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Description jointe à une demande de
BREVET BELGE déposée par la société dite : GLAXO GROUP LIMITED ayant pour objet : Céphalosporines à activité antibiotique Qualification proposée : BREVET D'INVENTION
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La présente invention concerne des perfectionnements relatifs aux céphalosporines. L'invention a plus particulièrement trait à de nouvelles céphalosporines et à leurs dérivés qui possèdent une activité antibiotique intéressante.
Les composés de la nature des céphalosporines dont il sera question dans le présent mémoire sont appelés en référence au"céphame"d'après l'ouvrage J. Amer. Chem. Soc., 1962, 84, 3400, le terme''céphème''se rapportant à la structure céphame de base qui comporte une double liaison.
Les antibiotiques du genre des céphalosporines sont largement utilisés pour le traitement de maladies provoquées par des bactéries pathogènes chez les êtres humains et les animaux et sont tout particulièrement intéressants pour le traitement de maladies provoquées par des bactéries qui ré- Åastent à d'autres antibiotiques, comme des composés de la nature des pénicillines et pour le traitement de patients sensibles aux pénicillines. Dans de nombreuses circonstances, il est souhaitable d'employer un antibiotique du type des céphalosporines qui manifeste une activité tant contre les microorganismes Gram-positifs que contre les microorganismes Gram-négatifs et on a consacré d'importantes recherches à la mise au point de divers types d'antibiotiques du genre céphalosporines à large spectre.
C'est ainsi, par exemple, que le mémoire descriptif du brevet britannique NO 1. 399.086 décrit une nouvelle classe de
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céphalosporines qui contiennent un groupe 7P- éthérifié)-acylamido, le groupe oximino possédant la confi- guration syn. Cette classe de composés antibiotiques se caractérise par une activité antibactérienne élevée contre toute une série d'organismes Gram-positifs et Gram-négatifs, associée à une stabilité particulièrement élevée vis-à-vis des p-lactamases engendrées par divers organismes Gram-négatifs.
La découverte de cette classe de composés a stimulé la poursuite de recherchesdans le même domaine, destinées à découvrir des composés possédant des propriétés améliorées, par exemple, vis-à-vis de classes particulières d'organismes,
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plus spécialement des organismes Gram-négatifs. Le mémoire descriptif du brevet britannique NO 1 453 049 décrit, entre autres, le composé qu'est l'acide (6R, 7R)-3-carbamoyloxy- méthyl-7-/rz)-2- (fur-2-yl)-2-méthoxyimino ac étamido7céph-3- ème-4-carboxylique, que l'on connaît sous l'appellation reconnue de"céfuroxime".
Le mémoire descriptif du brevet britannique NO 1 604 971 révèle l'existence de toute une série d'antibiotiques du genre des céphalosporines où la chaîne latérale en position 7ss peut être choisie parmi, entre autres, un radical 2- (2-aminothia- zole-4-yl)-2- (oxyimino éthérifié) acétamido où le groupe éthérifiant, entre de très nombreuses autres possibilités, peut être un radical alkyle substitué par un groupe cycloalkyle, bien qu'il n'y figure pas d'illustration spécifique de composés comportant un tel groupe. Le groupe en position 3 peut aussi être choisi parmi un grand nombre de radicaux possibles et un substituant en position 3 est un radical carbamoyloxyméthyle à substitution facultative.
D'autres composés de la nature des céphalosporines, qui possèdent un radical 2- (2-aminothiazole-4-yl)-2- (oxyimino éthérifié) acéta- mido en position 7ss sont décrits, par exemple dans les mémoires descriptifs des brevets britanniques NO 5 584 398 et 2 029 824.
La demanderesse a découvert à présent que par le choix d'un radical (Z) -2- (2-aminothiazole-4-yl) -2-cyclopropyl- méthoxyiminoacétamido en position 7ss, combiné à certains radicaux particuliers en position 3, on pouvait obtenir des composés du genre des céphalosporines possédant une activité particulièrement avantageuse (qui sera décrite plus en détail dans la suite du présent mémoire) contre toute une gamme d'organismes pathogènes qui se rencontrent couramment.
La présente invention a donc plus particulièrement pour objet des antibiotiques de la nature des céphalosporines qui répondent à la formule de structure générale (I)
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dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou 2-chloréthyle, ainsi que les sels atoxiques et les esters métaboliquement labiles et atoxiques de ces composés.
Les composés conformes à la présente invention sont des
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isomères syn. La forme isomère syn se définitpar la confi-
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guration du groupe -
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par rapport au radical carboxamido. Dans le présent mémoire, la configuration syn se représente en structure par la formule suivante :
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Il faut bien comprendre qu'étant donné que les composés conformes à la présente invention sont des isomères géométriques, un certain mélange à l'isomère anti correspondant peut se présenter.
La portée de la présente invention s'étend également aux solvates (plus particulièrement les hydrates) des composés de la formule (I) et de leurs sels atoxiques. La portée de la présente invention s'étend également aux sels atoxiques et aux solvates des esters métaboliquement labiles et atoxiques
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des composés de la formule (I). On peut aisément saisir que les solvates doivent être pharmacologiquement compatibles.
Les composés conformes à la présente invention peuvent exister sous des formes tautomères (par exemple eu égard au radical 2-aminothiazolyle) et il est bien évident que la portée de la présente invention s'étend également à ces formes tautomères, par exemple la forme 2-iminothiazolinyle.
Les composés conformes à la présente invention manifestent une activité antibiotique à large spectre, tant in vitro qu'in vivo. Ces composés exercent une activité élevée à la fois contre des organismes Gram-négatifs et Gram-positifs parmi lesquels de nombreuses souches productrices de ss-lactamases. Les composés en question sont également dotés d'une stabilité élevée vis-à-vis des ss-lactamases engendrées par toute une gamme d'organismes Gram-négatifs et Gram-positifs.
On a découvert que les composés suivant la présente invention exerçaient une activité élevée contre des souches de Staphylococcusaureus, Staphylococcus epidermidis et des espèces de Streptococcus comprenant les souches productrices de pénicillinase de ces bactéries Gram-positives. Cette activité est associée à un effet élevé contre divers organismes appartenant à la classe des entérobactériacées (par exemple souches d'Escherichia coli, de Klebsiella pneumoniae, d'Enterobacter cloacae, de Serratia marcescens, de Proteus mirabilis et de Proteus indole-positifs, comme Proteus vulgaris, Proteus morganii et des espèces de Providence), et aux souches d'Haemophilus influenzae et d'Acinetobacter calcoaceticus, tout comme à une bonne activité contre des espèces de Pseudomonas.
Cette combinaison d'activité élevée contre des organismes Gram-positifs et d'une activité élevée contre des organismes Gram-négatifs, que possèdent les composés suivant la présente invention, est particulièrement inhabituelle.
Les sels atoxiques qui peuvent se former par la réaction du groupe carboxyle présent dans les composés de la formule (I), comprennent des sels obtenus avec des bases inorganiques,
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comme des sels de métaux alcalins (par exemple sels de sodium et de potassium) et des sels de métaux alcalinoterreux (par exemple sels de calcium), des sels obtenus avec des acides aminés (par exemples sels de lysine et d'arginine) des sels obtenus avec des bases organiques (par exemple sels de prochaine, de phényléthylbenzylamine, de dibenzyléthylènediamine, d'éthanolamine, de diéthanolamine et de N-méthylglucosamine).
D'autres sels atoxiques comprennent des sels d'addition d'acides, par exemple ceux formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, formique et trifluoracétique. Les sels peuvent également se présenter sous la forme de résinates obtenus, par exemple, avec une résine de polystyrène ou une résine en un copolymère de divinylbenzène et de polystyrène réticulé, contenant des groupes acide sulfonique ou des groupes amino quaternaire, ou une résine contenant des groupes carboxyle, par exemple une résine d'acide polyacrylique. On peut utiliser les sels avec des bases solubles (par exemple les sels de métaux alcalins, tels que les sels de sodium) des composés de la formule (I) dans le domaine thérapeutique, en raison de la rapide répartition ou distribution de ces sels dans le 'Qrp5 près leur administration.
Cependant, lorsque l'on souhaite obtenir des sels insolubles des composés de la formule (I) en vue d'une application particulière, par exemple pour la fabrication de préparations dépôt, on peut obtenir ces sels de manière classique, par exemple à l'aide d'amines organiques convenables.
Les esters métaboliquement labiles et atoxiques que l'on peut former par estérification du groupe carboxyle du composé apparenté de la formule (1) comprennent les esters acyloxyalkyliques, par exemple les esters alcanoyloxy-méthyliques ou-éthyliques, tels que les esters acétoxy-méthyliques ou - éthyliques ou pivaloyloxyméthyliques et les esters alcoxycarbonyloxy-alkyliques, par exemple les esters (alcoxy inférieur)-carbonyloxy-éthyliques, tels que les esters éthoxycarbonyloxy-éthyliques.
Outre les dérivés du type
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ester susmentionné, la portée de la présente invention s'étend également aux composés de la formule (I) sous la forme d'autres équivalents physiologiquement compatibles, c'est-à-dire des composés physiologiquement compatibles qui, tout comme les esters métaboliquement labiles, se transforment in vivo en le composé antibiotique apparenté de la formule (1).
Ces sels et esters et d'autres dérivés encore, comme les sels obtenus avec les acides toluène-p-sulfonique et méthane-sulfonique et les esters avec les radicaux t-butyle ou diphénylméthyleestérifiants, peuvent s'utiliser en tant qu'intermédiaires pour la préparation et/oú la purification des composés de la formule (I) conformes à la présente invention, par exemple, lors de la mise en oeuvre des procédés décrits ci-dessous.
Un composé conforme à la présente invention que l'on préfère est l'acide (6R, 7R) -7-Lrz) -2- (2-aminothiazole-4-yl) - 2-cyclopropylméthoxyiminoacétamido73-carbamoyloxyméthyl-céph-
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3-ème-4-carboxylique, ainsi que les sels atoxiques et les esters métaboliquement labiles et atoxiques de ce composé.
Les composés conformes à la présente invention peuvent sus liser pour le traitement de diverses maladies provoquées par des bactéries pathogènes chez les êtres humains et les animaux, comme les infections des voies respiratoires et les infections des voies urinaires.
Suivant une autre de ses particularités, la présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un composé antibiotique répondant à la formule générale (I) telle que précédemment définie ou d'un sel atoxique ou d'un ester métaboliquement labile et atoxique d'un tel composé, caractérisé en ce que l'on forme un composé de la formule :
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9 1 imans laquelle représente le groupe tel que défini plus haut ou un radical protégeant la fonction N, par exemple un groupe labile, comme un radical acyle, plus par- ticulièrement un groupe alcanoyle inférieur, tel qu'acétyle, un radical alcanoyle inférieur à substitution halogénée, comme un groupe mono-, di-ou tri-chloracétyle, chlorosul- fonyle ou bromosulfonyle, ou un radical alcoxycarbony halo- géné, tel que 2,2, 2-trichloréthoxycarbonyle, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical bloquant la fonction car- boxyle, par exemple le reste d'un alcool araliphatique ou aliphatique estérogène ou d'un stannanol, silanol ou phénol estérogène d'alcool phénol, silanol ou stannanol précité contenant, de préférence,
de 1 à 20 atomes de carbone), R4 représente un groupe amino ou un groupe amino protégé, B re- présente > S ou > S- 0 (a ou P) et la ligne en traits in- terrompus qui établit un pont entre les positions 2,3 et 4 indique que le composé est une substance du type céph-2-ème
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ou céph-3-ème7 un sel d'un tel composé, é h e, par (A) l'acylation d'un composé de la formule
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p (dans laquelle, B et la ligne en traits interrompus oupossèdent les significations qui leur ont été attribuées plus haut) ou un sel, par exemple un sel d'addition d'acide (engendré, par exemple, avec un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique ou phosphorique ou avec un acide organique, tel que l'acide méthane sulfonique ou toluène-p-sulfonique) ou un dérivé 7-N-silylique d'un tel composé,
avec un acide de la formule
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(dans laquelle R4 possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées) ou un sel d'un tel composé, ou avec un agent acylant qui y correspond, ou . (B) la réaction d'un composé de la formule
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3 4 (dans laquelle R4, B et la ligne en traits interrompus R3,possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées) ou d'un sel d'un tel composé, sur un agent acylant.
servant à engendrer le groupe -CH2OCONHR2 (où R2 possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées) en position 3, puis, si cela se révèle nécessaire et/ou souhaitable dans chaque circonstance, on met en oeuvre n'importe lesquelles des réactions qui suivent, en n'importe quel ordre convenable, i) conversion d'un isomère à en l'isomère #3 souhaité,
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ii) réduction d'un composé dans lequel B représente > S- pour former un composé dans lequel B représente > 8, iii) conversion d'un groupe carboxyle en une fonction ester métaboliquement labile et atoxique,
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iv) formation d'un sel atoxique, et v) enlèvement de n'importe quels groupes bloquant la fonc- tion carboxyle et/ou protégeant la fonction N.
On peut mettre les réactions susmentionnées i) à v) en oeuvre de manière classique.
Dans le procédé (A) susmentionné, la matière de départ de la formule (II) est de préférence un composé dans lequel B représentées et la ligne en traits interrompus représente une substance du type céph-3-ème.
Les agents acylants que l'on peut utiliser pour la préparation de composés de la formule (I) comprennent des halogénures d'acides, plus particulièrement les bromures ou chlorures d'acides. On peut préparer ces agents acylants par la réaction d'un acide (III) ou d'un sel de ce dernier sur un agent d'halogénation, par exemple le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle.
On peut utiliser des acylations utilisant des halogénures d'acides dans des milieux réactionnels aqueux et non aqueux, commodément à des températures de-50 à +50oC, de préférence de -40 à +30oC, si on le souhaite, en présence d'un agent fixant les acides. Les milieux réactionnels appropriés comprennent des cétones aqueuses, comme l'acétone aqueuse, des alcools aqueux, tels que l'éthanol aqueux, des esters, tels que l'acétate d'éthyle, des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, des amides, tels que le diméthylacétamide, des nitriles, tels que l'acétonitrile ou des mélanges de 2 ou plus de 2 de ces solvants.
Comme agents fixant les acides appropriés, on peut citer des amines tertiaires (par exemple triéthylamine ou diméthylaniline), des bases inorganiques (par exemple carbonate de calcium ou bicarbonate de sodium) et des oxyranes, tels que des oxydes de 1,2-alkylène inférieur (par exemple oxyde d'éthylène ou oxyde de propylène), qui lient l'halogénure d'hydrogène libéré au cours de la réaction d'acylation.
On peut utiliser les acides de la formule (III) euxmêmes à titre d'agents d'acylation pour la préparation de
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composés de la formule (I). Les acylations qui font appel aux acides (III) se mettent avantageusement en oeuvre en présence d'un agent de condensation, par exemple un carbodiimide, tel que le N, N'-dicyclohexylcarbodiimide ou le N-éthyl- N'-y-diméthylaminopropylcarbodiimide, un composé carbonylé, tel que le carbonyldiimidazole, ou un sel d'isoxazolium, tel que le perchlorate de N-éthyl-5-phénylisoxazolium.
On peut également procéder à l'acylation avec d'autres dérivés amidogènes d'acides de la formule (III), tels que, par exemple, un ester activé, un anhydride symétrique ou un anhydride mixte (par exemple engendré avec l'acide pivalique ou avec un haloformiate, comme un haloformiate d'alkyle infélieur). Des anhydrides mixtes peuvent également être formés avec des acides du phosphore (par exemple les acides phosphorique ou phosphoreux), l'acide sulfurique ou des acides aliphatiques ou aromatiques sulfoniques (par exemple l'acide toluène-p-sulfonique). Un ester activé peut commodément être formé in situ en utilisant, par exemple le 1-hydroxybenzotriazole en présence d'un agent de condensation, comme on l'a précédemment décrit. On peut également préformer l'ester activé.
Les réactions d'acylation qui font intervenir les acides libres ou leurs dérivés amidogènes susmentionnés, s'effectuent avantageusement dans un milieu réactionnel anhydre, par exemple le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide ou l'acétonitrile.
Un autre procédé d'activation consiste, par exemple, à faire réagir un acide de la formule (III) sur une solution ou une suspension préformée en ajoutant un halogénure de carbonyle plus particulièrement le phosgène ou le chlorure d'oxalyle, ou un halogénure de phosphoryle, comme l'oxychlorure de phosphore, à un solvant, tel qu'un hydrocarbure halogéné, par exemple le chlorure de méthylène, contenant un (acyl inférieurpamide tertiaire, tel que le N, N-diméthylformamide. La forme activée de l'acide de la formule (III) peut ensuite être mise en réaction sur un composé du type 7-amino de la formule (II)
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dans un solvant convenable ou dans un mélange de solvants approprié, par exemple un hydrocarbure halogéné, par exemple le dichlorométhane.
On peut commodément réaliser la réaction d'acylation à des températures qui fluctuent de-50 à +50oC, de préférence de -40 à +30oC, si on le souhaite en présence d'un agent fixant les acides, par exemple, de la nature décrite plus haut (par exemple diméthylaniline).
Si on le souhaite, on peut réaliser les réactions d'acylation susmentionnées en présence d'un catalyseur, tel que la 4-diméthylaminopyridine.
Si on le souhaite, on peut préparer les acides de la formule, (III) et les Åagents d'acylation qui y correspondent et les utiliser sous la forme de leurs sels d'addition d'acides. Ainsi, par exemple, on peut commodément employer les chlorures d'acide sous forme de leurs sels du type chlorhydrate et les bromures d'acides sous forme de leurs sels du type bromhydrate.
La carbamoylation de composés 3-hydroxyméthyliques de la formule (IV) peut se réaliser par mise en oeuvre de procédés classiques en utilisant des agents de carbamoylation appropriés. Ces agents de carbamoylation convenables comprennent
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c c des isocyanates de la formule R5. NCO (dans laquelle repré- sente un radical méthyle ou 2-chloréthyle ou un groupe substituant labile), de façon à obtenir un composé contenant un
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substituant en position 3 qui répond à la formule CH2O. e & (dans laquelle R5 les significations qui lui ont été CONHR5précédemment attribuées). On peut subséquemment scinder le groupe labile R5, par exemple par hydrolyse, pour engendrer un groupe 3-carbamoyloxyméthyle.
A titre d'exemples de radicaux labiles5 que l'on peut aisément scinder par traitement subséquent, on peut citer les
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radicaux labiles précédemment cités à titre d'exemples du 2 radical Ces groupes labiles peuvent généralement être
R.scindés par hydrolyse catalysée par un acide ou par une base (par exemple une hydrolyse catalysée par une base utilisant le bicarbonate de sodium).
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On peut séparer le produit réactionnel du mélange rée actionnel qui peut contenir, par exemple, une matière de départ du type des céphalosporines non modifiée et d'autres substances, par mise en oeuvre de toute une série de procédés comprenant la recristallisation, l'ionophorèse, la chromatographie sur colonne et l'utilisation d'échangeurs d'ions (par exemple en mettant en oeuvre des résines de chromatographie ou d'échange d'ions) ou des résines macroréticulaires.
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0 On peut transformer un dérivé du type ester de Acéphalosporine, obtenu par mise en oeuvre du procédé suivant la présente invention. le dérivé A correspondant souhaité, 2 par exemple, par ster une base, comme la pyridine ou la triéthylamine.
On peut également oxyder un produit de la réaction du type céph-2-ème pour obtenir le 1-oxyde de céph-3-ème correspondant, par exemple par la réaction sur un peracide, par exemple l'acide peracétique ou l'acide m-chloroperbenzolque, on peut subséquemment réduire le sulfoxyde ainsi obtenu de la manière décrite dans la suite du présent mémoire, en vue d'obtenir le sulfure de céph-3-ème correspondant voulu.
Lorsque l'on obtient un composé dans lequel B représente ; > S 0, ce composé peut être transformé en le sulfure correspondant, par exemple, par réduction du sel d'acyloxysulfonium ou d'alcoxysulfonium correspondant, préparé in situ, par la réaction sur, par exemple le chlorure d'acétyle dans le cas d'un sel d'acétoxysulfonium, la réduction étant effectuée par, par exemple, du. dithionite de sodium ou par un ion iodure, comme dans une solution d'iodure de potassium dans un solvant miscible à l'eau, par exemple l'acide acétique, l'acétone, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthylformamide ou le diméthylacétamide. On peut effectuer la réaction à une température qui varie de -20 à + 50oC.
On peut préparer les esters métaboliquement labiles des composés de la formule (I) par la réaction d'un composé de la formule (I) ou d'un sel ou d'un dérivé protégé de ce composé, sur l'agent estérifiant approprié, tel qu'un halogénure
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d'acyloxyalkyle ou un halogénure d'alcoxycarbonyloxyalkyle (par exemple l'iodure), la réaction s'effectuant commodément dans un solvant organique inerte, tel que le diméthylforma-
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mide ou l'acétone, cette réaction étant suivie, lorsque cela e se révèle nécessaire, de l'élimination de n'importe quels groupes protecteurs.
On peut former les sels avec des bases des composés de la formule (I) en faisant réagir un acide de la formule (1) sur une base convenable. Ainsi, par exemple, on peut préparer les sels de sodium ou de potassium en utilisant le sel du type 2-éthylhexanoate ou du type bicarbonate respectif.
On peut préparer les sels d'addition d'acides en faisant réagir un composé de la formule (I) ou un ester métaboliquement labile d'un tel composé, sur l'acide approprié.
Lorsque l'on obtient un composé de la formule (I) sous la forme d'un mélange d'isomères, on peut obtenir l'isomère syn, par exemple, par mise en oeuvre de procédés classiques, comme par cristallisation ou par chromatographie.
A titre de matières de départ. pour la préparation de ¯composés de la formule (I) conformes à la présente invention, on utilise, de préférence, des composés de la formule générale (III) et leurs dérivés amidogènes, comme les halogénures d'acides et les anhydrides qui y correspondent, sous leur forme isomère syn ou sous la forme de mélanges des isomères syn et des isomères anti correspondants contenant au moins 90 % des isomères syn.
On peut préparer les acides de la formule (III) et leurs dérivés par éthérification d'un composé de la formule
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(dans laquelle R4 possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle) ou un sel d'un tel composé, par réaction sélective sur un composé de la formule générale
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(dans laquelle T représente un halogène, tel que le chlore, le brome ou l'iode, un groupe sulfate ou sulfonate, tel que tosylate), cette réaction étant suivie de l'élimination de n'importe quel groupe R bloquant la fonction carboxyle. On peut procéder à la séparation des isomères, soit avant, soit après la réaction d'éthérification de ce genre.
On met commodément la réaction d'éthérification en oeuvre en présence d'une base, par exemple le carbonate de potassium ou l'hydrure de sodium et on la réalise, de préférence, dans un solvant organique, par exemple le sulfoxyde de diméthyle, un éther cyclique, tel que le tétrahydrofurane ou le dioxane, ou un amide N, N-disubstitué, comme le diméthylformamide. Dans ces conditions, la configuration du groupe oxyimino demeure sensiblement non modifiée par la mise en oeuvre de la réaction d'éthérification. Lorsque l'on utilise le composé de la formule (VI) sous la forme d'un acide libre ou d'un sel avec une base, on procède généralement à la réaction d'éthérification en présence d'une base forte, par exemple le t-butylate de potassium, une quantité suffisante de base forte étant ajoutée pour former un bi-anion.
Au surplus, on doit effectuer la réaction en présence d'une base si l'on utilise un sel d'addition d'acide d'un composé de la formule (VI), la quantité de base suffisant à neutraliser rapidement l'acide en question.
On peut également préparer des acides de la formule (III) en faisant réagir un composé de la formule :
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(dans laquelle R4 et R6 possèdent les significations précédemment indiquées) sur un composé de la formule
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suivie de l'élimination de n'importe quel radical RU bloquant la fonction carboxyle et, si cela se révèle nécessaire, de la séparation des isomères syn et anti.
On peut convertir les acides de la formule (III) en les anhydrides et halogénures d'acides correspondants et en les sels d'addition d'acides par mise en oeuvre de procédés classiques, par exemple, de la manière décrite plus haut.
On peut préparer les matières de départ de la formule fIV) par mise en oeuvre de procédés analogues à ceux décrits dans le brevet britannique NO 1 474 519 et dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 3 976 546. On peut aussi préparer ces matières de départ en procédant à l'acylation des composés du type 7-amino-3-hydroxyméthyle correspondants, par exemple, d'une manière analogue au procédé (A) décrit plus haut.
Il faut bien. comprendre que, dans le cas des transformations susmentionnées, il peut se révéler nécessaire de protéger n'importe quels radicaux sensibles, présents dans la molécule du composé en question, afin d'éviter l'apparition de réactions secondaires indésirables. Par exemple, au cours de la mise en oeuvre de n'importe lesquelles des séquences réactionnelles énumérées plus haut, il peut se révéler nécessaire de protéger le radical NH2 du groupement aminothiazolyle, par exemple par tritylation, acylation (par exemple chloracétylation ou formylation), protonation ou par mise en oeuvre de n'importe quel autre procédé classique.
Le groupe protecteur peut ultérieurement être enlevé par l'intermédiaire de n'importe quelle méthode commode qui ne provoque pas de dégradation ou décomposition du composé souhaité, par exemple
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dans le cas d'un radical trityle, par l'utilisation d'un acide carboxylique éventuellement halogéné, par exemple l'acide acétique, l'acide formique, l'acide chloracétique ou l'acide trifluoracétique, ou en utilisant un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique., ou des mélanges de ces acides, de préférence en présence d'un solvant protique, tel que l'eau ou, dans le cas d'un groupe chloracétyle, par traitement par la thiourée.
Les radicaux bloquant la fonction carboxyle utilisés pour la préparation de composés de la formule (I) ou pour la préparation de matières de départ nécessaires) sont avantageusement des radicaux que l'on peut aisément séparer au cours d'une étape appropriée de la suite des réactions, commodément au cours de la dernière étape. Cependant, dans certaines circonstances, il peut être commode d'utiliser des groupes bloquant la fonction carboxyle, métaboliquement labiles et atoxiques, comme les radicaux acyloxyméthyle ou acyloxyéthyle (par exemple acétoxyméthyle ou acétoxyéthyle ou pivaloyloxyméthyle) ou des radicaux alcoxycarbonyloxyalkyle (par exemple -éthoxycarbonyloxyéthyle) et conserver ces groupes dans le produit final de façon à obtenir un ester convenable d'un composé de la formule (I).
Les groupes bloquant la fonction carboxyle appropriés sont bien connus des spécialistes de cette technique, une liste de groupes carboxyle bloqués illustrative figurant dans le mémoire descriptif du brevet britannique NO 1 399 086. Les groupes carboxyle bloqués préférés sont les radicaux aryl (alcoxy inférieur) carbonyle, tels que p-méthoxybenzyloxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle et diphénylméthoxycarbonyle, des radicaux (alcoxy inférieur) carbonyle, tels que t-butoxycarbonyle et des radicaux halo (alcoxy inférieur) carbonyle, tels que2, 2, 2-trichloréthoxycarbonyle.
Le radical bloquant la fonction carboxyle peut subséquemment être enlevé par mise en oeuvre de n'importe lesquels des procédés appropriés décrits dans la littérature technique, ainsi, par exemple, on peut appliquer dans de nombreux cas une hydrolyse
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catalysée par un acide ou une base, tout comme on peut procéder à des hydrolyses à catalyse enzymatique.
On peut présenter les composés antibiotiques conformes à la présente invention en vue de leur administration sous n'importe quelle forme appropriée, par analogie aux formes d'administration utilisées pour d'autres antibiotiques et, par conséquent, la portée de la présente invention s'étend également à des compositions pharmaceutiques qui comprennent au moins un composé antibiotique conforme à la présente invention, convenant à l'utilisation en médecine humaine ou vétérinaire. En vue de leur emploi, on peut préparer ces compositions de manière classique à l'aide de n'importe quels excipients ou véhicules pharmaceutiques nécessaires.
On peut présenter les composés antibiotiques conformes à la présente invention sous forme de compositions convenant à l'injection et ces préparations peuvent prendre la forme de doses unitaires, être introduites dans des ampoules ou dans des récipients qui en contiennent des doses multiples, au besoin avec un conservateur additionnel. Les compositions peuvent également adopter des formes comme des suspensions, des solutions ou des émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de mise en composition, comme des agents de mise en suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. L'ingrédient actif peut aussi se présenter sous la forme d'une poudre convenant à la reconstitution de la composition pharmaceutique voulue à l'aide d'un véhicule convenable, par exemple l'eau apyrogène stérile, avant son emploi.
Si on le souhaite, ces compositions pulvérulentes peuvent contenir une base atoxique convenable, afin d'améliorer la solubilité dans l'eau de l'ingrédient actif et/ou d'assurer que lorsque la poudre est ajoutée à l'eau de reconstitution, le pH de la composition aqueuse ainsi obtenue soit physiologiquement compatible. La base peut également être présente dans l'eau servant à reconstituer la composition pharmaceutique avec la poudre. La base peut être, par exemple, une
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base inorganique, comme le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium ou l'acétate de sodium, ou une base organique, comme la lysine ou l'acétate de lysine.
On peut également présenter les compositions sous une forme convenant à l'absorption par le tractus gastro-intestinal, par exemple des comprimés, des gélules, des sirops ou des suspensions convenant à l'administration par la voie orale et des suppositoires.
Les compositions destinées à l'usage en médecine vétérinaire peuvent, par exemple, se présenter sous la forme de préparations intramammaires dans des bases à libération rapide ou retardée de la substance médicamenteuse.
Les compositions peuvent contenir à partir de 0,1 %, par exemple de 0,1 à 99 % > de la matière active, en fonction du mode d'administration. Lorsque les compositions se présentent sous la forme de doses unitaires, chaque dose unitaire contient, de préférence, de 100 à 3000 mg d'ingrédient actif, par exemple de 200 à 2000 mg de cet ingrédient actif. La dose quotidienne destinée au traitement de l'être humain adulte varie, de préférence, de 200 à 12.000 mg, par exemple de 1000 à 9000 mg de principe actif par jour, en fonction, entre autres, de la nature de l'infection et du mode et de la fréquence de l'administration. Dans l'ensemble, on peut recourir à l'administration par la voie intraveineuse ou intramusculaire, par exemple en utilisant de 400 à 4000 mg par jour de l'ingrédient actif pour le traitement de l'être humain adulte.
Pour le traitement d'infections à Pseudomonas, des doses quotidiennes supérieures peuvent être nécessaires. On comprendra parfaitement que, dans certaines circonstances, par exemple pour le traitement de nouveaux-nés, il peut être souhaitable de n'utiliser que des doses unitaires et des doses auotidiennes réduites.
On peut administrer les composés antibiotiques suivant la présente invention en combinaison à d'autres agents thérapeutiques, comme des antibiotiques, par exemple des pénicillines ou des céphalosporines.
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Les exemples qui suivent illustrent la présente invention.
Toutes les températures indiquées dans ces exemples apparaissent en degrés Celsius. Le Sorbsil U30 est un gel de silice fabriqué par la société Joseph Crosfield and Son de Warrington, Lancashire, Angleterre. L'abréviation DMSO désigne le sulfoxyde de diméthyle.
Préparation 1 (Z)-2-Cyclopropylméthoxyimino-2-(2-tritylaminothiazole-4-yl)- acétate d'éthyle
On a agité du (Z)-2-hydroxymino-2-(2-tritylaminothiazole- 4-yl) acétate d'éthyle, chlorhydrate sel (30 g)) avec du bromure de cyclopropylméthyle (13,5 g) dans du sulfoxyde de diméthyle (150 ml) contenant du carbonate de potassium (30 g) à 210, sous atmosphère d'azote, pendant 7 heures. On a réparti le mélange entre du chlorure de méthylène et de l'eau. On a extrait la couche aqueuse par une quantité supplémentaire de chlorure de méthylène et on a lavé les solutions organiques réunies avec de l'eau. Après séchage à l'aide de sulfate de magnésium, on a concentré la solution et on l'a introduite dans une colonne de gel de silice Sorbsil U30 (200 g).
On a procédé à l'élution du contenu de la colonne avec de l'acétate d'éthyle (10 à 30 %) dans de l'éther de pétrole (P. E. 40-600).
L'évaporation des fractions appropriées a permis d'obtenir le
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composé indiqué dans le titre (20, 9 g) ; ^max (éthanol) 1% cm'03) ; 254, 5nm (E 302) 259, 5nm 1 lcm inf. 1 lcm 20 icm 190) et lcm % lcm lcm 294nm 3398 (NH), 1730 (ester), 1593 et 1491cm' (double liaison aromatique). l%.Préparation 2 Acide (Z)-2-cyclopropylméthyl)-7-(thiène-2- 4-yl) acétique
On a dissous le produit de la préparation 1 (20 g) dans de l'éthanol (200 m)) et on y a ajouté de l'hydroxyde de
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1
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sodium (2, 12 g) dans de l'eau (40 ml). On a porté le mélange au reflux pendant 45 minutes, au cours desquelles la précipitation s'opéra. On a chassé une certaine partie de l'éthanol (environ 150 ml) par distillation et on a refroidi le résidu.
On a réparti le mélange entre du chlorure de méthylène et de l'eau contenant de l'acide chlorhydrique 2N (70 ml). On a lavé la couche organique à l'eau, chaque couche aqueuse étant réextraite avec une quantité supplémentaire de chlorure de méthylène. On a séché les couches organiques réunies à l'aide de sulfate de magnésium et on les a évaporées de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (20 g) ;
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Ainf. (éthanol) 234, 5nm (E 383) ; 266, 5nm lcm lcm cm 226) et (Nujol) 3260 (NH) et lcm lcm max (acide).
Préparation 3 (a) Acide (6R, 7R)-3-(N-éthylcarbamoyloxyméthyl)-7-(thiène-2- yl) acétamidocéph-3-ème-4-carboxylique
On a agité une solution d'acide (6R, 7R)-3-hydroxyméthyl-
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7- (thiêne-2-yl) acétamidocéph-3-ème-4-carboxylique (3, 54 g) dans du N, N-diméthylformamide sec (150 ml) à 0-50 on l'a traitée par de la triéthylamine (2, ml) et ensuite par de l'isocyanate de méthyle (5, 0 ml). On a agité la solution à et40 pendant 3, 25 heures, puis on l'a versée dans une solution à 3 % de bicarbonate de sodium (1, 0 1) que l'on a lavée à l'acétate d'éthyle. On a recouvert la fraction aqueuse d'acétate d'éthyle et on a abaissé le pH jusqu'à 2,0 en se servant d'acide orthophosphorique.
On a séparé les couches et on a poursuivit l'extraction de la fraction aqueuse par de l'acétate d'éthyle. On a lavé les extraits organiques par de l'acide chlorhydrique 0,5 N et une saumure saturée, on les a séchés et évaporés de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (1,39 g) ; max ) 3420 et 3270 (NH), 2600 et 1728 (C02H), 1760 (ss-lactame) 1702
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et 1530 cm-1 (CONH) ; 0, 81 (d, J9Hz, NH), ça 2, 50 (protons sromaUques) 24 (dd, J5 et 9Hz, C7- "TI (DMSO-d6)H) ; 6,16 (s, CH2CONH); 6,41 (C2-CH2) et 7,37 (d, J5Hz, CH3NH).
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(b) (6R. acétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle On a agité une suspension d'acide (6R, 7R)-3-N-méthylcarbamoyloxyméthyl-7- acétamidocéph-3-ème-4- carboxylique (2,0 g) dans du tétrahydrofurane (50 ml) à 20 et on y a ajouté une solution de diphényldiazométhane dans du dichlorométhane (15 ml ; 0, 28M). On a agité le mélange à 200. On a ajouté une quantité supplémentaire de diphényldiazométhane dans le dichlorométhane (1,0 ml, 1,44M) aorès 2 heures et on a répété l'addition de dichlorométhane après 1 heure supplémentaire. On a évaporé le mélange réactionnel après un total de 4 heures. On a trituré le résidu avec de l'éther diéthylique, on l'a agité et filtré.
On a lavé le solide obtenu avec un peu d'éther diéthylique et on l'a
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séché de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (2, g) ; max (Nujol) 3354 et 3310 (NH), 1790 (P-lactame), max 1704 et 1536 (NHC02R), 1656 et 1536 cm-1 (amide ; (DMSO-d6) 0, J9Hz, CH2CONH), env. 2, 2 à env. 2, 9 (protons thié- . et diphényle + NOCH3) ; 3, 00 (s, ÇH(CH) ) et 7, 39 (d, J5Hz, NHCH,).
EXEMPLE (a) (6R, 7R)-3-Carbamoyloxyméthyl-7-/r7-2-cyclopropylméthoxyL
75ème-4-carboxylate de diphénylméthyle
On a ajouté du chlorure d'oxalyle (0,37 ml) à une solution de N,N-diméthylformamide (0,38 ml) dans du chlorure de méthylène (10 ml) à -200, sous agitation. Après 5 minutes à 00, on a refroidi le mélange jusqu'à -200 et on y a ajouté de l'acide (Z)-2-cyclopropylméthoxyimino-2-(2-tritylaminothiazole-4-yl) acétique (1, 94 g).
On a agité la solution à 00 pendant 10 minutes avant de la refroidir jusqu'à -200. On a ajouté une suspension de (6R, 7R)-7-amino-3-carbamoyloxyméthyl- céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (1,75 g) dans du
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chlorure de méthylène (17 ml) contenant de la N, N-diméthylaniline (1,26 ml). On a laissé la solution se réchauffer jusqu'à 210 et on l'a agitée pendant 1,5 heure. Après dilution au chlorure de méthylène, on a lavé la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, en procédant chaque fois à une réextraction à l'aide de chlorure de méthylène. On a séché les couches organiques réunies (sulfate de magnésium) et on les a concentrées.
On a introduit la solution dans une colonne de Sorbsil U30 (70 g) que l'on a éluée avec un gradient d'acétate d'éthyle (10 à 100 %) dans de l'éther de pétrole (p. e. 40-600). L'évaporation de l'éluat approprié a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (3,03 g) sous la forme d'une mousse ;
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21 5nm (E 1% ta +10, (c (1, 03, CHC13) i 278) ; 258, 5 227) ; 264, 5 (Elcm 1% 1 lcm 5 (El% 88). lcm (E 186) et 296, (b) Acide (6R, 7R)-7-/IZ)-2- méthoxyiminoacétamido7-3-carbamoyloxyméthylcéph-3-ème-4-
X fi 2381 lcmcarboxylique, trifluoracétate sel
On a dissous le composé de l'étape (a) (2,86 g) dans de l'anisole (6 ml) et on a ajouté de l'acide trifluoracétique (24 ml) à 21 , sous agitation. Après 1, 25 heure, on a ajouté de l'eau (1,5 ml).
Après 5 minutes, on a évaporé la solution jusqu'à la moitié de son volume et on a ajouté de l'éther diisopropylique (environ 100 ml). On a recueilli le précipité par filtration, on l'a lavé à l'éther diisopropylique et on l'a séché à l'air. On a dissous le solide ainsi obtenu dans de l'acide formique (7 ml) et on a ajouté de l'eau (3 ml).
Après 1,5 heure, on a évaporé la solution jusqu'à l'obtention d'une huile que l'on a triturée à l'éther diisopropylique de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre.
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10 (150 + 7 ; chloroform ; lmax io (11 1% D 5 1% et 293 5nm 235nm (El% 308). nm (El (cm 117). lcm
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g), faEXEMPLE 2 (a) Acide 6R, 7R)-7-/(z)-2 cyclopropylméthoxyimino-2-(2-tri- tylaminothiazole-4-yl) acétamido7-3-hydroxyméthylcéph-
3-ème-4-carboxylique
Sous atmosphère d'azote, on a ajouté du chlorure d'oxalyle (0,50 ml) à une solution de N, N-diméthylformamide (0,48 ml) dans du dichlorométhane (13 ml) à -200. On a agité le mélange à 00 pendant 10 minutes et on l'a refroidi jusqu'à
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- On a ajouté de l'acide (Z) 2- acétique (2, g) et on a agité la solution à 00 pendant 20 minutes.
On a ajouté cette solu- tion à une solution d'acide (6R, 7R)-7-amino-3-hydroxyméthyl- céph-3-ème-4-carboxylique (1, 110 g) dans de l'alcool indus- triel dénaturé au méthanol (20 ml) de l'eau (2 ml) et de la triéthylamine (5 ml), à 00. On a agité ce mélange à 00 pen- dant 30 minutes et on l'a évaporé. On a agité le solide avec de l'eau (20 ml), de l'acétate d'éthyle (20 ml) et de la méthylisobutylcétone (20 ml). On a ajusté le pH de ce mé- lange à 3,0 avec une solution aqueuse à 20 % d'acide phos- - phonique. On a lavé le solide avec de l'eau, de l'acétate d'éthyle, puis de l'éther et on l'a séché de façon à re- cueillir le composé indiqué dans le titre, contenant 0, 67
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mole de triéthylamine (1, 736 g) + dans 9) ; ZF7D + 390 DMSO) ; u. v.
(éthanol) : nm (E 327) et À 259 nm (E1cm 250). lcm (b) Acide (6R, 7R) méthoxyimino-2- acétamido7 ; 27céph-3-ème-4-carboxylique, sel de sodium
On a ajouté une solution d'isocyanate de chlorosulfonyle (150 mg) dans de l'acétone (1 ml) à -100 à une solution du produit de la préparation 3 (565 mg) dans de l'acétone (5 ml) à-200, sous atmosphère d'azote. Après 15 minutes, on a agité la suspension à 00. Après 1 heure, on a ajouté une solution d'isocyanate de chlorosulfonyle (150 mg) dans de l'acétate d'éthyle (1 ml) et on a agité le mélange pendant
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1 heure supplémentaire.
On a ajouté une fraction supplémen- taire d'isocyanate de chlorosulfonyle (150 mg), cette addi- tion étant suivie de celle d'eau (1 ml) à 0 . On a agité la suspension à une température de 10 à 200 pendant 1 heure, de façon à obtenir une suspension dont on a ajusté le pH à 2, 5 par l'addition d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium.
On a extrait la solution ainsi obtenue par de l'acétate d'éthyle, extrait que l'on a lavé, séché sur du sulfate de sodium concentré, de façon à obtenir un solide (62 mg) que l'on a séparé par filtration et dont on a évaporé le filtrat de façon à obtenir une mousse (0,47 g). On a agité une partie (0,42 g) de la mousse dans de l'acétone avec une solution de 2-éthylhexanoate de sodium (0,57 ml d'une solution 1 M diluée jusqu'à 2 ml), de façon à obtenir le composé indiqué
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dans le titre sous la forme d'une poudre (225 mg), u. v. posi i < sédant des inflections à 236 nm (E. .
jcm (c) Acide (6R, 7R)-7-/(z)-2-(2-aminothiazole-4-vl)-2-cyclo- propylméthoxyiminoacétamido7-3-carbamoyloxyméthylcéph-
3-ème-4-carboxylique
On a dilué une solution du produit de l'étape (a) susmentionnée (136 mg) dans de l'acide formique (1,5 ml) avec de l'eau. (0, 5 ml) et on l'a agité à 20"pendant 1 heure. On a filtré le mélange et on a lavé le solide avec un mélange d'acide formique et d'eau (3 : 1). On a évaporé le filtrat de façon à obtenir une gomme que l'on a triturée avec de
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l'éther de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (74 mg) ; u. v. (éthanol) avec ? 1% Xmax lcm infl 257 nm (B 256) 3700 à 2500 et eau), 1768 (ss-1actame), 1710 (C02H et carbamate) et 1560 et 1530cm* (amide).
EXEMPLE 3 (a) Acide (6R. 7R)-3-carbamoyloxyméthyl-7-/(z)-2-cyclopropyl- méthoxyimino-2- (2-tritylaminothiazole-4-yl) acétamido7 céph-3-ème-4-carboxy1ique
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On a ajouté du chlorure d'oxalyle (0,37 ml) à une solution de N, N-diméthylformamide (0,38 ml) dans du chlorure de méthylène (10 ml) sous agitation et sous atmosphère d'azote, à -200. Après environ 10 minutes de refroidissement à l'eau glacée, on a refroidi le mélange jusqu'à -200 et on y a ajouté de l'acide (Z)-2-cyclopropylméthoxyimino-2- (2-trityl-
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aminothiazole-4-yl) (1, 94 g) et on a ensuite agité la solution sous refroidissement à l'eau glacée pendant 10 minutes.
On a refroidi la solution jusqu'à-20 et on l'a ajoutée à une solution d'acide (6R, 7R)-7-amino-3-carbamoyl- oxyméthylcéph-3-ème-4-carboxylique (1, 09 g) dans de l'alcool industriel dénaturé au méthanol (12 ml) et de l'eau (3 ml) contenant de la triéthylamine (2, 4 ml) à-100 et sous vigoureuse agitation. Après 5 minutes, on a réparti la solution entre de l'eau et du chlorure de méthylène. On a ajouté de l'acide chlorhydrique dilué pour ajuster le pH de la couche aqueuse à une valeur inférieure à 2. On a extrait la couche aqueuse par une quantité supplémentaire de chlorure de méthylène et on a lavé les couches organiques réunies avec de
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- on les a séchées sur du sulfate de magnésium et évaporées.
JOn a trituré le résidu avec de l'éther diéthylique, de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (2, 32 g) ; /S7+ (NH, NH2, OH, et eau), 1785 (ss-lactameb, 1720 (acide et carbamate) et 1683 et 1510 cm" (amide).
(b) (6R, 7R) imino-2- ème-4-carboxylate de 1-acétoxy-1-éthyle On a agité de l'acide (6R, LTZ) yl) acétamido7-céph-3-ème-4-carboxylique (1, 1 g) avec du carbonate de potassium (105 mg) dans du N, N-diméthylformamide (5 ml) sous azote et refroidissement à l'eau glacée. Après 5 minutes, on a ajouté du bromure de 1-acétoxy-1-éthyle (300 mg). Après 1 heure à la température du bain de glace
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et 2,5 heures à 21 , on a réparti le mélange entre de l'acétate d'éthyle et de l'acide chlorhydrique aqueux. On a extrait la couche aqueuse par une quantité supplémentaire d'acétate d'éthyle et on a lavé les couches organiques réunies avec une saumure, on les a séchées sur du sulfate de magnésium et on les a évaporées jusqu'à obtention d'une mousse.
On a chromatographié cette mousse sur du Sorbsil U30 (50 g) dans de l'acétate d'éthyle (10 à 70 %) dans de l'éther de pétrole (P. E. 40-60 ) de façon à recueillir le
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composé indiqué dans le titre (840 mg) ; J (CHBr3) mSLX 3538, 3403 (NH et NH2) ; 1785 (6-lactame), 1730 (ester et carbamate) ; 1688 et 1513 cm (amide) ; englobe 3, (NH et OCHCH-) ; 3, (proton thiazole), 419 et 4, 6-H) ; 4, to 5.. et NH2) ; et 590 (c) (1 méthoxyimino-2- T (CDC13)céph-3-ème-4-carboxylate de 1-acétoxy-1-éthyle, 1-oxyde
On a agité le produit de l'étape (b) (2,7 g) avec de l'acide 3-chloroperbenzolque (734 mg) dans du chlorure de méthylène (20 ml), sous refroidissement à l'eau glacée, pendant 30 minutes.
On a lavé la solution avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de l'eau, en procédant chaque fois à une réextraction avec une quantité supplémentaire de chlorure de méthylène. On a séché les couches organiques réunies avec du sulfate de magnésium et on les a concentrées. On a purifié le résidu par chromatographie sur du Sorbsil U30 (50 g) dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (p. e. 40-600) (1 : 1), puis dans de l'acétate d'éthyle pur, de façon à obtenir le composé indiqué
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dans le titre (2, 26 g ; IE7 47, ; CHCL D v 3700-3100 (NH et NH2) ; 1789 ($-lactame) ; max 1729 (ester) ; 1705 (carbamate) ; 1698 et 1520 (amide) et 1069 cm-1 (sulfoxyde).
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(d) (6R. 7R)-3-Carbamoyloxyméthyl-7-/(Z)-2-cyclopropylmétoxy- imino-2- (2-tritylaminothiazole-4-yl) acétamido7céph-3-ème-
4-carboxylate de 1-acétoxy-1-éthyle
On a dissous le produit de l'étape (c) (2,1 g) dans du N, N-diméthylformamide (35 ml) et on a ajouté de l'iodure de potassium (1, 63 g) sous agitation et refroidissement à l'eau glacée. On a ajouté du chlorure d'acétyle (0, 35 ml). Après environ 1 heure, on a ajouté une quantité supplémentaire de chlorure d'acétyle (0, 17 ml). Après un délai supplémentaire de 30 minutes, on a réparti la solution entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse de métabisulfite de sodium.
On a extrait la'couche aqueuse avec une quantité supplémentaire d'acétate d'éthyle et on a successivement lavé les couches organiques réunies avec de l'acide chlorhydrique dilué et une saumure (2 fois). Après séchage à l'aide de sulfate de magnésium, on a concentré la solution et on l'a chromatographiée sur du Sorbsil U30 (50 g) dans de l'acétate d'éthyle (50 à 70 %) dans de l'éther de pétrole (P. E. 40-600)
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de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (1, 73 g) ; l +23, (NH et NH --D 3 Max 3 2 17. 1752 et 1732 (esters) 1720 (carbamate) et 1689 et 1517 cm-1 (amide).
(e) (6R, 7R)-7-/Tz)-2- méthoxyiminoacétamido7-3-carbamoyloxyméthylcéph-3-ème- 4-carboxylate de 1-acétoxY-1-éthyle On a dissous du (6R, Z)-2cyclopropylméthoxyimino-2- 4-yl) acétamid27céph-3-ème-4-carboxylate de 1-acétoxy-1-éthyle ! 7-(1, 5 g) dans de l'acide formique (15 ml) et de l'eau (7, 5 ml) fut ensuite ajoutée. Après 1,5 heure à 210, on a filtré le mélange et on a lixivié le gâteau de filtration à l'aide d'un mélange d'acide formique et d'eau (2 : 1). On a concentré les filtrats réunis et on a mélangé le résidu à de l'isopropanol de manière à obtenir une solution. On a évaporé cette solution jusqu'à siccité et on a réparti le résidu entre de
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l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium.
On a extrait la couche aqueuse par une quantité supplémentaire d'acétate d'éthyle et on a lavé les couches organiques réunies avec une saumure et on les a séchées avec du sulfate de magnésium. Après l'évaporation, on a trituré le résidu avec de l'isopropanol (5 ml) de façon à obtenir
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91 le composé décrit dans le titre (540 mg) Ceci3) ;
x (éthanol 238, fl 256nm 3 Max lcm infl (El% 249) et X 280nm (E1m 179). lcm infl lcm EXEMPLE 4 (a) (6R, 7R)-3-Carbamoyloxyméthyl-7-/(z)-2-cyclopropylméthoxy-
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imino-2- 4-carboxylate de 1-éthoxycarbonyloxy-1-éthyle
On a dissous de l'acide (6R, 7R)-3-carbamoyloxyméthyl-7- [(Z)-2-cyclopropylméthoxyimino-2-(2-tritylaminothiazole-4yl) acétamido] céph-3-ème-4-carboxylique (1, 1 g) dans du N, Ndiméthylformamide (5 ml) et on a agité la solution ainsi obtenue avec du carbonate de potassium (105 mg) sous atmosphère d'azote et refroidissement à l'eau glacée. On a ajouté du bromure de 1-éthoxycarbonyloxy-1-éthyle après 10 minutes.
Après 1 heure, on a laissé le mélange revenir à 210 et on l'a agité pendant 3 heures. On a réparti le mélange ainsi obtenu entre de l'acétate d'éthyle et de l'acide chlorhydrique aqueux. On a extrait la couche aqueuse par une quantité supplémentaire d'acétate d'éthyle et on a lavé les couches organiques réunies avec une saumure, on les a séchées avec du sulfate de magnésium et on les a concentrées. On a chromatographié le résidu sur du Sorbsil U30 (50 g) dans de l'acétate d'éthyle (10 à 60 %) dans de l'éther de pétrole (P.
E. 40 à 60 ), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (930 mg) ;/7 + 44, 00 (c 1, 36, CHC13) ; #max 1% - 1 % max (éthanol) 230 nm (E1cm 312), #infl 236 nm (ED 295) et
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x 226). infl lcm
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(b) (6R, 7R)-7-/rZ)-2- méthoxyiminoacétamido7-3-carbamoyloxyméthylcéph-3-ème- 4-carboxylate de 1-éthoxycarbonyloxy-1-éthyle On a dissous le produit de l'étape (a) (810 mg) dans de e l'acide formique (8 ml) et on a ajouté de l'eau (4 ml) sous agitation à 210. Après 1,25 heure, on a séparé le précipité par filtration et on a lixivié le gâteau de filtration avec un mélange d'acide formique et de l'eau (2 : 1).
On a concentré les filtrats réunis et on a trituré le résidu avec de l'éther diéthylique de façon à obtenir le composé indiqué
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dans le titre (340 mg) ; 7 + - D 3 1 goutte de ax 3700-3100 (NH2+NH), 1768 nicx (ss-lactame), 1722 (ester), 1704 (carbamate), et 1678 et 1535 < t cm" (amide).
EXEMPLE (a) (6R, 7R)-7-/rZ)-2-Cyclopropylméthoxyimino-2- thiazole-4-yl) acétamido7-3- céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle On a refroidi une solution de (6R, moyloxyméthyl) acétamidocéph-3-ème-4-carboxy- late de diphénylméthyle (500 mg) dans du chlorure de méthylène (26 ml), à 50, sous atmosphère d'azote et on a ajouté de la pyridine (0,11 ml) cette addition étant suivie de celle de pentachlorure de phosphore (0,28 g). On a agité le mélange à 50 pendant 1 5 heure et on a ajouté une quantité supplémentaire de pentachlorure de phosphore (51 g) et de pyridine (0,02 ml). Après agitation pendant 3 minutes supplémentaires, on a transféré le mélange à 50 dans une solution de butane- 1,3-diol (0,87 ml) dans du chlorure de méthylène (8,7 ml) également à 50, sous atmosphère d'azote.
On a agité la solution à 50 pendant 40 minutes et on a ajouté de l'eau (8,7 ml). On a agité le mélange à 100 pendant 50 minutes et on a ensuite séparé la couche organique. On a extrait la phase aqueuse par une quantité supplémentaire de chlorure de méthylène. On a séché les couches organiques réunies et on
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les a concentrées jusqu'à un petit volume, de manière à obtenir une solution de (6R,7R)-7-amino-3-(N-méthylcarbamoyloxy- méthyl) céph-3-ème-4=carboxylate de diphénylméthyle (solution.
On a ajouté du chlorure d'oxalyle (0, 09 ml) à une solution de N, N-diméthylformamide (0,09 ml) dans du chlorure de méthylène (2,3 ml) à -200. On a agité le mélange à-20 pendant 1 minute et on l'a ensuite plongé dans un bain de glace pendant 10 minutes, avant de le refroidir jusqu'à -200.
On a ajouté de l'acide (Z)-2-cyclopropylméthoxyimino-2-(2tritylaminothiazole-4-yl) acétique (440 mg) et on a agité la solution ainsi obtenue dans un bain de glace pendant 10 minutes avant de la refroidir jusqu'à-20 (solution B). On a traité la solution A (environ 5 ml) par de la N, N-diméthy1- aniline (0, 28 ml) et on l'a rapidement ajoutée à la solution Bà-20 . On a agité le mélange à 00 pendant 10 minutes et on l'a ensuite laissé se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Après agitation à la température ambiante pendant 30 minutes, on a dilué le mélange réactionnel avec du dichlorométhane et on l'a lavé avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N et ensuite avec de l'eau. On a séparé la couche organique, on l'a séchée et évaporée de façon à obtenir un produit brut.
On a chromatographié ce produit sur du gel de silice dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (40-600) de façon à obtenir le composé indiqué
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dans le titre sous la forme d'une mousse (0, 413 g) ; [alp +28, DMSO) ; vmax (CHBr3) 3456 et 3400 (NH), 1790 (6-lactame), 1728 (ester), 1688 (OCONHCH3)' 1683 et 1516 et 739 (b) Acide (6R. propylméthoxyiminoacétamido7-3- (N-méthylcarbamoyloxyméthyl) céph-3-ème-4-carboxYlique On a dissous le produit de l'étape (a) (0, 44 g) dans de l'acide trifluoracétique (3,6 ml) et on l'a agité à 50 pendant 5 minutes et on l'a ensuite refroidi à la température
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ambiante pendant 35 minutes. On a dilué la solution avec de l'éther diisopropylique. On a recueilli le solide ainsi obtenu par filtration, on l'a lavé à l'éther diisopropylique et on l'a séché.
On a dissous ce produit dans de l'acide formique à 98 % (2 ml) et on a ajouté de l'eau (1,0 ml).
Après une agitation de 30 minutes, on a séparé le précipité ainsi formé par filtration et on a lavé le gâteau de filtration avec un mélange d'acide formique et d'eau. On a concentré le filtrat et on a ajouté de l'éther diisopropylique. On a ensuite recueilli le solide ainsi obtenu, on l'a lavé à l'éther diisopropylique et on l'a séché de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide
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(93 mg) ; a/D + 25, O, ;
DMSO) ; v 2100 (NH + NH + 1776 (P-lactame), 1660 et 1543 (amide) et 1720 à 1600 + C02 + C02H).
00 (EXEMPLE A Poudre sèche pour injection
Il faut remplir aseptiquement des fioles en verre de
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(6R, 7R)-7-TZ)-2- iminoacétamid27-3-carbamoyloxyméthylcéph-3-ème-4-carboxylate (2-aminothiazole-4-yl)-2-cyclopropylméthoxy-de sodium, de façon que chaque fiole contienne une quantité de produit équivalant à 1, 0 g de l'acide antibiotique. Il faut purger les espaces supérieurs des fioles à l'azote stérile et fermer les fioles en se servant de disques ou bouchom de caoutchouc et de recouvrement : métalliques appliqués par sertissage. Il faut préparer le produit peu de temps avant son administration en le dissolvant dans de l'eau pour injection ou dans tout autre véhicule stérile convenable.
On peut préparer le sel de sodium précité de manière classique, par exemple, en faisant réagir le composé de l'exemple 2 sur une base appropriée.
EXEMPLE B Poudre sèche pour injection
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Acide (6R, 7R)-7-/TZ)-2- (2-aminothiazole-4-yl)- 2-cyclopropylméthoxyiminoacétamido7-3- carbamoyloxyméthylcéph-3-ème-4- - 1, 00 g carboxylique Carbonate de sodium (anhydre) 0, 140 g.
Il faut mélanger la céphalosporine antibiotique stérile de manière aseptique au carbonate de sodium en se servant d'un mélangeur à poudre. Il faut introduire le mélange de manière aseptique dans des fioles en verre, de manière que chaque fiole contienne une quantité de produit équivalant à 500 mg de la céphalosporine antibiotique. Il faut purger les espaces supérieurs des fioles à l'azote stérile et fermer les fioles en se servant de disques ou bouchons de caoutchouc et de recouvrements métalliques appliqués par sertissage. Il faut préparer le produit peu de temps avant son administration en le dissolvant dans de l'eau pour injection ou dans tout autre véhicule stérile convenable.