CH651572A5

CH651572A5 - Alcoyloximes substituees derivees de l'acide 7-(2-amino 4-thiazolyl)acetamido cephalosporanique, leur preparation et les compositions les renfermant.

Info

Publication number: CH651572A5
Application number: CH5519/80A
Authority: CH
Inventors: Michel Vignau; Rene Heymes
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1979-07-19
Filing date: 1980-07-18
Publication date: 1985-09-30
Also published as: BE884379A; AT372090B; IT1147060B; AU532294B2; DE3027281C2; DE3027281A1; US4328225A; CA1148937A; HU184805B; GB2114979B; JPH02124879A; IE801500L; FR2461713B1; ZA803795B; SE8406517D0; SE458361B; US4426519A; IE50647B1; JPH0255436B2; SE8406517L

Description

La présente invention concerne de nouvelles alcoyloximes substituées dérivées de l'acide 7-(2-amino 4-thiazolyl) acét-amido céphalosporanique, leur préparation et les compositions les renfermant.

L'invention a pour objet les produits de formule générale:

,con:

co _a isomère syn (par rapport au groupe -CONH-) dans laquelle R représente:

- ou bien Ra, Ra représentant un radical -(CH2)n-S-R2, dans lequel R2 représente les radicaux:

NH NH

X X

-C ou -C

NH2 NH-NH2

ces radicaux étant éventuellement sous une forme protonée et n représente un entier de 1 à 4;

- ou bien R représente Rb, Rb représentant soit un radical -(CH2)n-S-CN dans lequel n représente un entier de 1 à 4,

soit un radical -CHF2;

Ri représente:

- ou bien un atome d'hydrogène,

- ou bien un radical chloro ou méthoxy,

- ou bien un radical alkyle, cycloalkyle, alkylthio ayant au plus 5 atomes de carbone,

- ou bien un radical -CH2-S-R' dans lequel R' représente:

un radical hétérocyclique substitué ou non substitué, contenant de l'azote,

un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone,

- ou bien un radical acétoxyméthyle ou carbamoyloxymé-thyle,

- ou bien un radical -NH-C-Alk

II

O

dans lequel Alk comporte de 1 à 4 atomes de carbone,

- ou bien un radical azidométhyle;

A peut représenter soit un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement clivable, soit lorsque R représente Ra, le groupement CO2A peut aussi représenter l'anion -CO2-, soit, lorsque R représente Rb, A peut aussi représenter un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée, ainsi que les sels d'addition des produits de formule I avec les acides organiques ou minéraux.

Parmi les valeurs de Ri, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, pentylsecondaire, tert-pentyle, cyclopropyle, cyclo-butyle, cyclopentyle.

Parmi les valeurs de Ri, on peut également citer les valeurs méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio ou tert-butylthio.

On peut également citer parmi les valeurs de Ri les substituants -CH2-S-R' dans lesquels R' représente les valeurs 1,2,3 - 1,2,5 - 1,2,4 ou 1,3,4-thiadiazolyle; 1-Htétrazolyle, 1,3-thiazolyle; 1,2,3 - 1,2,4 ou 1,3,4-triazolyle; 1,2,3 - 1,2,4 ou 1,2,5 ou 1,3,4-oxadiazolyle, ces radicaux étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, amino, hydroxycarbonylméthyle, diméthylaminoéthyle et diéthyl-aminoéthyle. R' peut également représenter un radical acé-tyle, propionyle ou butyryle.

Parmi les valeurs de Ri, on peut également citer les valeurs acétamido, propionylamido, butyrylamido, isobutyryl-

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amido, valérylamido.

Comme esters facilement clivables, on peut citer les esters formés avec les radicaux méthoxy-méthyle, éthoxy-méthyle, isopropoxy-méthyle, a-méthoxyéthyle, a-éthoxyéthyle, méthylthiométhyle, éthylthiométhyle, isopropylthiométhyle, pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, isobutyryloxyméthyle, isovaléryloxyméthyle, propionyl-oxy éthyle, isovaléry loxy éthyle, 1-acétoxyéthyle, 1-acétoxy-propyle, 1-acétoxybutyle, 1-acétoxyhexyle, 1-acétoxyheptyle.

Parmi les sels formés avec les bases, on peut citer ceux formés avec un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium, d'ammonium. On peut également citer ceux formés avec les bases organiques parmi lesquelles la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthyl-amine, la méthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl-éthanolamine, le tris (hydroxyméthyl)aminométhane, l'étha-nolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, le N',N'-dibenzyléthylènediamine, la morpholine, labenzyl-amine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine.

Les produits de formule I, cités ci-dessus, peuvent se présenter sous forme de sels d'acides organiques ou minéraux puisque ces produits contiennent au moins un radical amino salifîable.

Parmi les acides avec lesquels on peut salifier les produits de formule I, on peut citer, entre autres, les acides acétique, trifluoracétique, maléïque, tartrique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique.

L'invention a plus spécialement pour objet les produits de formule I telle que définie ci-dessus, dans laquelle Ri représente:

- ou bien un atome d'hydrogène,

- ou bien un radical -CH2-S-R" dans lequel R" représente un radical 1-méthyl 1 (H) tétrazolyle ou 2-méthyl 1,3,4-thia-diazolyle,

- ou bien un radical acétoxyméthyle,

- ou bien un radical azidométhyle,

ainsi que les sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux.

L'invention concerne plus particulièrement les produits de formule I, dans laquelle R représente soit un radical

-(CH2>-S-C

NH

facilement clivables, ainsi que ses sels avec les acides minéraux ou organiques.

Il est entendu que les produits de formule I précédemment cités peuvent exister s - soit sous la forme indiquée par ladite formule I,

- soit sous la forme des produits de formule Iz:

La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I, caractérisé en ce 25 que l'on traite un produit de formule II:

nebì

.XV

30

35

H

ii onhn.

n

'\ r-

NH2

40 dans laquelle R'2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino, Ai représente un atome d'hydrogène ou un ester facilement clivable, Ri a la signification indiquée précédemment et R3 représente ou bien un atome d'hydrogène ou bien R'3, R'3 représentant un 45 radical -(CH2)n-Hal dans lequel n représente un entier de 1 à 4 et Hai représente un atome d'halogène:

- soit, lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, par un produit de formule Hali-CHF2 dans laquelle Hali représente 50 un atome de chlore ou de brome, pour obtenir un produit de formule III:

sous une forme éventuellement protonée, soit un radical -CHF2 et Ri représente un atome d'hydrogène, un radical 1-méthyl 1 (H) tétrazolyl thiométhyle ou 2-méthyl 1,3,4-thia-diazolyl thiométhyle, un radical acétoxyméthyle ou un radical azidométhyle.

L'invention concerne en particulier les produits décrits dans les exemples et spécialement l'acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-amino thiazol 4-yl)2-]-[2-(amino imino méthyl-thio)-[éthoxyimino]acétamido}cèph-3-ème4-carboxylique (isomère syn) sous forme de sel interne ou de sel avec un acide minéral ou organique et ses esters avec les groupements facilement clivables et l'acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-amino-thiazol-4-yl)2-]-[difluorméthoxyimino]acétamido}cèph-3-ème 4-carboxylique, isomère, syn, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements

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60

iii

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dans laquelle Ai, Ri et R'2 ont la signification précédente, - soit, lorsque R3 représente R'3, ou bien par la thiourée, ou bien par un produit de formule:

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S = C

nh-nh-r.4

NH2

A

s î.

W

m1

CONHv.

n

\

° - T "i nîch2)ii-s-rc co^

dans laquelle Ri, R'2 et Ai ont la signification précédente et Rc représente les radicaux:

-C

NH

nh-nh-r4

,-C

NHz

N

NH

ou nitrile, produits de formule III dans laquelle R'2 et Ai représentent chacun un atome d'hydrogène et produits de formule III' dans laquelle R'2 et Ai représentent chacun un atome d'hydrogène et Rc est différent du radical nh-nh-r4

N

NH

produits correspondant à des produits de formule I dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et R ne représente pas le radical

-C

NH

NH-NH2,

que, si désiré, l'on estérifie ou salifie par une base ou par un acide et produits de formule III ou III', dans laquelle l'un au moins des substituants R'2 ou Ai est différent d'un atome d'hydrogène et produits de formule III', dans laquelle Rc représente le groupement nh-nh-r4

-C

X

que l'on traite par un ou plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse et la thiourée, pour obtenir des produits de formule générale I':

.nh.

dans laquelle R4 représente un groupement protecteur du radical amino, ou bien par un produit de formule N=C-S-Rs dans laquelle Rs représente un groupement ammonium ou un atome de métal alcalin, pour obtenir un produit de formule III':

NER-i

NH,

dans laquelle R et Ri ont la signification indiquée précédemment et correspondant à un produit de formule I dans 2# laquelle A représente un atome d'hydrogène, produits de formule I' que, si désiré, l'on estérifie ou salifie par une base ou par un acide.

Dans le produit de formule II, le groupement protecteur du radical amino que peut représenter R'2 peut être, par 25 exemple, un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone tel que préférentiellement tert-butyle ou tert-amyle; R' 2 peut également représenter un groupement acyle aliphatique, un groupe acyle aromatique ou hétérocyclique ou un groupe carta amoyle.

30 Parmi les groupements acyles aliphatiques, on peut citer les groupes alcanoyles inférieurs tel que par exemple formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovalé-ryle, oxalyle, succinyle, pivaloyle, ainsi que les groupes alcoxy ou cycloalcoxy carbonyle inférieur tel que par 35 exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycar-bonyle, 1-cyclopropyl éthoxycarbonyle, isopropoxycarbo-nyle, butoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, pentyloxycar-bonyle, tert-pentoxycarbonyle, hexyloxycarbonyle.

Parmi les groupements acyles aromatiques on peut citer les 40 groupes benzoyle, toluoyle, naphtoyle, phtaloyle, mésyle, ainsi que les groupements phenylacétyle, phénylpropionyle, les groupes arylalcoxycarbonyle tel que benzyloxycarbonyle.

Les groupements acyles peuvent être substitués par exemple par un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor 45 tel que par exemple chloroacétyle, dichloroacétyle, trichlo-roacétyle, trifluoroacétyle ou bromoacétyle.

Le substituant R'2 peut également représenter un groupement aralkyle inférieur tel que benzyle, 4-méthoxy benzyle, phényléthyle, trityle, 3,4-diméthoxy benzyle ou benzhydryle. 50 Le substituant R' 2 peut également représenter un groupement haloalkyle tel que trichloroéthyle.

Le substituant R'2 peut également représenter un groupement chlorobenzoyle, paranitrobenzoyle, paratert-butyl benzoyle, phénoxyacétyle, caprylyle, n-décanoyle, acryloyle. 55 Le substituant R' 2 peut également représenter un groupement méthylcarbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarba-moyle ainsi que les thiocarbamoyles correspondants.

La liste ci-dessus ne constitue pas une liste exhaustive. Il est évident que d'autres groupements protecteurs des aminés, 60 groupements connus notamment en chimie des peptides, peuvent également être utilisés.

Parmi les valeurs de -CO2A1, on peut citer notamment: les esters formés avec les radicaux alkyles tels que les esters buty-lique, isobutylique, tert-butylique, pentylique, hexylique. 65 On peut également citer les esters acétoxyméthylique, pro-pionyloxyméthylique, butyryloxyméthylique, valéryloxymé-thylique, pivaloyloxyméthylique, 2-acétoxyéthylique, 2-pro-pionyloxyéthylique, 2-butyryloxyéthylique.

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On peut citer également les esters 2-mésyléthyIique, 2-iodoéthylique, ß,ß,ß-trichlorc^thylique, vinylique, ally-lique, éthynylique, propynylique, benzylique, 4-méthoxy benzylique, 4-nitrobenzylique, phényléthylique, tritylique, diphénylméthylique, 3,4-diméthoxy benzylique.

On peut citer également les esters phénylique, 4-chlorophé-nylique, tolylique ou tert-butylphénylique.

L'atome d'halogène que représente Hai est de préférence le brome ou l'iode.

L'action d'un produit de formule Hal:CHF2 sur un produit de formule II dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène est effectuée de préférence en présence d'une base telle que la soude, la potasse, un carbonate ou un carbonate acide de sodium ou de potassium.

On opère par exemple dans un solvant organique tel que l'éthanol anhydre, le dioxanne, le méthanol, l'isopropanol, le tétrahydrofuranne ou un mélange de ces solvants.

Le groupement protecteur du radical amino représenté par Ri peut être choisi dans la liste indiquée ci-dessus pour le substituant R'2.

L'action de la thiourée, d'un produit de formule NH-NH-R4

s = c//

NH2

ou N^C-S-Rs sur un produit de formule II dans laquelle R3 représente un radical -(CH2)n-Hal est effectuée de préférence dans un solvant organique tel que l'hexaméthyl phosphoro triamide, le chloroforme, le diméthyl formamide, l'acéton ou le dioxanne.

On peut également opérer en présence d'une base. En l'absence de base, on obtient préférentiellement un produit de formule III' sous forme d'un halohydrate de l'acide H-Hal correspondant à l'halogène représenté par le substituant Hai.

La transformation des produits de formule III et III' dans lesquels l'un au moins des groupements R'2 et Ai représente un groupement éliminable, ainsi que des produits de formule III' dans lesquels le groupement Rc représente

NH-NH-R4

-C

s

NH

a pour but d'éliminer les groupements R'2, Ai et R4.

L'élimination des groupements R'2 et R'4 est réalisée par exemple par hydrolyse.

L'hydrolyse peut être acide ou basique ou utiliser de l'hy-drazine.

On utilise préférentiellement l'hydrolyse acide pour éliminer les groupements alcoxycarbonyle ou cycloalkoxycar-bonyle éventuellement substitués tels que t-pentyloxycarbo-nyle ou t-butyloxycarbonyle, les groupements aryalcoxycar-bonyle éventuellement substitués tels que benzyloxycarbo-nyle, les groupements trityle, tert-butyle ou 4-méthoxy benzyle.

L'acide que l'on utilise de préférence peut être choisi dans le groupe constitué par les acides chlorhydrique, benzène sul-fonique ou paratoluène sulfonique, formique ou trifluoro-acétique.

On peut cependant utiliser d'autres acides minéraux ou organiques.

L'hydrolyse basique est utilisée préférentiellement pour éliminer les groupements acyles tels que trifluoroacétyle.

La base que l'on utilise de préférence est une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin comme la soude ou la potasse.

On peut également utiliser la magnésie ou la baryte ou un carbonate ou un carbonate acide de métal alcalin tel que les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium.

On peut également utiliser l'acétate de sodium ou de potassium. D'autres bases peuvent cependant être utilisées.

L'hydrolyse utilisant l'hydrazine est utilisée de préférence pour éliminer des groupes tels que phtaloyle.

Les groupements R'2 et R4 peuvent également être éliminés par le système zinc-acide acétique (par exemple le groupement trichloroéthyle).

Les groupements benzhydryle et benzyloxycarbonyle sont éliminés de préférence par l'hydrogène en présence d'un catalyseur.

Le groupement chloroacétyle est éliminé par action de la thiourée en milieu neutre ou acide selon le type de réaction décrit par Masaki (JACS, 90,4508,1968).

On peut également utiliser d'autres moyens de déprotection de l'amine connus de la littérature.

L'invention a plus spécialement pour objet le procédé décrit ci-dessus, caractérisé en ce que l'on met en œuvre des produits dans lesquels R'2 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux trityle, chloroacétyle, tert-pentyloxycarbo-nyle, tert-butyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle.

L'élimination du radical Ai lorsque celui-ci est différent d'un atome d'hydrogène est réalisée dans des conditions semblables à celles décrites précédemment pour l'élimination de R'2 ou R4. On peut utiliser entre autres l'hydrolyse acide ou basique. On utilise préférentiellement l'hydrolyse acide pour éliminer les radicaux tels que alkyle éventuellement substitués ou aralkyle éventuellement substitués.

On utilise de préférence un acide choisi dans le groupe constitué par les acides chlorhydrique, formique, trifluoro-acétique ou p-toluène sulfonique. Les autres valeurs du radical Ai sont éliminées selon les procédés connus de l'homme du métier.

On opère de préférence dans des conditions modérées, c'est-à-dire à température ambiante ou en chauffant légèrement.

Naturellement on peut, lorsque par exemple R'2, R4 et Ai sont des groupements éliminables appartenant à des types différents, faire agir sur les produits III ou III', plusieurs agents envisagés dans les énumérations précédentes.

Lors des réactions décrites précédemment, une fraction des produits obtenus peut être constituée par des produits cèph-2-ème.

On procède, dans ce cas, à la transformation de la fraction de produits À2 en produits À3. On opère alors selon un schéma connu dans la littérature pour des produits à noyau céphème.

Le schéma est le suivant: le produit contenant une partie de À2 est oxydé de manière à obtenir le sulfoxyde correspondant. On utilise de préférence un peracide tel que l'acide de méta-chloroperbenzoïque. Le passage du sulfoxyde de A2 au sulfoxyde de À3 se fait en présence d'un solvant hydroxylé ou d'eau.

La réduction du sulfoxyde À3 est effectuée en présence d'un halogénure d'acide ou du trichlorure de phosphore.

Ce type de passage des produits À2 aux produits À3 a été décrit par exemple par:

Kaiser et Coll. J. Org. 35,2430 (1970)

Spry et Coll. J. Org. 40,2411 (1975)

ou dans le brevet américaine 3 705 897 ou allemand 1 937 016.

La salification des produits de formule I' dans lesquels R représente Rb peut être effectuée selon les méthodes usuelles.

s

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La salifîcation peut par exemple être obtenue par action sur ces acides ou sur un solvat (par exemple le solvat éthano-lique) ou un hydrate de cet acide, d'une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate acide de sodium ou de potassium, le carbonate de sodium ou de potassium. On peut également utiliser les sels d'acides minéraux tel que le phosphate tri-sodique. On peut également faire appel à des sels d'acides organiques.

Comme sels d'acides organiques on peut mentionner par exemple les sels de sodium d'acides carboxyliques aliphati-ques, linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés de 1 à 18 et de préférence de 2 à 10 atomes de carbone. Ces radicaux alipha-tiques peuvent être interrompus par un ou plusieurs hétéro-atomes tel que l'oxygène oü le soufre, ou substitués par des radicaux aryles comme par exemple phényle, thiényle, furyle, par un ou plusieurs radicaux hydroxyle ou par un ou plusieurs atomes d'halogène tels que fluor, chlore ou brome, préférentiellement chlore, par un ou plusieurs radicaux carboxyliques ou alkoxycarbonyles inférieurs, de préférence méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle ou propyloxycarbo-nyle, par un ou plusieurs radicaux aryloxy, de préférence phénoxy.

De plus on peut utiliser comme acides organiques des acides aromatiques suffisamment solubles comme par exemple des acides benzoïques substitués, de préférence par des radicaux alkyles inférieurs.

Comme exemples de tels acides organiques on peut mentionner les acides formique acétique, acrylique, butyrique, adipique, isobutyrique, n-caproïque, isocaproïque, chloro-propionique, crotonique, phénylacétique, 2-thiénylacétique, 3-thiénylacétique, 4-éthylphénylacétique, glutarique, l'ester monoéthylique de l'acide adipique, les acides hexanoïque, heptanoïque, décanoïque, oléique, stéarique, palmitique, 3-hydroxypropionique, 3-méthoxypropionique, 3-méthyl-thiobutyrique, 4-chlorobutyrique, 4-phénylbutyrique, 3-phé-noxybutyrique, 4-éthylbenzoïque, 1-propylbenzoïque.

On utilise cependant de préférence comme sels de sodium l'acétate de sodium, le 2-éthyl hexanoate de sodium ou le di-éthyl acétate de sodium.

La salifîcation peut également être obtenue par action d'une base organique comme la triéthylamine, la diéthyl-amine, la triméthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl éthanolamine ou le tris (hydroxy méthyl) amino méthane. Elle peut être aussi obtenue par action de l'arginine, la lysine, la méthylamine, l'éthanol amine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la procaïne, l'histidine, la N-méthyl gluc-amine, la morpholine et la benzylamine.

Cette salifîcation est réalisée de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants tels que l'eau, l'éther éthylique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone.

Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cristallisée selon les conditions réactionnelles employées.

Les sels cristallisés sont préparés de préférence en faisant réagir les acides libres avec l'un des sels des acides carboxyliques aliphatiques mentionnés ci-dessus, de préférence avec l'acétate de sodium.

La salifîcation des produits de formule I' par un acide minéral ou organique, peut être effectuée selon les méthodes usuelles.

On peut faire agir sur les produits de formule I' un tel acide minéral ou organique.

L'esterification éventuelle des produits de formule I' est effectuée dans les conditions classiques. On opère, en général, en faisant réagir l'acide de formule I' avec un dérivé de formule Z-Rs dans laquelle Z représente un radical hydroxyle ou un atome d'halogène tel que fluor, chlore, brome,

iode et R6 désigne le groupement ester à introduire, groupement dont une liste non limitative figure ci-dessus.

On peut aussi préparer les produits de formule générale I telle que définie précédemment par un procédé selon lequelle on traite un produit de formule IV:

10

15

iv co. h n

'O-R.

dans laquelle R'2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino et Rj représente ou bien un atome d'hydrogène ou bien R'3, R'3 représentant un radical -(CH2)n-Hal dans lequel Hai représente un atome 20 d'halogène et n représente un entier de 1 à 4,

soit, lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, par un produit de formule Hali-CHFî dans lequel Hali représente un atome de chlore ou de brome, pour obtenir un produit de formule:

25

30

35

•ù

N,

co2h

'o-chf.

dans laquelle R'2 a la signification précédente,

soit, lorsque R3 représente R'3 ou bien par la thiourée, ou bien par un produit de formule:

40

45

s = c;

NH-NH-R4

NHz dans laquelle Rt représente un groupement protecteur du radical amino ou bien par un produit de formule N=C-S-Rs dans laquelle Rs représente un groupement ammonium ou un 50 atome de métal alcalin, pour obtenir un produit de formule V'

55

s n

W

v1

60

o2r

'o—(ch,) -s-r 2 a c

65

dans laquelle R'2 a la signification précédente et Rc représente les radicaux:

9

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-N'

NH

NH-NH-R.4

NH2

N

NH

ou nitrile, 5 produits de formule V et V' que l'on fait agir, tels quels ou sous forme de dérivé fonctionnel, sur un produit de formule VI:

vi dans laquelle Ai représente un atome d'hydrogène ou un ester facilement clivable et Ri a la signification indiquée précédem-ent, pour obtenir respectivement les produits de formules III et III' que l'on traite, si désiré, selon le procédé décrit ci-dessus.

L'action des produits de formule Hali-CHF? sur les produits de formule IV dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et de la thiourée, des produits de formule

S = C

NH-NH-R.4

NH2

et des produits de formule N=C-S-R.5 sur les produits de formule IV dans laquelle R3 représente un radical -(CH2)n-Hal est effectuée dans les mêmes conditions que celles décrites précédemment pour l'action des mêmes produits sur les produits correspondants de formule III.

Le dérivé fonctionnel du produit de formule V ou V' peut être un halogénure, un anhydride symétrique ou mixte, un amide ou un ester activé.

Comme exemple d'anhydride mixte on peut citer par exemple celui formé avec le chloroforme d'isobutyle ou le chlorure de tosyle. Comme exemple d'ester activé on peut mentionner l'ester formé avec le 2,4-dinitrophénol ou celui formé avec le I-hydroxybenzo(l)triazole. Comme exemple d'halogénure on peut citer le chlorure ou le bromure.

On peut également citer l'azide d'acide ou l'amide d'acide.

L'anhydride peut être formé in situ par action de carbodi-imides N,N-disubstitués par exemple la N,N-dicyclohexyl carbodiimide.

La réaction d'acylation est conduite de préférence dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène. On peut cependant utiliser d'autres solvants tels que le tétrahydrofu-ranne, le chloroforme ou le diméthylformamide.

Lorsque l'on utilise un halogénure d'acide ou un anhydride mixte formé par action du chloroformiate d'isobutyle, on réalise la réaction d'acylation de préférence en présence d'une base telle la soude, la potasse, les carbonates et carbonates acides de sodium et de potassium, l'acétate de sodium, la tri-éthylamine, la pyridine, la morpholine ou la N-méthyl morpholine.

La température de réaction est en général inférieure ou égale à la température ambiante.

La transformation des produits de formule III et III' en produits de formule I correspondants est effectuée dans les conditions décrites ci-dessus.

On met plus spécialement en œuvre des produits dans lesquels le substituant R2 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux trityle, chloroacétyle, tert-pentyloxycarbonyle,

tert-butyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle.

Les produits de formule générale I et leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram (+) telles s que les staphylocoques, les streptocoques et, notamment, sur les staphylocoques pénicillino-résistants. Leur efficacité sur les bactéries gram (-), notamment, sur les bactéries coli-formes, les Pseudomonas, est particulièrement remarquable. Ces propriétés rendent aptes lesdits produits à être utilisés 10 comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et, notamment, dans celui des staphylo-coccies telles que septicémies à staphylocoques, staphylo-coccies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, îs staphylococcies aigües primitives ou post grippales, bronchopneumonie, suppuration pulmonaire.

Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des collibacillóses et infections associées, dans les infections à Proteus, à Klebsiella, à Salmo-20 nella et à Pseudomonas et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram (-).

La présente invention a donc également pour objet des médicaments et, notamment, des médicaments antibiotiques, des produits de formule I, tels que définis ci-dessus, ainsi que 25 de leurs sels avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.

L'invention a particulièrement pour objet des médicaments et, notamment, des médicaments antibiotiques, des produits de formule I et de leurs sels d'addition avec les 30 acides minéraux ou organiques, pharmaceutiquement acceptables, formule I dans laquelle Ri représente:

- ou bien un atome d'hydrogène,

- ou bien un radical -CH2-S-R" dans lequel R" représente 35 un radical 1-méthyl l(H)tétrazole ou 2-méthyl 1,3,4-thiadi-

azolyle,

- ou bien un radical acétoxyméthyle,

- ou bien un radical azidométhyle,

40 ainsi que les produits de formule I dans laquelle R représente soit un radical

45

50

-(CH2)2 -S-C

NH

-NH2

sous une forme éventuellement protonée, soit un radical -CHF2 et Ri représente un atome d'hydrogène, un radical 1-méthyl l(H)tétrazolyl thiométhyle ou 2-méthyl 1,3,4-thia-diazolylthiométhyle, un radical acétoxyméthyle ou un radical 55 azidométhyle.

L'invention concerne plus particulièrement des médicaments contenant l'acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-amino thiazol-4-yl)2-]-[2-(amino imino méthylthio)éthoxyi-mino]acétamido}cèph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, 60 sous forme de sel interne ou de sel avec un acide minéral ou organique et ses esters avec les groupements facilement clivables, pharmaceutiquement acceptables et l'acide 3-acétoxy-méthyl 7-{[2-(2-amino thiazol-4-yl)2-]-[difluorométhoxyi-mino]acétamido}cèph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, 65 ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables ainsi que ses sels avec les acides minéraux ou organiques, pharmaceuti-

651572

10

quement acceptables. Lesdits produits sont utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus.

Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.

Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granules, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporané-ment dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène.

La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,0250 g et 4 g par jour par voie orale, chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 1 ou 9 ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g trois fois par jour par voie intramusculaire.

Les produits de formule I et leurs sels peuvent également être utilisés comme désinfectants des instruments chirurgicaux.

Sont aussi nouveaux les produits de formule IIL:

dans laquelle n, Rc, Ri, Ai ont la signification indiquée ci-dessus et R"2 a la signification précédente, les produits de formule V:

NHRÌ

10

15

isomere syn,

dans laquelle R'2 a la signification indiquée ci-dessus et les produits de formule V:

20

25

v1

n-

:o2s

"(CH-) -S-H. 2 n c isomere syn,

dans laquelle n, R'2 et Rc ont la signification indiquée ci-dessus.

Les produits de formule II utilisés au départ peuvent être 35 obtenus, par exemple, de la façon suivante:

o iii.

a) Produits de formule II dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène.

40 On traite un produit de formule A:

h \ O

XSF.

45

v_/

isomère syn, 50

dans laquelle Ri et Ai ont la signification indiquée ci-dessus et R"2 représente un groupement protecteur du radical amino,

N

X

:o2h oh les produits de formule III'a:

iii'

produit décrit par exemple dans le brevet français 2 383 188, par le 2-méthoxypropène pour obtenir un produit de for-5s mule:

nhsî,

S(CH2)n-S-Rc C02A1

60

65

s

\==/

V

isomere syn,

co2h )

"-c-och.

ch.

11

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que l'on fait agir, par exemple, sous forme d'un dérivé fonc- dans laquelle A a la signification précédente et R représente: tionnel tel que l'anhydride symétrique, sur un produit de formule:

NHî

s /

-(CH2)2-S-C

X,

C02Al pour obtenir un produit de formule:

^NH

que l'on traite par un acide minéral aqueux tel que l'acide chlorhydrique dilué pour obtenir un produit de formule:

neri ix.

correspondant à un produit de formule II dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène.

b) Les produits de formule II dans laquelle R3 représente un radical -(CH2)n-Hal sont obtenus en faisant agir un produit de formule Hal-(CH2)n-Hal sur le produit de formule IL ci-dessus.

Les produits de formule IV dans laquelle R3 représente le radical -(CH2)n-Hal sont obtenus'en faisant agir un produit de formule Hal-(CH2)n-Hal sur un produit de formule A.

En plus des exemples suivants qui illustrent l'invention sans toutefois la limiter, les produits de formule

10

ou -CHF2 constituent des substances supplémentaires pouvant être obtenues par l'invention.

15

Exemple 1

Trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-amino thiazol-4-yl)2-]-[2-(amino imino méthyl thio)éthoxyi-mino]acétamino}cèph-3-ème 4-carboxylique (isomère syn).

20

Stade A:

Acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-[(2-amino imino méthylthio) éthoxy imino]acétique isomère syn (sous forme de sel interne).

25 On agite pendant 27 heures, à température ambiante et à l'abri de la lumière, 4,6 g d'acide 2-(2-iodo éthoxy) imino 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) acétique isomère syn, solvaté au dichloréthane, 1 g de thiourée et 20 cm3 d'hexaméthylphos-phorotriamide. On verse le mélange dans 320 cm3 d'éther iso-30 propylique. La gomme précipitée obtenue est reprise par de l'éther isopropylique puis par de l'eau. On essore, lave à l'eau, sèche et obtient 3,59 g de produit.

F = 260°C.

35 Spectre R.M.N. (CF3 CO2 D)

-CH2S-: triplet centré sur 3,57 p. p. m. J = 6 Hz -N-O-CH2: triplet centré sur 4,72 p. p. m. J = 6 Hz

Stade B:

40 Iodhydrat de 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-]-[(2-amino imino méthylthio)éthoxyi-mino]acétamido}cèph-3-ème 4-carboxylate debenzhydryle.

On agite 10,63 g du produit obtenu précédemment, 4,14 g d'iodhydrate de pyridine, 8,24 g de dicyclohexylcarbodi-45 imide, 7 g de 7-amino 3-acétoxyméthyl cèph-3-ème 4-carboxylate de benzhydrile et 60 cm3 de diméthylformamide anhydre. Après 25 minutes à 15°C et 10 minutes à température ambiante, le mélange réactionnel est essoré et l'insoluble lavé par du chlorure de méthylène. On élimine le chlorure de 50 méthylène du filtrat sous pression réduite à 45°C maximum, verse le résidu liquide dans 1 litre d'éther isopropylique et agite pendant 20 minutes. On décante, enlève le surnageant, reprend le précipité par de l'éther isopropylique et agite pendant 20 minutes la suspension. Après décantation, l'insoluble 55 est dissout dans le méthanol. On précipite par de l'éther éthy-lique, agite pendant 70 minutes, essore, rince à l'éther, sèche et obtient 18,2 g de produit.

F (décomposition): — 194°C.

60 Stade C:

Trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-amino thiazol-4-yl)2-]-[2-(amino imino méthyl thio)éthoxyi-mino]acétamido}cèph-3-ème 4-carboxylique (isomère syn).

On agite 7,5 g du produit obtenu ci-dessus et 75 g d'acide 65 trifluoroacétique pendant 3 minutes à température ambiante, essore l'insoluble et recueille le filtrat dans 1,21 d'éther glacé. Après 15 minutes à température ambiante, on essore le précipité formé, le dissout dans du méthanol et le reprécipite par

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12

addition d'éther, agite 15 minutes, essore, rince à l'éther, sèche et obtient 2,19 g de produit attendu.

F (décomposition) = 256°C.

Spectre R.M.N. (C D3)2SO -OAc: 2,02 p. p. m. singulet N-O-CH2-: 4,25 p. p. m.

H5 thiazole: 6,78 p. p. m. singulet

Spectre I.R. (nujol)

ß lactame: 1768 cm-1

Amide II + hétérocycle: 1538 cm-1

Spectre U.V. (EtOH, HCl N/10)

max. 262 nm Ej : 291

L'acide 2-(2-iodoéthoxyimino) 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) acétique isomère syn utilisé au départ de l'exemple 1 est décrit dans le brevet belge 875 217.

Exemple 2

Stade A:

Iodhydrate du 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-]-[(2-amino imino méthyl thio)éthoxyi-mino]acétamido}cèph-3-ème 4-carboxylate de benzhydryle.

On agite pendant 32 heures 870 mg de 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-]-[(2-iodoéthoxy)imino] acétamido}cèph-3-ème 4-carboxylate de benzhydryle, 131 mg de thiourée et 1,7 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide anhydre. On ajoute, en agitant, 75 cm3 d'éther isopropylique puis, après décantation, 45 cm3 d'éther éthylique et essore pour obtenir 1,229 g de produit solvaté.

F— 100°C.

Spectre R.M.N. (CDCb)

OAc: 2,0 p. p. m. singulet

CH2S: de 3,33 à 3,83 p. p. m.

OCH2:4,5 p. p. m.

CH2 OAc: 4,88-4,98 p. p. m.

H en position 6: doublet 5,14 p. p. m. J = 5 Hz

H en position 7:5,83-6,08 p. p. m.

H en position 5: (thiazole: syn) 6,78 p. p. m. singulet

Stade B:

Trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxyméthyl 7{[2-(2-amino thiazol-4-yl)2-]-[2-(amino imino méthyl thio)éthoxyi-mino]acétamido}cèph-3-ème 4-carboxylique (isomère syn).

On agite pendant 3 minutes à température ambiante 450 mg du produit obtenu ci-dessus et 4,5 cm3 d'acide trifluoroacétique, essore l'insoluble, recueille le filtrat dans 45 cm3 d'éther éthylique glacé et agite 15 minutes. On essore, rince à l'éther et reprend le précipité dans 0,8 cm3 de méthanol, ajoute 8 cm3 d'éther, agite 15 minutes, essore, rince à l'éther, sèche et obtient 100 mg de produit.

F (décomposition) 256-258°C.

Spectre R.M.N. (CD3)2 SO OAa: 2,02 p. p. m. singulet proton en 5 du thiazole: 6,77 p. p. m. singulet

Spectre I.R. (nujol)

ß lactame: 1769 cm-1

Amide II + hétérocycle: 1534 cm-1

Spectre U.V. (EtOH HCl N/10)

Max. 259 nm, E{ = 327

L'ester de benzhydryle de l'acide 3-acétoxy méthyl 7-{[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)2-]-[(2-iodoéthoxy)iminoa-cétyl]amino}cèph-3-ème 4-carboxylique isomère syn est décrit dans le brevet belge 875 217.

Exemple 3

Acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)2-]-[(2-aminoimino méthylthio)éthoxyimino]acétamido}cèph-3-ème 4-carboxylique (sous forme de iodhydrate).

Pendant 36 heures et demie, on agite à température ambiante 130 mg de trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxymé-thyl 7-{[2-(2-amino thiazol-4-yl)2-]-[2-iodoéthoxy)imino]acé-tamido}cèph-3-ème 4-carboxylique, 28 mg de thiourée et 0,37 cm3 de diméthyl formamide. On précipite la solution avec 3 cm3 d'éther isopropylique, décante, reprend la gomme formée par de l'éther isopropylique, puis de l'éther éthylique enfin avec de l'acétate d'éthyle. On essore, lave à l'acétate d'éthyle, sèche et obtient 133 mg de produit que l'on purifie dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 85 mg de produit attendu. F —250°C.

Spectre R.M.N. (C D3)2SO OAc: 2,02 p. p. m. singulet N-O-CH2-: triplet 4,28 p. p. m.

J = 6Hz

H en position 6: doublet 5,16 p. p. m.

J = 5 Hz

H en position 7:5,68 à 5,88 p. p. m.

Proton en 5 du thiazole: 6,82 p. p. m. singulet

Spectre U.V. (EtOH HCl N/10)

Maximum à 220 nm E| = 444 s 29.800 Inflex à 255 nm Ej = 262 e 17.600

Le trifluoro acétate de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-amino thiazol-4-yl)2-]-[(2-iodoéthoxy)imino]acét-amido}cèph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn est décrit dans le brevet belge 875 217.

Exemple 4

Acide 3-[(l-méthyl lH-tétrazol 5-yl)thiométhyl] 7-{[2-(2-aminothiazol 4-yl)2-]-[(2-amino imino méthyl -thio)éthoxyimino]acétamido}cèph-3-ème 4-carboxylique (sous forme de sel interne).

Stade A:

Acide3-[(l-méthyl lH-tétrazol 5-yl)thiométhyl] 7-{[2-(2-tri-thylaminothiazol-4-yl) 2-]-[(2-amino imino méthylthio) éthoxy imino]acétamido}cèph-3-ème 4-carboxylique (sous forme de sel interne).

On mélange 660 mg d'acide 7-amino 3-[(l-méthyl lH-tétrazol 5-yl) thiométhyl] cèph-3-ème 4-carboxylique et 10 cm3 de diméthylformamide anhydre, agite 10 minutes, refroidit à + 15°C et ajoute par fractions en 5 minutes, sous agitation, 260 mg de triéthylène diamine. Après 3 minutes on ajoute rapidement 1,68 g d'iodhydrate de pyridine, agite 2 minutes, ajoute 1,06 g d'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-[(2-amino imino méthylthio)éthoxyimino]acétique, agite 5 minutes et à 15°C ajoute d'un seul coup 840 mg de dicyclo-hexyl-carbodiimide. Le mélange est essoré après 45 minutes, le filtrat est versé dans 250 cm3 d'eau glacée. On agite une demie heure, essore, lave à l'eau, sèche et obtient 1,338 g de produit amorphe. On agite pendant une demie heure 1,23 g s

10

15

20

25

30

35

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45

50

55

60

65

13

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de ce dernier avec 10 cm3 de chlorure de méthylène, essore l'insoluble, traite le filtrat au charbon actif, essore, concentre le filtrat à sec et obtient 857 mg de produit.

Spectre R.M.N. (CDs^SO -N-CHh: 3,9 p. p. m.

Protons du trityle: 7,3 p. p. m.

Spectre I.R. (CHCb)

ß lactame: 1769 cm-1 Amide: 1674 cm"1

CCh" + aromatique: 1600 cm-1,1493 cm-1 Amide II + hétérocycle: 1525 cm-1

Spectre U.V. (EtOH HCl N/10)

Max. 271 nmE| =230

Stade B:

Acide3-[(l-méthyl lH-tétrazol 5-yl)thiométhyl] 7-{[2-(2-aminothiazol 4-yl)2-]-[(2-amino imino méthyl-thio)éthoxy imino]acétamido}cèph-3-ème 4-carboxylique (sous forme de sel interne).

On dissout 800 mg du produit obtenu ci-dessus dans 8 cm3 d'acide acétique aqueux à 92% en chauffage à 48°-50°C et maintient cette température pendant 2 heures Va. On essore l'insoluble et ajoute au filtrat 150 cm3 d'éther isopropylique, agite Vi heure, laisse au repos une heure, essore, lave à l'éther isopropylique puis à l'éther éthylique, sèche et obtient 537 mg de produit. Celui-ci est agité pendant une demie heure avec 2 cm3 d'éthanol, puis avec 2,5 cm3 d'eau, enfin on reprend les 325 mg obtenus par 2 cm3 d'acide acétique et ajoute, goutte à goutte, 20 cm3 de méthanol et 4 cm3 d'eau. Après agitation pendant une demie heure, on essore et traite le filtrat au charbon actif, essore, évapore et obtient un résidu que l'on reprend plusieurs fois par de l'éthanol. On obtient 175 mg de produit blanc.

F —258°C.

Spectre R.M.N. (C Ds^SO

Proton en 5 du thiazole (syn) 6,82 p. p. m. singulet

N-CH3: 3,92 p. p. m.

N-OCH2etCH2-S-: 4,33 p. p. m.

H en position 6 et 7

H du ß lactame: = 5 à 5,83 p. p. m.

Spectre I.R. (nujol)

ß lactame 1766 cm-1 C amide 1667 cm-1

II

O

CO201597 cm-1 Amide II: 1533 cm-1

Spectre U.V. (EtOH HCl N/10)

Inflex. 223 nm Ej = 338 Max. 263 nmE| = 295 e = 17.700 Infi. 280 nmE| = 255

Exemple 5

Acide 3-azidométhyl 7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)2-]-[2-(amino imino méthylthio)éthoxyimino]acétamido}cèph-3-ème 4-carboxylique (sous forme de sel interne).

Stade A:

Acide 3-azidométhyl 7-{[2-(2-tritylaminothiazol 4-yl)2-]-[(2-amino imino méthylthio)éthoxyimino]acétamido}cèph-3-ème 4-carboxylique (sous forme de sel interne).

On agite pendant 15 minutes 255 mg d'acide 7-amino 3-azi-dométhyl cèph-3-ème 4-carboxylique avec 3 cm3 de form-

amide anhydre et ajoute, "par fractions, 168 mg de triéthylène-diamine. A la solution obtenue on ajoute 412 mg de iodhydrate de Pyridine et refroidit le mélange à H- 15°C pour ajouter d'un seul coup la solution suivante: 532 mg d'acide

2-(2-trithylamino thiazol-4-yl) 2-[(2-amino imino méthylthio) éthoxy imino]acétique, 207 mg d'iodhydrate de pyridine et

3 cm3 de diméthylformamide. Aussitôt on ajoute 412 mg de dicyclohexylcarbodiimide et agite 20 minutes à 15°C, 40 minutes à 20°C, essore. On ajoute au filtrat 100 cm3 d'eau et agite une demie heure, laisse une demie heure au repos, essore, lave à l'eau, sèche et obtient 437 mg de produit brut. 432 mg de ce dernier sont purifiés par agitation avec 8,6 cm3 de chloroforme pendant une demie heure. On essore, traite le filtrat au charbon actif, essore et évapore le solvant et obtient 350 mg de produit.

Spectre I.R. (CHCb)

azide: 2160 cm-1 ß lactame: 1769 cm-1 amide: 1670 cm-1 CO20: 1600 cm-1 Amide II: 1521cm-1

Stade B:

Acide 3-azidométhyl 7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)2-]-[2-(amino imino méthylthio)éthoxyimino]acétamido}cèph-

3-ème 4-carboxylique (sous forme de sel interne).

On chauffe à 46-50°C pendant 2hl5,344 mg du produit obtenu précédemment et 3,5 cm3 d'acide acétique à 92%. On traite au charbon actif et chauffe encore 30 minutes, essore à chaud et ajoute 80 cm3 d'éther éthylique au filtrat. Après 15 minutes de repos, on essore, lave à l'éther et recueille 159 mg de produit.

F~238°C.

Spectre R.M.N. (CDs^SO Proton en 5 du thiazole: 6,8 p. p. m. singulet H en position 6: doublet 5,06 p. p. m. J = 5Hz H en position 7: après traitement à 2H2O doublet 5,67 p. p. m. J = 5Hz

Spectre I.R. (nujol)

ß lactame: 1770 cm-1 C amide: 1667 cm-1

II

O

N3 \

et C02e / 2102 cm-i

C = C 1600-1535 cm-1

Spectre U.V. (EtOH HCl N/10)

Infi.: 222 nm E{ =325 Max.:261 nm Ej =319 Infi.:280 nm El =271

Exemple 6

Acide 3-[(2-méthyl 1,3,4-thiadiazol 5-yl)thio méthyl] 7-{[2-(2-aminothiazol 4-yl)2-]-[(2-amino imino méthyl-thio)éthoxyimino]acétamido}cèph-3-ème 4-carboxylique (sous de sel interne).

Stade A:

Acide 3-[(2-méthyl 1,3,4-thiadiazol 5-yl)thiométhyl] 7-{[2-(2-tritylaminothiazol 4-yl)2-]-[(2-amino imino méthyl-thio)éthoxyimino]acétamido}cèph-3-ème 4-carboxylique (sous forme de sel interne).

On agite pendant Vi heure 207 mg d'acide 7-amino

3-[(2-méthyl 1,3,4-thiadiazol 5-yl) thiométhyl] cèph-3-ème

4-carboxylique et 1,8 cm3 de diméthylformamide, ajoute à 15°C et par fractions 90 mg de triéthylènediamine puis s

10

J5

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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14

252 mg de iodhydrate de pyridine. A ce mélange on ajoute rapidement la solution obtenue en agitant 318mg d'acide 2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl) 2-[(2-amino imino méthylthio) éthoxy imino] acétique, 252 mg d'iodhydrate de pyridine et 1,8 cm3 de diméthylformamide puis, aussitôt, 252 mg de dicy-clohexyl carbodiimide. On agite 15 minutes à 15°C et 30 minutes à 20°C, puis essore l'insoluble. Le filtrat est additionné de 120 cm3 d'eau, agité 15 minutes, essoré, lavé à l'eau et séché. On obtient 361 mg de produit brut que l'on agite pendant une demie heure avec 20 cm3 de chlorure de méthylène, essore, concentre à sec le filtrat. Le résidu est repris par du chloroforme, traité au charbon actif et essoré. Le filtrat est amené à sec sous argon et donne 171 mg de produit.

Spectre I.R. (nujol)

ß lactame: 1764 cm-1

amide: 1667 cm-1

aromatique et CO20: 1599 cm-1,1497 cm-1

amide II + hétérocycle: 1526 cnr1,1511 cm-1

Spectre U.V. (EtOH HCl N/10)

Max. 271 nm El = 227 £ = 19 500

Stade B:

Acide 3-[(2-méthyl 1,3,4-thiadiazol 5-yl)thiométhyl] 7-{[2-(2-aminothiazol 4-yl)2-]-[(2-amino imino méthyl-thio)éthoxyimino]acétamido}cèph-3-ème 4-carboxylique (sous forme de sel interne).

Pendant 2h]/2, on chauffe à 48°C-50°C, sous agitation, 171 mg du produit obtenu ci-dessus et 1,71 cm3 d'acide acétique à 92%. On filtre la solution, ajoute 30 cm3 d'éther isopropylique au filtrat, agite 15 minutes, essore après 15 minutes de repos, lave à l'éther isopropylique puis à l'éther éthylique, sèche et obtient 93 mg de produit.

F = 260°C.

Spectre R.M.N. (CÜ3>SO CH3-C: 2,67 p. p. m. singulet N-OCH2 et CH2S (en 3): 4,33 p. p. m.

H en positions 6 et 7: 5,0 à 5,83 p. p. m.

Hs du thiazole: 6,78 p. p. m. singulet

Spectre I.R. (nujol)

ß lactame: 1760 cm-1

amide: 1660 cm-1

C02®: 1613-1595 cm-1

amide II + hétérocycle: 1531 cm-1

Spectre U.V. (EtOH HCl N/10)

Infi. 220 nm Ej = 312 Max. 265 nm E] = 307 Infi. 280 nmE| =278

Exemple 7

Acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-aminothiazol 4-yl)2-(2-thiocyanato éthoxy)imino]acétamido}cèph 3-ème 4-carboxylique.

Stade A:

Acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2- (2-thiocyanato éthoxy imino) acétique.

Pendant 139 heures, on agite à + 15°C, à l'abri delà lumière, 6,83 g d'acide 2-(2-iodoéthoxy)imino 2-(2-trityl-amino thiazol 4-yl) acétique isomère syn, solvaté au dichlor-éthane, 7,61 g de thiocyanate d'ammonium et 35 cm3 de dimé-thylacétamide. On refroidit la solution dans un bain d'eau glacée et ajoute 400 cm3 d'eau distillée puis 150 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. On agite 2 heures, essore, lave à l'eau, sèche et obtient 4,55 g de produit brut. Après deux recristallisations dans l'acétate d'éthyle on obtient 3,44 g de produit attendu. F = 194°C.

Stade B:

3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)2-]-[(2-thiocyanato éthoxy)imino]acétamido}cèph-3-ème 4-carbo-xylate de benzhydryle.

On mélange 1,69 g du produit obtenu ci-dessus, 0,685 g d'iodhydrate de pyridine, 1,16 g de 7-amino 3-acétoxyméthyl cèph-3-ème 4-carboxylate de benzhydryle et 1,36 g de dicy-clohexylcarbodiimide. On ajoute aussitôt 17 cm3 de diméthylformamide, refroidit à 16°C pendant 30 minutes, essore l'insoluble, ajoute 400 cm3 d'éther éthylique au filtrat, agite 5 minutes et laisse reposer une heure. Après décantation, on lave la gomme obtenue avec de l'éther puis ajoute 50 cm3 d'éther et malaxe jusqu'à concrétisation. On essore, lave à l'éther, sèche et obtient 1,92 g de produit brut que l'on purifie par Chromatographie sur silice en éluant par un mélange chloroforme-acétonitrile (91-9).

On recueille 790 mg de produit amorphe.

Spectre R.M.N. (CDCb)

OAc: 2,0 p. p. m. singulet lesCH2-S: 3,17 à 3,65 p. p.m.

N-O-CH2: triplet 4,58 p. m. m. J = 6Hz

CH2-OAC: 4,65-4,87 p.p.m. et 4,98-5,2 p. p. m.

Hs thiazole syn: 6,77 p. p. m. singulet

Spectre I.R. (CHCb)

C=N: 2156 cm-1 ß lactame: 1793 cm1 ester + OAc: 1739-1733 cm-1 amide: 1689 cm-1

Spectre U.V. (EtOH HCl N/10)

Max. 267 nm El = 209 e 19 540

Stade C:

Acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-aminothiazol 4-yl)2-(2-thiocyanato éthoxy)imino]acétamido}cèph 3-ème 4-carbo-xylique.

On agite 445 mg du produit obtenu ci-dessus et 4,4 cm3 d'acide trifluoroacétique pendant 3 minutes à température ambiante, ajoute 44 cm3 d'éther isopropylique glacé, agite 5 minutes, essore, rince avec un mélange éther isopropylique-éther éthylique (1-1) puis à l'éther éthylique. On dissout le produit dans 0,8 cm3 de méthanol, précipite la solution par 8 cm3 d'éther éthylique, agite 10 minutes, essore, rince à l'éther, sèche et obtient 199 mg de produit.

F (décomposition) = 200°C.

Spectre R.M.N. (CD3>SO OAc: 2,03 p. p. m. singulet lesCThS: 3,17 à 3,83 p. p. m.

Hs thiazole syn: 6,82 p. p. m. singulet

Spectre I.R. (nujol)

S-C=N: 2153 cm-1 ß lactame: 1781cm-1

Spectre U.V. (EtOH HCl N/10)

Max. 264 nm s 18 900

Exemple 8

Acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)2-(2-imino hydrazino méthylthio)éthoxyimino]acétamido}cèph-3-ème 4-carboxylique (sous forme de sel interne).

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15

651572

Stade A:

Acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-[2-(tritylhydrazino imino méthylthio)éthoxy imino]acétique sous forme de sei interne.

On dissout 7,5 g d'acide 2-(2-iodoéthoxy)imino 2-(2-trityl-amino thiazol-4-yl) acétique isomère syn solvaté au dichlor-éthane, 13,5 g de N-tritylthiosemicarbazide dans 45 cm3 de diméthylformamide anhydre. On chauffe la solution à 30-32°C, à l'abri de la lumière, pendant 65 heures, verse dans 900 cm3 d'eau, agite 10 minutes, ajoute 60 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium et, après une demie heure, essore, lave à l'eau, sèche et obtient 18,14 g de produit brut. On purifie 5 g de ce dernier par Chromatographie sur silice en éluant par un mélange chloroforme-méthanol (85-15), reprend par de l'éther isopropylique, sèche et obtient 1,44 g de produit.

F = 200°C.

Spectre R.M.N. (CDCb)

Hs thiazole: 5,87 p. p. m. singulet N-O-CH2: 4,33 p. p. m.

H des trityles: 7,18 - 7,35 p. p. m.

H mobile: 5,42 p. p. m.

Spectre I.R. (CHCb)

NH: 3 392 cm-1

Spectre U.V. (EtOH HCl N/10)

Max. 278 nm E| = 180

Stade B:

Iodhydrate de 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-trityl amino thiazol-4-yl)2-(2-tritylhydrazino imino méthylthio)éthoxyi-mino]acétamido)cèph-3-ème 4-carboxylate de benzhydryle.

On agite 20 minutes à température ambiante 513 mg du produit obtenu ci-dessus, 134 mg de iodhydrate de pyridine, 268 mg de dicyclohexylcarbodiimide, 227 mg de 7-amino 3-acétoxyméthyl cèph-3-ème 4-carboxylate de benzhydryle et 3 cm3 de diméthylformamide anhydre. On ajoute 10 cm3 de chlorure de méthylène, essore la dicyclohexylurée formée, concentre le filtrat sous pression réduite, agite pendant 5 minutes le résidu avec 40 cm3 d'éther isopropylique et décante. La résine obtenue est reprise par 40 cm3 d'un mélange éther isopropylique-éther éthylique (1-1), triturée, agitée 20 minutes, essorée, rincée à l'éther isopropylique puis sèchée. On obtient 680 mg de produit.

F (décomposition) 162°C.

Spectre I.R. (CHCb)

NH: 3391 cm"1

C=0: 1782 cm-'

Ester et OAc: 1736-1730 cm-1

Aromatiques: 1594 cm-', 1576 cm-1,1496 cm-'

Stade C:

Acide 3-acétoxyméthyl 7{[2-(2-amino thiazol 4-yl)2-(2-imi-nohydrazinométhyl thio)éthoxyimino]acétamido)cèph-3-ème 4-carboxylique (sous forme de sel interne).

Pendant 45 minutes, on agite à 50°C 0,94 g du produit obtenu ci-dessus, 9,4 cm3 d'acide formique et 4,7 cm3 d'eau. On refroidit à température ambiante, essore, concentre à sec le filtrat. Le résidu est repris par 9 cm3 d'acide trifluoroacétique, agité 4 minutes. On essore l'insoluble, ajoute 90 cm3 d'éther isopropylique au filtrat, agite 5 minutes, essore le précipité, le rince à l'éther isopropylique, le reprend par le minimum de méthanol et précipite par de l'éther éthylique. On obtient 282 mg de produit brut. On met en suspension 558 mg de produit préparé comme ci-dessus dans 7 cm3 d'eau et ajoute de la pyridine jusqu'à pH 6,6. On filtre le léger insoluble et concentre à sec sous pression réduite le filtrat. Le résidu est repris par 5 cm3 d'éther éthylique et trituré.

On essore le précipité obtenu, rince à l'éther et obtient 500 mg de produit que l'on agite 10 minutes dans 5 cm3 de méthanol, essore l'insoluble, l'empâte à l'éther éthylique pour obtenir 96 mg de produit.

F (décomposition) 210°C.

Des liqueurs mères on récupère 66 mg de produit identique.

Spectre R.M.N. (CDa^SO OA: 2,03 p. p. m. singulet N-O-CH2: 4,25 p. p. m.

Hs du thiazole: 6,78 p. p. m. singulet

Spectre U.V. (EtOH-HCl N/10)

Max. 262 nm Ej = 301 e = 16 800

Le tritylthiosemicarbazide utilisé au départ de l'exemple a été préparé comme suit:

On ajoute rapidement en agitant 100 cm3 de diméthylacét-amide à 9,11 g de thiosemicarbazide et 27,9 g de chlorure de trityle. On maintient la température à + 15°C, ajoute, goutte à goutte, 13 cm3 de triéthylamine, laisse la solution une heure à 15°C, ajuste le pH à environ 7 avec de la triéthylamine, puis verse dans 2 litres de mélange: eau et glace. Après agitation pendant une demie heure, on essore, lave à l'eau, sèche à 50°C sous pression réduite et obtient 31,3 g de produit. F = 194°C.

On agite pendant une demie heure 29,3 g du produit précédent avec 90 cm3 d'acétate d'éthyle, essore, lave à l'acétate d'éthyle, puis sèche. On obtient 25,05 g de produit.

F = 208°C.

Spectre R.M.N. (CDCb)

H mobiles: 5,08 p. p. m. 6,92 p. p. m. 6,33 p. p. m.

H du trityle: 7,33 p. p. m.

Spectre I.R. (CHCb)

=C=NH2: 3505 cm-'

Spectre U.V. (EtOH.HCl N/10)

Max. 245 nm Ej = 405

Exemple 9

Acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-amino thiazol-4-yl)2-difluorométhoxy imino]acétamido}cèph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.

Stade A:

2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(difluoro méthoxy imino) acétate d'éthyle isomère syn.

On agite pendant 5 minutes, 3 g de chlorhydrate de 2-hydroxyimino 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) acétate d'éthyle isomère syn, 20 cm3 de soude 2N et 20 cm3 d'éthanol 100°. Le sel de sodium précipite. On ajoute 60 cm3 de dioxane pour le dissoudre et on fait barboter du monochlorodifluoro-méthane pendant 30 minutes sous bonne agitation. On ajoute alors 20 cm3 de soude 2N, 20 cm3 d'éthanol 100° et 60 cm3 de dioxane et poursuit le barbotage encore 30 minutes. Ensuite on ajoute 6,7 g de bicarbonate de sodium et agite 15 minutes à température ambiante. On essore un léger insoluble et concentre le filtrat sous pression réduite à une température ne dépassant pas 40°C et jusqu'à consistance d'un sirop. On dilue au chloroforme, décante, lave une fois à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, évapore à sec et Chromatographie sur silice en éluant au benzène. On recueille 652 mg de résigne blanche.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

651572

16

Spectre R.M.N. (CDCb)

CHFz: 5,55-6,75-7,95 p. p. m.

Hs thiazole syn: 6,77 p. p. m. singulet

Spectre U.V. (EtOH)

Max. 308 nm El = 80 e = 4100

Spectre I.R.

C=NOR1141cnr1

CHF2 = 1145 cm-1 -1117 cm"1

Stade B:

Acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(difluorométhoxy-imino) acétique isomère syn.

On agite 51 mg du produit obtenu précédemment, 0,05 cm3 de dioxane, 0,35 cm3 d'éthanol 100° et 0,1 cm3 de soude N. Il se forme une légère gomme que l'on dissout avec 0,1 cm3 d'éthanol 100°. On bouche hermétiquement et chauffe à 40°C pendant 2 heures Vz et laisse une nuit à température ambiante sous bonne agitation. On essore le précipité formé et le rince avec quelques gouttes d'un mélange dioxane-éthanol (1-7) puis à l'éther et obtient 25 mg de sel de Na que l'on reprend dans 1 cm3 de chloroforme, 1 cm3 d'eau et ajoute de l'acide chlorhydrique N jusqu'à pH 2. On agite vigoureusement, décante le chloroforme, le lave à l'eau, sèche, évapore à sec et obtient 16 mg de résine blanche.

Spectre R.M.N. (CDCb)

CHF2: 5,4-6,6-7,8 p. p. m.

Hs thiazole syn: 6,72 p. p. m. singulet OH et NH: 9,33 et 10,25 p. p. m.

Stade C:

3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-trity lamino thiazol-4-yl)2-difluo-rométhoxy imino]acétamido}cèph-3-ème 4-carboxylate de tert-butyle.

Dans un bain de glace on agite 820 mg du produit obtenu comme au stade B, 492 mg de 3-acétoxyméthyl 7-amino cèph-3-ème 4-carboxylate de tert-butyle et 16 cm3 de chloroforme. On introduit, goutte à goutte, 2 cm3 d'une solution chloroformique contenant 309 mg de dicyclohexylcarbodi-imide. On laisse une heure et demie à température ambiante puis essore la dicyclohexylurée formée. Le filtrat est évaporé sous pression réduite, Chromatographie sur silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (94-6). On obtient 574 mg de résine blanche.

Spectre R.M.N. (CDCb)

tert-bytyle: 1,54 p. p. m. singulet OAc: 2,0 p. p. m. singulet CHF2: 5,6-6,8-8,0 p. p. m.

Hs thiazole syn: 6,92 p. p. m. singulet

Spectre U.V. (EtOH HCl N/10)

Max. 262 nm E' = 217

Stade D:

On agite 3 minutes à température ambiante 0,32 g du produit obténu précédemment et 1,6 cm3 d'acide trifluoroacétique pur. On verse dans 16 cm3 d'un mélange glacé d'éther isopropylique et d'éther éthylique ( 1 -1 ) et agite 15 minutes. On essore, rince par le mélange éthéré puis à l'éther éthylique pur et obtient 130 mg de produit blanc.

F (décomposition) = 176°C.

Spectre R.M.N. (CD3)2SO OAc: 2,03 p. p. m. singulet CHF2: 5,95-7,13 8,23 p. p. m.

Hs thiazole syn: 7,05 singulet

Spectre U.V. (RtOH HCl N/10)

Max. 278 nm E{ = 265

Spectre I.R. (nujol)

ß lactame: 1777 cm-1 OAc: 1726 cm-1 -C=NOR: 1031cm-1

Exemple 10

On a réalisé des préparations pour injection, de formules:

A - Acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-amino thiazol 4-yl)

2-]-[2-(amino imino méthylthio)éthoxyimino]acétamido-}cèph-

3-ème 4-carboxcylique (isomère syn) 500 mg Excipient aqueux stérile q.s.p. 5 cm3

B - Acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-difluorométhoxyimino]acétamido}cèph-3 -ème 4-carbo-xylique (isomère syn) 500 mg

Excipient aqueux stérile q.s.p. 5 cm3.

Exemple 11

On a réalisé des gélules répondant à la formule:

A - Acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-amino thiazol 4-yl)

2-]-[2-(amino imino méthylthio)éthoxyimino]acétamido-}cèph-

3-ème 4-carboxylique (isomère syn) 250 mg Excipient q.s.p. une gélule terminée à 400 mg

B - Acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-difluorométhoxyimino]acétamido}cèph-3-ème 4-carboxylique (isomère syn !) 250 mg Excipient q.s.p. une gélule terminée à 400 mg

- Etude Pharmacologique des Produits de l'Invention -I - Activité in vitro, méthode des dilutions en milieu liquide.

On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de vingt-quatre ou quarante-huit heures à l'étuve à 37°C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C. M. I.) exprimées en p-g/cm3. Les résultats suivants ont été obtenus:

Produit des exemples 1,2 et 3

Souches c. M. I. en iig/ml

24 h

48 h

Staphylococcus aureus ATCC 6 538

2

Pen-sensible

Staphylococcus aureus UC 1 128

2

3

Pen-résistant

Staphylococcus aureus exp. n° 54146

2

Streptococcus pyogènes A 561

0,02

Bacillus subtilis ATCC 6 633

1

Escherichia Coli

1

Sensible Tétracycline ATCC 9 637

Escherichia Coli 0,05 0,05

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

17

651 572

Produit des exemples 1,2 et 3 (suite)

Produit de l'exemple 5 (suite)

Souches

C. M. I. en jxg/ml

24 h

48 h

Résistant Tétracycline ATCC 11 303

Escherichia Coli Exp. TO26B6

0,5

Escherichia Coli Résistant Gentamycine

0,5

Tobramycine R 55 123 D

Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145

0,5

Klebsiella pneumoniae 2 536

1

2

Résistant Gentamycine

Proteus mirabilis (indol-) A 235

0,1

Salmonella typhimurium 420

0,5

Enterobacter cloacae 681

2

Providencia Du 48

2

3

Pseudomonas 8951

20

Résistant Gentamycine Tétracycline

Serratia Résistant Gentamycine 2 532

0,5

Produit de l'exemple 4

Souches

C. M. I. en ]ig/ml

24 h

48 h

Staphylococcus aureus ATCC 6 538

1

2

Pen-sensible

Stapyylococcus aureus UC 1 128

2

Pen-résistant

Staphylococcus aureus exp. n° 54 146

2

Streptococcus pyogènes A 561

0,05

Bacillus subtilis ATCC 6 633

0,5

2

Escherichia Coli

2

Sensible Tétracycline ATCC 9 637

Escherichia Coli

0,2

Résistant Tétracycline ATCC 11 303

Escherichia Coli Exp. TCheBe

1

Escherichia Coli Résistant Gentamycine

1

Tobramycine R 55 123 D

Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145

1

Klebsiella pneumoniae 2 536

5

Résistant Gentamycine

Proteus mirabilis (indol-) A 235

0,2

0,5

Salmonella typhimurium 420

2

Enterobacter cloacae 681

3

Pseudomonas 3935 Exp.

10

20

Sensible Gentamycine

Providencia Du 48

5

10

Serratia Résistant Gentamycine 2 532

1

Produit de l'exemple 5

Souches

C. M. I. en [ig/ml

24 h

48 h

Staphylococcus aureus ATCC 6 538

1

Pen-sensible

Staphylococcus aureus UC 1 128

1

2

Pen-résistant

Staphylococcus aureus exp. n° 54 146

1

2

Streptococcus pyogènes A 561

< 0,02

0,05

Bacillus subtilis ATCC 6 633

2 3

Escherichia Coli Sensible Tétracycline

2

Produit de l'exemple 7

50 Souches

Staphylococcus aureus ATCC 6 538 ss Pen-sensible

Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-résistant

Staphylococcus aureus exp. n° 54 146 Streptococcus pyogènes A 561 60 Bacillus subtilis ATCC 6 633 Escherichia Coli

Sensible Tétracycline ATCC 9 637 Escherichia Coli

Résistant Tétracy cline ATCC 11 303 65 Escherichia Coli Exp. TChsBs Escherichia Coli Résistant Gentamycine Tobramycine R 55 123 D Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145

ATCC 9 637

Escherichia Coli

0,2

Résistant Tétracycline ATCC 11 303

Escherichia Coli Exp. TChsBô

0,5

Escherichia Coli Résistant Gentamycine

1

•Tobramycine R 55 123 D

Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145

1

Klebsellia pneumoniae 2 536

2

3

Résistant Gentamycine

Proteus mirabilis (indol-) A 235

0,2

Salmonella typhimurium 420

1

Enterobacter cloacae 681

3

Providencia Du 48

10

Serratia Résistant Gentamycine 2 532

1

Produit de l'exemple 6

Souches

C. M. I. en |ig/ml

24 h

48 h

Staphylococcus aureus ATCC 6 538

1

2

Pen-sensible

Staphylococcus aureus UC 1 128

2

Pen-résistant

Staphylococcus aureus exp. n° 54 146

2

Streptococcus pyogènes A 561

0,05

Bacillus subtilis ATCC 6 633

1

2

Escherichia Coli

5

Sensible Tétracycline ATCC 9 637

Escherichia Coli

0,1

Résistant Tétracycline ATCC 11 303

Escherichia Coli Exp. TChöB«

2

Escherichia Coli Résistant Gentamycine

1

Tobramycine R 55 123 D

Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145

1

Klebsiella pneumoniae 2 536

5

Résistant Gentamycine

Proteus mirabilis (indol-) A 235

1

Salmonella typhimurium 420

2

3

Enterobacter cloacae 681

10

Serratia Résistant Gentamycine 2 532

2

3

C. M. I. en |ig/ml

24 h

48 h

1

2

0,02

1

2

5

0,2

2

1

0,5

651572

18

Produit de l'exemple 7 (suite)

Souches

C. M. I. en ng/ml

24 h

48 h

Klebsiella pneumoniae 2 536

5

Résistant Gentamycine

Proteus mirabilis (indol-) A 235

0,2

0,5

Salmonella typhimurium 420

1

3

Providencia Du 48

10

Serratia Résistant Gentamycine 2 532

2

3

Produit de l'exemple 8

Souches

C. M. I. en|Xg/ml

24 h

48 h

Staphylococcus aureus ATCC 6 538

1

2

Pen-sensible

Staphylococcus aureus UC 1 128

2

Pen-résistant

Staphylococcus aureus exp. n° 54 146

1

2

Streptococcus pyogènes A 561

0,02

0,05

Bacillus subtilis ATCC 6 633

1

3

Escherichia Coli

2

Sensible Tétracycline ATCC 9 637

-

Escherichia Coli

0,5

Résistant Tétracycline ATCC 11 303

Escherichia Coli Exp. TO26B6

1

Escherichia Coli Résistant Gentamycine

1

Tobramycine R 55 123 D

Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145

1

Klebsiella pneumoniae 2 536

5

10

Résistant Gentamycine

Proteus mirabilis (indol-) A 235

0,2

Salmonella typhimurium 420

1

2

Serratia Résistant Gentamycine 2 532

1

2

Produit de l'exemple 9

Souches

C. M. I. en (ig/ml

24 h

48 h

Staphylococcus aureus ATCC 6 538

1

Pen-sensible

Staphylococcus aureus UC 1 128

1

2

Pen-résistant

Staphylococcus aureus exp. n° 54146

1

2

Streptococcus pyogènes A 561

0,05

Streptococcus faecalis 5 432

5

-

Bacillus subtilis ATCC 6 633

1

5

Escherichia Coli Sensible

0,5

1

Tétracycline ATCC 9 637

Escherichia Coli

0,05

0,1

Résistant Tétracycline ATCC 11 303

Escherichia Coli Exp. TO26B6

0,2

Escherichia Coli Résistant Gentamycine

0,2

Tobramycine R 55 123 D

Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145

0,05

Klebsiella pneumoniae 2 536

0,5

Résistant Gentamycine

Proteus mirabilis (indol-) A 235

0,05

Salmonella typhimurium 420

0,5

Providencia Du 48

2

Serratia Résistant Gentamycine 2 532

0,5

II - Activité in vivo

A) Infection expérimentale à Escherichia Coli TOìóBó.

On a étudié l'action du produit de l'exemple 1 sur une infection expérimentale d'Escherichia Coli de la souris. On a infesté des lots de dix souris mâles, d'un poids moyen de 21,5 g, par injection intrapéritonéale de 0,5 cm3 d'une culture de vingt-deux heures en bouillon nutritif de la souche. Escherichia Coli TChéBó de l'Institut Pasteur, diluée au '/sème par de l'eau distillée.

On a administré par injection sous cutanée, une heure, cinq heures et vingt-quatre après l'injection, une quantité déterminée de produit.

On a noté la mortalité pendant huit jours.

Les résultats ont été les suivants:

Posologie Mortalité après Souris survivantes

7 h 7 h 15 21 h 30 24 h 28 fa 36 h au8èmejour

Témoins 118 0/10

0,1 mg 1111 6/10

0,25 mg 10/10

B) Infection expérimentale à Proteus mirabilis.

On a étudié l'action du produit de l'exemple 1 sur une infection expérimentale à Proteus mirabilis de la souris.

On a infesté des lots de dix souris d'un poids moyen de 21,5 g, par injection intrapéritonéale de 0,5 cm3 d'une culture de 22 heures en bouillon oxoid de la souche de Proteus mirabilis A 235, diluée au '/îoème.

On a administré par injection sous cutanée, une heure, cinq heures et vingt-quatre heures après l'injection, une quantité déterminée de produit.

Les résultats ont été les suivants:

Posologie

Mortalité après

21 h 15 23 h 45 25h

31

Souris survivantes au8èmejour

Témoins

9

1

0/10

0,025 mg

1 1

1

7/10

0,05 mg

10/10

0,1 mg

10/10

0,25 mg

10/10

0,5 mg

10/10

C) Infection expérimentale à Proteus morganii A 236.

On a étudie l'action du produit de l'exemple 1 sur une infection expérimentale de Proteus morganii A 236 de la souris. On a infesté des lots de dix souris, d'un poids moyen de 20,5 g, par injection intrapéritonéale de 0,5 cm3 d'une culture en milieu à pH7, diluée au Vioème.

On a administré, par injection sous cutanée, une heure, cinq heures et vingt-quatre heures après injection, une quantité déterminée du produit.

Les résultats suivants ont été obtenus:

Posologie Mortalité après Souris survivantes

4h 6h 6hl5 21hl0 45 h20 au8èmejour

Témoins 10 0/10

0,05 mg 12 13 1 2/10

0,1 mg 10/10

0,25 mg 10/10

0,5 mg 10/10

5

10

15

20

25

30

35

.40

45

50

55

60

65

19

651572

D) Infection expérimentale à Klebsiella pneumoniae.

On a étudié l'action du produit de l'exemple 1 sur une infection expérimentale de Klebsiella pneumoniae n° 52 145 de la souris. On a infesté des lots de dix souris d'un poids moyen de 21 g, par injection intrapéritonéale de 0,5 cm3 d'une

Posologie Mortalité après

30 h 45 h 30 45h45 49h 70h culture à pH6 diluée à '/isooème.

On a administré par injection sous cutanée, une heure, cinq heures et vingt-quatre heures après l'injection, une quantité déterminée du produit.

s Les résultats suivants ont été obtenus:

Souris survivantes au

4 jour 5 jour 6jour 8jour 8èmejour

Témoins 16 111 0/10

0,1 mg 1111 6/10

0,25 mg 1 1 8/10

0,5 mg 1 9/10

1 mg 10/10

1,5 mg 10/10

B

Claims

651572
2. Les produits de formule I selon la revendication 1, dans laquelle Ri représente:

- ou bien un atome d'hydrogène,

^NH2

sous une forme éventuellement protonée,

20 - soit un radical -CHF2 et Ri représente un atome d'hydrogène, un radical 1-méthyl 1 (H) tétrazolylthiométhyle ou 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolylthiométhyle, un radical acétoxyméthyle ou un radical azidométhyle.

25 4. L'acide 3-acétoxyméthyl7-{2-(2-amino thiazol-4-yl)2-[2-(amino imino méthylthio) éthoxy imino]acét-amido}cèph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, sous forme de sel interne ou de sel avec un acide minéral ou organique et ses esters avec les groupements facilement clivables selon la 30 revendication 1.

2

REVENDICATIONS 1. Les produits de formule générale I:

i 1

c02a

- ou bien un radical -CHî-S-R" dans lequel R" représente un radical 1-méthyl 1 (H) tétrazolyle ou2-méthyI 1,3,4-thia-diazolyle,

- ou bien un radical acétoxyméthyle,

s - ou bien un radical azidométhyle,

ainsi que les sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux.
3

651572

dans laquelle R'2 représente un atome d'hydrogène, Ai représente un atome d'hydrogène, Ri a la signification indiquée à la revendication 1 et R3 représente un atome d'hydrogène, par un produit de formule Hali-CHF2 dans laquelle Hali représente un atome de chlore ou de brome, et, si désiré, on salifie le produit obtenu par une base ou par un acide.

3 co2a1

3. Les produits de formule I selon la revendication 1, dans io laquelle R représente:

- soit un radical
4

dans laquelle n, Ri, R'2, Rt et Ai ont la signification précédente, on traite le produit de formule III' par un agent d'hydrolyse et/ou d'hydrogénolyse ou par la thiourée et, si désiré, on salifie le produit obtenu par une base ou par un acide.
5. L'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(difluorométhoxyimino) acétamido]cèph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques

35 aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables, ainsi que ses sels avec les acides minéraux ou organiques selon la revendication 1.
6. Procédé de préparation des produits de formule I':

40

45

L) «

n

<r

50

CHP.

:o2h dans laquelle Ri a la signification indiquée à la revendication 1, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques et de leurs sels de métal alcalin, alcalino-ter-55 reux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II:

nhr,

60

65

V

n

CONB^

II

v N\

O-R 0
7. Procédé de préparation des produits de formule I' définie ci-dessus, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques et de leurs sels de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II ci-dessus, dans laquelle R'2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino, Ai représente un atome d'hydrogène ou un ester facilement clivable, l'un au moins des substituants R'2 et Ai étant différent d'un atome d'hydrogène, Ri a la signification indiquée à la revendication 1 et R3 représente un atome d'hydrogène, par un produit de formule Hali-CHF? dans laquelle Hali représente un atome de chlore ou de brome, pour obtenir un produit de formule III:
8. Procédé de préparation des produits de formule I":

dans laquelle Ri a la signification indiquée à la revendication 1 et n représente un nombre entier de 1 à 4, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques et de leurs sels de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, 35 d'ammonium ou d'une base organique, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II ci-dessus, dans laquelle R'2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino, Ai représente un atome d'hydrogène ou un ester facilement clivable, Ri a la signification indi-40 quée à la revendication 1 et R3 représente un radical

-(CH2)n-Hal dans lequel n représente un nombre entier de 1 à 4 et Hai représente un atome d'halogène, par un produit de formule:

45

I " S = c'

conh

n n

I

(CH2>n"S-Rc nh-nh-r4

nh2

50 dans laquelle R4 représente un groupement protecteur du radical amino, pour obtenir un produit de formule III' :

55

neri

A,'

iii1

dans laquelle Ri a la signification indiquée à la revendication 1, n représente un nombre entier de 1 à 4 et R' c représente un radical conh

60

—C

NH

ir \

-NH2

65

C02A1

^NH-NH-R,,

ou -CN, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides

(0H2VS-0^.

•nh

651572
9. Procédé de préparation des produits de formule I'" :
10. Procédé de préparation des esters facilement clivables des produits de formule I' définie à la revendication 6, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 6 un acide de formule I' et l'on estérifie cet acide par un agent capable d'introduire un groupement ester facilement clivable.

10

minéraux ou organiques et de leurs sels de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II ci-dessus, dans laquelle R'2 représente un atome d'hydrogène, Ai représente un atome d'hydrogène, Ri a la signification indiquée à la revendication 1 et R3 représente un radical -(CH2)n-Hal dans lequel n a la signification indiquée ci-dessus et Hai représente un atome d'halogène, par la thiourée ou par un produit de formule N^C-S-Rs dans laquelle R5 représente un groupement ammonium ou un atome de métal alcalin, et, si désiré, on salifie le produit obtenu par une base ou par un acide.
11. Procédé de préparation des esters facilement clivables des produits de formule I' définie à la revendication 6, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 7 un acide de formule I' et l'on estérifie cet acide par un agent capable d'introduire un groupement ester facilement clivable.
12. Procédé de préparation des esters facilement clivables des produits de formule I" définie à la revendication 8, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 8 un acide de formule I" et l'on estérifie cet acide par un agent capable d'introduire un groupement ester facilement clivable.
13. Procédé de préparation des esters facilement clivables des produits de formule I'" définie à la revendication 9, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 9 un acide de formule I'" et l'on estérifie cet acide par un agent capable d'introduire un groupement ester facilement clivable.
14. Procédé selon l'une des revendications 7,9,11 et 13, caractérisé en ce que l'on met en œuvre des produits dans lesquels le substituant R' 2 est choisi dans le groupe formé par les radicaux trityle, chloracétyle, tert-pentyloxycarbonyle, tert-butyloxycarbonyle et benzyloxycarbonyle.
15. Compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, l'un des produits selon l'une des revendications 1 à 3 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.

15

20

cone

Z5 \

n

25

iiz n (T"-

(CH2)n"S~C>

ÎNH

•-NH-NH

30

dans laquelle Ai, Ri et R'2 ont la signification précédente, on traite le produit de formule III par un agent d'hydrolyse et/ou d'hydrogénolyse ou par la thiourée et, si désiré, on salifie le produit obtenu par une base ou par un acide.

15 -(CH2> -S-C

NH

isomère syn, la configuration syn étant indiquée par rapport au groupe -CONH-, dans laquelle R représente:

- ou bien Ra, Ra représentant un radical -(CH2)n-S-R2, dans lequel R2 représente les radicaux:

NH

ou

-C

NH

^NHî

■ NH-NH2

ces radicaux étant éventuellement sous une forme protonée et n représente un entier de 1 à 4;

- ou bien R représente Rb, Rb représentant soit un radical -(CH2)n-S-CN dans lequel n représente un entier de 1 à 4, soit un radical -CHF2;

Ri représente:

- ou bien un atome d'hydrogène,

- ou bien un radical chloro ou méthoxy,

- ou bien un radical alkyle, cycloalkyle, alkylthio ayant au plus 5 atomes de carbone,

- ou bien un radical -CH2-S-R' dans lequel R' représente:

• un radical hétérocyclique substitué ou non substitué, contenant de l'azote,

• un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone,

- ou bien un radical acétoxyméthyle ou carbamoyloxymé-thyle,

- ou bien un radical -NH-C-Alk

II

O

dans lequel Alk comporte de 1 à 4 atomes de carbone,

- ou bien un radical azidométhyle;

A peut représenter soit un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement clivable, soit, lorsque R représente Ra, le groupement CO2A peut aussi représenter l'anion -CO2-, soit, lorsque R représente Rb, A peut aussi représenter un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée, ainsi que les sels d'addition des produits de formule I avec les acides organiques ou minéraux.
16. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 15, dans lesquelles le principe actif est l'un des produits selon la revendication 4 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
17. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 15, dans lesquelles le principe actif est l'un des produits selon la revendication 5 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.