CH639388A5

CH639388A5 - Cephalosporines derivees de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(carboxymethoxyimino) acetamido/ 3-substitue cephalosporanique, leurs procedes de preparation et medicaments les renfermant.

Info

Publication number: CH639388A5
Application number: CH327779A
Authority: CH
Inventors: Rene Heymes; Andre Dr Lutz
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1978-04-07
Filing date: 1979-04-06
Publication date: 1983-11-15
Also published as: ATA255279A; JPS6360758B2; ES484074A1; DE2914060C2; ES479273A1; GB2021561A; AT365194B; JPS54135793A; IT1162463B; US4287193A; BE875379A; GB2021561B; NL7902784A; DE2914060A1; IT7948631A0; FR2421907A1; FR2421907B1

Description

La présente invention concerne de nouvelles céphalosporines dérivées de l'acide 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(carboxyméthoxy-imino)acétamido]-3-substitué céphalosporanique, leurs procédés de préparation et les médicaments les renfermant.

40

L'invention a pour objet les produits de formule:

nh,

(I)

ch2co.

isomère syn, dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical CH2 — S—Rj dans lequel Rt représente un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant de 1 à 20 4 hétéroatomes choisis parmi le soufre, l'oxygène et l'azote éventuellement substitué, A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée, ou A représente un groupement ester facilement clivable, A, représente un radical alkyle ayant de 1 à 25 3 atomes de carbone, un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée, ou Ai représente un groupement ester facilement clivable, ainsi que les sels des produits de formule I avec les acides minéraux ou organiques.

Parmi les valeurs de R on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle.

Parmi les valeurs de Rx, on peut citer, par exemple, les radicaux

1.2.3-, 1,2,5-, 1,2,4- ou 1,3,4-thiadiazolyle, 1-H-tétrazolyle, 1,3-thiazolyle, 1,2,3-, 1,2,4- ou 1,3,4-triazolyle, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- ou

1.3.4-oxadiazolyle, ces radicaux étant substitués ou non substitués par un ou plusieurs des radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, amino, hydroxycarbonylméthyle, diméthylaminoéthyle, diéthylaminoéthyle.

On peut citer plus particulièrement, pour R,, les radicaux 1-méthyltétrazolyle, 2-méthyl-l,3,4-thiadiazolyle, 3-méthyl-l,2,4-thia-diazolyle, 3-méthoxy-l,2,4-thiadiazolyle, l,3,4-thiadiazol-5-yle, 2-amino-1,3,4-thiadiazolyle, 3-hydroxycarbonylméthyl-l,2,4-thiadia-zolyle, 5-méthoxy-1,2,4-thiadiazolyle, 4-méthyl-5-hydroxycarbonyl-45 méthyl-l,3-thiazolyle, l-diméthylaminoéthyltétrazol-5-yle.

Parmi les valeurs de A et A j, on peut citer les radicaux qui donnent des sels pharmaceutiquement acceptables tels qu'un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium so ou d'ammonium. On peut citer parmi les bases organiques: la tri-éthylamine, la diéthylamine, la triméthylamine, la méthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris(hydroxyméthyl)-aminométhane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclo-hexylamine, la N,N'-dibenzyléthylènediamine, la morpholine, la j5 benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine.

Le substituant A peut, de plus, représenter un groupement méthyle, éthyle, propyle, isopropyle.

On peut citer entre autres groupements esters facilement cliva-60 bles que peuvent représenter les radicaux A et Al5 les groupements méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, isopropoxyméthyle, a-méthoxy-éthyle, a-éthoxyéthyle, méthylthiométhyle, éthylthiométhyle, iso-propylthiométhyle, pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, propionyl-oxyméthyle, isobutyryloxyméthyle, isovaléryloxyméthyle, propionyl-65 oxyéthyle, isovaléryloxyéthyle, 1-acétoxyéthyle, 1-acétoxypropyle, 1-acétoxybutyle, 1-acétoxyhexyle, 1-acétoxyheptyle.

Les produits de formule I peuvent également se présenter sous forme de sels d'acides organiques ou minéraux.

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Parmi les acides minéraux ou organiques avec lesquels on peut salifier les groupements amino des produits de formule I, on peut citer, entre autres, les acides acétique, trifluoroacétique, maléique, tartrique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfo-nique, chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique.

L'invention concerne, notamment, les produits de formule I dans laquelle R représente un radical méthyle, l-méthyltétrazol-5-yl-thiométhyle ou 5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyle.

L'invention concerne particulièrement les produits suivants de formule I définie ci-dessus:

— l'acide 3-méthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-{[(carboxy-méthyl)oxy]imino}acétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn,

ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements esters facilement clivables;

— l'acide 3-{(l-méthyltétrazol-5-yl)thiométhyl[7-{[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-(carboxyméthyl)oxy]imino}acétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn,

ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements esters facilement clivables, et

— l'acide 3-{(5-méthyl-l ,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl[7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(carboxyméthyl)oxy]imino}acétyl]amino}-céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn,

ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements esters facilement clivables.

Il est entendu que les produits de formule I précités peuvent exister:

— soit sous la forme indiquée par ladite formule I,

— soit sous forme de produits de formule Iz:

un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable, par un produit de formule III :

Y—CH2—CO,R'a

(III)

dans laquelle Y représente un atome d'halogène ou un groupement sulfate ou sulfonate et R'a représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupement ester facilement éliminable, pour obtenir un produit de formule IV :

NH5,

A

N /

0

(IV)

,NR

\

(T~

N'

NCH2-C02R'

co.

R A1

produit de formule IV que l'on traite par un ou plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse et la thio-urée, pour obtenir un produit de formule la:

(la)

30

H

(Iz)

H

w s

CH2C02A1

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I, telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II:

(II)

Ck

C02A»

dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus, Rb représente dans laquelle R"a représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un atome d'hydrogène et correspondant à un produit de formule I dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et A! a les valeurs de R"a, produit de formule la que l'on estérifie ou 40 salifie éventuellement selon les méthodes usuelles.

Le groupement protecteur du radical amino que peut représenter Rb peut être, par exemple, un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone tel que préférentiellement t.-butyle ou t.-amyle.

Rb peut également représenter un groupement acylaliphatique 45 ou aromatique ou hétérocyclique, ou un groupe carbamoyle.

On peut citer les groupements alcanoyles inférieurs, tels que par exemple: formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valér-yle, isovaléryle, oxalyle, succinyle, pivaloyle.

Rb peut également représenter un groupe alkoxy ou cycloalkoxy so carbonyle inférieur tel que par exemple: méthoxycarbonyle, éthoxy-carbonyle, propoxycarbonyle, 1-cyclopropyléthoxycarbonyle, iso-propoxycarbonyle, butoxycarbonyle, t.-butoxycarbonyle, pentyloxy-carbonyle, t.-pentyloxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, un groupe benzoyle, toluolyle, naphtoyle, phtaloyle, mésyle, phénylacétyle, 55 phénylpropionyle, des groupes aralcoxycarbonyle, tel que benzyl-oxycarbonyle.

Les groupements acyles peuvent être substitués par exemple par un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. On peut citer les radicaux chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, trifluoro-60 acétyle ou bromoacétyle.

Rb peut également représenter un groupement aralkyle inférieur, tel que: benzyle-4-méthoxybenzyle, phényléthyle, trityle, 3,4-diméth-oxybenzyle, benzhydryle.

Rb peut également représenter un groupement haloalkyle, tel 65 que trichloroéthyle.

Rb peut également représenter un groupement chlorobenzoyle, paranitrobenzoyle, p.-t.-butylbenzoyle, phénoxyacétyle, caprylyle, n-décanoyle, acryloyle, Rb peut également représenter un groupement

méthylcarbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle ainsi que les thiocarbamoyles correspondants.

La liste ci-dessus n'est pas exhaustive; il est évident que d'autres groupements protecteurs des aminés, groupements connus en particulier dans la chimie des peptides, peuvent également être utilisés.

Les groupements esters facilement éliminables que peuvent représenter A' et R'a peuvent être, par exemple, les groupements esters formés avec les radicaux: butyle, isobutyle, t.-butyle, pentyle, hexyle, acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, butyryloxyméthyle, valéryl-oxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, 2-cétoxyéthyle, 2-propionyloxy-éthyle, 2-butyryloxyéthyle.

On peut citer également les radicaux 2-iodoéthyle, ßßß-trichloro-éthyle, vinyle, allyle, éthynyle, propynyle, benzyle, 4-méthoxy-benzyle, 4-nitrobenzyle, phényléthyle, trityle, benzhydryle, 3,4-diméthoxyphényle.

On peut citer également les radicaux phényle, 4-chlorophényle, tolyle, t.-butylphényle.

Y représente par exemple un atome de chlore, de brome ou d'iode, ou un groupement sulfate ou sulfonate tel que mésylate ou tosylate.

L'addition des produits de formule III sur les produits de formule II est effectuée de préférence en présence d'une base telle que par exemple la triéthylamine, le carbonate de potassium, la soude, la potasse ou l'hydrure de sodium. On peut également utiliser d'autres bases.

L'élimination du groupement Rb peut être effectuée par hydrolyse. L'hydrolyse peut être acide ou basique ou utiliser de l'hydr-azine. On utilise préférentiellement l'hydrolyse acide pour éliminer les groupements alcoxycarbonyle ou cycloalkoxycarbonyle éventuellement substitués tels que t.-pentyloxycarbonyle ou t.-butyloxy-carbonyle, les groupements aralcoxycarbonyles éventuellement substitués tels que benzyloxycarbonyle, les groupements trityle, t.-butyle ou 4-méthoxybenzyle.

L'acide que l'on utilise de préférence peut être choisi dans le groupe constitué par les acides chlorhydrique, benzènesulfonique ou p.-toluènesulfonique, formique ou trifluoroacétique; on peut cependant utiliser d'autres acides minéraux ou organiques.

L'hydrolyse basique est utilisée préférentiellement pour éliminer les groupements acyles, tels que trifluoroacétyle.

La base que l'on utilise de préférence est une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, tel que la soude ou la potasse.

On peut également utiliser la magnésie, la baryte ou un carbonate, ou un carbonate acide de métal alcalin tel que les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium.

On peut également utiliser l'acétate de sodium ou de potassium. D'autres bases peuvent cependant être utilisées.

L'hydrolyse utilisant l'hydrazine est utilisée de préférence pour éliminer des groupes tels que phtaloyle.

Le groupement Rb peut également être éliminé par le système zinc/acide acétique (par exemple le groupement trichloroéthyle).

Les groupements benzhydryle, benzyloxycarbonyle sont éliminés de préférence par l'hydrogène en présence d'un catalyseur.

Le groupement chloroacétyle est éliminé par action de la thio-urée en milieu neutre ou acide, selon le type de réaction décrit par «Masaki Jacs», 90, 4508 (1958).

Parmi les groupements préférés, on peut citer les groupements formyle, acétyle, éthoxycarbonyle, mésyle, trifluoroacétyle, chloroacétyle et trityle.

L'acide que l'on utilise est de préférence l'acide formique ou trifluoroacétique.

L'élimination des radicaux A' et R'a, lorsque l'un au moins de ces radicaux représente un groupement ester facilement éliminable, est réalisée dans des conditions semblables à celles décrites précédemment pour l'élimination de Rb. On peut utiliser, entre autres, l'hydrolyse acide ou basique. On utilise préférentiellement l'hydrolyse acide pour éliminer les radicaux tels que alkyle éventuellement substitués ou aralkyle éventuellement substitués.

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On utilise de préférence un acide choisi dans le groupe constitué par les acides chlorhydrique, formique, trifluoroacétique ou p.-toluène sulfonique. Les autres valeurs des radicaux A' et R'a sont éliminées selon les procédés connus de l'homme du métier. On opère de préférence dans des conditions modérées, c'est-à-dire à température ambiante ou en chauffant légèrement.

Naturellement on peut, lorsque par exemple Rb, A' et R'a sont des groupements éliminables appartenant à des types différents, faire agir sur les produits IV plusieurs agents envisagés dans les énuméra-tions précédentes.

La salification des produits de formule la peut être effectuée selon les méthodes usuelles. La salification peut, par exemple, être obtenue par action sur ces acides ou sur un solvat, par exemple le solvat éthanolique de cet acide, d'une base minérale telle que l'hydr-oxyde de sodium ou de potassium, le carbonate acide de sodium ou de potassium, le carbonate de sodium ou de potassium. On peut également utiliser les sels d'acides minéraux tels que le phosphate triso-dique. On peut également faire appel à des sels d'acides organiques. Comme sels d'acides organiques, on peut mentionner par exemple les sels de sodium d'acides carboxyliques aliphatiques linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés, de 1 à 18 et de préférence de 2 à 10 atomes de carbone. Ces radicaux aliphatiques peuvent être interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'oxygène ou le soufre et substitués par des radicaux aryles comme par exemple phényle, thiényle, furyle, par un ou plusieurs radicaux hydroxyles ou par un ou plusieurs atomes d'halogènes tels que fluor, chlore ou brome, préférentiellement chlore, par un ou plusieurs radicaux carboxyliques ou alkoxycarbonyles inférieurs, de préférence méthoxy-carbonyle, éthoxycarbonyle ou propyloxycarbonyle, par un ou plusieurs radicaux aryloxy, de préférence phénoxy.

De plus, on peut utiliser comme acides organiques des acides aromatiques suffisamment solubles, comme par exemple des acides benzoïques substitués, de préférence par des radicaux alkyles inférieurs.

Comme exemples de tels acides organiques on peut mentionner: les acides formique, acétique, acrylique, butyrique, adipique, isobutyrique, n-caproïque, isocaproïque, chloropropionique, crotonique, phénylacétique, 2-thiénylacétique, 3-thiénylacétique, 4-éthylphényl-acétique, glutarique, l'ester monoéthylique de l'acide adipique, les acides hexanoïque, heptanoïque, décanoïque, oléique, stéarique, pal-mitique, 3-hydroxypropionique, 3-méthoxypropionique, 3-méthyl-thiobutyrique, 4-chlorobutyrique, 4-phénylbutyrique, 3-phénoxy-butyrique, 4-éthylbenzoïque, 1-propylbenzoïque.

On utilise cependant de préférence comme sels de sodium l'acétate de sodium, le 2-éthylhexanoate de sodium ou le diéthylacétate de sodium.

La salification peut également être obtenue par action d'une base organique comme la triéthylamine, la diéthylamine, la triméthyl-amine, la propylamine, la N,N-diméthyléthanolamine ou le tris(hydroxyméthyl)aminométhane. Elle peut être aussi obtenue par action de l'arginine, la lysine, la méthylamine, l'éthanolamine, la Pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la procaïne, l'hystidine, la N-méthylglucamine, la morpholine et la benzylamine.

Cette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants tels que l'eau, l'éther éthylique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone.

Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cristallisée, selon les conditions réactionnelles employées.

Les sels cristallisés sont préparés de préférence en faisant réagir les acides libres avec l'un des sels des acides carboxyliques aliphatiques mentionnés ci-dessus, de préférence avec l'acétate de sodium.

L'estérification éventuelle des produits de formule la est effectuée dans les conditions classiques. On opère en général en faisant réagir l'acide de formule la avec un dérivé de formule Z—Rd, dans laquelle Z représente un radical hydroxyle ou un atome d'halogène tel que chlore, brome, iode, et Rd désigne le groupement ester à introduire, groupement dont une liste non limitative figure ci-dessus.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I, telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule V :

(V)

dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus et A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable, par un produit de formule VI:

NHRb

S

w

(VI)

co2k

N.

\)

,CH2C02R,a ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule VI dans laquelle Rb représente un groupement de protection du radical amino et R'a représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupement ester facilement éliminable, pour obtenir un produit de formule IV :

NHPb c-A*

(IV)

produit de formule IV que l'on traite par un ou plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse et la thio-urée, pour obtenir un produit de formule la correspondant à un produit de formule I, dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et A] représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un atome d'hydrogène, produit de formule la que l'on estérifie ou salifie éventuellement selon les méthodes usuelles.

Dans un mode préféré d'exécution du procédé, on traite le produit de formule V par un dérivé fonctionnel d'un produit de formule VI.

Le dérivé peut être un dérivé fonctionnel tel qu'un halogénure, . un anhydride symétrique ou mixte, un amide ou un ester activé.

Comme exemple d'anhydride mixte, on peut citer par exemple celui formé avec le chloroformiate d'isobutyle.

Comme exemple d'ester activé, on peut mentionner l'ester formé avec le 2,4-dinitrophénol.

Comme exemple d'halogénure, on peut citer le chlorure ou le bromure.

On peut également citer l'azide ou l'amide d'acide.

L'anhydride peut être formé in situ par action de carbodiimides N,N'-disubstituées, par exemple la N,N'-dicyclohexylcarbodiimide.

La réaction d'acylation est conduite de préférence dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène. On peut cependant utiliser d'autres solvants tels que le tétrahydrofuranne, le chloroforme ou le diméthylformamide.

Lorsque l'on utilise un halogénure d'acide ou un anhydride mixte formé par action du chloroformiate d'isobutyle, on réalise la réaction de préférence en présence d'une base, telle que la soude, la potasse, les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potas-5 sium, l'acétate de sodium, la triéthylamine, la pyridine, la morpholine ou la N-méthylmorpholine.

La température de réaction est, en général, inférieure ou égale à la température ambiante.

La transformation des produits de formule IV en produits de m formule la, ainsi que la salification ou l'estérification des produits de formule la, sont effectuées dans les mêmes conditions que décrites précédemment.

De même, les groupements protecteurs Rb préférés sont les mêmes que précédemment.

15 Les produits de formule générale I possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries Gram + telles que les staphylocoques, les streptocoques et, notamment, sur les staphylocoques pénicillino-résistants. Leur efficacité sur les bactéries Gram —, notamment sur les bactéries coliformes, les Klebsiella, les Salmonella 20 et les Proteus, est particulièrement remarquable.

Ces propriétés rendent aptes lesdits produits à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et, notamment, dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou 25 cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aiguës primitives ou postgrippales, bronchopneumonies, suppurations pulmonaires.

Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des collibacilloses et infections associées, dans les 30 infections à Proteus, à Klebsiella et à Salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à Gram —.

La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et, notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule I tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels avec 35 les acides minéraux ou organiques, pharmaceutiquement acceptables.

L'invention a particulièrement pour objet, à titre de médicaments et, notamment, de médicaments antibiotiques, les produits de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables seuls ou en 40 mélange, formule I dans laquelle R représente un radical méthyle, 1-méthyltétrazol-5-yl-thiométhyle ou 5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl-thiométhyle.

L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments et, notamment de médicaments antibiotiques,

45 — l'acide 3-méthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-{[(carboxy-

méthyl)oxy]imino}acétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn,

ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque et les bases organiques aminées et ses esters avec les 50 groupements esters facilement clivables, pharmaceutiquement acceptables,

55 ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements esters facilement clivables, pharmaceutiquement acceptables,

— l'acide 3-{(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl[7-{[2-(2-60 aminothiazol-4-yl)-2-(carboxyméthyl)oxy]imino}acétyl]amino}-

céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn,

ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements esters facilement clivables, pharmaceutiquement accep-65 tables.

Les médicaments selon l'invention sont présentés de préférence sous forme de compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, au moins un des composés définis ci-dessus.

7

639 388

Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale, intramusculaire, ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.

Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

Ces compositions peuvent, notamment, se présenter sous la forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène.

La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 et 4 g par jour, par voie orale, chez l'homme avec le produit décrit à l'exemple 5, ou encore comprise entre 0,500 et 1 g, trois fois par jour par voie intramusculaire.

Les produits de formule I et leurs sels peuvent également être utilisés comme désinfectants des instruments chirurgicaux.

Sont aussi des produits nouveaux les composés de formule générale IV :

NHRb

(IV)

r-~T

dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus, R'a représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupement ester facilement éliminable, Rb représente un groupement de protection du radical amino et A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable.

Les produits de formule II utilisés au départ de l'invention peuvent être préparés comme suit:

a) On fait agir le 2-méthoxypropène sur un produit de formule B: NHRb

A

w

,co2H

[I N

\>H

de manière à obtenir un produit de formule E:

NHRb c/V

W

N

o2h

N

\

CH

o-è-

I

OCH

3

ch.

b) On condense, suivant une méthode connue en elle-même et dont le mode d'exécution est identique à celui décrit précédemment pour la condensation des produits de formule VI sur les produits de formule V, un produit de formule E sur un produit de formule V :

(V)

pour obtenir un produit de formule F : NHRb

(F)

(b)

60

(E)

co2A'

c) On traite le produit de formule F par un acide pour obtenir un produit de formule II.

Les produits de formule B sont décrits dans le brevet belge No 865298.

Les produits de formule V sont préparés à partir de l'acide 7-aminocéphalosporanique par une réaction d'échange connue en elle-même.

Les produits de formule VI sont préparés par action d'un produit de formule III sur un produit de formule B, dans des conditions semblables à l'action des produits III sur les produits II.

Des exemples de telles réactions sont décrits plus loin dans les exemples.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. Exemple 1 :

Trifluoroacétate de l'acide 3-mèthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-

2-{[( carboxyméthyl) oxy Jimino jacétyl] amino Jcêph-3-ème-4-

carboxylique, isomère syn

Stade A: Sel de diéthylamine de l'acide 3-mêthyl-7-{[2-(2-trityl-aminothiazol-4-yl)-2-{[ ( t.-butoxycarbonylmèthyl)oxy]imino}acêtyl] aminoJcéph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn

On introduit successivement 4,7 g d'acide 3-méthyl-7-{[2-(2-trit-ylaminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn, dans 70 cm3 de chlorure de méthylène, puis 70 cm3 d'eau distillée. On place sous vide et, en agitant, ajoute 21 cm3 de triéthylamine. On agite 5 min à température ambiante et introduit en une seule fois 15,3 cm3 de bromacétate de t.-butyle. On agite vigoureusement à 25-30° C pendant 30 min. On acidifie à 15-20° C par 8 cm3 d'acide chlorhydrique. On décante et extrait par deux fois 20 cm3 de chlorure de méthylène. On lave par trois fois 50 cm3 d'eau distillée. On sèche les phases organiques sur sulfate de magnésium, essore, rince et amène à sec sous pression réduite. On obtient 9,8 g de produit attendu, sous forme de gomme. On reprend la gomme par 30 cm3 d'acétate d'éthyle, agite à 20° C jusqu'à dissolution totale et ajoute, à 20°C, 0,75 cm3 de diéthylamine. On obtient une solution que l'on dilue en ajoutant 60 cm3 d'éther isopropylique. On agite 15 min à 20-25° C, essore le sel de diéthylamine formé et rince par deux fois 5 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle/éther iso-

639 388

8

propylique (1-2), puis par trois fois 10 cm3 d'éther isopropylique. On sèche et obtient 4,31 g de produit purifié. F = 140° C avec décomposition.

Spectre RMN (CDC13) ppm

7,3 ppm: protons trityle

6,81 ppm: proton en 5 du thiazole

4,73 ppm: O—CH2 —C02 —t—Bu

Stabe B: Trifluoroacétate de l'acide 3-mêthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2- [[( carboxymêthyl) oxy jimino }acètyl]amino} céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn

On introduit 4,26 g de sel de diéthylamine obtenu au stade A dans 42 cm3 d'acide trifluoroacétique. On bouche et agite à 20-25° C pendant 15 min. On distille aussitôt sous pression réduite sans dépasser 30° C, jusqu'à un volume de 10-15 cm3. On précipite par addition de 100 cm3 d'éther isopropylique que l'on introduit sous agitation et en une seule fois. On agite 15 min à 20° C, essore, rince par cinq fois 10 cm3 d'éther isopropylique. On sèche sous vide à température ambiante pour obtenir 2,47 g de produit brut.

Le produit est purifié en procédant comme suit: le produit est repris par 10 cm3 d'acétone à 1 % d'eau, sous agitation à 20-25° C pendant 5 min. On obtient une suspension homogène que l'on dilue à 20-25 C par 100 cm3 d'éther sulfurique. On essore à 20° C et rince par trois fois 5 cm3 d'éther sulfurique. On sèche sous vide et obtient 2,01 g de produit purifié. Rf = 0,3 (acétone à 10% d'eau).

L'acide 3-méthyl-7-{[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxy-iminoacétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn, a été préparé comme suit:

a) Acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(l-méthyl-l-méthoxy-éthoxyimino)acétique

On agite 15 min à température ambiante, sous argon, 33,24 g d'acide 2-[(hydroxy)imino]-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétique, isomère syn, dans 330 cm3 de chlorure de méthylène et 33 cm3 de 2-méthoxypropène. On concentre à sec sous pression réduite.

b) Sel de diéthylamine de l'acide 3-méthyl-7-{[2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-2-( 1 -méthyl-1 -méthoxyéthoxyimino)acétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn

On reprend le résidu ci-dessus dans 170 cm3 de chlorure de méthylène sec et sous argon, et ajoute 8,75 g de dicyclohexylcarbodi-imide. On observe la dissolution totale puis la cristallisation de la dicyclohexylurée. On agite 1 h 20 min, essore, rince, sèche et isole 7,6 g de dicyclohexylurée. On refroidit le filtrat et, sous agitation, ajoute à froid la solution A en 3 min.

La solution A est constituée en plaçant sous argon 13,27 g d'acide 7-aminodésacétoxycéphalosporanique dans 130 cm3 de nitrométhane et 17,4 cm3 de triéthylamine sèche, agite pendant 5 min, essore, rince avec le minimum de nitrométhane, empâte ensuite à l'éther, sèche et isole 5 g de produit qui ne s'est pas dissous. En fait, la solution A comprend donc 8,87 g d'acide 7-désacétoxy-céphalosporanique.

La solution A est conservée provisoirement à — 25° C.

On abandonne le mélange solution A + filtrat au réchauffement spontané pendant 3 h 20 min. On concentre à sec sous pression réduite, reprend le résidu dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle et 250 cm3 d'acide chlorhydrique normal (pH = 1). On observe la cristallisation de l'acide trityle de départ, agite 20 min, essore, rince à l'acétate d'éthyle et à l'eau, sèche et obtient 10,7 g de produit de départ.

On décante en ampoule la solution mère, lave avec 100 cm3 d'eau salée, réextrait avec 100 cm3 d'acétate d'éthyle, sèche, essore, concentre le filtrat sous pression réduite jusqu'à l'obtention d'une pâte, ajoute 50 cm3 d'acétate d'éthyle, observe la dissolution complète, ajoute 8,5 cm3 de diéthylamine pure, dilue ensuite avec 300 cm3 d'éther, observe la précipitation du sel de diéthylamine, refroidit 30 min dans l'eau glacée, essore, rince, sèche et isole 24,75 g de sel de diéthylamine formé. Rf = 0,7 (acétone à 10% d'eau).

c) Acide 3-méthyl-7-{[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxy-iminoacétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn

On place 21 g de sel de diéthylamine ci-dessus dans 80 cm3 d'acétone et 27 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite à température ambiante pendant 1 lA h, rajoute 55 cm3 d'eau, agite, chasse l'acétone sous pression réduite, ajoute 140 cm3 d'acétate d'éthyle, agite, décante, réextrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau à demi saturée de chlorure de sodium, sèche la phase organique, essore et isole le produit attendu.

Exemple 2:

Sel disodique de l'acide 3-méthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-{[ ( carboxymêthyl)oxyJimino }acétyl] amino}céph-3-ème-4-carb-oxylique, isomère syn

On introduit les 2,01 g de trifluoroacétate préparé à l'exemple 1 dans un mélange de 14,5 cm3 d'une solution méthanolique molaire d'acétate de sodium dans 40 cm3 de méthanol. On filtre et rince par trois fois 1 cm3 de méthanol. On concentre sous vide sans dépasser 30° C jusqu'à un volume de 2 cm3. On dilue à 20°C par 100 cm3 d'éthanol pur que l'on introduit sous agitation en une fois. On essore le précipité et rince le produit par trois fois 5 cm3 d'éthanol pur et trois fois 10 cm3 d'éther éthylique. On sèche sous pression réduite et obtient 1,53 g de produit.

[tt]2D° = + 75° + 1,5 (1% dans l'eau).

Spectre RMN (DMSO)

4,26 ppm: =N-0-CH2 6,81 ppm: proton en 5 du thiazole

Exemple 3:

Trifluoroacétate de l'acide 3-{(l-méthyltêtrazol-5-yl)thio-mèthyl[ -7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-( carboxymêthyl)-oxy Jimino jacêtyl]amino}cêph-3-ème-4-carb-oxylique,

isomère syn

Stade A : Sel de diéthylamine de l'acide 3-{(l-mèthyltètrazol-5-yl) thiométhylf-7- {[2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-( t.-butoxy-carbonylmêthyl) oxy] aminojacêtyl]amino}céph-3-ème-4-carb-oxy-lique, isomère syn

On place 3,7 g d'acide 3-{(l-méthyltétrazol-5-yl)thiométhyl[-7-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2(hydroxyimino)acétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn, dans 55 cm3 de chlorure de méthylène. A la solution obtenue, on ajoute 55 cm3 d'eau distillée; puis, sous vive agitation, 7 cm3 de triéthylamine et ensuite 4 cm3 de bromacétate de t.-butyle. On agite vivement à 20-25° C pendant 2 h et acidifie à 20-25° C par 15 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux 2N. On décante en ampoule et réextrait par deux fois 20 cm3 de chlorure de méthylène. On lave jusqu'à neutralité par trois fois 50 cm3 d'eau distillée. On sèche, essore et rince. On distille le filtrat à sec sous pression réduite. On obtient 4,35 g de produit brut. On ajoute 45 cm3 d'acétate d'éthyle, le mélange est agité à température ambiante et on obtient une solution légèrement trouble. On ajoute, à 20-25° C, 0,5 cm3 de diéthylamine. Une gomme brune précipite, on décante et rince par deux fois 5 cm3 d'acétate d'éthyle. On obtient 0,7 g de produit.

On précipite la solution d'acétate d'éthyle par 110 cm3 d'éther isopropylique. On agite 30 min à 20-25° C, essore et rince par deux fois 5 cm3 d'un mélange éther isopropylique/acétate d'éthyle (2-1), puis trois fois 10 cm3 d'éther isopropylique. On sèche à température ambiante sous vide et obtient 2,52 g de produit.

F = 150° C avec décomposition.

Spectre RMN (CDC13)

7,28 ppm: trityle

6,81 ppm: proton en 5 du thiazole 4,75 ppm: =N-0-CH2-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

639 388

Stade B: Trifluoroacétate de l'acide 3-{(l-mêthyltêtrazol-5-yl) thiométhylf -7-{[2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-( carboxymêthyl) -oxy]imino}acêtyl]amino}céph-3-ème-4-carb-oxylique, isomère syn

On place dans un ballon 2,7 g de sel de diéthylamine préparé au stade A, puis 27 cm3 d'acide trifluoroacétique. On agite à 20-22° C pendant 15 min. On obtient rapidement une dissolution totale. On distille sous pression réduite sans dépasser 30° C jusqu'à environ 10 cm3. On ajoute ensuite en une fois 100 cm3 d'éther isopropylique. On agite 15 min à température ambiante, essore le produit obtenu et le rince par cinq fois 10 cm3 d'éther isopropylique. On obtient 1,9 g de produit brut.

Ce produit est purifié comme suite: on empâte les 1,9 g dans 10 cm3 d'acétone à 1% d'eau à température ambiante, pendant 5 min, et ajoute 100 cm3 d'éther éthylique. On essore et rince par trois fois 5 cm3 d'éther éthylique. On sèche sous vide et obtient 1,44 g de produit purifié.

Rf = 0,4 (acétone à 10% d'eau).

L'acide 3-{(l-méthyltétrazol-5-yl)thiométhyl[-7-2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acétyl]amino}céph-3-ème-4-carb-oxylique, isomère syn, a été préparé comme suit:

a) Acide 7-{2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[( 1-mèthyl-l-mèthoxyéthoxy ) iminoacêtamido ]-3- ( l-mêthyltêtrazol-5-yl) thio-mèthyl}cêph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn

On porte 20 min sous agitation à température ambiante 4,3 g d'acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino acétique, isomère syn, dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et 4 cm3 de méthoxypropène. On concentre à sec, reprend par 25 cm3 de chlorure de méthylène et ajoute 1,1 g de dicyclohexylcarbodiimide.

Après 50 min d'agitation à température ambiante, on essore la dicyclohexylurée formée (0,8 g), refroidit le filtrat à — 30° C et ajoute la solution refroidie à — 30°C de 1,64 g d'acide 7-amino-3-(l-méthyltétrazol-5-yl)thiométhylcéphalosporanique dans 8 cm3 de chlorure de méthylène et 1,2 cm3 de triéthylamine. On laisse revenir à température ambiante pendant l'A h, reprend par 20 cm3 d'acétate d'éthyle, agite 10 min avec 20 cm3 d'acide chlorhydrique normal. L'acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acétique, isomère syn, en excès précipite. On essore ce produit, décante en ampoule, sèche et concentre à sec. On obtient le produit attendu.

b) Sel de diéthylamine de l'acide 7-{2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-[( l-mèthyl-l-mèthoxyèthoxy)iminoacètamido ]-3-( 1-mèthyltètrazol-5-yl)thiomêthyl}céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn

Le produit obtenu au stade a est repris par 10 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 0,5 cm3 de diéthylamine et précipite par 100 cm3 d'éther. On essore 2,748 g de sel attendu.

c) Acide 7-{2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacêt-amido[ 3-J ( l-méthyItétrazol-5-yl) thiomêthyljcêph-3-ème-4-carb-oxylique, isomère syn

Le produit obtenu au stade b est agité 40 min avec 10 cm3 d'acétone et 3,5 cm3 d'acide chlorhydrique normal. On chasse l'acétone extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, concentre à petit volume et précipite par addition de 50 cm3 d'éther. On obtient 1,83 g de produit attendu.

Exemple 4:

Acide 3-{( l-méthyltêtrazol-5-yl) thiométhylf-7-{[2-(2-amino-

thiazol-4-yl)-2-( carboxymêthyl) oxy Jimino jacêtylfamino}-

cêph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn

On introduit dans un ballon les 1,44 g de trifluoroacétate préparés à l'exemple 3 et ajoute 8 cm3 d'une solution méthanol/chlorure de méthylène (1-1) et 2,2 cm3 d'une solution molaire de pyridine dans l'éthanol. On empâte 15 min à température ambiante, on obtient une dissolution incomplète. On dilue en 2 min à température ambiante par 40 cm3 d'éther sulfurique à 2% d'éthanol. On agite 30 min à 20-25' C, essore, rince par trois fois 3 cm3 d'éther éthylique

à 2% d'éthanol, et trois fois 10 cm3 d'éther éthylique. On sèche à température ambiante et obtient 1,35 g de produit attendu. Rf = 0,4 environ (acétone à 10% d'eau).

Exemple 5:

Sel disodique de l'acide 3-{(l-méthyltétrazol-5-yl)thiométhyl[-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-( carboxymêthyl) oxy Jimino jacêtyl]-amino}céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn

On dissout à température ambiante 1,35 g de produit obtenu à l'exemple 4 dans un mélange de 9,7 cm3 d'une solution molaire d'acétate de sodium dans le méthanol et de 28 cm3 de méthanol à 10% d'eau. On ajoute 0,15 g de noir animal, essore, filtre et rince par trois fois 1 cm3 de méthanol à 10% d'eau et trois fois 5 cm3 de méthanol.

On concentre sous pression réduite sans dépasser 35° C, jusqu'à un volume d'environ 10 cm3. On ajoute lentement, à 20-25°C, 50 cm3 d'éthanol. On agite la suspension pendant 15 min à température ambiante, essore et rince par trois fois 5 cm3 d'éthanol pur et trois fois 10 cm3 d'éther sulfurique. On sèche sous vide et obtient 1,05 g de produit.

[<x]2d° = -16,5° ± 1° (1% dans l'eau).

Spectre RMN (DMSO)

6,83 ppm: proton en 5 du thiazole

Exemple 6:

Trifluoroacétate de l'acide 3-{(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomêthylf-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-( carboxymêthyl)-oxy j imino jacêtyl] amino }cêph-3-ème-4-carboxylique,

isomère syn

Stade A : Sel de diéthylamine de l'acide 3-{(5-méthyl-l,3,4-thia-diazol-2-yl) thiomêthyl[-7- {[2- ( 2-tritylaminothiazol-4-yl) -2-( t.-but-oxycarbonylméthyl) oxy Jimino jacêtyl] amino}céph-3-ème-4-carb-oxylique, isomère syn

Dans un ballon, on introduit 2,78 g d'acide 3-{(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl[-7-{[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-](hydroxy)imino}acétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn, dans 42 cm3 de chlorure de méthylène. A température ambiante et sous agitation, on ajoute 42 cm3 d'eau distillée. On ajoute, sous vive agitation, 5,1 cm3 de triéthylamine. On agite 3 min et on obtient une émulsion. On ajoute, à 18-20°C, 3,2 cm3 de brom-acétate de t.-butyle. On agite vivement à 22° C pendant 1 h et 40 min. On acidifie à pH 1 à 20° C environ, par 10 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux 2N. On décante, extrait par deux fois 20 cm3 de chlorure de méthylène. On lave à l'eau jusqu'à neutralité, extrait les eaux de lavage avec la deuxième fraction chlorométhylénique, sèche, rince et distille à sec. On obtient 4,3 g de produit. On reprend le produit par 4 cm3 de chlorure de méthylène. On obtient une solution que l'on dilue, à 20° C, par 40 cm3 d'acétate d'éthyle. On obtient une solution à laquelle on ajoute en une fois 0,37 cm3 de diéthylamine. Un produit précipite que l'on essore et rince par deux fois 5 cm3 d'acétate d'éthyle. On sèche sous vide le précipité qui est le sel de diéthylamine du produit de départ. On dilue le filtrat par 100 cm3 d'éther isopropylique à 20° C.

On agite à 20-25° C pendant 1 h et lave le produit par deux fois 5 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle/éther isopropylique (1-2) et trois fois 10 cm3 d'éther isopropylique à 20° C. On sèche sous vide à 40° C et obtient 2,36 g de produit. F = 160°C.

Spectre RMN (CDCI3)

7,26 ppm : trityle

4,71 ppm: =N-0-CH2-

Stade B: Trifluoroacétate de l'acide 3-{(5-méthyl-l ,3,4-thia-diazol-2-yl) thiométhylf-7- {[2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2- ( carboxymêthyl) oxy Jimino jacêtyl]aminojcéph-3-ème-4-carboxylique,

isomère syn

On introduit 2,3 g de sel de diéthylamine préparé au stade A,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

639 388

10

dans 23 cm3 d'acide trifluoroacétique. On agite à 20-23° C pendant 15 min. On distille sans dépasser 30° C extérieurement sous pression réduite jusqu'à environ 8 cm3. On dilue sous agitation en introduisant en une seule fois 100 cm3 d'éther isopropylique. On agite 15 min à 20° C la suspension obtenue. On essore à 20° C et rince par cinq fois 10 cm3 d'éther isopropylique. On sèche le produit sous pression réduite à température ambiante. On obtient 1,63 g de produit brut.

Le produit est purifié comme suit:

On empâte pendant 5 min, à température ambiante, 1,53 g de produit ci-dessus dans 7 cm3 d'acétone à 1% d'eau. On dilue ensuite sous agitation à 20-25°C par 70 cm3 d'éther éthylique. On essore, rince par trois fois 10 cm3 d'éther éthylique. On sèche le produit sous vide à température ambiante et obtient 1,26 g de produit purifié.

L'acide 3-{(5-méthyl-l ,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl[-7-{[2-(2-trithylammothiazol-4-yl)-2-](hydroxy)imino}acétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn, utilisé au départ de l'exemple 6 a été préparé comme suit:

a) Sel de diéthylamine de l'acide 3-[(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomèthyl{-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-]( 1-méthyl-l-méth-oxyèthoxy) imino Jacétamido]cèph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn

On introduit à 20° C 1,002 g d'acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[(l-méthyl-l-méthoxyéthoxy)imino]acétique, isomère syn, dans 3 cm3 de chlorure de méthylène. On introduit ensuite à 20° C, sous azote, 0,23 g de dicyclohexylcarbodiimide. On agite à 20-25°C pendant 1 h et obtient une suspension de dicyclohexylurée.

Dans un autre ballon, on introduit 0,344 g d'acide 7-amino-3-[(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl]céph-3-ème-4-carboxylique dans 2 cm3 de nitrométhane. A la suspension obtenue, on ajoute à 20-25° C, 0,28 cm3 de triéthylamine. On obtient une solution brune à laquelle on ajoute, sous agitation, à 20-25°C en 5 min, la suspension d'anhydride et d'urée précédemment obtenue. On rince par du chlorure de méthylène et agite 2 h. On essore la dicyclohexylurée que l'on rince au chlorure de méthylène. On recueille 0,2 g de dicyclohexylurée.

On agite la solution obtenue avec 8 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux normal. Un précipité brun est essoré et rincé à l'eau et au chlorure de méthylène. On obtient 0,4 g de produit constitué principalement d'acide 7-amino-3-[(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiométhyl]céph-3-ème-4-carboxylique de départ.

On lave la solution organique à l'eau distillée jusqu'à neutralité. On sèche et distille sous pression réduite. On reprend par 5 cm3 d'acétate d'éthyle. On essore à température ambiante un insoluble que l'on rince à l'acétate d'éthyle.

Cet insoluble est constitué par 0,32 g d'acide 2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétique, isomère syn.

On concentre la solution obtenue jusqu'à environ 4 cm3. On ajoute 0,1 cm3 de diéthylamine et dilue à 20° C par 9 cm3 d'éther isopropylique.

On agite 1 h à 20-25° C, essore et rince le sel par l'acétate d'éthyle et l'éther isopropylique.

On sèche et distille sous pression réduite et obtient 0,72 g de produit attendu.

Spectre RMN (CDCh)

6,76 ppm: proton en 5 du thiazole

7,28 ppm: protons du groupement trityle b) Acide 3-[(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl{-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- Jhydroxy imino jacétamido ] céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn

On place 6,93 g de produit obtenu au stade a dans 28 cm3 d'acétone. On ajoute à 20-25° C, à la solution obtenue, 8,6 cm3 d'une solution 2N d'acide chlorhydrique aqueux. On agite 2'A h à 20-23° C. On rajoute 4,3 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux 2N puis 28 cm3 d'eau distillée. On distille l'acétone sous vide sans dépasser 35°C.

On essore à température ambiante, lave jusqu'à neutralité, sèche sous pression réduite.

On obtient 5,79 g de produit attendu impur.

Ce produit est purifié comme suit:

On dissout 2,79 g de produit précédent dans 8,4 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute à 20-25° C en 5 min, 28 cm3 d'acétate d'éthyle. On agite 30 min, essore, rince à l'acétate d'éthyle, sèche sous pression réduite et obtient 2,22 g de produit.

On concentre les liqueurs organiques sous vide à environ 5 cm3 et obtient, après essorage, un deuxième jet de 0,27 g.

Spectre RMN (CDC13) 60 MHz

7,01 ppm: proton en 5 du thiazole 7,31 ppm: protons du groupement trityle

Exemple 7:

Acide 3-{(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl) thiométhylf-7-

{[2- (2-aminothiazol-4-yl)-2- ( carboxymêthyl) oxyJimino jacêtyl] -

amino}céph-3-ème-3-carboxylique, isomère syn

On introduit 1,26 g de trifluoroacétate obtenu à l'exemple 6 dans 6 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène/méthanol (1-1). On ajoute lentement, à 20-25° C, 2 cm3 d'une solution molaire de Pyridine dans l'éthanol.

On agite 5 min à température ambiante, puis dilue sous agitation à 20-25° C, par 50 cm3 d'éther éthylique à 2% d'éthanol. On agite pendant 1 h à 20-25° C, essore, rince par trois fois 2 cm3 d'éther éthylique à 2% d'éthanol, puis trois fois 10 cm3 d'éther éthylique. On sèche sous pression réduite à température ambiante et obtient 1,1 g de produit.

Exemple 8:

Sel disodique de l'acide 3- {(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiométhylf -7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-( carboxymêthyl)-oxy Jimino jacêtyl]amino Jcêph-3-ème-carboxylique,

isomère syn

On dissout le 1,1 g de produit obtenu à l'exemple 7 dans le mélange 25 cm3 de méthanol, 7,7 cm3 de solution méthanolique d'acétate de sodium à température ambiante sous agitation. On ajoute 0,1 g de noir animal, on essore et rince par du méthanol. On concentre le filtrat sous vide sans dépasser 30° C jusqu'à environ 5 cm3. On dilue à température ambiante par 50 cm3 d'éthanol pur. On agite la suspension pendant 15 min à 20-25° C, essore et rince par trois fois 5 cm3 d'éthanol pur et trois fois 10 cm3 d'éther éthylique. On sèche le produit sous vide et on obtient 0,965 g.

[a]2D° = -55,5° + 1,5° (1% dans l'eau).

Spectre RMN (DMSO)

4,25 ppm: (=N0CH2-C02e)

6,82 ppm: proton en 5 du thiazole Exemple 9:

On a réalisé une préparation pour injection, de formule:

— Sel disodique de l'acide 3-{(l-méthyltétrazol-5-yl)thio-méthyl[-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(carboxy-méthyl)oxy]imino}acétyl]amino}céph-3-ème-4-carb-oxylique, isomère syn 500 mg

— Excipient aqueux stérile q.s.p 5 cm3

Exemple 10:

On a réalisé une préparation pour injection, de formule:

— Sel disodique de l'acide 3-{(5-mêthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl[-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(carb-oxyméthyl)oxy]imino}acêtyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn 500 mg

— Excipient aqueux stérile q.s.p 5 cm3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Exemple 11:

On a réalisé des gélules répondant à la formule:

— Sel disodique de l'acide 3-{(l-méthyltétrazol-5-yl)thio-méthyl[-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(carboxy-méthyl)oxy]imino}acétyl]amino}céph-3-ème-4-carb-oxylique, isomère syn 250 mg

— Excipient q.s.p. une gélule terminée à 400 mg

Etude pharmacologique des produits de l'invention Activité in vitro:

Méthode des dilutions en milieu liquide:

On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne.

Après incubation de 24 ou 48 h à l'étuve, à 37° C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination, ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (CMI) exprimées en microgrammes par centimètre cube.

Les résultats suivants ont été obtenus:

Produit de l'exemple 2

Souches

C.M.I. (ng/ml)

24 h

48 h

Staphylococcus aureus ATCC 6 538, sensible à pénicilline

>40

Staphylococcus aureus UC 1128, résistant à pénicilline

>40

Staphylococcus aureus exp. N° 54146 . .

>40

Streptococcus pyogènes A 561

1

Streptococcus faecalis 5 432

>40

Streptococcus faecalis 99 F 74

>40

Bacillus subtilis ATCC 6 633

>40

Escherichia coli ATCC 9637, sensible à tétracycline

0,5

Escherichia coli ATCC 11 303, résistant à tétracycline

0,2

2

Escherichia coli exp. T026B6

0,2

0,5

Escherichia coli R 55 123 D, résistant à gen-tamycine et à tobramycine

2

Klebsiella pneumoniae exp. 52 145 . . .

0,2

Klebsiella pneumoniae 2536, résistant à gentamycine

0,2

0,5

Proteus mirabilis (indol—) A 235 . . . .

0,2

Proteus vulgaris (indol +) A 232 . . . .

1

Salmonella typhimurium 420

1

639 388

Produit de l'exemple 2 (suite)

Souches

C.M.I. (ng/ml)

24 h

48 h

Enterobacter cloacae 681

>40

Providencia Du 48

0,5

Serratia 2 532, résistant à gentamycine .

1

2

Produit de l'exemple 5

Souches

C.M.I. (ng/ml)

24 h

48 h

Staphylococcus aureus ATCC 6 538, sensible à pénicilline

2

Staphylococcus aureus UC 1128, résistant à pénicilline '.

3

Staphylococcus aureus exp. N° 54146 . .

2

Streptococcus pyogènes A 561

0,1

Streptococcus faecalis 5 432

20 .

40

Streptococcus faecalis 99 F 74

20

>40

Bacillus subtilis ATCC 6633

1

5

Escherichia coli ATCC 9637, sensible à tétracycline

0,2

Escherichia coli ATCC 11303, résistant à tétracycline

0,05

0,2

Escherichia coli exp. T026B6

0,2

Escherichia coli R 55 123 D, résistant à gentamycine et à tobramycine

0,2

0,5

Klebsiella pneumoniae exp. 52 145 ...

0,05

0,1

Klebsiella pneumoniae 2536, résistant à gentamycine

0,2

Proteus mirabilis (indol—) A 235 . . . .

0,02

0,05

Proteus vulgaris (indol +) A 232 . . . .

0,1

Salmonella typhimurium 420

0,1

Enterobacter cloacae 681

2

5

Providencia Du 48

2

Serratia 2 532, résistant à gentamycine .

0,2

11

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

639 388

12

Produit de l'exemple 8

Souches

C.M.I. (jig/ml)

24 h

48 h

Staphylococcus aureus ATCC 6 538, sensible à pénicilline

3

5

Staphylococcus aureus UC 1128, résistant à pénicilline

5

10

Staphylococcus aureus exp. N° 54146 . .

5

Streptococcus pyogènes A 561

0,2

0,5

Streptococcus faecalis 5 432

20

>40

Streptococcus faecalis 99 F 74

>40

Bacillus subtilis ATCC 6 633

5

Escherichia coli ATCC 9 637, sensible à tétracycline

0,2

Escherichia coli ATCC 11 303, résistant à tétracycline

0,05

0,1

Escherichia coli exp. T026B6

0,2

Escherichia coli R 55 123 D, résistant à gentamycine et à tobramycine

0,2

Klebsiella pneumoniae exp. 52145 . . .

0,5

Klebsiella pneumoniae 2536, résistant à gentamycine

0,2

0,5

Proteus mirabilis (indol — ) A 235 . . . .

0,05

Proteus vulgaris (indol +) A 232 ....

0,1

0,2

Salmonella typhimurium 420

0,2

Enterobacter cloacae 681

1

Providencia Du 48

0,5

1

Serratia 2 532, résistant à gentamycine .

1

R

Claims

639 388

2

REVENDICATIONS

1. Composés de formule:

NK

dans laquelle R a la signification indiquée à la revendication 1, Rb représente un groupe de protection du radical amino et A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable, par un composé de formule:

Y-CH,

(III)

(I)

dans laquelle Y représente un atome d'halogène ou un groupement sulfate ou sulfonate et R'a représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupement ester facilement éliminable, io pour obtenir un composé de formule:

,NHRb ch2CO2A1

isomère syn, dans laquelle R représente un radical alkyle, ayant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un radical — CH2—S —Rl5 dans lequel Rt représente un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi le soufre, l'oxygène et l'azote, éventuellement substitué, A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée, ou A représente un groupement ester facilement clivable, Aj représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée, ou Aj représente un groupement ester facilement clivable, ainsi que les sels desdits composés avec les acides minéraux ou organiques.
2. Composés selon la revendication 1, dans laquelle R représente un radical méthyle, l-méthyltétrazol-5-ylthiométhyle ou 5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyle.
3. L'un des composés de formule I dont les noms suivent:

— l'acide 3-méthyl-7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-{[(carboxy-méthyl)oxy]imino}acétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn,

— l'acide 3-{(l-méthyltétrazol-5-yl)thiomêthyl[7-{[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-(carboxyméthyl)oxy]imino}acétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn,

— l'acide 3-{(5-méthyl)-l ,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl[2-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(carboxyméthyl)oxy]imino}acétyl]amino}-céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn,

ainsi que leurs sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque et les bases organiques aminées et leurs esters avec les groupements esters facilement clivables, à titre de composé selon la revendication 1.
4. Procédé de préparation des composés de formule I, dans laquelle R a la signification indiquée à la revendication 1, A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée, et A, représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée, ainsi que leurs sels avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule:

NHRb

(II)

(IV)

CH2-C02R'a CO,A'

composé que l'on traite par un ou plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse et la thio-urée, pour obtenir un 25 composé de formule:

NH-

30

\_/

N

(la)

NH

N

\

.//

N

R

CH2C02R"a co2h

40 dans laquelle R"a représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un atome d'hydrogène, et l'on salifie éventuellement ledit composé.
5. Procédé de préparation des composés de formule I, dans laquelle R a la signification indiquée à la revendication 1, A représente

45 un groupement ester et A! représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un autre groupement ester, ainsi que leurs sels avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on prépare, par le procédé selon la revendication 4, un composé de formule la, on estérifie ledit composé et salifie éventuellement l'ester

50 obtenu.
6. Procédé de préparation des composés de formule I, dans laquelle R a la signification indiquée à la revendication 1, A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organi-

55 que aminée, Ai représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée, ainsi que leurs sels avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule:

(V)

65

639 388

dans laquelle R a la signification indiquée à la revendication 1 et A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable, par un composé de formule:

jNHRb

U.7

co2h

(VI)

I

n

\:H2C02R»a ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule dans laquelle Rb représente un groupement de protection du radical amino et R'a représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupement ester facilement éliminable, pour obtenir un composé de formule:

,NHKb

(IV)

onh h -co

30

composé que l'on traite par un ou plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse et la thio-urée, pour obtenir un composé de formule la, dans laquelle R"a représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un atome d'hydrogène, et l'on salifie éventuellement ledit composé.
7. Procédé de préparation des composés de formule I, dans laquelle R a la signification indiquée à la revendication 1, A représente un groupement ester et A! représente un radical alkyle ayant de 1 à

3 atomes de carbone ou un autre groupement ester, ainsi que leurs sels avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on prépare, par le procédé selon la revendication 6, un composé de formule la, on estérifie ledit composé et salifie éventuellement l'ester obtenu.
8. Médicament contenant, seul ou en mélange, au moins un composé de formule I selon la revendication 1 ou un sel de ce composé avec les acides minéraux ou organiques, pharmaceutique-ment acceptables.
9. Médicament selon la revendication 8, dont le principe actif est l'un des composés de formule I définis à la revendication 2 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
10. Médicament selon la revendication 8, dont le principe actif est l'un des composés de formule I définis à la revendication 3 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
11. Médicament selon la revendication 8, dont le pricipe actif est l'un des composés de formule I selon l'une des revendications 6 à 8.

35