DE2914060A1 - Cephalosporinderivate, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

Cephalosporinderivate, ihre herstellung und verwendung

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DE2914060A1
DE2914060A1 DE19792914060 DE2914060A DE2914060A1 DE 2914060 A1 DE2914060 A1 DE 2914060A1 DE 19792914060 DE19792914060 DE 19792914060 DE 2914060 A DE2914060 A DE 2914060A DE 2914060 A1 DE2914060 A1 DE 2914060A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom

Description

ROUSSEL-UCLAF Paris, Frankreich
Cephalosporinderivate, ihre Herstellung und
Verwendung
Die Erfindung betrifft neue Cephalosporine, die sich von 3-substituierter 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(carboxymethoxyimino)-acetamidoj-cephalosporansäure ableiten, sowie ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel bzw. als Wirkstoff in oder zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I (syn-Isomere)
501-1844D-SF-Bk
NIL·
I 2 		CH Nil λ
A. rr
S · N L-. N I
CO2A
V__JX
2Co2A1
.A
Ii
O
\
(D , R
in der bedeuten:
R C1- bis C3-Alkyl oder -CH3-S-R1
mit R= ein fünf- bis sechsgliedriger, gegebenenfalls substituierter Heterocyclus mit 1 bis 4 unter S, 0 und N ausgewählten Heteroatomen,
A Wasserstoff oder ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium, Ammonium oder einer organischen Aminbase oder eine leicht spaltbare Estergruppe
und
A1 Wasserstoff, C1- bis C,-Alkyl, ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium, Ammonium oder einer organischen Aminbase oder eine leicht spaltbare Estergruppe
sowie ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren.
Als Substituenten R sind etwa Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl zu nennen.
Substituenten R1 sind beispielsweise 1.2.3-, 1.2.5-,
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1.2.4- oder 1.3.4-Thiadiazolyl, 1H-Tetrazolyl, 1.3-Thiazolyl, 1.2.3-, 1.2.4- oder 1.3.4-Triazolyl oder etwa 1.2.3-/ 1.2.4-, 1.2.5- oder 1.3.4-Oxadiazolyl, wobei die genannten Substituenten R.. sowohl unsubstituiert als auch ein- oder mehrfach mit Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Äthoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Amino, Hydroxycarbonylmethyl, Dimethylaminoäthyl und/oder Diäthylaminoäthyl substituiert sein können.
Zu den Substituenten R1 gehören insbesondere 1-Methyltetrazolyl, 2-Methyl-1.3.4-thiadiazolyl, 3-Methyl-1.2.4-thiadiazolyl, 3-Methoxy-1.2.4-thiadiazolyl, 1.3.4-thiadiazol-5-yl, 2-Amino-1.3.4-thiadiazolyl, 3-Hydroxycarbonylmethyl-1.2.4-thiadiazolyl, 5-Methoxy-1.2.4-thiadiazolyl, 4-Methyl-5-hydroxycarbonylmethyl-1.3-thiazolyl sowie etwa 1-Dimethylaminoäthyltetrazol-5-yl.
Zu den Substituenten A und A1 gehören beispielsweise Atome oder Gruppen, die zB pharmazeutisch geeigneten Salzen entsprechen, beispielsweise ein Äquivalent Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Magnesium oder Ammonium. Von den geeigneten organischen Basen sind etwa Triäthylamin, Diäthylamin, Trimethylamin, Methylamin, Propylamin, N,N-Dimethyläthanolamin, tris-Hydroxymethylaminomethan, Äthanolamin, Pyridin, Picolin, Dicyclohexylamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin, Morpholin, Benzylamin, Procain, Lysin, Arginin, Histidin und N-Methylglucosamin zu nennen.
Zu den Substituenten A gehören ferner Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl.
909842/0360
Die Substituenten A und Ankönnen ferner unter anderem auch leicht spaltbare Estergruppen darstellen, beispielsweise Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Isopropoxymethyl, oC-Methoxyäthyl, ot-Äthoxyäthyl, Methylthiomethyl, Äthylthiomethyl, Isopropylthiomethyl, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Isovaleryloxymethyl, Propionyloxyäthyl, Isovaleryloxyäthy1, 1-Acetoxyäthy1, 1-Acetoxypropyl, 1-Acetoxybutyl, 1-Acetoxyhexyl und 1-Acetoxyheptyl.
Die Verbindungen der Formel I können ferner auch in Form von Salzen mit organischen oder anorganischen Säuren vorliegen.
Zu den anorganischen oder organischen Säuren, mit denen die Aminogruppen der Verbindungen der Formel I in die entsprechenden Salze übergeführt werden können, gehören beispielsweise unter anderem Essigsäure, Tr ifluoressigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel I, in der R Methyl, 1-MethyltetrazoI-5-yl-thiomethyl oder 5-Methyl-1.3.4-thiadiazol-2-ylthiomethyl bedeutet.
Die Erfindung bezieht sich ferner insbesondere auf folgende Verbindungen der Formel I:
603842/0360
- i2 -
29U060
- 3-Methyl-7-[[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[[(carboxymethyl) oxyj-iminoj-acetylj-aminoJ-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isoitier) ,
- 3-[(1-Methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-7-[[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-LL(carboxymethyl)-oxyj-iminoJ-acetylJ-amino]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syη-Isomer) und
- 3- [(5-Methyl)-1.3.4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-7- [[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[[(carboxymethyl)-oxy]-iminoJ acetyl]-aminoJ-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer)
sowie die pharmazeutisch geeigneten Salze der oben genannten Verbindungen mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium, Ammoniak und organischen Aminbasen sowie ihre Ester mit leicht spaltbaren Estergruppen.
Die Verbindungen der Formel 1 können entweder in der durch Formel I oder in der durch die nachstehende Formel I beschriebenen Struktur vorliegen:
z H
C
wobei die Substituenten R, Ä und A. die oben definierte Bedeutung besitzen.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I,
905842/0860
das gekennzeichnet ist durch
- Umsetzung einer Verbindung der Formel
NHRb
(ID
CO2A1
mit R wie oben,
Rb = eine Aminoschutzgruppe
und A1 = H oder eine leicht spaltbare Estergruppe
mit einer Verbindung der Formel III
Y-CH2-CO2R1a (III)
mit Y = Halogen, Sulfat oder SuIfonat und R1a = C1- bis C,-Alkyl oder eine leicht
spaltbare Estergruppe zu einer Verbindung der Formel IV .NHRb
ORlGiNAL INSPECTED
Umsetzung der Verbindung IV mit einem oder mehreren Mitteln zur Hydrolyse und/oder Hydrogenolyse und/oder iait Thioharnstoff zu einer Verbindung der Formel Ia
(Ia)
CO,J1
mit R"a = H oder Cj- bis C3 die einer Verbindung der Formel I entspricht, in der
A = H
und
= R"a
sind /
sowie gegebenenfalls
Veresterung der Verbindung Ia oder Herstellung eines entsprechenden Salzes in üblicher Weise.
Die Aminoschutzgruppe Rb kann beispielsweise eine C|- bis Cg-Alkylgruppe, vorzugsweise tert-Butyl oder tert-Amyl, bedeuten, ferner eine aliphatische, aromatische oder heterocyclische Acylgruppe oder Carbamoyl. Hierzu gehören niedere Alkanoylgruppen wie beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl,
9038A2/086O
Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl und Pivaloyl.
Rb kann ferner auch eine niedere Alkoxy- oder Cycloalkoxycarbonylgruppe darstellen, zB Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, tert-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, Benzoyl, Toluolyl, NaphthoylfPhthaloyl, Mesyl, Phenylacetyl und Phenylpropionyl sowie etwa Aralkoxycarbonylgruppen wie etwa Benzyloxycarbonyl.
Die Acylgruppen können ferner beispielsweise mit einem Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom substituiert sein. Hierzu gehören etwa Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl und Bromacetyl.
Rb kann ferner auch für eine niedere Aralkylgruppe wie etwa Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Phenyläthyl, Trityl, 3.4-Dimethoxybenzyl oder Benzhydryl stehen.
Als Substituent Rb kommen ferner Halogenalkylgruppen wie Trichloräthyl sowie Chlorbenzoyl, p-Nitrobenzoyl, p-tert-Butylbenzoyl, Phenoxyacetyl, Caprylyl, n-Decanoyl und Acryloyl in Frage.
Weitere Substituenten Rb sind etwa Methylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl sowie die entsprechenden Thiocarbamoylgruppen.
Die obige Auflistung der Substituenten Rb ist nicht erschöpfend; erfindungsgemäß können auch andere Aminoschutzgruppen herangezogen werden, wie sie insbesondere aus der Peptidchemie bekannt sind.
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Als leicht spaltbare Estergruppen A1 und R1a sind beispielsweise solche Estergruppen zu nennen, die mit Gruppen wie Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Acetoxymethyl, Propxonyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Valeryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, 2-Acetoxyäthyl, 2-Propionyloxyäthyl oder 2-Butyryloxyäthyl aufgebaut sind.
Hierzu gehören ferner auch 2-Jodäthyl, ß.ß.ß.-Trichloräthyl, Vinyl, Allyl, Äthinyl, Propinyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, Phenyläthyl, Trityl, Benzhydryl und 3.4-Dimethoxyphenyl, des weiteren auch Phenyl, 4-Chlorphenyl, Tolyl und tert-Butylphenyl.
Der Substituent Y stellt beispielsweise ein Chloratom, Bromatom oder Jodatom oder eine Sulfat- oder SuIfonatgruppe wie etwa Mesylat oder Tosylat dar.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel III mit den Verbindungen der Formel II erfolgt erfindungsgemäß vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie zB Triäthylamin, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumhydrid. Auch andere Basen sind jedoch erfindungsgemäß gleichermaßen verwendbar.
Die Abspaltung der Gruppe Rb kann erfindungsgemäß beispielsweise hydrolytisch erfolgen. Die Hydrolyse kann dabei sauer oder basisch oder unter Verwendung von Hydrazin durchgeführt werden.
Zur Abspaltung der gegebenenfalls substituierten Alkoxycarbonyl- oder Cycloalkoxycarbonylgruppen wie
beispielsweise tert-Pentyloxycarbonyl oder tert-Butyloxycarbonyl sowie zur Abspaltung der gegebenenfalls substituierten Aralkoxycarbonylgruppen wie Benzyloxycarbonyl, Trityl, tert-Butyl oder 4-Methoxybenzyl wird erfindungsgemäß vorzugsweise die saure Hydrolyse herangezogen.
Hierzu wird bevorzugt Chlorwasserstoffsäure, Benzolsulf onsäure, p-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure oder Trifluoressigsäure verwendet, jedoch sind auch andere anorganische oder organische Säuren gleichermaßen verwendbar.
Basische Hydrolyse wird vorzugsweise zur Abspaltung von Acylgruppen wie Trifluoracetyl herangezogen.
Als Base wird hierbei bevorzugt eine anorganische Base wie ein Alkalihydroxid, zB NaOH oder KOH, eingesetzt. In gleicher Weise sind jedoch auch Magnesiumoxid, Bariumoxid oder Carbonate oder Hydrogencarbonate von Alkalimetallen wie etwa Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat anwendbar. Natriumacetat und Kaliumacetat sind ebenfalls verwendbar, ferner auch andere Basen.
Die Hydrolyse unter Verwendung von Hydrazin wird vorzugsweise zur Abspaltung von Gruppen wie Phthaloyl herangezogen.
Die Gruppe Rb, beispielsweise Trichloräthyl, kann ferner auch mit dem System Zink-Essigsäure abgespalten werden.
$03842/0360
Benzhydryl und Benzyloxycarbonyl werden bevorzugt mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators abgespalten.
Die Abspaltung der Chloracetylgruppe geschieht durch umsetzung mit Thioharnstoff in neutralem oder saurem Medium; dieser Reaktionstyp ist in der Literatur beschrieben (vgl. Masaki, JACS 90 (1968) 4508).
Die Abspaltung der Aminoschutzgruppen kann jedoch auch nach anderen in der Literatur beschriebenen Verfahren erfolgen.
Zu den bevorzugten Gruppen R3 gehören Formyl, Acetyl, Äthoxycarbony1, Mesyl, Trifluoracetyl, Chloracetyl und Trityl.
Als Säure wird vorzugsweise Ameisensäure oder Trifluoressigsäure verwendet.
Die Abspaltung der Substituenten A1 und R1a erfolgt, wenn mindestens einer dieser Substituenten eine leicht spaltbare Estergruppe bedeutet/ unter ähnlichen Verfahrensbedingungen, wie sie oben zur Abspaltung von Rb angegeben sind. Hierzu kann ua saure oder basische Hydrolyse herangezogen werden. Dabei wird die saure Hydrolyse vorzugsweise zur Abspaltung von gegebenenfalls substituierten Alkylgruppen oder gegebenenfalls substituierten Aralkylgruppen verwendet.
Hierzu wird vorzugsweise eine Säure wie Chlorwasserstoff säure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure oder -p-, Toluolsulfonsäure eingesetzt.
8098A2/086O
Andere Substituenten A1 und R1a werden in an sich bekannter Weise abgespalten.
Bei der Abspaltung wird vorzugsweise unter milden Verfahrensbedingungen, dh bei Raumtemperatur oder unter nur leichtem Erwärmen, gearbeitet.
Wenn beispielsweise Rb, A' und R1a abzuspaltende Gruppierungen darstellen, die zu verschiedenen Gruppentypen gehören, können die Verbindungen IV erfindungsgemäß selbstverständlich auch mit mehreren der oben angegebenen Mittel umgesetzt werden.
Die Herstellung der Salze der Verbindungen der Formel Ia kann nach üblichen Verfahren vorgenommen werden und zum Beispieldurch Umsetzung der Säuren oder ihrer Solvate, beispielsweise des Äthanolsolvats der entsprechenden Säure, mit einer anorganischen Base wie Natriumoder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat oder Natrium- oder Kaliumcarbonat erfolgen. Hierzu können ferner auch Salze anorganischer Säuren wie etwa Trinatriumphosphat Verwendung finden, ferner Salze organischer Säuren wie beispielsweise die Natriumsalze linearer oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter aliphatischer C1- bis C1„"Carbonsäuren, vorzugsweise von C„- bis C1Q-Carbonsäuren. Die aliphatischen Gruppen können dabei auch durch ein oder mehrere Heteroatome wie Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sowie substituiert sein, beispielsweise mit Arylgruppen wie etwa Phenyl, Thienyl oder Furyl, ein- oder mehrfach mit Hydroxyl, ein- oder mehrfach mit Halogenatomen wie Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise Chlor, ein- oder mehrfach mit Carboxyl oder niederen AlkoxycarbonyIgruppen, vorzugsweise
903642/0860
29U060
Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl oder Propyloxycarbonyl, oder ein- oder mehrfach mit Aryloxy, beispielsweise Phenoxy.
Als organische Säuren können ferner aasreichend lösliche aromatische Säuren wie beispielsweise substituierte Benzoesäuren, vorzugsweise mit niederen Alkylgruppen substituierte Benzoesäuren, herangezogen werden.
Beispiele für derartige organische Säuren sind etwa Ameisensäure, Essigsäure, Acrylsäure, Buttersäure, Adipinsäure, Isobuttersäure, n-Capronsäure, Isocapronsäure, Chlorpropionsäure, Crotonsäure, Phenylessigsäure, 2-Thienylessigsäure, 3-Thienylessigsäure, 4-Äthy!phenylessigsäure, Glutarsäure, Adipinsäuremonoäthylester, Hexansäure, Heptansäure, Decansäure, ölsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, 3-Hydroxypropionsäure, 3-Methoxypropionsäure, 3-Methylthiobuttersäure, 4-Chlorbuttersäure, 4-Phenylbuttersäure, 3-Phenoxybuttersäure, 4-Äthy!benzoesäure sowie etwa 1-Propylbenzoesäure.
Als Natriumsalze werden jedoch vorzugsweise Natriumacetat, Natrium-2-äthylhexanoat oder Natriumdiäthylacetat verwendet.
Die Salzbildung kann erfindungsgemäß auch durch Einwirkung einer organischen Base wie Triäthylamin, Diäthylamin, Trimethylamin, Propylamin, N,N-Dimethyläthanolamin oder Tris-hydroxymethylaminomethan erfolgen, ferner auch durch Umsetzung mit Arginin, Lysin, Methylamin, Äthanolamin,Pyridin, Picolin, Dicyclohexylamin, Procain, Histidin, H-Methylglucosamir^Morpholin und Benzylamin.
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29H060
Die Salzbildung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder einem Gemisch von Lösungsmitteln wie
Wasser, Diäthylather, Methanol, Äthanol und Aceton.
Die Salze fallen dabei je nach den angewandten
Reaktionsbedingungen in amorpher oder kristalliner
Form an.
Kristallisierte Salze werden vorzugsweise durch
Umsetzung der freien Säuren mit einem der oben erwähnten Salze aliphatischer Carbonsäuren, vorzugsweise mit Natriumacetat, hergestellt.
Die gegebenenfalls vorgenommene Veresterung der Verbindungen der Formel Ia geschieht unter herkömmlichen Verfahrensbedingungen. Dabei wird allgemein die Säure der Formel Ia mit einem Derivat der Formel Z-Rd umgesetzt, in der Z eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom wie
Chlor, Brom oder Jod und Rd die einzuführende Estergruppe bezeichnen, für die einige nicht einschränkende Beispiele oben angegeben sind.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der obigen Formel I, das gekennzeichnet ist durch
- Umsetzung einer Verbindung der Formel V
(V)
CO2A'
103842/0860
29H060
mit R = : wie oben π
N		 \CH2CO2R' a spaltbare Ester
und
A1 = : H oder eine leicht
gruppe (VI)
mit einer Säure der Formel VI
.NHRb
co2„
mit Rb = eine Amxnoschutzgruppe
und
R1a = C-- bis C,~Alkyl oder eine leicht spaltbare Estergruppe
oder einem funktioneilen Derivat davon zu einer Verbindung der Formel IV NHRIi
(IV)
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Umsetzung der Verbindung IV mit einem oder mehreren Mitteln zur Hydrolyse und/oder Hydrogenolyse und/oder mit Thioharnstoff zu einer Verbindung der Formel Ia, die einer Verbindung der Formel I entspricht, j η der
A = H
und
A1 = H oder
sind,
sowie gegebenenfalls
- bis
Veresterung der Verbindung Ia oder Herstellung eines entsprechenden Salzes in üblicher Weise.
Nach einer bevorzugten Ausführungsweise des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung der Formel V mit einem funktioneilen Derivat einer Verbindung der Formel VI umgesetzt. Das funktioneile Derivat kann dabei beispielsweise ein Halogenid, ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid, ein Amid oder ein aktivierter Ester sein.
Ein Beispiel für ein gemischtes Anhydrid ist etwa das mit Isobutylchlorformiat gebildete Anhydrid.
Ein aktivierter Ester kann beispielsweise mit 2.4-Dinitrophenol hergestellt sein.
Als Halogenide eignen sich beispielsweise das Chlorid und Bromid.
Die entsprechenden Säureazide und Säureamide sind ebenfalls verwendbar.
Das Säureanhydrid kann ferner auch in situ durch
Einwirkung N.N'-disubstituierter Carbodiimide wie beispielsweise N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid hergestellt werden.
Die Acylierungsreaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid vorgenommen, jedoch können auch andere Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Chloroform oder Dimethylformamid Verwendung finden.
Wenn ein Säurehalogenid oder ein durch Umsetzung mit Isobutylchlorformiat hergestelltes gemischtes Säureanhydrid verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie NaOH, KOH, Natrium- und Kaliumcarbonat, Natrium- und Kalxumhydrogencarbonat, Natriumacetat, Triäthylamin, Pyridin, Morpholin oder N-Methylmorpholin vorgenommen.
Die Reaktionstemperatur liegt allgemein unter oder bei Raumtemperatur.
Die Umwandlung der Verbindungen der Formel IV zu Verbindungen der Formel Ia sowie die Herstellung der entsprechenden Salze oder Ester der Verbindungen der Formel Ia erfolgen unter den gleichen Bedingungen wie oben angegeben.
Auch die bevorzugten Schutzgruppen Rb sind die gleichen wie oben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine sehr hohe antibiotische Wirksamkeit so-
903842/0860
wohl gegenüber grampositiven Bakterien wie Staphylokokken, Streptokokken und insbesondere penicillinresistenten Staphylokokken als auch gegenüber gramnegativen Bakterien, insbesondere den koliartigen Bakterien, den KlebsielIa- und Proteus-Arten sowie Salmonellen.
Aufgrund dieser Eigenschaften sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel bzw. als Wirkstoffe in Arzneimitteln beispielsweise zur Behandlung von durch empfindliche Keime hervorgerufenen Erkrankungen, insbesondere von Staphyiokokkeninfektxonen wie Staphylokokken-Septikämien, malignen Staphylokokken-Gesichts- oder Hautinfektionen, Pyodermien, septischen oder eitrigen Wunden, Anthrax, Phlegmonen, Erysipeln, akuten primitiven oder postgrippalen Staphyiokokkeninfektxonen, Bronchopneumonien oder etwa pulmonalen Suppurationen anwendbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner auch als Arzneimittel bzw. Wirkstoffe in Arzneimitteln zur Behandlung von Colibacillosen und Begleitinfektionen, bei Infektionen durch Proteus, Klebsieila und Salmonellen sowie anderen durch gramnegative Bakterien hervorgerufenen Affektionen vorteilhaft verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wie oben sowie ihre Salze mit pharmazeutisch geeigneten anorganischen oder organischen Säuren eignen sich demgemäß als Arzneimittel bzw. Wirkstoffe für pharmazeutische Mittel, insbesondere mit antibiotischer Wirksamkeit.
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Als Arzneimittel bzw. Wirkstoffe für entsprechende Mittel eignen sich erfindungsgemäß insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I sowie ihre pharmazeutisch geeigneten Salze, bei denen R Methyl, 1-Methyltetrazol-5-yl-thiomethyl oder 5-Methyl-1.3.4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl darstellt.
Beispiele für erfindungsgemäß besonders geeignete Arzneimittel bzw. Wirkstoffe mit antibiotischer Wirksamkeit sind:
- 3-Methyl-7- [[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- [ [(carboxymethyl) oxyj-iminoj-acetyl] -amino]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer),
- 3- [(i-Methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-7- [[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[ [(carboxymethyl)-oxy]-iminoJ-acetyl] aminoJ-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer)
- 3-[j5-Methyl)-1.3.4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-7-[[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-L [.(carboxymethyl) -oxyj-iminojacetyl]-amino]]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer)
und ihre pharmazeutisch geeigneten Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium, Ammoniak und organischen Aminbasen sowie ihre pharmazeutisch geeigneten Ester mit leicht spaltbaren Estergruppen.
Die Erfindung umfaßt fernerauch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine der oben definierten erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder mindestens eines ihrer pharmazeutisch geeigneten Salze und/oder mindestens einen pharmazeutisch ge-
909842/0880
eigneten Ester enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können bukkal, rektal, parenteral, intramuskulär oder lokal unter topischer Darreichung auf der Haut und den Schleimhäuten verabreicht werden.
Die Zusammensetzungen können fest, oder flüssig sein und in üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, beispielsweise als einfache oder dragierte Tabletten, Gelatinekapseln, Granulate, Suppositorien, injizierbare Zusammensetzungen, Pomaden, Creme und Gele, die ihrerseits nach üblichen Verfahren herstellbar sind. Der oder die Wirkstoffe können dabei in üblicherweise bei pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Excipientien wie Talk, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Glycole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel oder Konservierurigsstoffe eingebracht werden.
Die Zusammensetzungen können ferner insbesondere auch in Form eines Pulvers vorliegen, das zur Auflösung in einem geeigneten Träger wie beispielsweise sterilem, apyrogenem Wasser unmittelbar vor der Verwendung vorgesehen ist.
Die zu verabreichende Dosis hängt von der behandelten Erkrankung, der behandelten Person, der jeweiligen Darreichungsart sowie der betreffenden Verbindung ab.
2914Q60
Die Dosis variiert beim Menschen beispielsweise zwischen 0,250 g und 4 g pro Tag bei oraler Verabreichung der Verbindung von Beispiel 5 oder von 0,5oO g bis 1 g bei dreimal täglicher intramuskulärer Verabreichung .
Die Verbindungen der Formel I sowie ihre» Sa.lzc können ferner auch als Desinfektionsmittel für chirurgische Instrumente herangezogen werden.
Die Erfindung bezieht sich ferner auch auf neue Verbindungen der allgemeinen Formel IV
(IV)
CII2CO R'a
in der bedeuten:
R dasselbe wie oben,
R'a C1- bis C,-Alkyl oder eine leicht spaltbare
Estergruppe,
Rb eine Aminoschutzgruppe
und
A1 Wasserstoff oder eine leicht spaltbare Estergruppe.
Die erfindungsgemäß als Ausgangsmaterial eingesetzten Verbindungen der Formel Il sind wie folgt zugänglich:
(a) Durch Umsetzung von 2-Methoxypropcn mit einer Verbindung der Formel B
NlIRb
(B)
zu einer Verbindung der Formel E
NHRb
CU3 O-C-CH.
OCIU
(b) Kondensation der Verbindung der Formel E mit einer Verbindung der Formel V
(V)
°2Λ"
842/ÖSSi
zu einer Verbindung der Formel F
T 3
OCH,
(F)
nach einem an sich bekannten Verfahren, dessen Ausführungsweise der oben zur Kondensation der Verbindungen der Formel VI mit den Verbindungen der Formel V angegebenen Arbeitsweise entspricht
c) Behandlung der Verbindung der Formel F mit einer Säure unter Erhalt einer Verbindung der Formel II.
Die Verbindungen der Formel B sind in der BE-PS 865 298 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel V sind aus 7-Aminocephalosporansäure durch eine an sich bekannte Austauschreaktion zugänglich.
Die Verbindungen der Formel VI werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel B unter ähnlichen Reaktionsbedingungen wie bei der Umsetzung der Verbindungen III mit den Ver-
bindungen II hergestellt.
Beispiele für die obigen Reaktionen sind im experimentellen Teil angegeben.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert, deren Angaben nicht einschränkend sind.
Beispiel 1: ^-
acetat
Stufe A: DiäthYlaminsalz_der_3-MethYl=7-CC2-i2-
Zunächst werden 4,7 g 3-Methyl-7- [[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)-acetylJ-aminoJ-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer) in 70 ml Methylenchlorid eingebracht, worauf 70 ml destilliertes Wasser zugesetzt werden. Nach Anlegen von Vakuum werden unter Rühren 21 ml Triäthylamin zugegeben. Nach 5 min Rühren bei Raumtemperatur werden auf einmal 15,3 ml Bromessigsäure-tert-butylester zugesetzt, worauf 30 min bei 25 bis 30 0C kräftig
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gerührt wird. Danach wird bei 15 bis 20 C mit 8 ml Salzsäure angesäuert, worauf dekantiert und zweimal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert wird. Anschließend wird dreimal mit 50 ml destilliertem Wasser gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phasen über Magnesiumsulfat, Abnutschen und Waschen wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Es werden 9,8 g des angestrebten Produkts in Form einer gummiartigen Substanz erhalten.
Das gummiartige Produkt wird in 30 ml Äthylacetat aufgenommen und bei 20 C bis zur vollständigen Auflösung gerührt, wonach bei 20 C 0,7 5 ml Diethylamin zugesetzt werden. Die erhaltene Lösung wird durch Zusatz von 6O ml Isopropylather verdünnt. Nach 15 min Rühren bei 20 bis 25 °C wird das gebildete Diäthylaminsalz abgenutscht und zweimal mit. je 5 ml eines Äthylacetat-Isopropyläther-Gemischs (1:2) und danach dreimal mit je 10 ml Isoporpyläther gewaschen. Nach dem Trocknen werden 4,31 g gereinigtes Produkt erhalten.
F. 140 0C (unter Zersetzung).
NMR-Spektrum (CDCl3 );
7,3 ppm: Tritylprotonen 6,81 ppm: 5-Proton des Thiazolrings 4,73 ppm: 0-CH2-CO2-t-Bu
Stufe B: 3=Methy_l=7-[l2=i2=aminothiazol-4=Yli-2=
acetat (syn-Isomer)
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4,26 g des in Stufe A erhaltenen Diäthylaminsalzes werden in 42 ml Trifluoressigsäure eingebracht. Nach Verschließen des Gefäßes wird 15 min bei 20 bis 25 °C gerührt. Danach wird unter vermindertem Druck und ohne Überschreitung einer Temperatur von 30 C bis auf ein Volumen von 10 bis 15 ml eingeengt. Anschließend wird durch Zusatz von 100 ml Isopropyläther ausgefällt, der unter Rühren und auf einmal zugegeben wird. Nach 15 min Rühren bei 20 C und Abnutschen wird fünfmal mit je 10 ml Isopropyläther gewaschen. Nach Trocknung im Vakuum bei Raumtemperatur werden 2,47 g Rohprodukt erhalten.
Die Reinigung geschieht wie folgt:
Das Rohprodukt wird in 10 ml Aceton mit einem Gehalt von 1 % Wasser in 5 min unter Rühren bei 20 bis 25 0C wiederaufgenommen, wonach eine homogene Suspension resultiert, die bei 20 bis 25 0C mit 100 ml Diäthyläther verdünnt wird. Danach wird bei 20 0C abgenutscht und dreimal mit je 5 ml Diäthyläther gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum werden 2,01 g gereinigtes Produkt erhalten.
Rf = 0,3 (Aceton mit 10 % Wasser).
Die 3-Methyl-7-[[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino -acetyl]-amino]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer) wurde wie folgt hergestellt:
a) 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1-methy1-1-methoxyäthoxyimino)-essigsäure.
33,24 g 2-[Hydroxyimino]-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsaure (syn-Isomer) werden 15 min in 330 ml Methylenchlorid/33 ml 2-Methoxypropen gerührt/ wonach unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wird.
b) Diäthylaminsalz der 3-Methyl-7- [[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1 -methyl-1 -methoxyäthoxyimino)-acetyl]-aminoJ-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer).
Der obige Rückstand wird in 170 ml trockenem Methylenchlorid und unter Argon wiederaufgenommen, wonach 8,75 g Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt werden. Zunächst wird vollständige Auflösung und anschließend Kristallisation von Dicyclohexylharnstoff beobachtet. Nach 1 h 20 min Rühren wird abgenutscht, gewaschen und getrocknet, worauf 7,6 g Dicyclohexylharnstof f isoliert werden. Nach Abkühlen des Filtrats wird eine Lösung A in 3 min unter Rühren in der Kälte zugesetzt.
Die Lösung A wird wie folgt hergestellt: 13,27 g 7-Amino-desacetoxycephalosporansäure werden unter Argon in 130 ml Nitromethan und 17,4 ml trockenes Triäthylamin eingebracht, worauf 5 min gerührt, abgenutscht, mit einer minimalen Menge Nitromethan gewaschen, anschließend mit Äther angeteigt und getrocknet wird, wonach 5 g ungelöstes Produkt isoliert werden. Die Lösung A enthält demgemäß 8,27 g 7-Desacetoxycephalosporansäure.
Die Lösung A wird vorübergehend bei -25 C aufbewahrt.
Das Gemisch aus der Lösung A und dem Filtrat wird
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zur spontanen Wiedererwärmung 3 h 20 min stehen gelassen. Danach wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, worauf der Rückstand in 500 ml Äthylacetat und 250 ml 1 N Salzsäure (pH 1) wiederaufgenommen wird. Danach kristallisiert die tritylierte Ausgangs-Säure aus, worauf 20 min gerührt, abgenutscht, mit Äthylacetat sowie mit Wasser gewaschen und getrocknet wird.
Es werden 10,7 g des Ausgangsmaterials erhalten.
Die Mutterlauge wird in einem Scheidetrichter dekantiert, mit 100 ml salzhaltigem Wasser gewaschen, mit 100 ml Äthylacetat reextrahiert und getrocknet; nach Abnutschen wird das Filtrat unter vermindertem Druck bis zum Erhalt eines pastosen Produkts eingedampft, dem 50 ml Äthylacetat zugesetzt werden; nach vollständiger Auflösung werden 8,5 greines Diäthylamin zugesetzt, wonach mit 300 ml Äther verdünnt wird; anschließend fällt das Diäthylaminsalz aus. Nach 30 min Abkühlen in einem Eis-Wasser-Bad, Abnutsehen, Waschen und Trocknen werden 24,75 g des gebildeten Diäthylaminsalzes isoliert.
Rf = 0,7 (Aceton mit 10 % Wasser).
c) 3-Methyl-7-[[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino -acetylj-amino]!-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer).
21 g des obigen Diäthylaminsalzes werden in 80 ml Aceton und 27 ml 2 N Salzsäure eingebracht. Nach 1,5h Rühren bei Raumtemperatur werden nochmals 55 ml Wasser zugesetzt, worauf gerührt und das Aceton unter vermindertem Druck abgedampft wird. Nach Zusatz von 140 ml
Äthylacetat wird gerührt, abdekantiert und mit Äthylacetat reextrahiert und danach mit an Natriumchlorid halb gesättigtem Wasser gewaschen; nach Trocknen der organischen Phase und Abnutschen wird das angestrebte Produkt isoliert.
Beispiel 2: DiSätriumsalz_der_3-MethYl-72L].2-_(2-aminothiazol-4-yl)_-2-_l_L_(carboxYmethYl) -
säure (syn-Isomer)
2,01 g des in Beispiel 1 hergestellten Trifluoracetats werden in ein Gemisch von 14,5 ml einer 1 M Lösung von Natriumacetat in Methanol und 40 ml Methanol eingebracht, worauf filtriert und dreimal mit je 1 ml Methanol gewaschen wird. Anschließend wird im Vakuum ohne Überschreitung einer Temperatur von 3O C bis auf ein Volumen von 2 ml eingeengt. Danach wird bei 20 C mit 100 ml reinem Äthanol verdünnt, das unter Rühren auf einmal zugesetzt wird. Der gebildete Niederschlag wird abgenutscht und dreimal mit je 5 ml reinem Äthanol und dreimal mit je 10 ml Diäthyläther gewaschen. Nach Trocknen unter vermindertem Druck werden 1,53 g Produkt erhalten.
*0= +75° + 1,5° (1 % in Wasser)
NMR-Spektrum (DMSO):
4,26 ppm: =N-O-CH2
6,81 ppm: 5-Proton des Thiazolrings.
Beispiel 3;
3-em-4-carbonsäure-trifluoracetat (syn-IsomerT
Stufe A: DiäthYlaminsalz_der_3-_L_(2z?i§ti}Yltetrazol-
3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer)
3/7 g 3-[(1-Methyltetrazol-5-yl)-thiomethylJ-7-LL2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)-acetylj aminoJ-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer) werden in 55 ml Methylenchlorid vorgelegt. Zu der erhaltenen Lösung werden 55 ml destilliertes Wasser sowie unter kräftigem Rühren 7 ml Triäthylamin und danach 4 ml Bromessigtert-butylester zugesetzt, worauf 2 h bei 20 bis 25 0C kräftig gerührt und danach bei 20 bis 25 °C mit 15 ml wäßriger, 2 N Salzsäure angesäuert wird. Anschließend wird im Scheidetrichter dekantiert und zweimal mit je 20 ml Methylenchlorid reextrahiert, worauf dreimal mit je 50 ml destilliertem Wasser bis zur Neutralität gewaschen wird. Danach wird getrocknet, abgenutscht und gewaschen, wonach das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wird.
Es werden 4,35 g Rohprodukt erhalten. Nach Zusatz von 45 ml Äthylacetat wird das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt, worauf eine leicht trübe Lösung erhalten wird. Anschließend werden bei 20 bis 25 0C 0,5 ml Di-
äthylamin zugegeben. Dabei fällt eine braune, gummiartige Substanz aus, die abdekantiert und zweimal mit je 5 ml Äthylacetat gewaschen wird.
Es werden 0,7 g Produkt erhalten.
Danach werden der Äthylacetatlösung zur Ausfällung 110 ml Isopropyläther zugesetzt. Nach 30 min Rühren bei 20 bis 25 C wird abgenutscht und zweimal mit je 5 ml eines Isopropyläther-Äthylacetat-Gemischs (2:1) sowie danach dreimal mit je 10 ml Isopropyläther gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum bei Raumtemperatur werden 2,52 g Produkt erhalten.
ο
F. 150 C (unter Zersetzung).
NMR-Spektrum (CDCl 3 ):
7,28 ppm: Protonen der Tritylgruupe 6,81 ppm: 5-Proton des Thiazolrings 4,75 ppm: =N-0-CH2-
Stufe B: 3- IlI^MethYltetrazol= 5=γ1 ]_=thiomethYl]_-7-
-trifluoracetat (svn-Isomer)
In einen Kolben werden 2,7 g des in Stufe A hergestell ten Diäthylaminsalzes sowie anschließend 27 ml Trifluoressigsäure eingebracht, worauf bei 20 bis 22 0C 15 min gerührt wird, was zu einer raschen und vollständigen Auflösung führt. Anschließend wird ohne über-
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schreitung einer Temperatur von 30 0C unter vermindertem Druck bis auf ein Volumen von etwa 10 ml eingeengt. Danach werden 100 ml Isopropylather auf einmal zugesetzt. Im Anschluß daran wird bei Raumtemperatur 15 min gerührt, worauf das erhaltene Produkt abgenutscht und fünfmal mit je 10 ml Isopropyläther gewaschen wird.
Es werden 1,9 g Rohprodukt erhalten. Die Reinigung geschieht wie folgt:
Die obigen 1,9g des Rohprodukts werden bei Raumtemperatur 5 min in 10 ml Aceton mit einem Gehalt von 1 % Wasser angeteigt, wonach 100 ml Diäthylather zugesetzt werden. Anschließend wird abgenutscht und dreimal mit je 5 ml Diäthylather gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum werden 1,44 g gereinigtes Produkt erhalten.
Rf = 0,4 (Aceton mit 10 % Wasser).
Die 3-t(1-Methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-7-[[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)-acetylJ-amino] -ceph-O-em^-carbonsäure (syn-Isomer) wurde.wie folgt hergestellt:
5-yl)-thiomethylj-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer)
4,3 g 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoessigsäure (syn-Isomer) werden in 25 ml Methylenchlorid und 4 ml Methoxypropen 20 min bei Raumtemperatur gerührt.
Danach wird zur Trockne eingedampft und in 25 ml Methylenchlorid wiederaufgenommen, worauf 1,1 g Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt werden. Nach 50 min Rühren bei Raumtemperatur wird der gebildete Dicyclohexylharnstoff (0,8 g) abgenutscht, worauf das Filtrat auf -30 °C abgekühlt wird; anschließend wird eine auf -30 0C abgekühlte Lösung von 1,64 g 7-Amino-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethylcephalosporansäure in 8 ml Methylenchlorid und 1,2 ml Triäthylamin zugesetzt. Nach 1,5 h Aufwärmenlassen auf Raumtemperatur wird in 20 ml Äthylacetat wiederaufgenommen und 10 min mit 20 ml 1 N Salzsäure gerührt, worauf die überschüssige 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoessigsäure (syn-Isomer) ausfällt. Das Produkt wird abgenutscht, im Scheidetrichter dekantiert, getrocknet und zur Trockne eingedampft, worauf das angestrebte Produkt erhalten wird.
b)__DiäthYlaminsalz_der_7-£2-_(2-TritYlaminothiazol-
säure (syn-Isomer)
Das in Stufe a) erhaltene Produkt wird in 10 ml Äthylacetat wiederaufgenommen. Nach Zusatz von 0,5 ml Diäthylamin wird mit 100 ml Äther ausgefällt. Nach dem Abnutschen werden 2,748 g des angestrebten Salzes erhalten.
c)__7-[2-j(2-TritYlaminothiazol-4-Yl)^-2-hYdroxY-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer)
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Das in Stufe b) erhaltene Produkt wird 40 rain mit 10 ml Aceton und 3,5 ml 1 N Salzsäure gerührt. Nach dem Vertreiben des Acetons wird mit Äthylacetat extrahiert, getrocknet und auf ein kleines Volumen eingedampft, worauf durch Zusatz von 50 ml Äther ausgefällt wird.
Es werden 1,83 g des angestrebten Produkts erhalten.
Beispiel 4;
3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer)
In einem Kolben werden 1,44 g des in Beispiel 3 hergestellten Trifluoracetats vorgelegt, worauf 8 ml eines Methanol-Methylenchlorid-Gemischs (1:1) und 2,2 ml einer 1 m Lösung von Pyridin in Äthanol zugesetzt werden. Nach 15 min Anteigen bei Raumtemperatur wird eine unvollständige Auflösung erzielt. Danach wird in 2 min bei Raumtemperatur durch Zusatz von 40 ml Diäthyläther mit 2 % Äthanol verdünnt. Nach 30 min Rühren bei 20 bis 25 °C wird abgenutscht und dreimal mit je 3 ml Diäthyläther mit einem Gehalt von 2 % Äthanol sowie dreimal mit je 10 ml Diäthyläther gewaschen. Nach Trocknen bei Raumtemperatur werden 1,35 g des angestrebten Produkts erhalten.
Rf ä: 0,4 (Aceton mit 10 % Wasser).
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Beispiel 5: Dinatriumsa.lz_der_3-_[_(J-MethYltetrazol-_ 52Yl)_-thiomethYlj_-7-_[.^.2-_(2-aminothiazol-4-γΙ )_-2-JX(car boxYmethYl)_-oxYJz imino J-
ä2§tYiiz55}iS
(syn-1s omer)
1,35 g des in Beispiel 4 erhaltenen Produkts werden bei Raumtemperatur in einem Gemisch von 9,7 ml einer 1 m Lösung von Natriumacetat in Methanol und 28 ml Methanol mit 10 % Wasser gelöst. Nach Zusatz von 0,15 g Tierkohle wird abgenutscht, filtriert
und dreimal mit je 1 ml Methanol mit 10 % Wasser
sowie dreimal mit 5 ml Methanol gewaschen.
Danach wird ohne Überschreitung einer Temperatur von 35 0C unter vermindertem Druck bis auf ein Volumen von etwa 10 ml eingeengt, worauf bei 2O bis 25 0C langsam 50 ml Äthanol zugesetzt werden. Nach 15 min Rühren der Suspension bei Raumtemperatur wird abgenutscht und dreimal mit je 5 ml reinem Äthanol sowie dreimal mit je 10 ml Diäthyläther gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum werden 1,05 g Produkt
erhalten.
0 = _16f5° ± -,o (1 % in wasser)
NMR-Spektrum (DMSO);
6,83 ppm: 5-Proton des Thiazolrings
Beispiel 6: 3=£(5=MethYl=1_i3_L4=thiadiazol-2-Yl)>-
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acetat (syn-Isomer)
Stufe A;
i2=tritYlaminothiazol-4=Yli=2-[_Qtert=
felit2xYS§E^2i}YiS§ti}YÜr22Ylzii5i amino] -c^gh-3-em-4-carbonsäure
In einem Kolben werden 2,78 g 3-[(5-Methyl-1.3.4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]--7-Cr2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-L(hydroxy)-iminoj-acetylj-aminoj-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer) in 42 ml Methylenchlorid vorgelegt. Danach werden bei Raumtemperatur und unter Rühren 42 ml destilliertes Wasser sowie danach unter kräftigem Rühren 5,1 ml Triäthylamin zugesetzt. Nach 3 min Rühren wird eine Emulsion erhalten, der bei 18 bis 20 °C 3,2 ml Bromessigsäure-tert-butylester zugesetzt werden. Anschließend wird 1 h 40 min bei 22 0C kräftig gerührt. Anschließend wird mit 10 ml 2 N wäßriger Salzsäure bei etwa 20 C auf pH 1 angesäuert. Danach wird dekantiert und zweimal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach Waschen mit Wasser bis zur Neutralität werden die Mutterlaugen mit einer zweiten Methylenchloridfraktion extrahiert, wonach getrocknet, gewaschen und zur Trockne eingedampft wird.
Es werden 4,3 g Produkt erhalten.
Das Produkt wird in 4 ml Methylenchlorid wieder-
aufgenommen, wobei eine Lösung erhalten wird, die bei 20 0C mit 40 ml Äthylacetat verdünnt wird. Der resultierenden Lösung werden 0,37 ml Diäthylamin auf einmal zugesetzt. Das ausgefallene Produkt wird abgenutscht und zweimal mit je 5 ml Äthylacetat gewaschen. Der Niederschlag, der aus dem Diäthylaminsalz des Ausgangsprodukts besteht, wird im Vakuum getrocknet. Das Filtrat wird mit 100 ml Isopropyläther bei 20 C verdünnt.
Nach 1 h Rühren bei 20 bis 25 C wird das Produkt zweimal mit je 5 ml eines Äthylacetat-Isopropyläther-Gemischs (1:2) sowie dreimal mit je 10 ml Isopropylather bei 20 °C gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 40 °C werden 2,36 g Produkt erhalten.
F. 160 0C.
NMR-Spektrum (CDCl 3 ):
7,26 ppm: Protonen der Tritylgruppen 4,71 ppm: =N-0-CH2"
Stufe B: 3=X(5=MethYl=l_13_14=thiadiazol::2-YlX-
2§£^2i}-trif luor-_ acetat (syn-Isomer)
2,3 g des in Stufe A hergestellten Diäthylaminsalzes werden in 23 ml Trifluoressigsäure eingebracht, worauf bei 20 bis 23 °C 15 min gerührt wird. Danach
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wird ohne Überschreitung einer Außentemperatur von 30 C unter vermindertem Druck bis auf etwa 8 ml eingeengt, worauf unter Rühren auf einmal 100 ml Isopropylather zugesetzt werden. Nach 15 min Rühren der erhaltenen Suspension bei 20 0C wird bei der gleichen Temperatur abgenutscht und fünfmal mit je 10 ml Isopropylather gewaschen, worauf das Produkt unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet wird.
Es werden 1,63 g Rohprodukt erhalten. Die Reinigung geschieht wie folgt:
1,53 g des obigen Rohprodukts werden 5 min bei Raumtemperatur in 7 ml Aceton mit 1 % Wasser angeteigt, worauf unter Rühren bei 20 bis 25 C mit 70 ml Diäthylather verdünnt wird. Anschließend wird abgenutscht und dreimal mit je 10 ml Diäthyläther gewaschen. Nach dem Trocknen des Produkts im Vakuum bei Raumtemperatur werden 1,26 g gereinigtes Produkt erhalten.
Die in Beispiel 6 als Ausgangsmaterial eingesetzte 3- L(5-Methyl-1.3.4-thiadiazol-2-yl)-thio- methyl]-7-[[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- [(hydroxy)-iminoj-acetyl]-amino]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer) wurde wie folgt hergestellt:
al_DiäthYlaminsalz_der_3-Jj5-MethYl-lJ:_3_r4::thiaäiaSol-2=Yll=thiomethYll-72i2zl2itritYlaminothiazol-4—yl)-2-[.(i-methYl-i-methoxyäthoxyO-iminoJ-acetamidoj -
ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer)
1,002 g 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2- [(1-methyl-1-methoxyäthoxy)-iminoj-essigsäure (syn-Isomer) werden bei 20 °C in 3 ml Methylenchlorid eingebracht. Danach werden bei 20 C unter Stickstoff 0,23 g Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt, worauf bei 20 bis 25 0C 1 h gerührt und eine Suspension von Dicyclohexylharnstoff erhalten wird.
In einem anderen Kolben werden 0,344 g 7-Amino-3- f (5-methyl-1.3.4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure in 2 ml Nitromethan vorgelegt. Zu der erhaltenen Suspension werden bei 20 bis 25 0C 0,28 ml Triäthylamin zugesetzt. Dabei wird eine braune Lösung erhalten, der unter Rühren bei 20 bis 25 C in 5 min die oben erhaltene Suspension des Anhydrids und des Harnstoffs zugesetzt wird. Danach wird mit Methylenchlorid gewaschen und 2 h gerührt. Der Dicyclohexylharnstoff wird nach dem Abnutschen mit Methylenchlorid gewaschen und fällt in einer Menge von 0,2 g an.
Die erhaltene Lösung wird mit 8 ml 1 N wäßriger Salzsäure versetzt und gerührt. Ein gebildeter brauner Niederschlag wird abgenutscht und mit Wasser sowie mit Methylenchlorid gewaschen.
Es werden 0,4 g eines Produkts erhalten, das in der Hauptsache aus der als Ausgangsmaterial eingesetzten 7-Amino-3- [(5-methyl-1.3.4-thiadiazol-3yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure besteht.
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Die organische Lösung wird mit destilliertem Wasser bis zur Neutralität gewaschen, worauf getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert wird. Anschließend wird in 5 ml Äthylacetat wiederaufgenommen. Ein unlöslicher Rückstand wird bei Raumtemperatur abgenutscht und mit Äthylacetat gewaschen.
Dieser unlösliche Rückstand besteht aus 0,32 g 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoessigsäure (syn-Isomer).
Die erhaltene Lösung wird bis auf etwa 4 ml eingeengt und danach mit 0,1 ml Diäthylamin versetzt und bei 20 0C mit 9 ml Isopropylather verdünnt. Nach 1 h Rühren bei 20 bis 25 0C wird abgenutscht, worauf das Salz mit Äthylacetat sowie mit Isopropylather gewaschen wird.
Nach Trocknen und Eindampfen unter vermindertem Druck werden 0,72 g des angestrebten Produkts erhalten.
HMR-Spektrum (CDCl 3 );
6,76 ppm: 5-Proton des Thiazolrings 7,28 ppm: Protonen der Tri-tiylgruppe.
imino]-acetamidoj-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer)
6,93 g des in Stufe a) erhaltenen Produkts werden
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in 28 ml Aceton eingebracht, worauf der erhaltenen Lösung bei 20 bis 25 0C 8,6 ml einer wäßrigen, 2 N Salzsäurelösung zugesetzt werden. Anschließend wird 2,5 h bei 20 bis 23 °C gerührt. Danach werden nochmals 4,3 ml wäßrige 2 N Salzsäure und darauf 28 ml destilliertes Wasser zugegeben, worauf das Aceton im Vakuum ohne Überschreitung einer Temperatur von 35 °C abdestilliert wird.
Im Anschluß daran wird bei Raumtemperatur abgenutscht, bis zur Neutralität gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet.
Es werden 5,79 g des angestrebten Produkts in unreiner Form erhalten.
Die Reinigung geschieht wie folgt:
2,79 g des obigen Produkts werden in 8,4 ml Methylenchlorid gelöst, worauf bei 20 bis 25 C in 5 min 28 ml Äthylacetat zugefügt werden. Nach 30 min Rühren, Abnutsehen, Waschen mit Äthylacetat und Trocknen unter vermindertem Druck werden 2,22 g Produkt erhalten.
Die organischen Phasen werden im Vakuum auf etwa 5 ml eingeengt und liefern nach dem Abnutschen eine zweite Menge von 0,27 g Produkt.
NMR-Spektrum (CDCl- ; 60 MHz) :
7,01 ppm: 5-Proton des Thiazolrings 7,31 ppm: Protonen der Tritylgruppe.
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Beispiel 7; 3;Xi5-MethYl2li3i4-th±adiazgl-2-yl]_-thio methYlJ_-7-[L.2-_(2-amiiiothiazol-42Yli-2-
ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer)
1,26 g des in Beispiel 6 erhaltenen Trifluoracetats werden in 6 ml eines Methylenchlorid-Methanol-Gemischs (1:1) eingebracht, worauf bei 20 bis 25 0C 2 ml einer 1 m Lösung von Pyridin in Äthanol langsam zugesetzt werden.
Nach 5 min Rühren bei Raumtemperatur wird unter Rühren bei 20 bis 25 °C mit 50 ml Diäthyläther mit einem Gehalt von 2 % Äthanol verdünnt und danach 1 h bei 20 bis 25 0C gerührt, worauf abgenutscht und dreimal mit je 2 ml Diäthyläther mit 2 % Äthanol sowie dreimal mit je 10 ml Diäthyläther gewaschen wird.
Nach Trocknen unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur werden 1,1g Produkt erhalten.
Beispiel 8; Di2atriumsalz_der_3-JL(5-MethYl-1_^3Λ4-
4-carbonsäure (syn-Isomer)
Die 1,1 g Produkt des obigen Beispiels 7 werden in einem Gemisch von 25 ml Methanol und 7,7 ml einer 1 M-
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Lösung von Natriumacetat in Methanol bei Raumtemperatur unter Rühren gelöst. Nach Zusatz von 0,1 g Tierkohle wird abgenutscht und mit Methanol gewaschen, worauf das Filtrat im Vakuum ohne Überschreitung einer Temperatur von 30 °C bis auf etwa 5 ml eingeengt wird. Danach wird bei Raumtemperatur mit 5O ml reinem Äthanol verdünnt. Die Suspension wird 15 min bei 20 bis 25 C gerührt, wonach abgenutscht und dreimal mit je 5 ml reinem Äthanol sowie dreimal mit je 10 ml Diäthylather gewaschen wird. Nach dem Trocknen im Vakuum werden 0,965 g Produkt erhalten.
= -55'5° - 1'5° C % in Wasser) NMR-Spektrum (DMSO):
4,25 ppm: =NOCH2-CO^-'
6,82 ppm: 5-Proton des Thiazolrings.
Beispiel 9:
Es wurde eine injizierbare Zusammensetzung folgender Formulierung hergestellt:
Dinatriumsalz der 3- [(i-Methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-7-L[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-LDcarboxymethyl)-oxy3-imino]-acetylj-amino]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer) 500 mg
wäßriges, steriles Excipiens ad 5 ml
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Beispiel 10:
Es wurde eine injizierbare Zusammensetzung folgender Formulierung hergestellt:
Dinatriumsalz der 3- £(5-Methyl-1.3.4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-7-[[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-LL(carboxymethyl) -oxy] -imino]-acetylj-aminoj -ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer) 500 mg
wäßriges, steriles Excipiens ad 5 ml.
Beispiel 11: Gelatinekapseln
Es wurden Gelatinekapseln folgender Formulierung hergestellt:
Dinatriumsalz der 3- Qi-Methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-7-CL2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-L[_(carboxymethyl) -oxyj - imino J-acetyl]-aminojceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer) 250 mg
Excipiens auf eine Kapsel ad 400 mg.
Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Bei dieser Methode wird eine Reihe von Röhrchen
hergestellt, auf die jeweils dieselbe Menge steriles Nährmedium verteilt ist. Anschließend werden steigende Mengen des zu untersuchenden Produkts auf die einzelnen Röhrchen verteilt, worauf jedes Röhrchen mit einem Bakterienstamm geimpft wird.
Nach einer Inkubationszeit von 24 oder 48 h im Inkubationsschrank bei 37 0C wird die Inhibierung des Bakterienwachstums durch Durchleuchten abgeschätzt, wodurch die minimalen Hemmkonzentrationen (CMI) der Produkte in ,ug/ml bestimmt werden können.
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
$09842/0860
- 53 Verbindung von Beispiel 2
29H060
Stamm CMI [,u
24 h		 g/ml]
48 h
penicillin-
Staphylococcus aureus ATCC 6 5 38 ,empfindlich^		 >4 0 >40
penicillin-
Staphylococcus aureus UC 1 128 , resistent		 >40 >40
Staphylococcus aureus exp. n°54 146.. . >40 >40
Streptococcus pyoqenes Λ 561 1 1
Streptococcus faecalis 5 432 >40 >40
Ctreptococcus faecalis 99 F 74 >40 >40
r-acillur sub tilis -ATCC 6 633 >40 >40
P^scherichia CoIiATCC 9 637,
tetraeyclinempfindlicb · . . 		0,5 0,S"
Escherichia CoIiATCC 11 303,
tetraeyclinresistent ,..»......., 		0r2 2
EKcherichia CoIi Exp.TO26B 0,2 0,5
Escherichia CoIi R 55 123 D, gentamyein-
resistent, tobramycinreslstent 		Z 2
KJ.ebsielln onounioniae Exp. 52 145 0,2 0,2.
K.i.ebsiella pneumoniae 2 536,
gentamyeinresistent · * 		0,2 o,s
Proteus mirab ills (indol-) Λ 2 35 0,2 0,2
Prot.'Mis vulgaris (indol +) Λ 232 . ], 1
Salmonella typhimurium 42 0 1 1
Kntorobrictor el oanae 681 >Ί0 MO
0,5
.
1
0,5
T
Sorratia 2 532, .. ....... ..
gentamyeinresistent
"bad original
- 54 Verbindung von Beispiel 5
29H060
Stamm ' CMI Li
24 h 		3 ag/mlJ
48 h 		0,2 0,1 Γ
2
penicillin- ,'
Staphylococcus aureus ATCC 6 538, empfindlich 2 		2 0,2 0,2 0,1; 0,1
Staphylococcus aureus UC 1 128, penicillin- • 3 0,2 0,5 Λ U _ 0,2
Staphylococcus aureus exp. n°54 146 2 2 0,05 0,1 2
0,1 0,1 0,2 0,2
Streptococcus faecalis 5 432 20 40 0,02 ' 0,05 0,2
Streptococcus faecalis 99 F 74 ; 20 >40 0,1
Bacillus subtilis ATCC 6 633 : 1 .5
Escherichia CoIi ATCC 9 637, j
tetracyclinempf xndlich ' \ °'2 __ °'2
Escherichia CoIi ATCC 11 303, " j
Escherichia Coil Exp. TO26Bg
Escherichia CoIi R 55 123 D, gentamycin-
resistent, tobramycinresistenfc--:''" · ' · · ·
Klebsieila pneumoniae 2 536, -
gentamycinresistent
Proteus mirabilis (indol-) A 235
Proteus vulgaris (indol+) A 232
Serratta 2 532, '"
gentamycinresistent
909842/0860
- 55 Verbindung von Beispiel 8
Stamm i CMI [t
24 h 		Escherichia CoIi R 55 123 D ,, geritamycin- j 0,5 ug/mlj
48 h
penicillin-
Staphylococcus aureus ATCC 6 538,empfindlich		 3 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 ' 0,5 1 5
penicillin-
Staphylococcus aureus UC 1 128 , resistent		 5 Klebsiella pneumoniae 2 536 ; 10
5 Proteus mirabilis (indol-) A 2 35 : 0,05 5
Ctreptococcus pyogenes A 56 1 0,2 Proteus vulgaris (indol H) A 232 0,1 0,5
Streptococcus faecalis 5 432 20 Salmonella typhimurium 420 0,2 >40
streptococcus faecalis 99 F 74 >40 Enterobacter cloacae 681 J 1 >40
J
Bac^Ius sub til is ATCC 6 633 5 Providencia Du 48 5
EschürichiÄ ColiATCC 9 637,
^tetracYclinemgfindlich ········· 		0,2 0,2
Escherichia ColiATCC 11 303,
tetracyclinresistent * 		0,05 Serratia 2-532, ·:
gentamycxnresistent 		0,1
0,2 0,2
3,2
i
0,5
0,5
0,05
0,2
0,2
1
1
-1
909842/0860

Claims (1)

  1. EETZ-LAMPRECHT-BEETZ teinsdorfstr. 10 · D-8000 München 22 ilefon (089) 227201 - 227244 - 295910 ilex 522048 - Telegramm Allpatent München
    Dipl -Ing. R. BEETZ sen. 2314060
    Dipl.-Ing. K. LAMPRECHT
    Dr.-Ing. R. BEETZ jr.
    RECHTSANWALT Dipl.-Phys. Dr. jur. U. HEIDRICH
    Dr.-Ing. W. TIMPE
    DipIHng. J. SIEGFRIED
    Priv.-Doz. Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. W. SCHMITT-FUMIAN
    6. April 1979
    Ansprüche
    ( l/ Cephalosporxnderxvate der allgemeinen Formel I (syn-Isomere)
    NH.
    \ /^NII
    GHCO A
    δ* /a X.
    (U,
    in der bedeuten:
    R C1- bis C3-Alkyl· oder -CH2-S-R1
    mit R1= ein fünf- bis sechsgliedriger, gegebenenfalls substituierter Heterocyclus mit 1 bis 4 unter S, O und N ausgewählten Heteroatomen,
    A Wasserstoff oder ein Äquivalent eines Alkalimetalls/
    Erdalkalimetalls, Magnesium, Ammonium oder einer
    organischen Aminbase oder eine leicht spaltbare
    Estergruppe
    und
    A1 Wasserstoff, C1- bis C,-Älkyl, ein Äquivalent eines
    Ί
    Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium, Ammonium
    oder einer organischen Aminbase oder eine leicht
    501-1844D-SF-Bk
    109942/0860
    spaltbare Estergruppe
    sowie ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren.
    2. Cephalosporinderivate der Formel I nach Anspruch 1, in der R Methyl, i-Methyltetrazol-5-yl-thiomethyl oder 5-Methyl-1.3.4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl bedeutet.
    3. 3-Methyl-7-[[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[[(carboxymethyl)-oxy]-imino]-acetyl]-amino]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer) sowie ihre Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium, Ammoniak und organischen Aminbasen sowie ihre Ester mit leicht spaltbaren Estergruppen.
    4. 3- Ld-Methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-7-[[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[ [(carboxymethyl)-oxy]-imino]-acetyl]-aminoj-ceph-3-em-4-carbonsäure (syη-Isomer) sowie ihre Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium, Ammoniak und organischen Aminbasen sowie ihre Ester mit leicht spaltbaren Estergruppen.
    5. 3-[(5-Methyl)-1.3.4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-7-[[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[ [(carboxymethyl)-oxy]-imino]-
    acetyl]-aminoJ-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer) sowie ihre Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium, Ammoniak und organischen Aminbasen sowie ihre Ester mit leicht spaltbaren Estergruppen.
    6. Verfahren zur Herstellung der Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1,
    gekennzeichnet durch - umsetzung einer Verbindung der Formel II
    909842/086O
    NIIRb
    Nf1™ ^ ^S\ (H)
    ν ι Τ Jn
    ' R
    \u
    CO2A1
    mit R wie in Anspruch 1,
    Rb = eine Amxnoschutzgruppe
    und
    /
    A. = H oder eine leicht spaltbare Estergruppe
    mit einer Verbindung der Formel III
    Y-CH2-CO2R'a (III)
    mit Y = Halogen, Sulfat oder SuIfonat und
    R'a = C1- bis C,-Alkyl oder eine leicht
    spaltbare Estergruppe zu einer Verbindung der Formel IV .NHKb
    CII2-CO2R'a COyV
    Umsetzung der Verbindung IV mit einem oder mehreren Mitteln zur Hydrolyse und/oder Hydrogenolyse und/oder mit Thioharnstoff zu einer Verbindung der Formel Ia
    909842/oeeO
    NIL
    NH
    o'·
    (la)
    mit R"a = H oder C.- bis C3
    die einer Verbindung der Formel I entspricht, in der
    A = H
    und A1 = R"a
    sind ,
    sowie gegebenenfalls
    - Veresterung der Verbindung Ia oder Herstellung eines entsprechenden Salzes in üblicher Weise.
    7. Verfahren zur Herstellung der Cephalosporinderivate der Formel I nach Anspruch 1,
    gekennzeichnet durch
    - Umsetzung einer Verbindung der Formel V
    (V)
    909842/0860
    mit R = wie in Anspruch
    und
    A1 = H oder eine leicht spaltbare Estergruppe
    mit einer Säure der Formel VI ,NHRb
    (VI)
    CO2H
    N
    \)
    1 a
    mit Rb = eine Aminoschutzgruppe
    und
    R1 a = C1- bis C.,-Alkyl oder eine leicht spaltbare Estergruppe
    oder einem funktionellen Derivat davon zu einer Verbindung der Formel IV
    S' N (IV)
    N
    O
    bll2-CO2R'a
    29H060
    - Umsetzung der Verbindung IV mit einem oder mehreren Mitteln zur Hydrolyse und/oder Hydrogenolyse und/oder mit Thioharnstoff zu einer Verbindung der Formel Ia, die einer Verbindung der Formel I entspricht, in der
    A=H
    und
    A1 = H oder C1- bis C3-Alkyl sind,
    sowie gegebenenfalls
    Veresterung der Verbindung Ia oder Herstellung eines entsprechenden Salzes in üblicher Weise.
    8. Verbindungen der allgemeinen Formel IV ,NHRb
    8U s
    KH ^Tv (IV),
    N
    V J7 N
    in der bedeuten:
    R dasselbe wie in Anspruch 1,
    R1a C1- bis C,-Alkyl oder eine leicht spaltbare Estergruppe,
    Rb eine Aminoschutzgruppe
    und
    A1 H oder eine leicht spaltbare Estergruppe.
    909842/0810
    9. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch mindestens ein Cephalosporinderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und/oder eines seiner anorganischen oder organischen, pharmazeutisch geeigneten Salze als Wirkstoff.
    809842/0860
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