DE2914060C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue Cephalosporine, die sich von
3-substituierter 7- 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxy
methoximino)-acetamido -cephalosphoransäure ableiten, ihre
Herstellung, entsprechende Zwischenprodukte sowie ihre
Verwendung als Arzneimittel bzw. als Wirkstoff in oder zur
Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine
Formel I (syn-Isomere),
in der bedeuten:
R C₂-3-Alkyl oder -CH₂-S-R₁, wobei R₁ 1-Methyltetrazol-5-yl, 2-Methyl-1,3,4-thia diazol-5-yl, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl, 3-Methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl, 1,3,4-thia diazol-5-yl, 2-Amino-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 3-Carboxymethyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl, 5-Me thoxy-1,2,4-thiadiazol-3-yl, 4-Methyl-5- carboxymethyl-1,3-thiazol-2-yl oder 1-Dime thylaminoethyltetrazol-5-yl,
A Wasserstoff, ein Alkalimetall, Ammonium, eine von einer organischen Aminbase abgeleitete Ammoniumgrup pe, ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls oder eine leicht abspaltbare Veresterungsgruppe und
A₁ Wasserstoff, C1-3-Alkyl, ein Alkalimetall, Ammonium, eine von einer organischen Aminbase abgeleitete Ammo niumgruppe, ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls oder eine leicht abspaltbare Veresterungsgruppe,
sowie ihre Salze mit anorganischen und organsichen Säuren, wobei Verbindungen mit R=-CH₂-S-R₁ ausgenommen sind, bei denen R₁ 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl bedeutet.
R C₂-3-Alkyl oder -CH₂-S-R₁, wobei R₁ 1-Methyltetrazol-5-yl, 2-Methyl-1,3,4-thia diazol-5-yl, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl, 3-Methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl, 1,3,4-thia diazol-5-yl, 2-Amino-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 3-Carboxymethyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl, 5-Me thoxy-1,2,4-thiadiazol-3-yl, 4-Methyl-5- carboxymethyl-1,3-thiazol-2-yl oder 1-Dime thylaminoethyltetrazol-5-yl,
A Wasserstoff, ein Alkalimetall, Ammonium, eine von einer organischen Aminbase abgeleitete Ammoniumgrup pe, ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls oder eine leicht abspaltbare Veresterungsgruppe und
A₁ Wasserstoff, C1-3-Alkyl, ein Alkalimetall, Ammonium, eine von einer organischen Aminbase abgeleitete Ammo niumgruppe, ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls oder eine leicht abspaltbare Veresterungsgruppe,
sowie ihre Salze mit anorganischen und organsichen Säuren, wobei Verbindungen mit R=-CH₂-S-R₁ ausgenommen sind, bei denen R₁ 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl bedeutet.
Die im Disclaimer des Anspruchs 1 sowie vorstehend defi
nierten Verbindungen mit den Substituenten 2-Methyl-1,3,4-
thiadiazol-5-ylthiomethyl sowie mit dem Substituenten Me
thyl in 3-Stellung des Cephalosporingerüsts in Kombination
mit einer 2-syn-Carboxymethoximinoacetamidogruppe, zum
Teil in mit Schutzgruppen geschützter Form, sind aus DE
27 16 677 A1 bzw. DE 27 16 707 A1 als- nicht in Ausfüh
rungsbeispiele hergestellte - Einzelverbindung bekannt,
allerdings jeweils in einer Auflistung unter zahlreichen
anderen Cephalosporinderivaten mit abweichenden Substitu
enten in einer bzw. beiden genannten Positionen, wobei die
Verbindung aus DE 27 16 677 A1 ferner eine SO-Gruppe
statt des S-Atoms im Cephemgerüst aufweisen.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Feststellung, daß
die Kombination eines Carboxymethoximino-Substituenten in
der Acetamidogruppierung mit einer Alkylgruppe oder be
stimmten heterocyclisch substituierten Thiomethylgruppen
in 3-Stellung des Cephemgerüsts zu Verbindung mit her
vorragender antibiotischer Wirksamkeit führt.
Alkylsubstituenten R sind Ethyl, Propyl und Isopropyl.
Zu den Substituenten A und A₁ gehören beispielsweise Atome
oder Gruppen, die z. B. pharmazeutisch geeigneten Salzen
entsprechen, beispielsweise Natrium, Kalium, Lithium, Am
monium oder ein Äquivalent Calcium oder Magnesium. Geeig
nete organische Basen sind etwa Triethylamin, Diethylamin,
Trimethylamin, Methylamin, Propylamin, N,N-Dimethyletha
nolamin, Tris(hydroxymethyl)-aminomethan, Ethanolamin,
Pyridin, Picolin, Dicyclohexylamin, N,N′-Dibenzylethylen
diamin, Morpholin, Benzylamin, Procain, Lysin, Arginin,
Histidin und N-Methylglucosamin.
Zu den Substituenten A₁ gehören ferner Methyl, Ethyl, Pro
pyl und Isopropyl.
Die Substituenten A und A₁ können ferner auch leicht ab
spaltbare Veresterungsgruppen darstellen, beispielsweise
Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Isopropoxymethyl, α-Methoxy
ethyl, α-Ethoxyethyl, Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl,
Isopropylthiomethyl, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl,
Propionyloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Isovaleryloxy
methyl, Propionyloxyethyl, Isovaleryloxyethyl, 1-Acetoxy
ethyl, 1-Acetoxypropyl, 1-Acetoxybutyl, 1-Acetoxyhexyl und
1-Acetoxyheptyl.
Die Verbindungen der Formel I können ferner auch in Form
von Salzen mit organischen oder anorganischen Säuren vor
liegen.
Zu den anorganischen oder organischen Säuren, mit denen
die Aminogruppen der Verbindung der Formel I in die ent
sprechenden Salze übergeführt werden können, gehören bei
spielsweise unter anderem Essigsäure, Trifluoressigsäure,
Maleinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfon
säure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Brom
wasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindung der
Formel I, in der R 1-Methyltetrazol-5-yl-thiomethyl bedeu
tet.
Die erfindungsgemäß bevorzugte Verbindung der Formel I ist
3-[(1-Methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-7-[2-(aminothia
zol-4-yl)-2-syn-(carboxymethoximino)-acetamino]-ceph-3-em-
4-carbonsäure
sowie die pharmazeutisch geeigneten Salze dieser Verbin
dung mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium,
Ammoniak und organischen Aminbasen sowie ihre Ester mit
leicht abspaltbaren Veresterungsgruppen.
Die Verbindungen der Formel I können entweder in
der durch Formel I oder in der durch die nachstehende
Formel Iz beschriebenen Struktur vorliegen:
wobei die Substituenten R, A und A₁ die oben definierte
Bedeutung besitzen.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur
Herstellung der Verbindungen der Formel I,
das gekennzeichnet ist durch folgende an sich bekannte
Maßnahmen:
- - Umsetzung einer Verbindung der Formel II
mit R wie oben,
Rb = eine Aminoschutzgruppe und
A′ = H oder eine leicht abspaltbare Veresterungs gruppe
mit einer Verbindung der Formel IIIY-CH₂-CO₂R′a (III)mit Y = Halogen, Sulfat oder Sulfonat und
R′a = C1-3-Alkyl oder eine leicht abspaltbare Ver esterungsgruppe
zu einer Verbindung der Formel IV und - - Umsetzung der Verbindung IV mit einem oder mehreren
Mitteln zur Hydrolyse und/oder Hydrogenolyse und/oder
mit Thioharnstoff zu einer Verbindung der Formel Ia
mit R′′a = H oder C1-3-Alkyl,
die einer Verbindung der Formel I entspricht, in derA = H und
A₁ = R′′asind, sowie gegebenenfalls - - Veresterung der Verbindung Ia oder Herstellung eines entsprechenden Salzes in üblicher Weise.
Die Aminoschutzgruppe Rb kann beispielsweise eine
C1-6-Alkylgruppe, vorzugsweise t-Butyl oder t-Amyl,
bedeuten, ferner eine aliphatische, aromatische oder
heterocyclische Acylgruppe oder Carbamoyl. Hierzu ge
hören niedere Alkanoylgruppen wie beispielsweise For
myl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl,
Valeryl, Isovaleryl, Oxylyl, Succinyl und Pivaloyl.
Rb kann ferner auch eine niedere Alkoxy- oder Cycloalkoxy
carbonylgruppe darstellen, z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxy
carbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl,
Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pen
tyloxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl,
Benzoyl, Toluyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Mexyl, Phenylacetyl
und Phenylpropionyl sowie etwa Aralkoxycarbonylgruppen wie
etwa Benzyloxycarbonyl.
Die Acylgruppen können ferner beispielsweise mit einem
Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom substituiert sein. Bei
spiele hierfür sind Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichlor
acetyl, Trifluoracetyl und Bromacetyl.
Rb kann ferner auch für eine niedere Aralkylgruppe wie
etwa Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Phenylethyl, Trityl, 3,4-
Dimethoxybenzyl oder Benzhydryl stehen.
Als Substituenten Rb kommen ferner Halogenalkylgruppen wie
Trichlorethyl sowie Chlorbenzoyl, p-Nitrobenzoyl, p-t-Bu
tylbenzoyl, Phenoxyacetyl, Caprylyl, n-Decanoyl und
Acryloyl in Frage.
Weitere Substituenten Rb sind etwa Methylcarbymoyl, Phe
nylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl sowie die entsprechenden
Thiocarbomylgruppen.
Die obige Auflistung der Substituenten Rb ist nicht er
schöpfend; erfindungsgemäß können auch andere Aminoschutz
gruppen herangezogen werden, wie sie insbesondere aus der
Peptidchemie bekannt sind.
Leicht abspaltbare Veresterungsgruppen A′ und R′a stammen
beispielsweise von Gruppen wie Butyl, Isobutyl, t-Butyl,
Pentyl, Hexyl, Acetocymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryl
oxymethyl, Valeryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, 2-Acetox
ethyl, 2-Propionyloxethyl oder 2-Butyryloxethyl.
Hierzu gehören ferner auch 2-Jodethyl, β.β.β-Trichlor
ethyl, Vinyl, Allyl, Ethinyl, Propinyl, Benzyl, 4-Methoxy
benzyl, 4-Nitrobenzyl, Phenylethyl, Trityl, Benzhydryl und
3,4-Dimethoxyphenyl, des weiteren auch Phenyl, 4-Chlorphe
nyl, Tolyl und t-Butylphenyl.
Der Substituent Y stellt beispielsweise ein Chloratom,
Bromatom oder Jodatom oder eine Sulfat- oder Sulfonat
gruppe wie etwa Mesylat oder Tosylat dar.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Ver
bindungen der Formel III erfolgt erfindungsgemäß vorzugs
weise in Gegenwart einer Base wie z. B. Triethylamin,
Kaliumcarbomat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Na
triumhydrid. Auch andere Basen sind jedoch erfindungsgemäß
gleichermaßen verwendbar.
Die Abspaltung der Gruppe Rb kann erfindungsgemäß bei
spielweise hydrolytisch erfolgen. Die Hydrolyse kann da
bei sauer oder basisch oder unter Verwendung von Hydrazin
durchgeführt werden.
Zur Abspaltung der gegebenenfalls substituierten Alkoxy
carbonyl- oder Cycloalkoxycarbonylgruppen wie
beispielsweise t-Pentyloxycarbonyl oder t-Butyl
oxycarbonyl sowie zur Abspaltung der gegebenenfalls
substituierten Aralkoxycarbonylgruppen wie Benzyloxy
carbonyl, Trityl, t-Butyl oder 4-Methoxybenzyl wird
erfindungsgemäß vorzugsweise die saure Hydrolyse heran
gezogen.
Hierzu wird bevorzugt Chlorwasserstoffsäure, Ben
zolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure
oder Trifluoressigsäure verwendet, jedoch sind auch
andere anorganische oder organische Säuren gleicher
maßen verwendbar.
Basische Hydrolyse wird vorzugsweise zur Abspaltung
von Acylgruppen wie Trifluoracetyl herangezogen.
Als Base wird hierbei bevorzugt eine anorganische
Base wie ein Alkalihydroxid, z. B. NaOH oder KOH, einge
setzt. In gleicher Weise sind jedoch auch Magnesium
oxid, Bariumoxid oder Carbonate oder Hydrogencarbonate
von Alkalimetallen wie etwa Natriumcarbonat, Kalium
carbonat, Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogen
carbonat anwendbar. Natriumacetat und Kaliumacetat sind
ebenfalls verwendbar, ferner auch andere Basen.
Die Hydrolyse unter Verwendung von Hydrazin wird
vorzugsweise zur Abspaltung von Gruppen wie Phthaloyl
herangezogen.
Die Gruppe Rb, beispielsweise Trichlorethyl, kann
ferner auch mit dem System Zink-Essigsäure abgespalten
werden.
Benzhydryl und Benzyloxycarbonyl werden bevor
zugt mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators
abgespalten.
Die Abspaltung der Chloracetylgruppe geschieht
durch Umsetzung mit Thioharnstoff in neutralem oder
saurem Medium; dieser Reaktionstyp ist in der Litera
tur beschrieben (vgl. Masaki, JACS 90 (1968) 4508).
Die Abspaltung der Aminoschutzgruppen kann jedoch
auch nach anderen in der Literatur beschriebenen Ver
fahren erfolgen.
Zu den bevorzugten Gruppen Rb gehören Formyl, Acetyl,
Ethoxycarbonyl, Mesyl, Trifluoracetyl, Chloracetyl und
Trityl.
Als Säure wird vorzugsweise Ameisensäure oder
Trifluoressigsäure verwendet.
Die Abspaltung der Substituenten A′ und R′a er
folgt, wenn mindestens einer dieser Substituenten eine
leicht abspaltbare Veresterungsgruppe bedeutet, unter ähnlichen
Verfahrensbedingungen, wie sie oben zur Abspaltung von
Rb abgegeben sind. Hierzu kann u. a. saure oder basische
Hydrolyse herangezogen werden. Dabei wird die saure
Hydrolyse vorzugsweise zur Abspaltung von gegebenenfalls
substituierten Alkylgruppen oder gegebenenfalls substi
tuierten Aralkylgruppen verwendet.
Hierzu wird vorzugsweise eine Säure wie Chlorwasser
stoffsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure oder p-
Toluolsulfonsäure eingesetzt.
Andere Substituenten A′ und R′a werden in an sich
bekannter Weise abgespalten.
Bei der Abspaltung wird vorzugsweise unter milden
Verfahrensbedingungen, d. h. bei Raumtemperatur oder unter
nur leichtem Erwärmen, gearbeitet.
Wenn beispielsweise Rb, A′ und R′a abzuspaltende
Gruppierungen darstellen, die zu verschiedenen Gruppen
typen gehören, können die Verbindungen IV erfindungsgemäß
selbstverständlich auch mit mehreren der oben ange
gebenen Mittel umgesetzt werden.
Die Herstellung der Salze der Verbindungen der For
mel Ia kann nach üblichen Verfahren vorgenommen werden
und zum Beispiel durch Umsetzung der Säure oder ihrer
Solvate, beispielsweise des Ethanolsolvats der entspre
chenden Säure, mit einer anorganischen Base wie Natrium-
oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat
oder Natrium- oder Kaliumcarbonat erfolgen. Hierzu können
ferner auch Salze anorganischer Säuren wie etwa Trinatrium
phosphat Verwendung finden, ferner Salze organischer Säu
ren wie beispielsweise die Natriumsalze geradkettiger oder ver
zweigter, gesättigter oder ungesättigter aliphatischer
C1-18-Carbonsäuren, vorzugsweise von C2-10-
Carbonsäuren. Die aliphatischen Gruppen können dabei
auch durch ein oder mehrere Heteroatome wie Sauerstoff
oder Schwefel unterbrochen sowie substituiert sein,
beispielsweise mit Arylgruppen wie etwa Phenyl, Thienyl
oder Furyl, ein- oder mehrfach mit Hydroxy, ein- oder
mehrfach mit Halogenatomen wie Fluor, Chlor oder Brom,
vorzugsweise Chlor, ein- oder mehrfach mit Carboxyl
oder niederen Alkoxycarbonylgruppen, vorzugsweise
Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Propoxycarbonyl,
oder ein- oder mehrfach mit Aryloxy, beispielsweise
Phenoxy.
Als organische Säuren können ferner ausreichend
lösliche aromatische Säuren wie beispielsweise substi
tuierte Benzoesäuren, vorzugsweise mit niederen Alkyl
gruppen substituierte Benzoesäuren, herangezogen werden.
Beispiele für derartige organische Säuren sind etwa
Ameisensäure, Essigsäure, Acrylsäure, Buttersäure, Adipin
säure, Isobuttersäure, n-Capronsäure, Isocapronsäure,
Chlorpropionsäure, Crotonsäure, Phenylessigsäure, 2-Thienyl
essigsäure, 3-Thienylessigsäure, 4-Ethylphenylessigsäure,
Glutarsäure, Adipinsäuremonoethylester, Hexansäure, Heptan
säure, Decansäure, Ölsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure,
3-Hydroxypropionsäure, 3-Methoxypropionsäure, 3-Methylthio
buttersäure, 4-Chlorbuttersäure, 4-Phenylbuttersäure,
3-Phenoxybuttersäure, 4-Ethylbenzoesäure sowie etwa 1-Propyl
benzoesäure.
Als Natriumsalze werden jedoch vorzugsweise Natrium
acetat, Natrium-2-ethylhexanoat oder Natriumdiethylacetat
verwendet.
Die Salzbildung kann erfindungsgemäß auch durch Ein
wirkung einer organischen Base wie Triethylamin, Diethyl
amin, Trimethylamin, Propylamin, N,N-Dimethylethanolamin
oder Tris(hydroxymethyl)-aminomethan erfolgen, ferner auch
durch Umsetzung mit Arginin, Lysin, Methylamin, Ethanolamin, Pyri
din, Picolin, Dicyclohexylamin, Procain, Histidin, N-Methyl
glucoseamin, Morpholin und Benzylamin.
Die Salzbildung erfolgt vorzugsweise in einem Lö
sungsmittel oder einem Gemisch von Lösungsmitteln wie
Wasser, Diethylether, Methanol, Ethanol und Aceton.
Die Salze fallen dabei je nach den angewandten
Reaktionsbedingungen in amorpher oder kristalliner
Form an.
Kristallisierte Salze werden vorzugsweise durch
Umsetzung der freien Säuren mit einem oben erwähn
ten Salze aliphatischer Carbonsäuren, vorzugsweise mit
Natriumacetat, hergestellt.
Die gegebenenfalls vorgenommene Veresterung der Ver
bindungen der Formel Ia geschieht unter herkömmlichen Ver
fahrensbedingungen. Dabei wird allgemein die Säure der
Formel Ia mit einem Derivat der Formel Z-Rd umgesetzt,
in der Z eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom wie
Chlor, Brom, Jod oder Rd die einzuführende Ester
gruppe bezeichnen, für die einige nicht einschränkende
Beispiele oben angegeben sind.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Her
stellung der Verbindungen der obigen Formel I, das ge
kennzeichnet ist durch folgende an sich bekannte Maßnahmen:
- - Umsetzung einer Verbindung der Formel V
mit
R = wie oben und
A′= H oder eine leicht abspaltbare Ver esterungsgruppe
mit einer Säure der Formel VI mit Rb = eine Aminoschutzgruppe und
R′a = C1-3-Alkyl oder eine leicht ab spaltbare Veresterungsgruppe
oder einem funktionellen Derivat davon zu einer Verbindung der Formel IV und - - Umsetzung der Verbindung IV mit einem oder mehreren
Mitteln zur Hydrolyse und/oder Hydrogenolyse und/oder mit
Thioharnstoff zu einer Verbindung der Formel Ia, die
einer Verbindung der Formel I entspricht, in der
A = H und
A₁ = H oder C1-3-Alkylsind, sowie gegebenenfalls Veresterung der Verbindung Ia oder Herstellung eines entsprechenden Salzes in üblicher Weise.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des er
findungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung der
Formel V mit einem funktionellen Derivat einer Verbin
dung der Formel VI umgesetzt. Das funktionelle Derivat
kann dabei beispielsweise ein Halogenid, ein symmetri
sches oder gemischtes Anhydrid, ein Amid oder ein akti
vierter Ester sein.
Ein Beispiel für ein gemischtes Anhydrid ist etwa
das mit Isobutylchlorformiat gebildete Anhydrid.
Ein aktivierter Ester kann beispielsweise mit 2,4-
Dinitrophenol hergestellt sein.
Als Halogenide eignen sich beispielsweise das
Chlorid und Bromid.
Die entsprechenden Säureazide und Säureamide sind
ebenfalls verwendbar.
Das Säureanhydrid kann ferner auch in situ durch
Einwirkung N,N′-disubstituierter Carbodiimide wie bei
spielsweise N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid hergestellt
werden.
Die Acylierungsreaktion wird vorzugsweise in einem
organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid vorgenommen,
jedoch können auch andere Lösungsmittel wie Tetra
hydrofuran, Chloroform oder Dimethylformamid Verwendung
finden.
Wenn ein Säurehalogenid oder ein durch Umsetzung
mit Isobutylchlorformiat hergestelltes gemischtes Säu
reanhydrid verwendet wird, wird die Reaktion vorzugs
weise in Gegenwart einer Base wie NaOH, KOH, Natrium-
und Kaliumcarbonat, Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat,
Natriumacetat, Triethylamin, Pyridin, Morpholin oder
N-Methylmorpholin vorgenommen.
Die Reaktionstemperatur liegt allgemein unter
oder bei Raumtemperatur.
Die Umwandlung der Verbindungen der Formel IV zu
Verbindungen der Formel Ia sowie die Herstellung der
entsprechenden Salze oder Ester der Verbindungen der
Formel Ia erfolgen unter den gleichen Bedingungen wie
oben angegeben.
Auch die bevorzugten Schutzgruppen Rb sind die
gleichen wie oben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I be
sitzen eine sehr hohe antibiotische Wirksamkeit so
wohl gegenüber grampositiven Bakterien wie Staphylokokken,
Streptokokken und insbesondere penicillinresistenten
Staphylokokken als auch gegenüber gramnegativen Bakterien,
insbesondere den coliformen Bakterien, den Klebsiella-
und Proteus-Arten sowie Salmonellen.
Aufgrund dieser Eigenschaften sind die erfindungs
gemäßen Verbindungen als Arzeneimittel bzw. als Wirk
stoffe in Arzeneimitteln beispielsweise zur Behandlung
von durch empfindliche Keime hervorgerufenen Erkran
kungen, insbesondere von Staphylokokkeninfektionen
wie Staphylokokken-Septikämien, malignen Staphylokokken-
Gesichts- oder Hautinfektionen, Pyodermien, septischen
oder eitrigen Wunden, Anthrax, Phlegmonen, Erysipeln,
akuten primitiven oder postgrippalen Staphylokokken
infektionen, Bronchopneumonien oder etwa pulmonalen
Suppurationen anwendbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner
auch als Arzneimittel bzw. Wirkstoffe in Arzneimitteln
zur Behandlung von Colibacillosen und Begleitinfektionen,
bei Infektionen durch Proteus, Klebsiella und
Salmonellen sowie anderen durch gramnegative Bakterien
hervorgerufenen Affektionen vorteilhaft verwendet werden.
Als Arzneimittel bzw. Wirkstoffe für entsprechende Mittel
eignen sich erfindungsgemäß insbesondere diejenigen Ver
bindungen der Formel I sowie ihre pharmazeutisch geeigne
ten Salze, bei denen R 1-Methyltetrazol-5-yl-thiomethyl
darstellt, insbesondere
3-[(1-Methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-7-[2-(2-aminothia
zol-4-yl)-2-sys-(carboxymethoximino)-acetamido]-ceph-3-em-
4-carbonsäure
und ihre pharmazeutisch geeigneten Salze und Ester.
Die Erfindung umfaßt ferner auch pharmazeutische Zusammen
setzung, die als Wirkstoff mindestens eine der oben
definierten erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder minde
stens eines ihrer pharmazeutisch geeigneten Salze und/oder
mindestens einen pharmazeutisch ge
eigneten Ester enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können
bukkal, rektal, parenteral, intramuskulär oder lokal
unter topischer Darreichung auf der Haut und den
Schleimhäuten verabreicht werden.
Die Zusammensetzungen können fest oder flüssig
sein und in üblicherweise in der Humanmedizin ver
wendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, bei
spielsweise als einfache oder dragierte Tabletten,
Gelatinekapseln, Granulate, Suppositionen, injizier
bare Zusammensetzungen, Pomaden, Cremen und Gele,
die ihrerseits nach üblichen Verfahren herstellbar
sind. Der oder die Wirkstoffe können dabei in übli
cherweise bei pharmazeutischen Zusammensetzungen
verwendete Excipientien wie Talk, Gummiarabikum,
Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter,
wäßrige oder nichtwäßrige Träger, Fettkörper tieri
schen oder pflanzlichen Ursprungs, Glycole, verschie
dene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel oder Kon
servierungsstoffe eingebracht werden.
Die Zusammensetzungen können ferner insbesondere
auch in Form eines Pulvers vorliegen, das zur Auflö
sung in einem geeigneten Träger wie beispielsweise sterilem,
apyrogenem Wasser unmittelbar vor der Verwendung vor
gesehen ist.
Die zu verabreichende Dosis hängt von der be
handelten Erkrankung, der behandelten Person, der
jeweiligen Darreichungsart sowie der betreffenden Ver
bindung ab.
Die Dosis variiert beim Menschen beispielsweise zwischen
0,250 g und 4 g pro Tag bei oraler Verabreichung oder von
0,500 g bis 1 g bei dreimal täglicher intramuskulärer Ver
abreichung der Verbindung von Beispiel 3.
Die Verbindung der Formel I sowie ihre Salze können fer
ner auch als Desinfektionsmittel für chirugische Instru
mente herangezogen werden.
Die Erfindung bezieht sich ferner auch auf neue Zwischen
produkte der allgemeinen Formel IV
in der bedeutet:
R dasselbe wie oben,
R′a C1-3-Alkyl oder eine leicht abspaltbare Vereste rungsgruppe,
Rb eine Aminoschutzgruppe und
A′ Wasserstoff oder eine leicht abspaltbare Vereste rungsgruppe.
R dasselbe wie oben,
R′a C1-3-Alkyl oder eine leicht abspaltbare Vereste rungsgruppe,
Rb eine Aminoschutzgruppe und
A′ Wasserstoff oder eine leicht abspaltbare Vereste rungsgruppe.
Die erfindungsgemäß als Ausgangsmittel einge
setzten Verbindungen der Formel II sind wie folgt zu
gänglich:
- (a) Umsetzung von 2-Methoxypropen mit einer Verbindung der Formel B zu einer Verbindung der Formel E
- (b) Kondensation der Verbindung der Formel E mit einer Verbindung der Formel V zu einer Verbindung der Formel F nach einem an sich bekannten Verfahren, dessen Ausfüh rungsweise der oben zur Kondensation der Verbindungen der Formel VI mit den Verbindungen der Formel V ange gebenen Arbeitsweise entspricht, und
- (c) Behandlung der Verbindung der Formel F mit einer Säure unter Erhalt einer Verbindung der Formel II.
Die Verbindungen der Formel B sind in der BE
865 298 B beschrieben.
Die Verbindungen der Formel V sind aus 7-Amino-
cephalosporansäure durch eine an sich bekannte Aus
tauschreaktion zugänglich.
Die Verbindungen der Formel VI werden durch Um
setzung einer Verbindung der Formel III mit einer Ver
bindung der Formel B unter ähnlichen Reaktionsbedingungen
wie bei der Umsetzung der Verbindungen III mit den Ver
bindungen II hergestellt.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbei
spielen näher erläutert.
3,7 g 3-[(1-Methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-7-[2-(2-tri
tylaminothiazol-4-yl)-2-syn-oximinoacetamido]-ceph-3-em-4-
carbonsäure werden in 55 ml Methylenchlorid vorgelegt. Zu
der erhaltenen Lösung werden 55 ml destilliertes Wasser
sowie unter kräftigem Rühren 7 ml Triethylamin und danach
4 ml Bromessig-6-butylester zugesetzt, worauf 2 h bei 20
bis 25°C kräftig gerührt und danach bei 20 bis 25°C mit
15 ml wäßriger, 2 N Salzsäure angesäuert wird. Anschließend
wird im Scheidetrichter dekantiert und zweimal mit je
20 ml Methylenchlorid reextrahiert, worauf dreimal mit je
50 ml destilliertem Wasser bis zur Neutralität gewaschen
wird. Danach wird getrocknet, abgenutscht und gewaschen,
wonach das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne
eingedampft wird.
Es werden 4,35 g Rohprodukt erhalten. Nach Zusatz von 45 ml
Ethylacetat wird das Gemisch bei Raumtemperatur ge
rührt, worauf eine leicht trübe Lösung erhalten wird. An
schließend werden bei 20 bis 25°C 0,5 ml Diethylamin zu
gegeben. Dabei fällt eine braune, gummiartige Substanz
aus, die abdekantiert und zweimal mit je 5 ml Ethylacetat
gewaschen wird.
Es werden 0,7 g Produkt erhalten.
Danach werden der Ethylacetatlösung zur Ausfällung 110 ml
Isopropylether zugesetzt. Nach 30 min Rühren bei 20 bis
25°C wird abgenutscht und zweimal mit je 5 ml eines Iso
propylether-Ethylacetat-Gemischs (2 : 1) sowie danach drei
mal mit je 10 ml Isopropylether gewaschen. Nach Trocknen
im Vakuum bei Raumtemperatur werden 2,52 g Produkt erhal
ten.
F. 150°C (unter Zersetzung).
NMR-Spektrum (CDCl₃):
7,28 ppm: Protonen der Tritylgruppe
6,81 ppm: 5-Proton des Thiazolrings
4,75 ppm: =N-O-CH₂-.
F. 150°C (unter Zersetzung).
NMR-Spektrum (CDCl₃):
7,28 ppm: Protonen der Tritylgruppe
6,81 ppm: 5-Proton des Thiazolrings
4,75 ppm: =N-O-CH₂-.
In einen Kolben werden 2,7 g des in Stufe A hergestellten
Diethylammoniumsalzes sowie anschließend 27 ml Trifluor
essigsäure eingebracht, worauf bei 20 bis 22°C 15 min ge
rührt wird, was zu einer raschen und vollständigen Auflö
sung führt. Anschließend wird ohne Überschreitung einer
Temperatur von 30°C unter vermindertem Druck bis auf ein
Volumen von etwa 10 ml eingeengt. Danach werden 100 ml
Isopropylether auf einemal zugesetzt. Im Anschluß daran
wird bei Raumtemperatur 15 min gerührt, worauf das erhal
tene Produkt abgenutscht und fünfmal mit je 10 ml Isopro
pylether gewaschen wird.
Es werden 1,9 g Rohprodukt erhalten.
Die Reinigung geschieht wie folgt:
Die obigen 1,9 g des Rohprodukts werden bei Raumtemperatur 5 min in 10 ml Aceton mit einem Gehalt von 1% Wasser an geteigt, wonach 100 ml Diethylether zugesetzt werden. An schließend wird abgenutscht und dreimal mit je 5 ml Di ethylether gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum werden 1,44 g gereinigtes Produkt erhalten.
Rf = 0,4 (Aceton mit 10% Wasser).
Die obigen 1,9 g des Rohprodukts werden bei Raumtemperatur 5 min in 10 ml Aceton mit einem Gehalt von 1% Wasser an geteigt, wonach 100 ml Diethylether zugesetzt werden. An schließend wird abgenutscht und dreimal mit je 5 ml Di ethylether gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum werden 1,44 g gereinigtes Produkt erhalten.
Rf = 0,4 (Aceton mit 10% Wasser).
Die 3-[(1-Methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-7-[2-(2-trityl
aminothiazol-4-yl)-syn-(oximino)-acetamido]-ceph-3-em-4-
carbonsäure wurde wie folgt hergestellt:
4,3 g 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-syn-oximinoessig
säure werden in 25 ml Methylenchlorid und 4 ml Methoxypro
pen 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird zur
Trockne eingedampft und in 25 ml Methylenchlorid wieder
aufgenommen, worauf 1,1 g Dicyclohexylcarbodiimid zuge
setzt werden. Nach 50 min Rühren bei Raumtemperatur wird
der gebildete Dicyclohexylharnstoff (0,8 g) abgenutscht,
worauf das Filtrat auf -30°C abgekühlt wird; anschließend
wird eine auf -30°C abgekühlte Lösung von 1,64 g 7-Amino-
3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethylcephalosporansäure in
8 ml Methylenchlorid und 1,2 ml Triethylamin zugesetzt.
Nach 1,5 h Aufwärmenlassen auf Raumtemperatur wird in 20 ml
Ethylacetat wieder aufgenommen und 10 min mit 20 ml 1 N
Salzsäure gerührt, worauf die überschüssige 2-(2-Trityl-
aminothiazol-4-yl)-2-syn-oximinoessigsäure ausfällt. Das
Produkt wird abgenutscht, im Scheidetrichter dekantiert,
getrocknet und zur Trockne eingedampft, worauf das ange
strebte Produkt erhalten wird.
Das in Stufe a) erhaltene Produkt wird in 10 ml Ethylace
tat wiederaufgenommen. Nach Zusatz von 0,5 ml Diethylamin
wird mit 100 ml Ether ausgefällt. Nach dem Abnutschen wer
den 2,748 g des angestrebten Salzes erhalten.
Das in Stufe b) erhaltene Produkt wird 40 min mit 10 ml
Aceton und 3,5 ml 1 N Salzsäure gerührt. Nach dem Vertrei
ben des Acetons wird mit Ethylacetat extrahiert, getrock
net und auf ein kleines Volumen eingedampft, worauf durch
Zusatz von 50 ml Ether ausgefällt wird.
Es werden 1,83 g des angestrebten Produkts erhalten.
In einem Kolben werden 1,44 g des in Beispiel 1 herge
stellten Trifluoracetats vorgelegt, worauf 8 ml eines
Methanol-Methylenchlorid-Gemischs (1 : 1) und 2,2 ml einer
1 m Lösung von Pyridin in Ethanol zugesetzt werden. Nach
15 min Anteigen bei Raumtemperatur wird eine unvollstän
dige Auflösung erzielt. Danach wird in 2 min bei Raumtem
peratur durch Zusatzt von 40 ml Diethylether mit 2% Etha
nol verdünnt. Nach 30 min Rühren bei 20 bis 25°C wird ab
genutscht und dreimal mit je 3 ml Diethylether mit einem
Gehalt von 2% Ethanol sowie mit je 10 ml Diethyl
ether gewaschen. Nach Trocknen bei Raumtemperatur werden
1,35 g des angestrebten Produkts erhalten.
Rf≈0,4 (Aceton mit 10% Wasser).
Rf≈0,4 (Aceton mit 10% Wasser).
1,35 g des Beispiel 2 erhaltenen Produkts werden bei
Raumtemperatur in einem Gemisch von 9,7 ml einer 1 m Lö
sung von Natriumacetat in Methanol und 28 ml Methanol mit
10% Wasser gelöst. Nach Zusatz von 0,15 g Tierkohle wird
abgenutscht, filtriert und dreimal mit je 1 ml Methanol
mit 10% Wasser sowie dreimal mit 5 ml Methanol gewaschen.
Danach wird ohne Überschreitung einer Temperatur von 35°C
unter vermindertem Druck bis auf ein Volumen von etwa 10 ml
eingeengt, worauf bei 20°C langsam 50 ml Etha
nol zugesetzt werden. Nach 15 min Rühren der Suspension
bei Raumtemperatur wird abgenutscht und dreimal mit je 5 ml
reinem Ethanol sowie dreimal mit je 10 ml Diethylether
gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum werden 1,05 g Pro
dukt erhalten.
[α] =-16,5° ± 1° (1% in Wasser)
NMR-Spektrum (DMSO):
6,83 ppm: 5-Proton des Thiazolrings.
6,83 ppm: 5-Proton des Thiazolrings.
Es wurde eine injizierbare Zusammensetzung folgender For
mulierung hergestellt:
Dinatriumsalz der 3-[(1-Methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-(carboxymethoximino)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure|500 mg | |
wäßriges, steriles Excipiens,ad | 5 ml |
Es wurden Gelatinekapseln folgender Formulierung herge
stellt:
Dinatriumsalz der 3-[(1-Methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-(carboxymethoximino)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure|250 mg | |
Excipiens auf eine Kapsel, ad | 400 mg. |
Bei dieser Methode wird eine Reihe von Röhrchen herge
stellt, auf die jeweils dieselbe Menge steriles Nährmedium
verteilt ist. Anschließend werden steigende Mengen der zu
untersuchenden Verbindung auf die einzelnen Röhrchen ver
teilt, worauf jedes Röhrchen mit einem Bakterienstamm ge
impft wird.
Nach einer Inkubationszeit von 24 oder 48 h im Inkuba
tionsschrank bei 37°C wird die Inhibierung des Bakterien
wachstums durch Durchleuchten abgeschätzt, wodurch die
minimalen Hemmkonzentrationen (MHK-Werte) der Verbindungen
bestimmt werden können.
Es wurden die in Tabelle 1 aufgeführten Ergebnisse erhal
ten.
Die Verbindung des Beispiels 3 wurde ferner mit einer Ver
gleichsverbindung gemäß DE 27 13 272 A1 verglichen, wobei
in vitro nach der oben angegebenen Methodik verfahren wur
de.
Als Vergleichsverbindung wurde die Verbindung von Beispiel
19 von DE 27 13 272 A1 der Formel
herangezogen.
Es wurden die in Tabelle 2 aufgeführten Ergebnisse erhal
ten.
Aus den Ergebnissen der Tabelle 2 geht hervor, daß die er
findungsgemäße Verbindung bei den getesteten Stämmen ge
genüber der Vergleichsverbindung gemäß DE 27 13 272 A1
deutlich höhere antibiotische Wirksamkeit besitzt.
Claims (6)
1. Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel I (syn-
Isomere),
in der bedeuten:
R C2-3-Alkyl oder -CH₂-S-R₁, wobei R₁ 1-Methyltetrazol-5-yl, 2-Methyl-1,3,4- thiadiazol-5-yl, 3-Methyl-1,2,4-thia diazol-5-yl, 3-Methoxy-1,2,4-thiadia zol-5-yl, 1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-Amino- 1,3,4-thiadiazol-5-yl, 3-Carboxymethyl- 1,2,4-thiadiazol-5-yl, 5-Methoxy-1,2,4- thiadiazol-3-yl, 4-Methyl-5-carboxy- methyl-1,3-thiazol-2-yl oder 1-Dimethyl aminoethyltetrazol-5-yl,
A Wasserstoff, ein Alkalimetall, Ammonium, eine von einer organischen Aminbase abgeleitete Ammonium gruppe, ein Äquvalent eines Erdalkalimetalls oder eine leicht abspaltbare Veresterungsgruppe und
A₁ Wasserstoff. C1-3-Alkyl, ein Alkalimetall, Ammonium, eine von einer organischen Aminbase abgeleitete Ammoniumgruppe, ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls oder eine leicht abspaltbare Veresterungsgruppe,
sowie ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren, wobei Verbindungen mit R=-CH₂-S-R₁ ausgenommen sind bei denen R₁ 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl bedeutet.
R C2-3-Alkyl oder -CH₂-S-R₁, wobei R₁ 1-Methyltetrazol-5-yl, 2-Methyl-1,3,4- thiadiazol-5-yl, 3-Methyl-1,2,4-thia diazol-5-yl, 3-Methoxy-1,2,4-thiadia zol-5-yl, 1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-Amino- 1,3,4-thiadiazol-5-yl, 3-Carboxymethyl- 1,2,4-thiadiazol-5-yl, 5-Methoxy-1,2,4- thiadiazol-3-yl, 4-Methyl-5-carboxy- methyl-1,3-thiazol-2-yl oder 1-Dimethyl aminoethyltetrazol-5-yl,
A Wasserstoff, ein Alkalimetall, Ammonium, eine von einer organischen Aminbase abgeleitete Ammonium gruppe, ein Äquvalent eines Erdalkalimetalls oder eine leicht abspaltbare Veresterungsgruppe und
A₁ Wasserstoff. C1-3-Alkyl, ein Alkalimetall, Ammonium, eine von einer organischen Aminbase abgeleitete Ammoniumgruppe, ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls oder eine leicht abspaltbare Veresterungsgruppe,
sowie ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren, wobei Verbindungen mit R=-CH₂-S-R₁ ausgenommen sind bei denen R₁ 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl bedeutet.
2. 3-[(1-Methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-7-[2-(amino-
thiazol-4-yl)-2-syn-(carboxymethoximino)-acetamido]-
ceph-3-em-4-carbonsäure sowie ihre Salze und Ester ge
mäß Anspruch 1.
3. Verfahren zur Herstellung der Cephalosporinderivate der
allgemeinen Formel I nach den Ansprüchen 1 und 2,
gekennzeichnet durch folgende an sich bekannte Maßnah
men:
- - Umsetzung einer Verbindung der Formel II
mit
R = dasselbe wie in Anspruch 1,
Rb = eine Aminoschutzgruppe und
A′= H oder eine leicht abspaltbare Vereste rungsgruppe
mit einer Verbindung der Formel IIIY-CH₂-CO₂R′a (III)mit
Y = Halogen, Sulfat oder Sulfonat und
R′a = C1-3-Alkyl oder eine leicht abspaltbare Veresterungsgruppe
zu einer Verbindung der Formel IV und - - Umsetzung der Verbindung IV mit einem oder mehreren
Mitteln zur Hydrolyse und/oder Hydrogenolyse und/oder
mit Thioharnstoff zu einer Verbindung der Formel Ia
mit R′′a = H oder C1-3-Alkyl
sowie gegebenenfalls - - Veresterung der Verbindung Ia oder Herstellung eines entsprechenden Salzes.
4. Verfahren zur Herstellung der Cephalosporinderivate der
Formel I nach den Ansprüchen 1 und 2,
gekennzeichnet durch folgende an sich bekannte Maßnah
men:
- - Umsetzung einer Verbindung der Formel V
mit
R = dasselbe wie in Anspruch 1 und
A′= H oder eine leicht abspaltbare Vereste rungsgruppe
mit einer Säure der Formel VI mit
Rb = eine Aminoschutzgruppe und
R′a= C1-3-Alkyl oder eine leicht abspaltbare Veresterungsgruppe
oder einem funktionellen Derivat davon zu einer Verbindung der Formel IV und - - Umsetzung der Verbindung IV mit einem oder mehreren Mitteln zur Hydrolyse und/oder Hydrogenolyse und/oder mit Thioharnstoff zu einer Verbindung der Formel Ia sowie gegebenenfalls
- - Veresterung der Verbindung Ia oder Herstellung eines entsprechenden Salzes.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel IV,
in er bedeuten:
R dasselbe wie in Anspruch 1,
R′a C1-3-Alkyl oder eine leicht abspaltbare Vereste rungsgruppe,
Rb eine Aminoschutzgruppe und
A′ H oder eine leicht abspaltbare Veresterungs gruppe.
R dasselbe wie in Anspruch 1,
R′a C1-3-Alkyl oder eine leicht abspaltbare Vereste rungsgruppe,
Rb eine Aminoschutzgruppe und
A′ H oder eine leicht abspaltbare Veresterungs gruppe.
6. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch
mindestens ein Cephalosporinderivat der Formel I nach
Anspruch 1 oder 2 und/oder eines seiner anorganischen
oder organsichen, pharmazeutisch geeigneten Salze als
Wirkstoff.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7810387A FR2421907A1 (fr) | 1978-04-07 | 1978-04-07 | Nouvelles cephalosporines derivees de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl)2-(carboxymethoxyimino/acetamido 3-substitue cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2914060A1 DE2914060A1 (de) | 1979-10-18 |
DE2914060C2 true DE2914060C2 (de) | 1991-01-24 |
Family
ID=9206849
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Country Status (11)
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US (1) | US4287193A (de) |
JP (1) | JPS54135793A (de) |
AT (1) | AT365194B (de) |
BE (1) | BE875379A (de) |
CH (1) | CH639388A5 (de) |
DE (1) | DE2914060A1 (de) |
ES (2) | ES479273A1 (de) |
FR (1) | FR2421907A1 (de) |
GB (1) | GB2021561B (de) |
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FR2345153A1 (fr) * | 1976-03-25 | 1977-10-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
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GB1576625A (en) * | 1976-04-12 | 1980-10-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Syn isomer 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof |
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GB1592149A (en) * | 1976-10-08 | 1981-07-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3 7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for preparation thereof |
PH17188A (en) * | 1977-03-14 | 1984-06-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use |
SE439312B (sv) * | 1977-03-25 | 1985-06-10 | Roussel Uclaf | Sett att framstella nya oximderivat av 3-acetoximetyl-7-aminotiazolylacetamido cefalosporansyra |
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- 1978-04-07 FR FR7810387A patent/FR2421907A1/fr active Granted
-
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- 1979-04-03 US US06/026,767 patent/US4287193A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-04-04 ES ES479273A patent/ES479273A1/es not_active Expired
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- 1979-04-09 GB GB7912432A patent/GB2021561B/en not_active Expired
- 1979-09-11 ES ES484074A patent/ES484074A1/es not_active Expired
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