AT375661B - Verfahren zur herstellung von neuen 7-(2- - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen 7-(2-

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AT375661B
AT375661B AT206582A AT206582A AT375661B AT 375661 B AT375661 B AT 375661B AT 206582 A AT206582 A AT 206582A AT 206582 A AT206582 A AT 206582A AT 375661 B AT375661 B AT 375661B
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  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description


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Zahl von 1 bis 4 ist, - oder aber eine    Gruppe-(CH.,) S-CN,   worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, be- deutet ; R, folgende Bedeutungen hat : - entweder ein Wasserstoffatom - oder Chlor oder eine Methoxygruppe - oder eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkylthiogruppe mit höchstens 5 C-Atomen - oder eine   Gruppe-CHz-S-R',   worin   R'bedeutet :   eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe, die Stickstoff ent- hält, eine Acylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen 
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 - oder eine Azidomethylgruppe ;

   A folgende Bedeutungen hat : - entweder ein Wasserstoffatom - oder eine leicht spaltbare Estergruppe, 
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 - falls R die   Gruppe-(CH.) S-CN   bedeutet, dann kann A ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetalls, von Magnesium, Ammonium oder einer organischen Aminbase darstellen ; sowie von Additionssalzen von Verbindungen der Formel   (I)   mit anorganischen oder organischen Säuren. 



   Unter den Repräsentanten für R, kann man die Gruppen Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert. Butyl, Isobutyl, Pentyl,   sek. Pentyl, tert. Pentyl, Cyclopropyl,   Cyclobutyl und Cyclopentyl nennen. 



   Als Repräsentanten für R, kann man auch die Gruppen Methylthio, Äthylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio oder tert. Butylthio nennen. 



   Als Repräsentanten für   R 1   kann man auch die   Substituenten-CH-S-R'nennen,   worin R' 
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 diese Gruppen unsubstituiert oder durch eine oder mehrere Gruppen aus jener Gruppe substituiert sein können, die durch Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Äthoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Amino, Hydroxycarbonylmethyl, Dimethylaminoäthyl und Diäthylaminoäthyl dargestellt sind :   R'kann   auch eine Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppe bedeuten. 



   Als Repräsentanten für R, kann man auch Acetamido, Propionylamido, Butyrylamido, Isobutyrylamido und Valerylamido nennen. 



   Als leicht spaltbare Ester kann man jene Ester nennen, die mit den Gruppen Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Isopropoxymethyl, a-Methoxyäthyl, a-Äthoxyäthyl, Methylthiomethyl, Äthylthiomethyl, Isopropylthiomethyl, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Isobutyryloxyme- 
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   Unter den mit den Basen gebildeten Salzen kann man jene nennen, die mit einem Äquivalent Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Magnesium oder Ammonium gebildet sind. Zu nennen sind auch jene, die mit organischen Basen gebildet sind wie mit Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Methylamin,   Propylamin, N. N-Dimethyläthanolamin, Tris- (hydroxymethyl)-aminomethan,   Äthanolamin, Pyridin, Picolin, Dicyclohexylamin, N',   N'-Dibenzyläthylendiamin,   Morpholin, Benzylamin, Procain, Lysin, Arginin, Histidin und N-Methylglucamin. 



   Die obgenannten Verbindungen der Formel   (I)   können in Form von Salzen mit organischen oder anorganischen Säuren vorliegen, wenn diese Verbindungen mindestens eine in ein Salz überführbare Aminogruppe enthalten. 



   Unter den Säuren, mit denen man die Verbindungen der Formel   (I)   in ein Salz überführen kann, mögen unter andern Essig-, Trifluoressig-, Malein-, Wein-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure genannt werden. 



   Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R, bedeutet : - entweder ein Wasserstoffatom, - oder eine   Gruppe-CHz-S-R",   worin   R"eine l-Methyl-l (H)-tetrazolyl-   oder 2-Methyl-1, 3, 4- - thiadiazolylgruppe ist, - oder eine Acetoxymethylgruppe, - oder eine Azidomethylgruppe, sowie deren Additionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren. 



   Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R eine Gruppe 
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 in einer gegebenenfalls protonisierten Form bedeutet und R, bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Gruppe   l-Methyl-l (H)-tetrazolyl-thiomethyl   oder   2-Methy 1-1, 3, 4-thiadiazoly l-thiomethy I,   eine Gruppe Acetoxymethyl oder eine Azidomethylgruppe. 



   Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von den in den Beispielen beschriebenen Verbindungen, insbesondere der 3-Acetoxymethyl-7- {   2-2-aminothiazol-4-yl) -2.} -2-   -(amino-iminomethylthio)}-äthoxyimino-(acetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in Form des inneren Salzes oder des Salzes mit einer anorganischen oder organischen Säure und ihrer Ester mit leicht abspaltbaren Gruppen. 



   Es sei vermerkt, dass die Verbindungen der Formel (I) entweder in der durch die Formel (I) wiedergegebenen Form vorliegen können oder in Form von Verbindungen der Formel 
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Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel   (I)   ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 
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 worin
R'2 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Aminogruppe,
Hal ein Halogenatom und n eine Zahl von 1 bis 4 bedeuten, entweder mit Thioharnstoff oder mit einer Verbindung der Formel 
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 worin
R, eine Schutzgruppe für die Aminogruppe darstellt, oder mit einer Verbindung der Formel   N=C-S-Rs,   worin Rs eine Ammoniumgruppe oder ein Alkalimetall bedeutet, umsetzt, damit man eine Verbindung der Formel 

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 erhält,

   worin
R'2 und n die obige Bedeutung haben und 
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 eine Verbindung der Formel 
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 worin
A, ein Wasserstoffatom oder eine leicht spaltbare Estergruppe darstellt und   R 1   die obige Bedeutung hat, einwirken lässt, um die Verbindung der Formel 
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 worin
A1, R1 und R'2 sowie Ru in der Gruppe    Rc   die obigen Bedeutungen haben, zu erhalten, Verbindungen der Formel   (III),   worin   R'2   und Ai je ein Wasserstoffatom bedeuten und Rc verschieden von der Gruppe 

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 ist, welche man gewünschtenfalls verestert oder mit einer Base oder mit einer Säure in ein Salz überführt, und Verbindungen der Formel (III), worin mindestens einer der Substituenten R'2 oder A, verschieden von einem Wasserstoffatom ist,

   oder Verbindungen der Formel   (III),   worin    R   die Gruppe 
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 darstellt, die man mit einem oder mehreren Mitteln, ausgewählt unter Hydrolyse-, Hydrogenolysemittel und Thioharnstoff, behandelt, damit man die Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 erhält, worin
R und R, die obige Bedeutung haben und einer Verbindung der Formel (I) entsprechen, worin A ein Wasserstoffatom bedeutet, welche Verbindungen der Formel (I') man gewünschtenfalls verestert oder mit einer Base oder mit einer Säure in ein Salz überführt. 



   In den Verbindungen der Formel (IV) kann die Schutzgruppe für die Aminogruppe, welche R'2 bedeuten kann, beispielsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen wie vorzugsweise tert. Butyl oder tert. Amyl sein ; R'2 kann auch eine aliphatische Acylgruppe, eine aromatische Acylgruppe, eine heterocyclische Acylgruppe oder eine Carbamoylgruppe darstellen. 



   Unter den aliphatischen Acylgruppen kann man die niedrigen Alkanoylgruppen wie   z. B.   



  Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl sowie die niederen   Alkoxy-oder Cycloalkoxy-Carbonylgruppen   wie z. B. Methoxyearbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl,   1-Cyclopropyläthoxycarbonyl,   Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl,   tert. Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, tert. Pentoxycarbonyl   und Hexyloxycarbonyl erwähnen. 



   Unter den aromatischen Acylgruppen kann man die Gruppen Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Mesyl sowie die Gruppen Phenylacetyl, Phenylpropionyl, die Arylalkoxycarbonylgruppen wie Benzoyloxycarbonyl nennen. 



   Die Acylgruppen können beispielsweise mit einem Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom substituiert sein wie z. B. Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl oder Bromacetyl. 



   Der Substituent R'2 kann auch eine niedrige Aralkylgruppe wie z. B. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Phenyläthyl, Trityl, 3, 4-Dimethoxybenzyl oder Benzhydryl sein. 



   Der Substituent R'2 kann auch eine Hälogenalkylgruppe wie Trichloräthyl darstellen. 



   Der Substituent R'2 kann auch eine Gruppe wie Chlorbenzoyl, p-Nitrobenzoyl, p-tert. Butylbenzoyl, Phenoxyacetyl, Caprylyl, n-Decanoyl oder Acryloyl darstellen. 

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   Schliesslich kann der Substituent   R'2   eine Gruppe wie Methylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl sowie die entsprechenden Thiocarbamoyle darstellen. 



   Die obige Liste stellt keine erschöpfende Liste dar. Es versteht sich, dass auch andere Schutzgruppen für Amine verwendet werden können, insbesondere bekannte Gruppen aus der Peptidchemie können verwendet werden. 



   Unter den Repräsentanten   für-COAi   kann man insbesondere nennen : die Ester, welche mit Alkylgruppen gebildet sind, wie Butylester, Isobutylester, tert. Butylester, Pentylester oder Hexylester. 



   Zu nennen sind auch die Ester mit Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Valeryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, 2-Acetoxyäthyl, 2-Propionyloxyäthyl und 2-Butyryloxyäthyl. 



   Weiters sind zu nennen die Ester mit 2-Mesyläthyl, 2-Jodäthyl, ss, ss,   ss-Trichloräthyl,   Vinyl, Allyl, Äthinyl, Propinylin, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, Phenyläthyl, Trityl, Diphenylmethyl, 3, 4-Dimethoxybenzyl. 



   Schliesslich kann man auch die Phenyl-, 4-Chlorphenyl, Tolyl-oder tert. Butylphenylester nennen. 



   Das Halogenatom, das durch Hal versinnbildlicht wird, kann vorzugsweise Brom oder Jod sein. 



   Die Schutzgruppe für die Aminogruppe, repräsentiert durch   R   kann aus jener Liste ausgewählt werden, die oben für die Substituenten R'2 angegeben worden ist. 



   Die Einwirkung von Thioharnstoffen, einer Verbindung der Formel 
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 oder   N-     c-S-Rs   auf eine Verbindung der Formel (IV) erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel wie Hexamethylphosphorotriamid, Chloroform, Dimethylformamid, Aceton oder Dioxan. 



   Man kann in Anwesenheit einer Base arbeiten. Bei Abwesenheit einer Base erhält man vorzugsweise eine Verbindung der Formel (IV) in Form eines Halogenhydrats der Säure H-Hal, entsprechend dem Halogen, welches durch den Substituenten Hal dargestellt wird. 



   Das funktionelle Derivat der Verbindung der Formel (V') kann ein Halogenid, ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid, ein Amid oder ein aktivierter Ester sein. 



   Als Beispiel für ein gemischtes Anhydrid kann man   z. B.   jenes nennen, das mit Chlorameisensäureisobutylester gebildet ist oder das Tosylchlorid. Als Beispiel für einen aktivierten Ester kann man den Ester nennen, der mit 2, 4-Dinitrophenol gebildet ist oder den, der mit 1-Hydroxybenzol/Triazol gebildet ist. Als Beispiel für ein Halogenid kann man das Chlorid oder Bromid nennen. 



   Zu erwähnen ist auch das Säureazid oder das Säureamid. 



   Das Anhydrid kann in situ durch Einwirkung von Carbodiimiden, welche N, N-disubstituiert sind wie   z. B. N,   N-Dicyclohexylcarbodiimid, gebildet werden. 



   Die Acylierungsreaktion erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid. Man kann aber auch andere Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Chloroform oder Dimethylformamid verwenden. 



   Falls man ein Säurehalogenid oder ein durch Einwirkung von Chlorameisensäureisobutylester gebildetes Mischanhydrid verwendet, dann verwirklicht man die Acylierungsreaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Natron- oder Kalilauge, Carbonate oder saure Carbonate von Kalium und Natrium, Natriumacetat, Triäthylamin, Pyridin, Morpholin oder N-Methylmorpholin. 



   Die Reaktionstemperatur ist im allgemeinen niedriger oder gleich der Raumtemperatur. 



   Die Umwandlung von Verbindungen der Formel (III) in entsprechende Verbindungen der Formel   (I)   erfolgt nach den oben beschriebenen Bedingungen. 



   Die Erfindung betrifft insbesondere ein wie oben beschriebenes Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man von Verbindungen ausgeht, in denen der Substituent R'2 aus der Gruppe 

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 ausgewählt ist, die von den Radikalen Trityl, Chloracetyl,   tert. Pentyloxycarbonyl, tert. Butyloxy-   carbonyl und Benzyloxycarbonyl gebildet ist. 



   Die Überführung von Verbindungen der Formel   (III),   worin mindestens eine der Gruppen R'2 und A, eine eliminierbare Gruppe darstellt, sowie von Verbindungen der Formel   (III),   worin die Gruppe Rc 
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 bedeutet, hat den Zweck, die Gruppierungen   R'2'A,   und   R,,   zu eliminieren. 



   Die Eliminierung von Gruppen   R'2   und R4 erfolgt beispielsweise durch Hydrolyse. 



   Die Hydrolyse kann sauer oder alkalisch ausgeführt werden oder man verwendet Hydrazin. 



   Man verwendet vorzugsweise die saure Hydrolyse zur Eliminierung der Alkoxycarbonyl- oder 
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 wie Benzyloxycarbonyl, sowie der Trityl-, tert. Butyl- oder 4-Methoxybenzylgruppen. 



   Die vorzugsweise verwendete Säure wählt man aus der Gruppe Salzsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, Ameisen- oder Trifluoressigsäure. 



   Man kann aber auch andere anorganische oder organische Säuren verwenden. 



   Die basische Hydrolyse verwendet man vorzugsweise zur Eliminierung der Acylgruppen wie Trifluoracetyl. 



   Die vorzugsweise verwendete Base ist eine anorganische Base wie ein Hydroxyd eines Alkalimetalls,   z. B. Natron-oder   Kalilauge. 



   Man kann ebenfalls Magnesialauge oder Barytwasser oder ein Carbonat oder saures Carbonat eines Alkalimetalls von Natrium oder Kalium verwenden. 



   Ferner kann man Natriumacetat oder Kaliumacetat verwenden. Andere Basen kann man aber auch verwenden. 



   Die Hydrolyse unter Verwendung von Hydrazin benutzt man vorzugsweise zur Abtrennung von Gruppen wie Phthaloyl. 



   Die Gruppierungen R'2 und R4 können auch durch das System Zink-Essigsäure   (z. B.   die Gruppierung Trichloräthyl) abgetrennt werden. 



   Die Benzhydryl- und Benzyloxycarbonylgruppen werden vorzugsweise mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators abgetrennt. 



   Die Chloracetylgruppe wird durch Einwirkung von Thioharnstoff in neutralem oder saurem Milieu nach dem Reaktionstyp abgetrennt, der von MASAKI in JACS, 90,4508, 1968, beschrieben wurde. 



   Man kann aber auch andere aus der Literatur bekannte Mittel zur Deprotonisierung von Aminen verwenden. 



   Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren der oben beschriebenen Art, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen einsetzt, worin R'2 aus der Gruppe der Radikale Tri-   tyl, Chloracetyl, tert. Pentyloxycarbonyl, tert. Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl   ausgewählt ist. 



   Die Abtrennung der Gruppe A " falls diese verschieden von einem Wasserstoffatom ist, erfolgt nach ähnlichen Bedingungen wie sie für die Eliminierung von R'2 oder   R   beschrieben worden sind. Man kann unter anderem die saure oder basische Hydrolyse verwenden. Vorzugsweise verwendet man die saure Hydrolyse zur Abtrennung von Gruppen, wie allenfalls substituierte Alkylgruppen oder allenfalls substituierte Aralkylgruppen. 



   Vorzugsweise verwendet man eine Säure aus der Gruppe Salz-, Ameisen-,   Trifluoressig- oder   p-Toluolsulfonsäure. Die andern Repräsentanten der Gruppe A, eliminiert man nach dem Fachmanne an sich bekannten Methoden. 



   Man arbeitet vorzugsweise bei milden Bedingungen,   d. h.   bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erhitzen. 

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   Natürlich kann man für den Fall, dass z. B. R'2,   R,,   und A, Gruppen sind, die verschiedenen Typen zugehörig sind, auf die Verbindungen (III) mehrere der Mittel einwirken lassen, die bei der vorhergehenden Aufzählung erwähnt worden sind. 



   Bei den vorstehend beschriebenen Reaktionen kann eine Fraktion der erhaltenen Produkte aus Ceph-2-em-Verbindungen bestehen. 



   Man bewerkstelligt in diesem Falle die Umwandlung der Fraktion der Verbindungen   A 2   in Verbindungen A 3. Man arbeitet dabei nach einem aus der Literatur bekannten Schema für Verbindungen mit einem Cephem-Ring. 



   Das Schema lautet wie folgt : das Produkt, welches einen Teil an   A 2   enthält, wird derart oxydiert, dass man das entsprechende Sulfoxyd erhält. Man verwendet vorzugsweise eine Persäure wie m-Chlorperbenzoesäure. Die Überführung des Sulfoxyds von   A 2   in Sulfoxyd von As erfolgt in einem OH-Gruppen enthaltenden Lösungsmittel oder in Wasser. 



   Die Reduktion des Sulfoxyds A3 erfolgt in Gegenwart eines Säurehalogenids oder von Phosphortrichlorid. 



   Diese Art der Umwandlung von Verbindungen   A2   in Verbindungen   A 3   wurde beispielsweise beschrieben von KAISER et   Coll.   J. Org. 35, 2430 (1970), SPRY et   Coll.   J. Org. 40,2411 (1975) sowie in der US-PS Nr. 3, 705, 897 oder der DE-PS   Nr. 1937016.   



   Die Salzbildung von Verbindungen der Formel (I'), worin R eine   Gruppe-(CHJ S-CN   bedeutet, kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen. 
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 Natron oder Kalilauge, dem sauren Carbonat von Natrium oder Kalium oder dem Kalium- oder Natriumcarbonat. Man kann aber auch Salze anorganischer Säuren wie Trinatriumphosphat verwenden. 



  Schliesslich kann man sich auch Salze organischer Säuren bedienen. 



   Als Beispiele für Salze organischer Säuren kann man die Natriumsalze von aliphatischen, gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Carbonsäuren mit 1 bis 18 C-Atomen, vorzugsweise 2 bis 10 C-Atomen, erwähnen. Diese aliphatischen Gruppen können durch ein oder mehrere Heteroatome wie Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein, oder sie können mit Arylgruppen wie   z. B.   Phenyl, Thienyl, Furyl, durch ein oder mehrere OH-Gruppen, oder mit ein oder mehreren Halogenatomen, wie Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise Chlor, oder durch eine oder mehrere niedere Carboxyl-oder Alkoxycarbonylgruppen, vorzugsweise Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl oder Propyloxycarbonyl, oder durch ein oder mehrere Aryloxygruppen, vorzugsweise Phenoxy, substituiert sein. 



   Weiters kann man als organische Säuren aromatische Säuren verwenden, die ausreichend löslich sind, wie   z. B.   substituierte Benzoesäuren, vorzugsweise substituiert mit niedrigen Alkylgruppen. 



   Als Beispiele für solche organische Säuren kann man die Ameisen-, Essig-, Acryl-, Butter-, Adipin-, Isobutter-, N-Capron-, Isocapron-, Chlorpropion-, Croton-, Phenylessig-, 2-Thienylessig-, 3-Thienylessig-4-äthylphenylessig-, Glutarsäure, den Monoäthylester der Adipinsäure, die Hexan-, Heptan-, Dekan-, Öl-, Stearin-, Palmitin-, 3-Hydroxypropion-, 3-Methoxypropion-, 3-Methylthiobutter-, 4-Chlorbutter-, 4-Phenylbutter-, 3-Phenoxybutter-,   4-Äthylbenzoe-und 1-Propyl-   benzoesäure nennen. 



   Man verwendet jedoch vorzugsweise als Natriumsalze Natriumacetat, 2-Äthylnatriumhexanoat oder Diäthylnatriumacetat. 



   Die Salzbildung kann auch durch Einwirkung einer organischen Base wie Triäthylamin, Di- äthylamin, Trimethylamin,   Propylamin, N, N-Dimethyläthanolamin   oder   Tris- (hydroxymethyl)-aminome-   than erfolgen. Man erhält sie auch durch Einwirkung von Arginin, Lysin, Methylamin, Äthanolamin, Pyridin,   Picolin,   Dicyclohexylamin, Procain, Histidin, N-Methylglucamin, Morpholin und Benzylamin. 



   Diese Salzbildung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung wie Wasser, Äthyläther, Methanol, Äthanol oder Aceton. 



   Die. Salze werden je nach den angewendeten Reaktionsbedingungen in amorphem oder kristal-   linem   Zustand erhalten. 

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   Die kristallinen Salze werden vorzugsweise hergestellt, indem man die freien Säuren mit einem der erwähnten Salze von aliphatischen Carbonsäuren, vorzugsweise Natriumacetat, umsetzt. 



   Die Salzbildung mit Verbindungen der Formel (I') mit einer anorganischen oder organischen Säure kann nach üblichen Methoden bewerkstelligt werden. 



   Man kann eine organische oder anorganische Säure auf die Verbindungen der Formel (I') einwirken lassen. 



   Die eventuelle Veresterung von Verbindungen der Formel   (D   erfolgt nach klassischen Methoden. Man arbeitet im allgemeinen so, dass man die Säure der Formel (I') mit einem Derivat der Formel Z-R6 umsetzt, wobei Z eine OH-Gruppe oder ein Halogenatom wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod darstellt und R6 die Estergruppe bezeichnet, die man einzuführen wünscht und wovon eine nichteinschränkende Liste angeführt ist. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren besitzen eine sehr gute antibiotische Wirksamkeit gegen gram (+) Bakterien wie die Staphylococcen, die Streptococcen und insbesondere die penicillinresistenten Staphylococcen. Ihre Wirksamkeit gram (-) Bakterien, insbesondere gegen Colibakterien, Pseudomonas ist besonders bemerkenswert. 



   Diese Eigenschaften befähigen diese Verbindungen zur Verwendung als Medikamente bei der Behandlung von Krankheiten, die von empfindlichen Keimen hervorgerufen werden, insbesondere von Staphylococcien wie Blutvergiftung, hervorgerufen durch Staphylococcen, maligne Staphylococcien des Gesichts oder der Haut, Pyodermien, septische oder eiternde Wunden, Anthrax, Phlegmonen, Erysipel, entzündliche primitive Staphylococcien oder postgrippale, Bronchopneumonien und eitrige Lungenentzündung. 



   Diese Verbindungen können auch als Medikamente zur Behandlung von Colibacillosen und damit verbundenen Infektionen, bei Infektion mit Proteus, mit Klebsiella, mit Salmonellen und Pseudomonas und anderer durch gram (-) Bakterien hervorgerufener Krankheiten verwendet werden. 



   Die Verbindungen der Formel   (I)   wie definiert, sowie ihre Salze mit pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säuren können daher als Medikamente, insbesondere als antibiotische Medikamente, verwendet werden. 



   Unter diesen Medikamenten verwendet man insbesondere die Verbindungen der Formel   (I)   und ihre Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säuren, wobei in der Formel (I) Rl bedeutet : - entweder ein Wasserstoffatom, - oder eine Gruppe -CH2-S-R", worin   R"eine l-Methyl-l (H)-tetrazolyl-   oder 2-Methyl-1, 3, 4- -thiadiazolylgruppe darstellt, - oder eine Acetoxymethylgruppe, - oder eine Azidomethylgruppe, sowie die Verbindungen der Formel (I), worin R eine Gruppe 
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 eventuell in protonisierter Form bedeutet, und RI ein Wasserstoffatom, eine   l-Methyl-l (H)-tetrazolyl-     -thiomethyl- oder 2-Methyl-1, 3, 4-thiadiazolyl-thiomethylgruppe,

     eine Acetoxymethylgruppe oder 
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 des inneren Salzes oder des Salzes mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säure und ihrer Ester mit leicht spaltbaren Gruppen. 



   Die pharmazeutisch verwendbaren Verbindungen der Formel   (I)   können daher zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen dienen, welche als Wirkstoff mindestens eine dieser Verbindungen enthalten. 

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   Diese Zubereitungen können auf buccalem, rektalem oder parenteralem Wege, auf lokalem Wege durch topische Aufbringung auf die Haut und Schleimhäute verabreicht werden. 



   Sie können fest oder flüssig sein und in allen pharmazeutischen Formen vorliegen, die man üblicherweise in der Humanmedizin verwendet,   z. B.   als einfache oder umhüllte Tabletten, Kapseln, Granalien, Suppositorien, injizierbare Zubereitungen, Pommaden, Cremen, Gele ; sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der oder die Wirkstoffe können in übliche Exzipienten für pharmazeutische Zubereitungen einverleibt werden wie in Talk, Gummiarabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wässerige oder nichtwässerige Vehikel, Fette tierischer oder pflanzlicher Herkunft, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier-, Emulgier- oder Konservierungsmittel. 



   Diese Zubereitungen können auch in Form eines Puders vorliegen, das dazu bestimmt ist, unmittelbar vor Einnahme in einem geeigneten Vehikel,   z. B.   steriles, apyrogenes Wasser, gelöst zu werden. 



   Die verabreichte Dosis ist variabel und richtet sich nach der zu behandelnden Krankheit, dem jeweiligen Patienten, dem Verabreichungswege und dem jeweiligen Produkt. Sie beträgt   z. B.   zwischen 0, 250 bis zu 4 g/Tag auf oralem Wege beim Erwachsenen mit dem Produkt von Beispiel 1 oder liegt auch zwischen 0, 5 bis 1 g, dreimal täglich auf intramuskulärem Wege. 



   Die Verbindungen der Formel   (I)   und ihre Salze können auch zur Desinfektion chirurgischer Instrumente verwendet werden. 



   Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel (IV) erhält man, indem 
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   Ferner können nach den folgenden, nicht einschränkenden Beispielen, welche die Erfindung erläutern, Verbindungen der Formel 
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 worin
A die obige Bedeutung hat und
R bedeutet : 

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 nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten werden. 



   Beispiel 1 : Trifluoressigsäureester der 3-Acetoxymethyl-7- [2-   (2-aminothiazol-4-yl)-2]-2- (ami-   no-iminomethylthio)-äthoxyimino- (acetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure(syn-Isome- res)
Stufe A : 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-[(2-amino-iminomethylthioäthoxyimino]-essigsäure syn-Isomeres (in Form des inneren Salzes)
Man rührt während 27 h bei Raumtemperatur in Lichtabwesenheit   4,   6   g 2- (2-Jodäthoxy)-imino-   -2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure, syn-Isomeres, solvatisiert mit Dichloräthan, 1 g Thioharnstoff und 20 cm3 Hexamethylphosphorotriamid. Dann giesst man die Mischung in 320   cm3 Isopro-   pyläther. Der ausgefallene, erhaltene Gummi wird mit Isopropyläther und dann mit Wasser aufgenommen. Man saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 3, 59 g der Verbindung. 



    Fp. : 260 C   
RMN Spektrum   (CFaD)     - CH2S- :   zentriertes Triplett bei 3, 57 ppm J = 6 Hz   - N-O-CHz :   zentriertes Triplett bei 4, 72 ppm J = 6 Hz
Stufe B : Jodhydrat des Benzhydrylesters der 3-Acetoxymethyl-7- [2-   (2-tritylaminothiazol-4-yl)-   -2]- (2-amino-iminomethylthio)-äthoxyimino-(acetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure
Man rührt 10, 63 g des zuvor erhaltenen Produktes,   4, 14   g Pyridin-Jodhydrat,   8, 24   g Dicyclohexylcarbodiimid, 7 g Benzhydrylester der 7-Amino-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure und 60 cm3 trockenes Dimethylformamid. Nach 25 min bei 15 C und 10 min bei Raumtemperatur saugt man die Reaktionsmischung ab und wäscht Unlösliches mit Methylenchlorid.

   Man eliminiert das Methylenchlorid vom Filtrat im Vakuum bei maximal   45 C,   giesst den flüssigen Rückstand in 1   l   Isopropyläther und rührt 20 min lang. Man dekantiert, trennt Überstehendes ab, nimmt den Niederschlag mit Isopropyläther auf und rührt die Suspension 20 min lang. Nach Dekantation löst man das Unlösliche in Methanol. Man fällt mittels Äthyläther, rührt 70 min lang, saugt ab, wäscht mit Äther, trocknet und erhält 18, 2 g Produkt. 



   Fp. (unter   Zersetzung) : 1940c  
Stufe C : Trifluoressigsäureester der 3-Acetoxymethyl-7- [2-   (2-aminothiazol-4-yl)-2] -2- [amino-   -iminomethylthioäthoxy- (imino)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure(syn-Isomeres)
Man rührt 7, 5 g des vorstehend erhaltenen Produktes und 75 g Trifluoressigsäure 3 min lang bei Raumtemperatur, saugt Unlösliches ab und sammelt das Filtrat in 1,2 1 eiskaltem Äther. 



  Nach 15 min bei Raumtemperatur saugt man den gebildeten Niederschlag ab, löst ihn in Methanol und fällt neuerlich mit Äther, rührt 15 min, saugt ab, spült mit Äther, trocknet und erhält 2, 19 g der erwarteten Verbindung. 



   Fp. (unter   Zersetzung) : 2560c  
RMN Spektrum   (C2 D3) 2 SO     - OAC : 2, 02   ppm Singlett   n-O-CH2 - 4, 25   ppm
Hs Thiazol : 6, 78 ppm Singlett
IR Spektrum (Nujol) ss-Lactam : 1768   cm-'  
Amid II + heterocyclisch : 1538   cm-  
UV-Spektrum (EtOH, HCl   N/10)   max. 262 nm   Ei : 2, 91  
Die im Beispiel 1 als Ausgangsmaterial verwendete 2-(2-Jodäthoxyimino)-2-(2-tritylaminothi-   azol-4-yl)-essigsäure   (syn-Isomeres), ist in der BE-PS Nr. 875217 beschrieben. 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 und dann nach Dekantation 45   cm3 Äthyläther   zu, saugt ab und erhält so 1, 229 g der solvatierten Verbindung. 



    Fp. : 100 C   
RMN Spektrum   (CDCIs)     O. A. C. : 2, 0   ppm Singlett   cH2 S : von 3, 33   bis 3, 83 ppm
OCH2 : 4, 5 ppm 
 EMI12.2 
 H in Position 6 : Duplett 5, 14 ppm, J = 5 Hz H in Position 7 : 5, 83 bis 6, 08 ppm H in Position 5 : (Thiazol : syn) 6, 78 ppm Singlett 
 EMI12.3 
 
Man rührt 3 min bei Raumtemperatur 450 mg der vorstehend erhaltenen Verbindung und   4, 5 cm3 Trifluoressigsäure,   saugt Unlösliches ab, sammelt das Filtrat in 45 cm"eiskaltem Äthyl- äther und rührt 15 min lang. Man saugt ab, spült mit Äther und nimmt den Niederschlag in 0, 8 cm3 Methanol auf, versetzt mit 8   cm3 Äther,   rührt 15 min, saugt ab, spült mit Äther, trocknet und erhält so 100 mg der Verbindung. 



   Fp. (unter Zersetzung) : 256 bis   258 C  
RMN Spektrum   (CD3) 2S0  
OAC : 2, 02 ppm Singlett
Proton in 5-Stellung des Thiazols : 6, 77 ppm Singlett
IR Spektrum (Nujol) ss-Lactam : 1769 cm
Amid II + heterocyclisch : 1534   cm - 1  
UV-Spektrum (EtOH, HC1 N/10) 
 EMI12.4 
 
Der Benzhydrylester der 3-Acetoxymethyl-7- [2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2]-(2-jodäthoxy)- - imino- acetyl-(amino)-ceph-3-em-4-carbonsäure, syn-Isomeres, ist in der BE-PS Nr. 875217 beschrieben.

   
 EMI12.5 
 
Während 36 1/2 h rührt man bei Raumtemperatur 130 mg Trifluoressigsäureester der 3-Acetoxymethyl-7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2]-(2-jodäthoxy)-imino-(acetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure, 28 mg Thioharnstoff und   0, 37 cm3 Dimethylformamid.   Man fällt die Lösung mit 3 cm3 Isopropyl- äther, dekantiert, nimmt den gebildeten Gummi mit Isopropyläther, dann mit Äthyläther und schliesslich mit Äthylacetat auf. Man saugt ab, wäscht mit Äthylacetat, trocknet und erhält 113 mg Produkt, das man in Äthylacetat reinigt, wobei man 85 mg der erwarteten Verbindung erhält. 



    Fp. : 250 C   
RMN Spektrum   (CD :)) 2SO  
OAC : 2, 02 ppm Singlett   N-O-CHz :   Triplett 4, 28 ppm, J = 6 Hz
H in   6-Stellung :   Dublett 5, 16 ppm, J   = 5   Hz
H in 7-Stellung : 5, 68 bis 5, 88 ppm
Proton in 5-Stellung des Thiazols : 6, 82 ppm Singlett 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
 EMI13.1 
 
Der Trifluoressigsäureester der 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2]-(2-jodäthoxy)- -imino-(acetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure, syn-Isomeres, ist in der BE-PS Nr. 875217 beschrieben. 
 EMI13.2 
 des inneren Salzes)
Man mischt 660 mg 7-Amino-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure und 10 cm3 trockenes Dimethylformamid, rührt 10 min, kühlt auf   +15 C   und setzt in Fraktionen in 5 min unter Rühren 260 mg Triäthylendiamin zu.

   Nach 3 min fügt man rasch 1, 68 g Pyridin-Jodhydrat zu, rührt 2 min, versetzt mit 1, 06 g   2- (2-Tritylarninothiazol-4-yl)-2- [ (2-amino-   -iminomethylthio)-äthoxyimino]-essigsäure, rührt 5 min und bei   150C   fügt man in einem Schwung 840 mg Dicyclohexylcarbodiimid zu. Nach 45 min saugt man die Mischung ab und giesst das Filtrat in 250 cm3 Eiswasser. Man rührt eine halbe Stunde, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 1, 338 g amorphes Produkt. Man rührt eine halbe Stunde 1, 23 g des letzteren mit 10 cm3 Methylenchlorid, saugt Unlösliches ab, behandelt das Filtrat mit Aktivkohle, saugt ab, dampft das Filtrat zur Trockne ein und erhält so 857 mg der Verbindung. 



   RMN Spektrum (CD3)2SO   - N-CHs : 3, 9   ppm
Protonen des Trityls: 7,3 ppm
IR Spektrum   (CHCIa)   ss-Lactam : 1769 cm-
Amid : 1674 cm-
C02-+ aromatisches : 1600   cm - 1, 1493 cm-l  
Amid II +   heterocyclisches : 1525 cm - 1  
UV Spektrum (EtOH,   HC1   N/10) 
 EMI13.3 
 inneren Salzes)
Man löst 800 mg des zuvor erhaltenen Produktes in 8 cm3 92%iger wässeriger Essigsäure unter Erhitzen auf 48 bis 50 C und hält diese Temperatur 2 1/4 h. Dann saugt man Unlösliches ab und fügt zum Filtrat 150 cm3 Isopropyläther, rührt 1/2 h, lässt 1 h stehen, saugt dann ab, wäscht mit Isopropyläther und dann mit Äthyläther, trocknet und erhält so 537 mg Produkt.

   Dieses rührt man 1/2 h mit 2 cm3 Äthanol, dann mit 2, 5 cm3 Wasser und abschliessend nimmt man die erhaltenen 325 mg mit 2 cm3 Essigsäure auf, versetzt tropfenweise mit 20 cm3 Methanol und 4 cm3 Wasser. Nach halbstündigem Rühren saugt man ab und behandelt das Filtrat mit Aktivkohle, saugt ab, verdampft und erhält einen Rückstand, den man mehrmals mit Äthanol aufnimmt. So erhält man 175 mg weisses Produkt vom Fp.   258 C.   



   RMN Spektrum   (CD3) 2S0  
Proton in 5-Stellung des Thiazols (syn) : 6, 82 ppm Singlett   N-C ! ! 3 : 3, 92   ppm 
 EMI13.4 
 H in den Stellungen 6 und 7 : H des   ss-Lactams:   5 bis 5, 83 ppm 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 IR Spektrum (Nujol)   ss-Lactam:   1766 cm-1 
 EMI14.1 
 
 EMI14.2 
 
Stufe A : 3-Azidomethyl-7- [2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-2]-(2-amino-iminomethylthio)-äthoxy- imino-(acetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure (in Form des inneren Salzes)
Man rührt 15 min lang 255 mg   7-Amino-3-azidomethyl-3-ceph-3-em-4-carbonsäure   mit 3   cm"   wasserfreiem Formamid und fügt in Fraktionen 168 mg Triäthylendiamin zu.

   Zur erhaltenen Lösung fügt man 412 mg Pyridin-Jodhydrat und kühlt die Mischung auf   +15 C   und fügt dann in einem Schwung die folgende Lösung zu, nämlich aus 532 mg 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-[(2-amino- -iminomethylthio)-äthoxyimino]-essigsäure, 207 mg Pyridin-Jodhydrat und 3 cm3 Dimethylformamid. 



  Sodann setzt man 412 mg Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt 20 min bei   15 C,   40 min bei   20 C,   worauf man absaugt. Man fügt zum Filtrat 100 cm3 Wasser und rührt 1/2 h, lässt 1/2 h stehen, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält so 437 mg Rohprodukt. 432 mg des letzteren reinigt man durch Rühren mit   8, 6 cm3 Chloroform   während 1/2 h. Man saugt ab, behandelt das Filtrat mit Aktivkohle, saugt ab und verdampft das Lösungsmittel, wodurch man 350 mg des Produktes erhält. 



   IR Spektrum   (CHCIs)  
Azid : 2160 cm-'   ss -Lactam : 1769 cm-l    
 EMI14.3 
 :no-(acetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure (in Form des inneren Salzes) Man erhitzt 2 1/4 h 344 mg des zuvor erhaltenen Produktes und 3, 5 cm3 92%ige Essigsäure 
 EMI14.4 
 man ab, wäscht mit Äther und erhält so 159 mg Verbindung. 



    Fp. : 238 C   
RMN Spektrum   (C2D3) 2SO  
Proton in 5-Stellung des Thiazols : 6, 8 ppm Singlett
H in 6-Stellung : Dublett 5, 06 ppm, J = 5 Hz
H in 7-Stellung : nach Behandlung mit H20 Dublett 5, 67 ppm, J = 5 Hz
IR Spektrum (Nujol) 
 EMI14.5 
 
 EMI14.6 
 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 UV Spektrum (EtOH,   HC1   N/10) Inflexion 222 nm   E*   = 325 
 EMI15.1 
 : 3- [ (2-Methyl-l, 3, 4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-2]-(in Form des inneren Salzes)
Stufe A :

   3- [ (2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- -2]- (2-amino-iminomethylthio)-äthoxy-imino-(acetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure (in Form des inneren Salzes)
Man rührt 1/2 h 207 mg 7-Amino-3-[(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-   - carbonsäure   und 1, 8 cm3 Dimethylformamid, fügt bei 15 C in Fraktionen 90 mg Triäthylendiamin und dann 252 mg Pyridin-Jodhydrat zu. Zu dieser Mischung fügt man rasch die Lösung zu, die man durch Verrühren von 318 mg 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-[(2-amino-iminomethylthio)-äthoxyimino]-essigsäure, 252 mg Pyridin-Jodhydrat und 1, 8 cm3 Dimethylformamid erhalten hat, und sodann 252 mg Dicyclohexylcarbodiimid. Man rührt 15 min bei   150C   und 30 min bei   20 C,   worauf man Unlösliches absaugt.

   Das Filtrat versetzt man mit 120 cm3 Wasser, rührt 15 min, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet. So erhält man 361 mg Rohprodukt, welches man 1/2 h mit 20 cm3 Methylenchlorid rührt, absaugt und das Filtrat zur Trockne eindampft. Den Rückstand nimmt man mit Chloroform auf, behandelt mit Aktivkohle und saugt ab. Das Filtrat dampft man unter Argon zur Trockne ein und erhält so 171 mg der Verbindung. 



   IR Spektrum (Nujol)   0-Lactam, 1764 cm   
Amid : 1667   cm-'   aromatisches und   COz :   1599,1497 cm
Amid II + heterocyclisches : 1526,1511 cm
UV Spektrum (EtOH, HCl N/10) 
 EMI15.2 
 Stufe B : 3- [ (2-Methyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2]-(2- -amino-iminomethylthio)-äthoxy-imino-(acetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure (in Form des inneren Salzes 
 EMI15.3 
 rührt 15 min lang, saugt nach 15minütigem Stehenlassen ab, wäscht mit Isopropyläther und sodann mit Äthyläther, trocknet und erhält so 93 mg der Verbindung. 



   Fp. : 2600C 
 EMI15.4 
 
 EMI15.5 
 Hs des Thiazols : 6, 78 ppm Singlett IR Spektrum (Nujol)   ss-Lactam :   1760   cm - 1   Amid : 1660   cm - 1     CO : 0 :   1613 bis 1595 cm UV Spektrum (EtOH,   HCl   N/10) Inflexion 220 nm   E   = 312 Maximum 265 nm   E"=   307 Inflexion 280 nm   E   = 278 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 
 EMI16.1 
 lang, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält so 4, 55 g Rohprodukt. Nach zwei Umkristallisationen aus Äthylacetat erhält man 3, 44 g der erwarteten Verbindung. 



    Fp. : 194 C    
 EMI16.2 
 
Man mischt 1, 69 g des zuvor erhaltenen Produktes mit 0, 685 g Pyridin-Jodhydrat,   1, 16   g   7-Amino-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-benzhydrylester   und 1, 36 g Dicyclohexylcarbodiimid. Sodann fügt man 17 cm3 Dimethylformamid zu, kühlt 30 min auf 16 C, saugt Unlösliches ab, fügt 400 cm3 Äthyläther zum Filtrat, rührt 5 min und lässt 1 h stehen. Nach Dekantation wäscht man den erhaltenen Gummi mit Äther und fügt dann 50 cm"Äther hinzu und mischt dann bis zur Verfestigung. Man saugt ab, wäscht mit Äther, trocknet und erhält so 1, 92 g Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Silikagel reinigt, wobei man mit einer Mischung Chloroform- - Acetonitril (91-9) eluiert. 



   Man erhält so 790 mg amorphes Produkt. 



   RMN Spektrum   (CDCIa)   
 EMI16.3 
 : 2, 0H, Thiazol syn : 6, 77 ppm Singlett IR Spektrum   (CHCI3)   C=-N : 2156 cm-' ss-Lactam: 1793   cm-l   Ester + OAC : 1739 bis 1733   cm - 1   Amid : 1689   cm-l   UV Spektrum (EtOH,   HC1   N/10) 
 EMI16.4 
   : 3-Acetoxymethyl-7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-2- (2-thiocyanatoäthoxy)-imino]-acetami-do-ceph-3-em-4-carbonsäure  
Man rührt 445 mg des zuvor erhaltenen Produktes und 4,4 cm3 Trifluoressigsäure während 3 min bei Raumtemperatur, fügt 44 cm3 eiskalten Isopropyläther zu, rührt 5 min, saugt ab, spült mit einer Mischung aus Isopropyläther-Äthyläther (1-1) und dann mit Äthyläther.

   Man löst das Produkt in   0, 8 cm3 Methanol,   fällt die Lösung mit 8 cm3 Äthyläther, rührt 10 min, saugt ab, spült mit Äther, trocknet und erhält 199 mg des Produktes. 



   Fp.   (Zersetzung) : 2000C  
RMN Spektrum (C2D3)2SO
OAC : 2, 03 ppm Singlett die   CH : S : 3, 17   bis 3, 83 ppm
Hs Thiazol   syn : 6, 82   ppm Singlett
IR Spektrum (Nujol)   S-C#N:   2153 cm
B-Lactam : 1781 cm-1
UV Spektrum (EtOH, HCl N/10) max. 264 nm   e   18900 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 
Beispiel 8 : 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-iminohydrzinomethylthio)-äth- oxyimino]-acetamido-ceph-3-em-4-carbonsäure (in Form des inneren Salzes)
Stufe A   :

   2- (2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2- [ 2- (tritylhydrazinoiminomethylthio)-äthoxyimino]-es-   sigsäure (in Form des inneren Salzes)
Man löst 7, 5   g 2- (2-Jodäthoxy)-imino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure (syn-Isomeres),   solvatiert mit Dichloräthan und 13, 5 g N-Tritylthiosemicarbazid in 45 cm3 trockenem Dimethylformamid. Man erhitzt die Lösung in Lichtabwesenheit 65 h auf 30 bis   32 C,   giesst sie in 900 cm3 Wasser, rührt 10 min, fügt 60 cm3 gesättigte Kochsalzlösung zu und saugt nach einer halben Stunde ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält so 18, 14 g Rohprodukt. 5 g von letzterem reinigt man durch Chromatographie an Silikagel, wobei man mit einer Mischung Chloroform-Methanol (85-15) eluiert, nimmt in Isopropyläther auf, trocknet und erhält 1, 44 g der Verbindung. 



    Fp. : 200 C   
RMN Spektrum   (CHCIa)     Hs Thiazol : 5, 87   ppm Singlett   N-O-CHz : 4, 33   ppm
H von Trityl : 7, 18 bis 7, 35 ppm
H beweglich : 5, 42 ppm
IR Spektrum   (hela)     NH : 3, 392 cm-l   
UV Spektrum (EtOH,   HC1   N/10) 
 EMI17.1 
 
Man rührt 20 min bei Raumtemperatur 513 mg des zuvor erhaltenen Produktes, 134 mg Pyridin-Jodhydrat, 268 mg Dicyclohexylcarbodiimid, 227 mg 7-Amino-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-benzhydrylester und 3 cm3 trockenes Dimethylformamid. Man setzt dann 10 cm3 Methylenchlorid zu, saugt den gebildeten Dicyclohexylharnstoff ab, engt das Filtrat im Vakuum ein, rührt 5 min lang den Rückstand mit 40   cm3 Isopropyläther   und dekantiert.

   Das erhaltene Harz nimmt man mit 40 cm3 einer Mischung aus Isopropyläther-Äthyläther (1-1) auf, verreibt, rührt 20 min, saugt ab, spült mit Isopropyläther und trocknet. So erhält man 680 mg Produkt. 



   Fp.   (Zersetzung) : 1620C  
IR Spektrum   (CHCIs)  
NH : 3391   cm-l  
C=0 : 1782   cm-'  
Ester und OAC : 1736 bis 1730   cm-l  
Aromatisches : 1594,1576, 1496 cm 
 EMI17.2 
 das Filtrat zur Trockne ein. Den Rückstand nimmt man mit 9 cm3 Trifluoressigsäure auf und rührt 4 min. Man saugt Unlösliches ab, fügt 90 cm3 Isopropyläther zum Filtrat, rührt 5 min, saugt den Niederschlag ab, spült ihn mit Isopropyläther, nimmt mit der minimalst möglichen Menge Methanol auf und fällt mittels Äthyläther. Man erhält so 282 mg Rohprodukt. Man suspendiert 558 mg des wie zuvor hergestellten Produktes in 7 cm3 Wasser und setzt Pyridin bis zu PH 6, 6 zu. Man filtriert die geringe Menge Unlösliches ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. 



  Den Rückstand nimmt man mit 5 cm3 Äthyläther auf und verreibt. Den erhaltenen Niederschlag saugt man ab, spült mit Äther und erhält 500 mg Produkt, welches man 10 min in 5 cm3 Methanol rührt, Unlösliches absaugt, mit Äthyläther verreibt und so 96 mg Produkt mit Fp. (Zersetzung)   210 C   erhält. 



   Aus den Mutterlaugen gewinnt man 66 mg identisches Produkt. 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 



  RMN Spektrum   DaSO   OAC : 2, 03 ppm Singlett   N-O-CHz : 4, 25   ppm   Hs des Thiazols : 6, 78   ppm Singlett 
 EMI18.1 
 
Man fügt rasch unter Rühren 100 cm3 Dimethylacetamid zu 9, 11 g Thiosemicarbazid und 27, 9 g Tritylchlorid. Man hält die Temperatur bei   15 C,   fügt tropfenweise 13 cm3 Triäthylamin zu, belässt die Lösung 1 h bei 15 C, stellt einen PH von 7 mittels Triäthylamin ein und giesst dann in 2   l   einer Mischung aus Eis-Wasser. Nach halbstündigem Rühren saugt man ab, wäscht mit Wasser, trocknet bei   500C   im Vakuum und erhält so 31, 3 g der Verbindung. 



    Fp. : 194 C   
29, 3 g der vorstehend erhaltenen Verbindung rührt man mit 90 cm3 Äthylacetat, saugt ab, wäscht mit Äthylacetat und trocknet sodann. Man erhält 25, 05 g Verbindung. 



    Fp. : 208 C   
RMN Spektrum   (CDCIa)  
Bewegliche Wasserstoffe   : 5, 08, 6, 92, 6, 33   ppm
H des Trityls : 7, 33 ppm
IR Spektrum (CHCl3) =C=NH2 : 3505 cm-'
UV Spektrum (EtOH, HCl N/10) 
 EMI18.2 
 :I Aktivität in vitro, Methode der Verdünnungen in flüssigem Milieu
Man bereitet eine Reihe von Röhrchen, in welche man eine gleiche Menge steriles   Nährnülieu   verteilt. Man gibt in jedes Röhrchen steigende Mengen des zu untersuchenden Produktes und sodann impft man jedes Röhrchen mit bakteriellen Keimen. Nach Inkubieren von 24 oder 48 h im Wärmeschrank bei 37 C wird die Wuchsinhibierung durch Transillumination beobachtet, was gestattet, die mindestinhibierenden Konzentrationen (C. M. I.) ausgedrückt in   Ilg/cm3,   zu bestimmen. 



   Es wurden folgende Ergebnisse erhalten : 
Produkt der Beispiele 1, 2 und 3 
 EMI18.3 
 
<tb> 
<tb> Keime <SEP> C. <SEP> M. <SEP> I <SEP> in <SEP> ig/ml <SEP> 
<tb> 24 <SEP> h <SEP> 48 <SEP> h <SEP> 
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6538
<tb> Pen-sensibel <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1128
<tb> Pen-resistent <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp. <SEP> n  <SEP> 54146 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Streptococcus <SEP> pyogenes <SEP> A <SEP> 561 <SEP> 0,02 <SEP> 0,02
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6633 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> sensibel
<tb> Tetracyclin, <SEP> ATCC <SEP> 9637 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 Produkt der Beispiele   l,   2 und 3 (Fortsetzung) 
 EMI19.1 
 
<tb> 
<tb> Keime <SEP> C. <SEP> M. <SEP> I.

   <SEP> in <SEP> g/ml
<tb> 24 <SEP> h <SEP> 48 <SEP> h <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> resistent
<tb> Tetracyclin, <SEP> ATCC <SEP> 11303 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26B6 <SEP> 0,5 <SEP> 0,5
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> resistent
<tb> Gentamycin, <SEP> Tobramycin, <SEP> R <SEP> 55123 <SEP> D <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp.

   <SEP> 52145 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2536,
<tb> resistent, <SEP> Gentamycin <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 681 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Providencia <SEP> Du <SEP> 48 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 
<tb> Pseudomonas <SEP> 8951 <SEP> resistent
<tb> Gentamycin, <SEP> Tetracyclin <SEP> 20 <SEP> 20
<tb> Serratia <SEP> resistent <SEP> Gentamycin <SEP> 2532 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 
 Produkt von Beispiel 4 
 EMI19.2 
 
<tb> 
<tb> Keime <SEP> C. <SEP> M. <SEP> I.

   <SEP> in <SEP> g/ml
<tb> 24h <SEP> 48h <SEP> 
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6538
<tb> Pen-sensibel <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1128
<tb> Pen-resistent <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp. <SEP> n  <SEP> 54146 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Streptococcus <SEP> pyogenes <SEP> A <SEP> 561 <SEP> 0,05 <SEP> 0,05
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6633 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 2
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 Produkt von Beispiel 4 (Fortsetzung) 
 EMI20.1 
 
<tb> 
<tb> Keime <SEP> C. <SEP> M. <SEP> I.

   <SEP> in <SEP> g/ml
<tb> 24 <SEP> h <SEP> 48 <SEP> h <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> sensibel
<tb> Tetracyclin, <SEP> ATCC <SEP> 9637 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> resistent
<tb> Tetracyclin, <SEP> ATCC <SEP> 11303 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO <SEP> B6 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> resistent
<tb> Gentamycin, <SEP> Tobramycin <SEP> R <SEP> 55123 <SEP> D <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp.

   <SEP> 52145 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2536
<tb> resistent, <SEP> Gentamycin <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 681 <SEP> 3 <SEP> 3
<tb> Pseudomonas <SEP> 3935 <SEP> Exp. <SEP> sensibel
<tb> Gentamycin <SEP> 10 <SEP> 20
<tb> Providencia <SEP> Du <SEP> 48 <SEP> 5 <SEP> 10
<tb> Serratia <SEP> resistent <SEP> Gentamycin <SEP> 2532 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 
 Produkt von Beispiel 5 
 EMI20.2 
 
<tb> 
<tb> Keime <SEP> C. <SEP> M.

   <SEP> I <SEP> in <SEP> jLg/ml <SEP> 
<tb> 24 <SEP> h <SEP> 48h
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6538
<tb> Pen-sensibel <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1128
<tb> Pen-resistent <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp. <SEP> n  <SEP> 54146 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Streptococcus <SEP> pyogenes <SEP> A <SEP> 561 <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 Produkt von Beispiel 5 (Fortsetzung) 
 EMI21.1 
 
<tb> 
<tb> Keime <SEP> C. <SEP> M. <SEP> I.

   <SEP> in <SEP> flg/ml
<tb> 24 <SEP> h <SEP> 48 <SEP> h <SEP> 
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6633 <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> sensibel
<tb> Tetracyclin, <SEP> ATCC <SEP> 9637 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> resistent
<tb> Tetracyclin, <SEP> ATCC <SEP> 11303 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TOBe <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> resistent
<tb> Gentamycin, <SEP> Tobramycin, <SEP> R55123 <SEP> D <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp.

   <SEP> 52145 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2536
<tb> resistent, <SEP> Gentamycin <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 681 <SEP> 3 <SEP> 3
<tb> Providencia <SEP> Du <SEP> 48 <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Serratia <SEP> resistent <SEP> Gentamycin <SEP> 2532 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 
 Produkt von Beispiel 6 
 EMI21.2 
 
<tb> 
<tb> Keime <SEP> C.M.I. <SEP> in <SEP>  g/ml
<tb> 24 <SEP> h <SEP> 48h
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6538
<tb> Pen-sensibel <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1128
<tb> Pen-resistent <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp.

   <SEP> n  <SEP> 54146 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Streptococcus <SEP> pyogenes <SEP> A <SEP> 561 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6633 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 Produkt von Beispiel 6 (Fortsetzung) 
 EMI22.1 
 
<tb> 
<tb> Keime <SEP> C. <SEP> M. <SEP> I. <SEP> in <SEP> gg/ml
<tb> 24 <SEP> h <SEP> 48 <SEP> h <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> sensibel
<tb> Tetracyclin, <SEP> ATCC <SEP> 9637 <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> resistent
<tb> Tetracyclin, <SEP> ATCC <SEP> 11303 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO <SEP> Be <SEP> 22 <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> resistent
<tb> Gentamycin, <SEP> Tobramycin <SEP> R <SEP> 55123 <SEP> D <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp.

   <SEP> 52145 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2536
<tb> resistent <SEP> Gentamycin <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 681 <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Serratia <SEP> resistent <SEP> Gentamycin <SEP> 2532 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 
 Produkt von Beispiel 7 
 EMI22.2 
 
<tb> 
<tb> Keime <SEP> C. <SEP> M. <SEP> I. <SEP> in <SEP> lig/ml
<tb> 24 <SEP> h <SEP> 48 <SEP> h <SEP> 
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6538
<tb> Pen-sensibel <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1128
<tb> Pen <SEP> -resistent <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp.

   <SEP> n  <SEP> 54146 <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Streptococcus <SEP> pyogenes <SEP> A <SEP> 561 <SEP> 0,02 <SEP> 0,02
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6633 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> sensibel
<tb> Tetracyclin, <SEP> ATCC <SEP> 9637 <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 Produkt von Beispiel 7 (Fortsetzung) 
 EMI23.1 
 
<tb> 
<tb> Keime <SEP> C. <SEP> M. <SEP> I. <SEP> in <SEP>  g/ml
<tb> 24 <SEP> h <SEP> 48 <SEP> h <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> resistent
<tb> Tetracyclin, <SEP> ATCC <SEP> 11303 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TOBe <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> resistent
<tb> Gentamycin, <SEP> Tobramycin <SEP> R55123 <SEP> D <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp.

   <SEP> 52145 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2536
<tb> resistent <SEP> Gentamycin <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> 1 <SEP> 3
<tb> Providencia <SEP> Du <SEP> 48 <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Serratia <SEP> resistent <SEP> Gentamycin <SEP> 2532 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 
 Produkt von Beispiel 8 
 EMI23.2 
 
<tb> 
<tb> Keime <SEP> C. <SEP> M. <SEP> I. <SEP> in <SEP> ig/ml <SEP> 
<tb> 24 <SEP> h <SEP> 48 <SEP> h <SEP> 
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6538
<tb> Pen-sensibel <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1128
<tb> Pen-resistent <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp.

   <SEP> n  <SEP> 54146 <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Streptococcus <SEP> pyogenes <SEP> A <SEP> 561 <SEP> 0,02 <SEP> 0,05
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6633 <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> sensibel
<tb> Tetracyclin, <SEP> ATCC <SEP> 9637 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> resistent
<tb> Tetracyclin, <SEP> ATCC <SEP> 11303 <SEP> 0,5 <SEP> 0,5
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26 <SEP> B6 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 Produkt von Beispiel 8 (Fortsetzung) 
 EMI24.1 
 
<tb> 
<tb> Keime <SEP> C. <SEP> M. <SEP> I. <SEP> in <SEP> ,ug/ml
<tb> 24 <SEP> h <SEP> 48 <SEP> h <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> resistent
<tb> Gentamycin, <SEP> Tobramycin <SEP> R <SEP> 55123 <SEP> D <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp.

   <SEP> 52145 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2536
<tb> resistent <SEP> Gentamycin <SEP> 5 <SEP> 10
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Serratia <SEP> resistent <SEP> Gentamycin <SEP> 2532 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 
 
II Aktivität in vivo
A) Experimentelle Infektion mit Escherichia Coli   TO 26 B6  
Man untersuchte die Wirkung der Verbindung von Beispiel 1 bei einer experimentellen Infektion mit Escherichia Coli an der Maus. Man behandelte Gruppen von je 10 männlichen Mäusen eines mittleren Gewichtes von 21, 5 g durch intraperitoneale Injektion mit 0, 5 cm3 einer Kultur von 22 h aus der Nährlösung der Keime.

   Escherichia Coli   TO 26B6   des Pasteur-Institutes, verdünnt auf 1/5 mittels destilliertem Wasser. 



   Man verabreichte durch subkutane Injektion 1, 5 und 24 h nach der Injektion eine vorbestimmte Menge der Verbindung. 



   Man notierte die Sterblichkeit während 8 Tagen. Dabei erhielt man folgende Ergebnisse : 
 EMI24.2 
 
<tb> 
<tb> Dosierung <SEP> Mortalität <SEP> nach <SEP> überlebende
<tb> Mäuse
<tb> 7 <SEP> h <SEP> 7 <SEP> h <SEP> 15 <SEP> min <SEP> 21 <SEP> h <SEP> 30 <SEP> min <SEP> 24 <SEP> h <SEP> 28 <SEP> h <SEP> 36 <SEP> h <SEP> am <SEP> 8. <SEP> Tag
<tb> Vergleich <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> 0/10
<tb> 0, <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 6/10
<tb> 0, <SEP> 25 <SEP> mg <SEP> 10/10
<tb> 
 
 EMI24.3 
 
Man untersuchte die Wirkung der Verbindung von Beispiel 1 bei einer experimentellen Infektion mit Proteus Mirabilis an der Maus. 



   Dabei verabreichte man an Gruppen von je 10 Mäusen mit einem Durchschnittsgewicht von 21, 5 g durch intraperitoneale Injektion   0,5 cm3 einer   Kultur von 22 h in Oxoid-bouillon von Proteus Mirabilis A 235, verdünnt auf 1/10. 



   Man verabreichte durch subkutane Injektion 1, 5 und 24 h nach der Injektion eine vorbestimmte Menge der Verbindung. 



   Dabei erhielt man folgende Ergebnisse : 

 <Desc/Clms Page number 25> 

 
 EMI25.1 
 
<tb> 
<tb> Dosierung <SEP> Mortalität <SEP> nach <SEP> überlebende <SEP> Mäuse
<tb> am <SEP> 8. <SEP> Tag
<tb> 21 <SEP> h <SEP> 15 <SEP> min <SEP> 23 <SEP> h <SEP> 45 <SEP> min <SEP> 25 <SEP> h <SEP> 31 <SEP> h
<tb> Vergleich <SEP> 9 <SEP> 1 <SEP> 0/10
<tb> 0, <SEP> 025 <SEP> mg <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 7/10
<tb> 0, <SEP> 05 <SEP> mg <SEP> 10/10
<tb> 0, <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> 10/10
<tb> 0, <SEP> 25 <SEP> mg <SEP> 10/10
<tb> 0,5 <SEP> mg <SEP> 10/10
<tb> 
 
C) Experimentelle Infektion mit Proteus Morganii A 236
Man untersuchte die Wirkung der Verbindung von Beispiel 1 bei einer experimentellen Infektion mit Proteus Morganii A 236 an der Maus.

   Dabei verabreichte man an Gruppen von je 10 Mäusen eines Durchschnittsgewichtes von 20, 5 g durch intraperitoneale Injektion   0, 5 cm3   einer Kultur im Milieu von PH 7, verdünnt auf 1/10. 



   Man verabreichte durch subkutane Injektion 1, 5 und 24 h nach der Injektion eine vorbestimmte Menge der Verbindung. 



   Dabei erhielt man folgende Ergebnisse : 
 EMI25.2 
 
<tb> 
<tb> Dosierung <SEP> Mortalität <SEP> nach <SEP> überlebende
<tb> Mäuse
<tb> 4 <SEP> h <SEP> 6 <SEP> h <SEP> 6 <SEP> h <SEP> 15 <SEP> min <SEP> 21 <SEP> h <SEP> 10 <SEP> min <SEP> 45 <SEP> h <SEP> 20 <SEP> min <SEP> am <SEP> 8. <SEP> Tag
<tb> Vergleich <SEP> 10 <SEP> 0/10
<tb> 0, <SEP> 05 <SEP> mg <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> 2/10
<tb> 0, <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> 10/10
<tb> 0, <SEP> 25 <SEP> mg <SEP> 10/10
<tb> 0,5 <SEP> mg <SEP> 10/10
<tb> 
 
D) Experimentelle Infektion mit Klebsiella Pneumoniae
Man untersuchte die Wirkung der Verbindung von Beispiel 1 bei einer experimentellen Infektion mit Klebsiella Pneumoniae   n :   52145   bei der Maus.

   Man verabreichte dabei an Gruppen von je 10 Mäusen mit Durchschnittsgewicht 21 g durch intraperitoneale Injektion 0, 5 cm3 einer bei PH 6 erhaltenen Kultur, verdünnt auf   1 : 5000.   



   Man verabreichte durch subkutane Injektion 1, 5 und 24 h danach durch Injektion eine vorbestimmte Menge der Verbindung. 



   Dabei erhielt man folgende Ergebnisse : 

 <Desc/Clms Page number 26> 

 
 EMI26.1 
 
<tb> 
<tb> Dosierung <SEP> Mortalität <SEP> nach <SEP> überlebende
<tb> Mäuse
<tb> 30 <SEP> h <SEP> 45 <SEP> h <SEP> 30 <SEP> min <SEP> 45 <SEP> h <SEP> 45 <SEP> min <SEP> 49 <SEP> h <SEP> 70 <SEP> h <SEP> 4 <SEP> Jahre <SEP> 5 <SEP> Jahre <SEP> 6 <SEP> Jahre <SEP> 8 <SEP> Jahre <SEP> am <SEP> 8. <SEP> Tag
<tb> Vergleich <SEP> 1 <SEP> 6 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 0/10
<tb> 0, <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 6/10
<tb> 0, <SEP> 25 <SEP> mg <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 8/10
<tb> 0,5 <SEP> mg <SEP> 1 <SEP> 9/10
<tb> 1 <SEP> mg <SEP> 10/10
<tb> 1,5 <SEP> mg <SEP> 10/10
<tb> 


Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 7-(2-Amino-4-thiazolyl)-acetamidocephalosporansäure- - alkyloximen der allgemeinen Formel EMI27.1 syn-Isomeren, worin EMI27.2 EMI27.3 - oder aber eine Gruppe-(CH.) S-CN, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, be- deutet ; R, folgende Bedeutungen hat : - entweder ein Wasserstoffatom - oder Chlor oder eine Methoxygruppe - oder eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkylthiogruppe mit höchstens 5 C-Atomen - oder eine Gruppe-CHz-S-R', worin R'bedeutet : eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe, die Stickstoff ent- hält, eine Acylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen - oder eine Acetoxymethyl- oder Carbamoyloxymethylgruppe, EMI27.4 EMI27.5 A folgende Bedeutungen hat :
    - entweder ein Wasserstoffatom - oder eine leicht spaltbare Estergruppe, EMI27.6 <Desc/Clms Page number 28> dann kann die Gruppe COzA das Anion-C02 (9 sein, - falls R die Gruppe-(CH.) S-CN bedeutet, dann kann A ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetalls, von Magnesium, Ammonium oder einer organischen Aminbase darstellen ;
    sowie von Additionssalzen von Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI28.1 worin R'2 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Aminogruppe, Hal ein Halogenatom und n eine Zahl von 1 bis 4 bedeuten, entweder mit Thioharnstoff oder mit einer Verbindung der Formel EMI28.2 worin R4 eine Schutzgruppe für die Aminogruppe darstellt, oder mit einer Verbindung der Formel N= C-S-R 5, worin Rs eine Ammoniumgruppe oder ein Alkalimetall bedeutet, umsetzt, damit man eine Verbindung der Formel EMI28.3 erhält, worin R'2 und n die obige Bedeutung haben und EMI28.4 EMI28.5 <Desc/Clms Page number 29> welche Verbindung der Formel (V')
    man als solche oder in Form eines funktionellen Derivats auf eine Verbindung der Formel EMI29.1 worin A, ein Wasserstoffatom oder eine leicht spaltbare Estergruppe darstellt und Rl die obige Bedeutung hat, einwirken lässt, um die Verbindung der Formel EMI29.2 worin EMI29.3 zu erhalten, Verbindungen der Formel (III), worin R'z und Al je ein Wasserstoffatom bedeuten und Rc verschieden von der Gruppe EMI29.4 EMI29.5 EMI29.6 darstellt, die man mit einem oder mehreren Mitteln, ausgewählt unter Hydrolyse-, Hydrogenolysemittel und Thioharnstoff, behandelt, damit man die Verbindungen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 30> EMI30.1 EMI30.2 EMI30.3 EMI30.4
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