AT365197B

AT365197B - Verfahren zur herstellung von neuen acylderivaten

Info

Publication number: AT365197B
Application number: AT0345980A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1977-06-03
Filing date: 1980-07-02
Publication date: 1981-12-28
Also published as: FR2393000B1; PH14653A; AU3658878A; EP0000005B1; DE2824065A1; IE46903B1; IT1098306B; HU182498B; PT68134A; MC1195A1; IL54803A0; AU518648B2; NO781934L; NZ187392A; CA1114808A; CU21118A; AT362501B; ES478115A1; GB1599232A; FI781754A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Acylderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der R Furyl, Thienyl oder gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, niederes Alkoxy oder niederes Alkyl substituiertes Phenyl, R, niederes Alkyl oder Aminocarbonylmethyl und   X eine   Gruppe der Formeln 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 

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    ;tetrahydro-2-methyl-5, 6-dioxo-as-triazin-3-yl) thio] methyl} -3-cephem-4-carbonsäure   und deren Salze sowie die Hydrate dieser Salze. 



   Die Verbindungen der Formel (I) sowie deren Salze bzw. Hydrate der Salze können in der syn-isomeren Form 
 EMI2.1 
 oder in der anti-isomeren Form 
 EMI2.2 
 bzw. als Gemische dieser beiden Formen vorliegen. Bevorzugt ist die syn-isomere Form bzw. 



  Gemische, in denen die syn-isomere Form überwiegt. 



   Die Acylderivate der Formel (I) sowie deren Salze bzw. Hydrate dieser Salze werden erfindungsgemäss durch ein Verfahren hergestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.3 
 in der R und R, die in Formel (I) gegebene Bedeutung haben, Y eine austretende Gruppe, beispielsweise Halogen, Acyloxy, niederes Alkylsulfonyloxy, Acylsulfonyloxy, oder Azido, darstellt und die Carboxygruppe in geschützter Form vorliegen kann, mit einem Thiol der allgemeinen Formel 
HS-X, (III) in der X die in Formel (I) gegebene Bedeutung hat, umsetzt und die Schutzgruppe abspaltet, wonach man das Reaktionsprodukt gegebenenfalls in ein Salz bzw. ein Hydrat dieses Salzes überführt. 



   Die in den Ausgangsverbindungen der Formel (II) vorhandenen Carboxygruppen können wahlweise geschützt sein,   z. B.   durch Veresterung zu einem leicht spaltbaren Ester, wie einem Silylester,   z. B.   dem Trimethylsilylester. Die Carboxygruppe kann auch durch Salzbildung mit einer anorganischen oder tertiären organischen Base, wie Triäthylamin, geschützt werden. 



   Als austretende Gruppe Y einer Verbindung der Formel (II) kommen beispielsweise Halogene, z. B. Chlor, Brom oder Jod, Acyloxyreste,   z. B.   niedere Alkanoylreste, wie Acetoxy, niedere Alkyloder Arylsulfonyloxyreste, wie Mesyloxy oder Tosyloxy, oder der Azidorest in Frage. 



   Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einem Thiol der Formel (III) kann in 
 EMI2.4 
 niederen Alkanol, wie Äthanol, Propanol u. dgl., in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, vorzugsweise in Wasser oder in einer Pufferlösung mit einem PH von etwa 6 bis 7, vorzugsweise 6,5, durchgeführt werden. 

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   Nach erfolgter Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) wird die allenfalls vorhandene Schutzgruppe abgespalten. Wenn die Schutzgruppe eine Silylgruppe darstellt (Silylester), kann diese Gruppe besonders leicht durch Behandlung des Umsetzungsprodukts mit Wasser abgespalten werden. Wenn die Carboxylgruppe einer Säure der Formel (II) durch Salzbildung   (z. B.   mit Triäthylamin) geschützt ist, so kann die Abspaltung dieser salzbildenden Schutzgruppe durch Behandlung mit Säure erfolgen. Als Säure kann hiebei z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Citronensäure verwendet werden. 



   Ein allenfalls erhaltenes syn/anti-Gemisch einer Verbindung der Formel (I) kann in die entsprechenden syn-und anti-Formen in üblicher Weise getrennt werden, beispielsweise durch Umkristallisation oder durch chromatographische Methoden unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelgemisches. 



   Die Verbindungen der Formel (I), ihre Salze und die Hydrate dieser Salze   sind antibiotisch,   insbesondere bakterizid wirksam. Sie besitzen ein breites Wirkungsspektrum gegen Gram-positive und Gram-negative Mikroorganismen, einschliesslich B-Lactamase bildende Staphylokokken und verschiedene ss-Lactamase bildende Gram-negative Bakterien, wie z. B. Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Proteus- und Klebsiella-Spezies. 



   Die Verbindungen der Formel (I) sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze und hydratisierten Formen davon können zur Behandlung und Prophylaxe von Infektionskrankheiten verwendet werden. Für den Erwachsenen kommt eine Tagesdosis von etwa 1 g bis etwa 4 g in Betracht. Die parenterale Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen ist besonders bevorzugt. 



   Zum Nachweis der antimikrobiellen Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen wurden folgende repräsentative Vertreter getestet : 
 EMI3.1 
    : (7R)-7- [2- (2-Furyl)-2- (methoxyimino)-acetamido}-3- { [ (1,   4,5, 6-tetrahydro-4-methyl-5, 6dioxo-as-triazin-3-yl) thio]methyl)-3-cephem-4carbonsäure. 

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  Aktivität in vitro : Mindesthemmkonzentration (pg/ml) 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> A <SEP> B <SEP> C <SEP> D <SEP> E <SEP> F <SEP> G
<tb> Haemophilus <SEP> influenzae <SEP> Stamm <SEP> 1 <SEP> 1,2 <SEP> 2,5 <SEP> 2,5 <SEP> 2,5 <SEP> 2,5 <SEP> 2,5 <SEP> 5,0
<tb> Stamm <SEP> 2 <SEP> 0,16 <SEP> 0,63 <SEP> 0,16 <SEP> 0,31 <SEP> 0,16 <SEP> 0,31 <SEP> 0,63
<tb> Stamm <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> 0, <SEP> 63 <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> 0, <SEP> 31 <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 31 <SEP> 
<tb> Stamm <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> 0, <SEP> 31 <SEP> 0, <SEP> 16, <SEP> 0, <SEP> 31 <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> 0, <SEP> 63 <SEP> 
<tb> Stamm <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> 0, <SEP> 31 <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> 0, <SEP> 31 <SEP> 
<tb> Stamm <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> 0, <SEP> 31 <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> 0,

   <SEP> 16 <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> 0, <SEP> 63 <SEP> 
<tb> Stamm <SEP> 7 <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> 0, <SEP> 31 <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> 0, <SEP> 63 <SEP> 
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 10 <SEP> 20 <SEP> 20 <SEP> 5 <SEP> 40 <SEP> 40 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> Stamm <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 63 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 31 <SEP> 
<tb> Stamm <SEP> 2 <SEP> 40 <SEP> 20 <SEP> 10 <SEP> 5 <SEP> 20 <SEP> 80 <SEP> 5
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> Stamm <SEP> 1 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 20 <SEP> 5
<tb> Stamm <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> 40 <SEP> 20 <SEP> 20 <SEP> 20 <SEP> 40 <SEP> 10
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> 5 <SEP> 40 <SEP> 10 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 10 <SEP> 20 <SEP> 1,

   <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Proteus <SEP> rettgeri <SEP> 0, <SEP> 63 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 63 <SEP> 0, <SEP> 63 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 0, <SEP> 63 <SEP> 
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6538 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 63 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> penicillinresistenter <SEP> Stamm <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 63 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
Aktivität in vivo : Gruppen von 10 Mäusen werden mit einer wässerigen Suspension von Proteus mirabilis intraperitoneal infiziert. 1 h nach der Infektion wird die Prüfsubstanz subcutan appliziert. Die Zahl der überlebenden Tiere wird am 4.

   Tag bestimmt. es werden verschiedene Dosierungen appliziert, und durch Interpolation wird diejenige Dosis bestimmt, bei der 50% der Versuchstiere überlebten   (CD 50,   mg/kg). 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Prüfsubstanz <SEP> A <SEP> B <SEP> C <SEP> D <SEP> E <SEP> F <SEP> G
<tb> CD50, <SEP> mg/kg <SEP> 0,09 <SEP> 3,0 <SEP> 0,60 <SEP> 0,70 <SEP> 1,15 <SEP> 0,85 <SEP> 0,80
<tb> 
 
 EMI5.2 
 
 EMI5.3 
 
<tb> 
<tb> Prüfsubstanz <SEP> A <SEP> B <SEP> C <SEP> D <SEP> E <SEP> F <SEP> G
<tb> LD50, <SEP> mg/kg
<tb> i. <SEP> v. <SEP> 500-1000-1000-500-2000-1000- > <SEP> 4000 <SEP> 
<tb> 1000 <SEP> 2000 <SEP> 2000 <SEP> 1000 <SEP> 4000 <SEP> 2000
<tb> s. <SEP> c. <SEP> > 4000 <SEP> > 4000
<tb> p. <SEP> o. <SEP> > 5000 <SEP> > 5000
<tb> 
 
Pharmazeutische Präparate, vorzugsweise Trockenampullen, können die Verbindungen der Formel   (I),   ihre Salze oder hydratisierten Formen dieser Salze, eventuell in Mischung mit einem andern therapeutisch wertvollen Stoff enthalten.

   Zweckmässig sind sie mit einem, insbesondere für die parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, anorganischen oder organischen inerten Trägermate- 
 EMI5.4 
 sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. 



   Die vorliegenden Verfahrensprodukte zeichnen sich gegenüber den in der AT-PS Nr. 336786 und in der DE-OS 2604207 beschriebenen Cephalosporinen durch die spezifischen, in dieser Literatur nicht offenbarten 6gliedrigen Stickstoffringe a, b und c aus, welche den Verfahrensprodukten eine hervorragende antimikrobielle Wirkung verleihen. Die Verfahrensprodukte der Erfindung stellen deshalb in nicht naheliegender Weise eine wertvolle Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar. 



   Beispiel 1 : Herstellung des Natriumsalzes der   (7R)-7- {2 [ (Carbamoylmethoxy) imino]-2- (2-furyl)-     acetamido}-3- { [ (l, 4, 5, 6-tetrahydro-4-methyl-5, 6-dioxo-as-triazin-3-yl) thio] methyl}-3-cephem-4-car-    bonsäure : 9, 76 g   {a- [ (Carbamoylmethoxy) imino] furfuryl} cephalosporin   Natriumsalz (syn/anti-Gemisch zirka   70 : 30 J   werden zusammen mit 4, 77 g   1, 4, 5, 6-Tetrahydro-4-methyl-5, 6-dioxo-3-mercapto-as-triazin   in 200 ml Phosphatpuffer mit PH 6, 4 suspendiert. Unter Stickstoffbegasung wird das PH mittels 1 n Natronlauge auf 6,4 gestellt, wobei eine dunkle Lösung entsteht. Diese Lösung wird 6 h bei 
 EMI5.5 
 Autotitrators unter Zugabe von 1 n Natronlauge konstant gehalten wird.

   Die Reaktionslösung wird auf 0 bis   5 C   abgekühlt und das PH mit 2 n Salzsäure auf 2 gestellt, wobei das Reaktionsprodukt als Säure ausfällt. Dieses wird abgenutscht, mit Eiswasser gewaschen und über Nacht im Vakuum bei   40'C   getrocknet. Man erhält das Endprodukt in Form der rohen Säure. Zur Reinigung wird diese in 150 ml Methanol gelöst und die Lösung 2 min mit Aktivkohle gekocht. Das Gemisch wird durch ein Faltenfilter filtriert und das orangefarbige Filtrat im Vakuum eingeengt. Das dabei ausgeschiedene Harz wird abgetrennt und verworfen. Die konzentrierte methanolische Lösung wird auf Äther gegossen. Die dabei ausgefallene Säure wird abgenutscht, mit Äther und tiefsiedendem Petroläther gewaschen.

   Man erhält das Endprodukt in Form der gereinigten Säure, die, zwecks Überführung in das Natriumsalz, in 100 ml Methanol gelöst wird und mit 5 ml einer 2 n Lösung 
 EMI5.6 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

<Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 in der R Furyl, Thienyl oder gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, niederes Alkoxy oder niederes Alkyl substituiertes Phenyl, R, niederes Alkyl oder Aminocarbonylmethyl und X eine Gruppe der Formeln EMI7.2 EMI7.3 Carboxymethyl oder Sulfomethyl darstellt, bedeutet, sowie von Salzen dieser Verbindungen und von Hydraten dieser Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.4 in der R und R, die in Formel (I) gegebene Bedeutung haben, Y eine austretende Gruppe, beispielsweise Halogen, Acyloxy, niederes Alkylsulfonyloxy, Acylsulfonyloxy oder Azido, darstellt und die Carboxygruppe in geschützter Form vorliegen kann, mit einem Thiol der allgemeinen Formel HS-X, (III) in der X die in Formel (I) gegebene Bedeutung hat, umsetzt und die Schutzgruppe abspaltet,

wonach man das Reaktionsprodukt gegebenenfalls in ein Salz bzw. ein Hydrat dieses Salzes überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R Furyl darstellt, sowie von deren Salzen bzw. von Hydraten dieser Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel (II) einsetzt, worin R diese Bedeutung hat.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R, Methyl darstellt, sowie von deren Salzen bzw. von Hydraten dieser Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel (II) einsetzt, worin R, diese Bedeutung hat.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin X die Gruppe (c) oder eine der Gruppen (a) und (b), in denen einer der beiden Reste R2 und R3 bzw. R und R, Wasserstoff und der andere Methyl bedeutet, darstellt, sowie von deren Salzen bzw. von Hydraten dieser Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel (III) einsetzt, worin X diese Bedeutung hat. <Desc/Clms Page number 8>

5. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin X eine 1, 2,5, 6-Tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl-gruppe darstellt, sowie von deren Salzen bzw. von Hydraten dieser Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel (III) einsetzt, worin X diese Bedeutung hat.

6. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin X die 1, 4,5, 6-Tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl-gruppe darstellt, sowie von deren Salzen bzw. von Hydraten dieser Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel (III) einsetzt, worin X diese Bedeutung hat. EMI8.1