AT337365B - Verfahren zur herstellung von neuen derivaten des cephalosporins und von ihren salzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen derivaten des cephalosporins und von ihren salzenInfo
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Cephalosporins der allgemeinen Formel
EMI1.1
und ihrer Salze.
Die Erfindung bezieht sich daher auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cephalosporinderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.2
in welcher Reine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylalkylrest, der in dem gerad- oder verzweigtkettigen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, bedeu-
EMI1.3
ithioref-t oder den [l-Methyl-l, 2, 3, 4-tetrazolyl- (5) ]-thiorest bedeutet und R2 eine Carboxygruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
EMI1.4
worin die Gruppe
EMI1.5
ein auf enzymatischem Wege leicht abspaltbarer Rest ist und Ra Wasserstoff oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
einen Phenyl- oder Phenylalkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet und R4 eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, den Cyclohexyl-, Phenyl- oder Phenylalkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil darstellt, oder R i den Pyridiniorest bedeutet und R2 das Carboxylation darstellt, mit der Ausnahme, dass, falls gleichzeitig R eine Alkylgruppe, R, Wasserstoff oder die Acetoxygruppe und R den Carboxyrest bedeuten oder Ri den Pyridiniorest und R2 das Carboxylation darstellen, n für 1 oder 2 steht, sowie von deren Metallsalzen und Additionssalzen mit Stickstoffbasen, welches dadurch gekennzeichnet ist,
dass man ein Imidazolderivat der
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allgemeinen Formel
EMI2.1
in welcher R und n die obige Bedeutung haben, mit einem Cephalosporinderivat der allgemeinen Formel
EMI2.2
in welcher R, und R2 die obige Bedeutung haben und X für Halogen, vorzugsweise Brom steht, umsetzt und daraufhin gegebenenfalls, wenn R2 den Carboxyrest bedeutet, die erhaltene Verbindung in ein Metallsalz oder in ein Additionssalz mit einer Stickstoffbase überführt.
Im allgemeinen wird die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Methy- lenchlorid oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20 und 600C durchgeführt.
Wenn in der allgemeinen Formel (V) der Rest R2 ein Carboxyrest ist, so wird bevorzugt, die Säurefunktion der Verbindung der allgemeinen Formel (V) vorher durch eine Gruppe wie die tert. Butylgruppe, die leicht wieder entfernt werden kann, z. B. durch Spaltung in saurem Medium, zu schützen.
DasImidazolderivatderallgemeinenFormel (IV), worinnfürNull steht, kann nach dem von W. Marckwald, Chemische Berichte, Bd. 25 [1892], S. 2360 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Das Imidazolderivat der allgemeinen Formel (IV), worin n für 1 oder 2 steht, kann nach dem in der USA-Patentschrift Nr. 3, 499, 001 beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) können durch Einwirkung eines Säurehalogenids der allgemeinen Formel
EMI2.3
derivat der allgemeinen Formel
EMI2.4
in welcher R, und R2 die obige Bedeutung haben unter den Bedingungen, wie sie insbesondere in dem Artikel von L. B. CrastJr. etcoll., J. Med. Chem., Bd. 16 [1973], S. 1413 beschrieben sind, erhalten werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (VII), worin R, Wasserstoff und R2 einen Carboxyrestbedeutet, ist die 7-Amino-3-desacetoxycephalosporansäure (oder 7-ADCA), welche entweder aus einem Penicillin, z. B. nach dem Verfahren der belgischen Patentschrift Nr. 747. 382, oder durch Desacetoxylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII), worin R1 einen Acetoxyrest und R2 den Carboxyrest bedeutet, beispielsweise nach dem Verfahren der belgischen Patentschrift Nr. 779.034, erhalten werden kann.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (vit), worin R den Acetoxyrest und R2 den Carboxyrest bedeuten, ist die 7-Amino-cephalosporansäure oder (7-ADCA), welche beispielsweise nach dem Verfahren der belgischen Patentschrift Nr. 615. 955 oder der USA-Patentschrift Nr. 3,239, 394 erhalten werden kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII), worin R1 den [5-Methyl-l, 3, 4-thiadiazolyl- (2) ]-thio- rest oder den [1-Methyl-1, 2,3, 4-tetrazolyl- (5) ]-thiorest und R2 einen Carboxyrest bedeutet, oder worin R 1 einen Pyridiniorest und R2 das Carboxylation bedeutet, können durch Einwirkung von 5-Methyl-2-thioxo- 1,3, 4-thiadiazolin, von l-Methyl-5-thioxo-1, 2,3, 4-tetrazolin oder von Pyridin auf eine Verbindung der all-
EMI2.5
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Imallgemeinenwird die Reaktion durch Erhitzen in wässerig-alkalischem Mediumbei einer Temperatur zwischen 40 und 800C und gegebenenfalls, insbesondere, wenn Ri den Pyridiniorest bedeutet, in Gegenwart eines Aktivators wie Alkalijodid oder Alkalisulfocyanid durchgeführt.
EMI3.1
worin Rl die obige Bedeutung hat und R2 einen Carboxyrest darstellt, nach jeder zur Herstellung eines Esters aus einer Säure an sich bekannten Methode, ohne dass der Rest des Moleküls angegriffen wird, erhalten werden.
Im allgemeinen wird ein Alkalisalz oder ein Salz eines tertiären Amins einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII), worin R2 einen Carboxyrest bedeutet, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel
EMI3.2
in welcher Rg und R4 die obige Bedeutung haben und Y Halogen bedeutet, zur Reaktion gebracht. Vorzugsweise arbeitet man in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und bei einer Temperatur zwi- schen 0 und 10 C.
Dieneuen erfindungsgemäss hergestellten Derivate des Cephalosporins können gegebenenfalls durch phy- sikalische Methoden wie Chromatographie oder Kristallisation gereinigt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R2 den Carboxyrest bedeutet, können in Metall- salze oder in Additionssalze mit Stickstoffbasen nach an sich bekannten Methoden überführt werden. Diese Salze können durch Reaktion einer Alkali- oder Erdalkalibase, von Ammoniak oder eines Amins mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem Äther, einem Keton oder Wasser, oder durch Austauschreaktion mit einem Salz einer organischen Säure erhalten werden. Das gebildete Salz fälltnach eventueller Einengung aus seiner Lösung aus, und es wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die neuen Derivate des Cephalosporins der allgemeinen Formel (I) besitzen besonders interessante antibakterielle Eigenschaften. Sie zeigen eine bemerkenswerte Aktivität in vitro und in vivo auf Gram-posi- tive und Gram-negative Keime.
In vitro haben sich die Verbindungen bei Konzentrationen zwischen 0, 1 und 50 Mg/ems bei Staphylokokkenstämmen, die gegen Penicillin G empfindlich sind (Staphylokokkus aureus 209 P, Staphylokokkus aureus Smith) oder die gegen Penicillin G resistent sind (Staphylokokkus aureus MB 9) oder gegen Escherichia coli, Stamm Monod, als wirksam erwiesen.
In vivo haben sich die Verbindungen bei experimentellen Infektionen der Maus mit Staphylokokkus aureus Smith (empfindlich gegen Penicillin G) in Dosen zwischen 0, 1 und 10 mg/kg je Tag bei oraler oder subkutaner Applikation, gegen Staphylokokkus aureus MB 9 (resistent gegen Penicillin G in Dosen zwischen 20 und 100 mg/kg bei subkutaner Verabreichung oder gegen Escherichia coli in Dosen zwischen 1 und 50 mg/kg je Tag bei subkutaner Applikation oder zwischen 50 und 500 mg/kg je Tag bei oraler Verabreichung und gegen Klebsiella pneumoniae in Dosen zwischen 150 und 400 mg/kg je Tag bei subkutaner Verabreichung als wirksam erwiesen.
Besonders interessant sind die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (11 worin R die Methylgruppe, R2 einen Carboxy- oder Pivaloyloxymethoxycarbonylrest bedeuten und n für 1 oder 2 steht und Ri eine Acetoxygruppe, den [5-Methyl-l, 3, 4-thiadiazolyl- (2) ]-thiorest oder den [1-Methyl-
EMI3.3
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert.
Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 0, 840 g 2-Mesylimidazol in 15 cms Dimethylformamid werden un- ter Stickstoff 0, 240 g Natriumhydrid (in Form einer 50%igen Suspension in Mineralöl) hinzugefügt. Es wird auf -300C abgekühlt, worauf tropfenweise 2, 25 g 3-Acetoxymethyl-7-bromacetamido-2-tert. butoxycarbonyl- 8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4. 2. 0]octen-2 in 10cm3 Dimethylformamid hinzugefügt werden. Nun wird 2 h bei etwa 200C gerührt, worauf das Reaktionsgemisch in 200 cm3 Äthylacetat aufgenommen wird. Man wäscht nacheinander mit 200 cm3 Wasser, 120 cm ? einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat und mit 200 cm3 Wasser.
Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, mit Entfärbungskohle behandelt und sodann unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne eingedampft. Man erhält 3, 4 g eines öligen Rückstandes, welcher über eine Säule von 10 g Silioiumdioxydohromatographiert wird. Man eluiert miteinerCyclohexan-Äthylacetat- (80/20 Vol)-Mlsohung. Die erstenFraktionen (40 cm ?) werden verworfen.
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Man eluiert nun eine Fraktion von 25 cm3, welche man unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne einengt.
Man erhält so 1, 7 g einer Mischung mit etwa äquivalenten Anteilen von 3-Acetoxymethyl-2-tert. butoxy-
EMI4.1
{[2-mesylimidazolyl- (1) ] acetamido} -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4. 2. 0] octen-2octen-3.
Man isoliert das 3-Acetoxymethyl-2-tert. butoxycarbonyl-7-{[2-mesylimidazolyl(1)]acetamido}-8-oxo- 5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]octen-2 durch eine zweite Chromatographie über 35 g Siliciumdioxyd. Man eluiert mit einer Äthylacetat/Cyclohexan- (60 bis 40 Vol) -Mischung. Die ersten Fraktionen (335 ems) werden verworfen. Man eluiert nun 8 Fraktionen zu 10 ems, welche man vereinigt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) konzentriert.
Man erhält so 30 mg 3-Acetoxymethyl-2-tert. butoxycarbonyl-7-{[2-mesylimidazolyl(1)]acetamido}-8-
EMI4.2
2. 0]4,22 (Singulett,1H)H4;
7,55 (Singulett,1H)H5;
9, 3 (Dublett J = 8 ; 0, 5 H teilweise vertauscht)-NHCO-.
Man löst 6 g 3-Acetoxymethyl-2-tert. butoxycarbonyl-7-{[2-mesylimidazolyl-(1)]acetamido}-8-oxo-5thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]octen-2 (hergestellt wie oben beschrieben) in 60 cm3 Trifluoressigsäure. Man lässt 3 h stehen, wobei die Temperatur bei etwa 40C gehalten wird. Nun wird unter vermindertem Druck (1 mm Hg) bei 400C eingeengt. Der Rückstand wird aus 15 cm3 Acetonitril umkristallisiert. Man erhält so 4 g 3-Acet- oxymethyl-2-carboxy-7- { [2-mesylimidazolyl- (l)] acetamido}-8-oxo-5-fhia-l-aza-bicyclo [4. 2. 0] octen-2, Fp. 2230C.
EMI4.3
Wenn man nach dem gleichen Verfahren arbeitet, jedoch die entsprechenden Ausgangsmaterialien einsetzt, so erhält man die folgenden Verbindungen :
Beispiel2 :3-Acetoxymethyl-2-carboxy-7-{[2-methylsulfinyl-imidazolyl-(1)]-acetamido}-8-oxo- 5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]octen-2, Fp. etwa 2200C (Zers.).
EMI4.4
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Claims (1)
- 3-2-CPATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Cephalosporinderivaten der allgemeinen Formel EMI4.5 <Desc/Clms Page number 5> in welcher Reine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phe- nylalkylrest, der in dem gerad-oder verzweigtkettigen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, bedeu- tet, n für 0, 1 oder 2 steht, R, Wasserstoff, eine Acetoxygruppe, den [5-Methyl-l, 3, 4-thiadiazolyl- (2) ]- thiorest oder den [1- Methyl-l, 2, 3, 4-tetrazolyl- (5)]-thiorest bedeutet und R2 eine Carboxygruppe oder eine i Gruppe der allgemeinen Formel EMI5.1 worin die Gruppe EMI5.2 ein auf enzymatischem Wege leicht abspaltbarer Rest ist und Rg Wasserstoff oder eine gerad-oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl- oder Phenylalkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet und R4 eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, den Cyclohexyl-, Phenyl- oder Phenylalkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil darstellt, oder Ri den Pyridiniorest bedeutet und das Carboxylation darstellt, mit der Ausnahme, dass, falls gleichzeitig R eine Alkylgruppe,Ri Wasserstoff oder die Acetoxygruppe und R2 den Carboxyrest bedeuten, oder Rt den Pyridiniorest und R2 das Carboxylation darstellen, n für 1 oder 2 steht, sowie von deren Metallsal- zen undAdditionssalzen mit Stickstoffbasen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein lmidazolderi- vat der allgemeinen Formel EMI5.3 in welcher R und n die obige Bedeutung haben, mit einem Cephalosporinderivat der allgemeinen Formel EMI5.4 in welcher Rl und R2 die obige Bedeutung haben und X für Halogen steht, umsetzt, und daraufhin gegebenenfalls, wenn R2 den Carboxyrest bedeutet, die erhaltene Verbindung in ein Metallsalz oder in ein Additionssalz mit einer Stickstoffbase überführt.2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher Reine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylalkylrest, der in dem gerad- oder verzweigtkettigen Alkylteil l Ms 4 Kohlenstoffatome aufweist, bedeutet, n für 0, 1 oder 2 steht, R, Wasserstoff oder die Acetoxygruppe, den [5-Methyl-1, 3, 4-thiadiazolyl- (2) ]-thiorestoder den [l-Methyl-l, 2, 3, 4-tetrazolyl- (5) ]-thiorest und R2 einen Carboxyrest darstellen, oder Rt den Pyridiniorest und R2 das Carboxylation bedeuten, mit der Ausnahme, dass, falls gleichzeitig R eine Alkylgruppe, R1 Wasserstoff oder die Acetoxygruppe und R den Carboxyrest bedeuten,oder Ri den Pyridiniorest und R2 das Carboxylation bedeuten, n für 1 oder 2 steht, dadurch gekennzeichnet, dassmaneinimidazolderi- vat der allgemeinen Formel (IV), in welcher R und n die obige Bedeutung haben, mit einem Cephalosporin der allgemeinen Formel (V), in welcher Ri und R2 die obige Bedeutung haben und X für Halogen steht, umsetzt, und daraufhin gegebenenfalls, wenn R den Carboxylrest bedeutet, die erhaltene Verbindung in ein Metallsalz oder ein Additionssalz mit einer Stickstoffbase überführt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT397576A AT337365B (de) | 1974-05-02 | 1976-05-31 | Verfahren zur herstellung von neuen derivaten des cephalosporins und von ihren salzen |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7415226A FR2269348A1 (en) | 1974-05-02 | 1974-05-02 | 7-Acylamino cephalosporin derivs - antibacterials active against Gram positive and Gram negative bacteria |
| AT337575A AT336791B (de) | 1974-05-02 | 1975-05-02 | Verfahren zur herstellung von neuen derivaten des cephalosporins und von ihren salzen |
| AT397576A AT337365B (de) | 1974-05-02 | 1976-05-31 | Verfahren zur herstellung von neuen derivaten des cephalosporins und von ihren salzen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA397576A ATA397576A (de) | 1976-10-15 |
| AT337365B true AT337365B (de) | 1977-06-27 |
Family
ID=27149381
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT397576A AT337365B (de) | 1974-05-02 | 1976-05-31 | Verfahren zur herstellung von neuen derivaten des cephalosporins und von ihren salzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT337365B (de) |
-
1976
- 1976-05-31 AT AT397576A patent/AT337365B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA397576A (de) | 1976-10-15 |
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