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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Cephalosporins der allgemeinen Formel
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und ihrer Salze.
Die Erfindung bezieht sich daher auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cephalosporinderivaten der allgemeinen Formel
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in welcher
R eine gerad-oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylalkylrest, der im gerad-oder verzweigtkettigen Alkylteil l bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, bedeutet, n für Null, 1 oder 2 steht, R1 den [5-Methyl-l, 3, 4-thiadiazolyl- (2) ] -thiorest oder den [l-Methyl-l, 2, 3, 4-tetrazolyl- (5)]-thio- rest und
R2 eine Carboxygruppe darstellen, oder R den Pyridiniorestbedeutet und R das Carboxylation darstellt, mit der Ausnahme, dass, falls gleich-
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sowie von deren Metallsalzen und Additionssalzen mit Stickstoffbasen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man 5-Methyl-2-thioxo-l,
3, 4-thiadiazolin, l-Methyl-5-thioxo-l, 2,3, 4-tetrazolin oder Pyridin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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n welcher R und n die obige Bedeutung haben, umsetzt, und daraufhin gegebenenfalls, wenn R2 den Carboxyrest bedeutet, die erhaltene Verbindung in ein Metallsalz oder in ein Additionssalz mit einer Stickstoff- ) ase überführt.
Im allgemeinen wird die Reaktion durch Erhitzen in wässerig-alkalischem Medium bei einer Temperaur zwischen 40 und 80 C und gegebenenfalls insbesondere, wenn R den Pyridiniorest bedeutet, in Gegenvart eines Aktivators wie Alkalijodid oder Alkalisulfocyanid durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können durch Umsetzung einer [Imidazoly !- ( !)]-essig- ; saure der allgemeinen Formel
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in welcher R und n die obige Bedeutung haben, oder eines reaktionsfähigen Derivates dieser Säure wie beispielsweise eines Halogenids, Anhydrids, oder gemischten Anhydrids, mit dem Cephalosporin der Formel
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h.in welcher R und n die obige Bedeutung haben, hergestellt werden kann.
Das Imidazolderivat der allgemeinen Formel (V), worin n für Null steht, kann nach dem von W. Marckwald, Chemische Berichte, 25 [1892], S. 2360, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Das Imidazolderivat der allgemeinen Formel (V), worin n für 1 oder 2 steht, kann nach dem in der USAPatentschrift Nr. 3,499, 001 beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Die neuen erfindungsgemäss hergestellten Derivate des Cephalosporins können gegebenenfalls durch physikalische Methoden wie Chromatographie oder Kristallisation gereinigt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin R2 den Carboxyrest bedeutet, können in Metallsal- ze oder in Additionssalze mit Stickstoffbasen nach an sich bekannten Methoden überführt werden. Diese Salze können durch Reaktion einer Alkali- oder Erdalkalibase, von Ammoniak oder eines Amins mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (1) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem Äther, einem Keton oder Wasser, oder durch Austauschreaktion mit einem Salz einer organischen Säure erhalten werden. Das gebildete Salz fällt nach eventueller Einengung aus seiner Lösung aus, und es wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die neuen Derivate des Cephalosporins der allgemeinen Formel (I) besitzen besonders interessante antibakterielle Eigenschaften. Sie zeigen eine bemerkenswerte Aktivität in vitro und in vivo auf Gram-positive md Gram-negaüve Keime.
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In vitro haben sich die Verbindungen bei Konzentrationen zwischen 0, 1 und 50 1'/cm bei Staphylokokkenstämmen, die gegen Penicillin G empfindlich sind (Staphylococcus aureus 209 P, Staphylococcus aureus Smith) oder die gegen Penicillin G resistent sind (Staphylococcus aureus MB 9) oder gegen Escherichia coli, Stamm Monod, als wirksam erwiesen.
In vivo haben sich die Verbindungen bei experimentelleninfektionen der Maus mit Staphylococcus aureus Smith (empfindlich gegen Penicillin G) in Dosen zwischen 0, 1 und 10 mg/kg je Tag bei oraler oder subkutaner Applikation, gegen Staphylococcus aureus MB 9 (resistent gegen Penicillin G) in Dosen zwischen 20 und 100 mg/kg bei subkutaner Verabreichung oder gegen Escherichia coli in Dosen zwischen 1 und 50 mg/kg je Tag bei subkutaner Applikation oder zwischen 50 und 500 mg/kg je Tag bei oraler Verabreichung und gegen Klebsiella pneumoniae in Dosen zwischen 150 und 400 mg/kg je Tag bei subkutaner Verabreichung als wirksam erwiesen.
Besonders interessant sind die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (1),
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R- (5) ] -thiorest bedeutet.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert.
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und 1, 51 g Natriumbicarbonat zu. Man erhitzt das erhaltene Gemisch 6 h lang auf 60 C, dann belässt man 10 h bei einer Temperatur von etwa 200C. Es fällt ein Produkt aus. Durch Filtrieren trennt man 1, 7 g eines Produktes ab, das bei etwa 2200C schmilzt. Man bringt den PH-Wert des Filtrats durch Zugabe einer wässerigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf 8, dann wäscht man die wässerige Phase mit 100 ml Äthylacetat. Man kühlt dann auf 40C ab und säuert durch Zugabe von n Salzsäure auf PH 4,4 an. Es kristallisiert ein Produkt aus. Durch Filtrieren trennt man 2, 17 g eines Produktes ab, das bei 2200C schmilzt.
Man vereinigt die beiden gewonnenen Partien der Kristalle und gibt dann 160 ml einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung zu, die vorher auf 40C abgekühlt wurde. Man bringt den pH-Wert durch Zugabe einer konzentrierten wässerigen Zitronensäurelösung auf 5, 4. Es fällt ein Produkt aus ; man lässt die Fällung während 30 min bei 40C sich entwickeln. Die Kristalle werden dann durch Filtrieren abgetrennt. Man erhält so 3, 13 g 2-Carboxy-7- {[2-methylthio-imidazolyl- (1) ] -acetamido} -3- {[5-methyl-1, 3, 4-thiadiazo- lyl-(2)]-thiomethyl}-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4,2,0]-oxten-2, Fp. 2200C.
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Das 2-Methyl-5-thioxo-1, 3, 4-thiadiazolin kann gemäss der USA-Patentschrift Nr. 3, 073,731 hergestellt werden.
Das alsAusgangsverbindungverwendete 3-Acetoxymethyl-2-carboxy-7- { [2-methylthio-imidazolyl- (1)]- -acetamido}-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4, 2, 0] -octen-2 kann in folgender Weise erhalten werden :
Man löst 10,3 g [2-Methylthio-imidazolyl- (1) ] -essigsäure in 360 ml Dimethylformamid unter Erwärmen auf 500C. Nach dem Abkühlen gibt man 21, 4 g 3-Acetoxymethyl-7-amino-2-tert. butoxycarbonyl-8-oxo- - 5-thia-1-aza-bicyclo-[4, 2, 0] -octen-2 und 13,5 g Dicyclohexylcarbodiimid zu. Man lässt unter Rühren 18 h bei einer Temperatur von etwa 200C stehen und trennt dann den Feststoff durch Filtrieren ab.
Man nimmt das Filtrat in 2,5 1 Äthylacetat auf und wäscht es mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser. Man extrahiert dann mit 400 ml n Salzsäure, wäscht die wässerige saure Phase mit
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500 ml Methylenohlorid extrahiert. Man wäscht die Methylenchloridextrakte mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Entfärbungskohle und engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält 30, 2 g eines gelb-orange-farbenen öligen Rückstandes, den man durch Kristallisation aus einem Gemisch von 32 ml Methanol und 210 ml Isopropyläther reinigt.
Man erhält so 12,3 g 3-Aeetoxyme- thyl- 2 - tert. butoxycarbonyl- 7 - {[ 2-methylthio-imidazolyl- (1) ] -acetamido} -S-oxo-5 -thia-1-aza-bicyclo- - [4, 2, 0]-octen-2, Fp. 170 C.
Man löst 12, 3 g 3-Acetoxymethyl-2-tert. butoxycarbonyl-7-{[2-methylthio-imidazolyl-(1)]-acetamido}-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4,3,0]-octen-2 in 100 ml Trifluoressigsäure. Man lässt 2 h stehen, wobei die Temperatur bei etwa 40C gehalten wird. Man engt dann unter vermindertem Druck (1 mm Hg) bei 400C zur Trockne ein. Man gibt zweimal 40 ml Benzol hinzu und engt von neuem unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand unter Rühren in 100 ml Isopropyläther auf : Ein Produkt verfestigt sich. Man trennt den Feststoff durch Filtrieren ab und wäscht ihn mit 60 ml Isopropyläther.
Nach Reinigung durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von 30mlAcetonitril und 25 ml Isopropyläther erhält man 9,04 g 3 -Acetoxymethyl-2-carboxy-7 - {[ 2-methylthio-imidazolyl- (1) ] -acetamido} -S-oxo-5-thia-1 - aza - bicyclo - - [4, 2, 0] -octen-2, Fp. 245 bis 2470C.
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Die [2-methylthio-imidazolyl-(1)]-essigsäure kann in folgender Weise hergestellt werden :
Man erhitzt 14, 5 g [2-Methylthio-imidazolyl-(1)]-essigsäure-äthylester in 30 ml 4n Schwefelsäure während 1 h zum Rückfluss. Dann fällt man die Sulfationen durch Zugabe einer wässerigen Barytlösung. Man trennt das Bariumsulfat durch Filtrieren ab ; man behandelt das Filtrat mit Entfärbungskohle und engt es dann unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein.
Man nimmt den Rückstand zweimal in 80 ml Benzol auf und engt von neuem unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Nach der Reinigung
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säure, Fp. 176 C.
Beispiel 2 : Man löst 8,5 g 3-Acetoxymethyl-2-carboxy-7-{[2-methylisulfinyl-imidazolyl-(1)-]acetamido}-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4,2,0]-oxten-2 und 1, 62 g Natriumbicarbonat in 75 ml Wasser. Man gibt eine Lösung von 2, 54 g 2-Methyl-5-thioxo-1, 3, 4-thiadiazolin und 1, 62 g Natriumbicarbonat in 75 ml Wasser zu und erwärmt 6 h lang auf 60 C. Nach dem Abkühlen wird der pH-Wert durch Zugabe von 4n Salzsäure auf 6 eingestellt, und es wird zweimal mit insgesamt 200 ml Äthylacetat gewaschen. Man säuert durch Zugabe von 4n Salzsäure auf PH 2 an ; es fällt ein Produkt aus, das man durch Filtrieren isoliert und unter vermindertem Druck (1 mm Hg) trocknet. Man erhält 7, 9 g eines Produktes, das man aus 25 ml Methanol umkristallisiert.
Nach dem Filtrieren und Trocknen unter vermindertem Druck (0, 1 mm Hg) erhält man
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76, 9 g Dicyclohexylcarbodiimid zu. Man lässt 18 h unter Rühren bei einer Temperatur von etwa 200C reagieren. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck (0, 1 mm Hg) zur Trockne eingeengt. Man nimmt den Rückstand in 200 ml Essigsäureäthylester auf und wäscht die erhaltene Lösung nacheinander mit 100 ml Wasser, 30 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, 100 ml Wasser, 30 ml einer Salzsäurelösung (0, 1n) und 100 ml Wasser. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, behandelt mit Entfärbungskohle und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (0, 1 mm Hg) zur Trockne eingeengt.
Man erhält 8, 2 g eines Rückstandes, der aus 40 ml Methanol kristallisiert wird ; nach Abtrennen des Niederschlages durch Filtrieren und Trocknen unter vermindertem Druck (0, 1 mm Hg) erhält man 6, 8 g 3-Acetoxymethyl-7-{[2-methylsulfinyl-imidazolyl-(1)]- -acetamido}-8-oxo-2-tert. butoxycarbonyl-5-thia-1-aza-bicyclo-[4,2,0]-octen-2, Fp. 184 C.
Man löst 6, 6 g3-Acetoxymethyl-7-{[2-methylsulfinyl-imidazolyl-(1)]-acetamido]-8-oxo-2-tert. butoxycarbonyl-5-thia-1-aza-bicyclo-[4,2,0]-octen-2 in 30 ml Trifluoressigsäure. Man lässt 1 h bei Aufrechterhaltung einer Temperatur von etwa 40C reagieren. Dann engt man unter vermindertem Druck (1 mm Hg) bei 20 C zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand in 100 ml Aceton auf und giesst die erhaltene Lösung in 200 ml Isopropyläther; es fällt ein Produkt aus, das man durch Filtrieren isoliert. Man löst die erhaltene Festsubstanz wieder in 750 ml Methanol und giesst die Lösung in 2 l Isopropyläther ; es fällt ein Produkt aus, das man durch Filtrieren isoliert und unter vermindertem Druck (0, 1 mm Hg) trocknet.
Man erhält so 4 g 3-Acetoxymethyl-2-carboxy-7- { [2-methylsulfinyl-imidazolyl- (l) ]-acetamido}-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo-
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Man erhitzt 13, 1 g [2-Methylsulfinyl-imidazolyl- (1) 1-essigsäureäthylester in 40 ml 4n Schwefelsäure während 3 hunter Rückflusskühlung. Man fällt dann die Sulfationen durch Zugabe einer wässerigen Barytlösung aus. Man trennt das Bariumsulfat durch Filtrieren ab ; behandelt das Filtrat mit Entfärbungskohle und engt es dann unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Nach dem Umkristallisieren aus 30 ml Äthanol erhält man 9,4 g[2-Methylsulfinyl-imidazolyl-(1)-]-essigsäure, Fp. 179 C.
Der [2-Methylsulfinyl-imidazolyl- (1) 1-essigsäureäthylester kann in folgender Weise hergestellt werden.
Man löst 26, 4 g [2-Methylthio-imidazolyl-(1)]-essigsäureäthylester in 250 ml Chloroform. Man gibt 26,8 g m-Chlorperbenzoesäure zu, wobei die Temperatur unter 200C gehalten wird, dann lässt man 48 h bei gewöhnlicher Temperatur stehen. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtrieren isoliert. Das Filtrat wird mit 50 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert und unter vermindertem Druck 20 mm Hg) zur Trockne eingeengt. Man erhält 27, 6 g eines Öls, das man an 200 g Kieselerde chromatographiert. Man eluiert nacheinander mit 1250 ml Äthylacetat, 250 ml eines Gemisches Äthylacetat/Methanol
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(9-1 in Volumina) und 400 ml Methanol.
Das der letzten Fraktion entsprechende Eluat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) eingeengt ; man erhält so 15,6 g [2-Methylasulfinyl-imidazolyl-(1)]-essigsurethylester in Form eines Öls.
Der [2-methylthio-imidazolyl-(1)-]-essigsurethylester kann in folgender Weise hergestellt werden :
Zu einer Lösung von 10 g 2-Methylthio-imidazol in 100 ml Dimethylformamid giesst man unter Stickstoff 4,22 g Natriumhydrid (in 50%ige Suspension in Mineralöl). Dann gibt man 10,8 g Chloressigsäureäthylester zu. Man lässt 20 h unter Rühren bei einer Temperatur von 200C reagieren, dann engt man unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand in 1, 8 l Wasser auf und extrahiert dann mit 560 ml Methylenchlorid. Man wäscht die Methylenchlorid-Extrakte mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, behandelt mit Entfärbungskohle und engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein.
Man erhält so 14,5 g [2-Methylthio-imidazolyl-(1)]-essigsurethylester in Form eines Öls. das 2-methylthio-imidazol kann nach W.Marckwald, Chem.Ber,. 25 [1892], S. 2360, hergestellt wer- den.
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butoxeineLösungvon4,75g2-Methyl-5-thioxo-1,3,4-thiadiazolinund3,0gNatriumbicarbonatin160mlWasser zu. Man erwärmt das Gemisch während 12 h auf 600C. Man lässt abkühlen, wäscht mit 100 ml Äthylacetat und säuert durch Zugabe von 6n Salzsäure auf PH 2 an. Es fällt ein Produkt aus, das man durch Filtrieren abtrennt und unter Rühren in 20 ml Methanol aufnimmt. Man trennt den Feststoff von neuem durch Filtrieren ab und wäscht ihn mit 40 ml Methanol und dann mit 30 ml Isopropyläther.
Man erhält so 6,2 g 2-Carboxy-7- -[[2-mesylimidazolyl-(1)]-acetamido]-3-{[5-methyl-1, 3, 4-thiadiazolyl-(2)]-thiomethyl}-8--oxo-50-thia- - l-aza-bicyclo- [4, 2, 0] -octen-2, Fp. etwa 196 C.
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3, 90 g Dicyclohexylcarbodiimid. Man lässt 3 Tage bei einer Temperatur von etwa 200C stehen und trennt den Feststoff durch Filtrieren ab. Man nimmt das Filtrat in 150 ml Essigsäureäthylester auf, wäscht es nacheinander mit einer wässerigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung, mit 0,5n Salzsäure und dann mit Wasser. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und dann mit Entfärbungskohle behan-
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mmTrockne ein. Der Rückstand wird aus 15 ml Acetonitril umkristallisiert.
Man erhält so 4 g 3-Acetoxyme- thyl-2-carboxy-7- {[2-mesyl-imidazolyl- (1) ] -acetamido} -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo- [4, 2, 0] -octen-2, Fp. = 223 C.
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= +78, 90 (clyl-(1)]-essigsäure, Fp. 218 bis 2190C.
Der [2-mesyl-imidazolyl-(1)]-essigsäureäthylester kann in folgender Weise hergestellt werden :
Zu einer Lösung von 15, 3 g 2-Mesyl-imidazol in 130 ml Dimethylformamid gibt man unter Stickstoff 5, 04 g Natriumhydrid (umhüllt mit 50% Mineralöl). Man gibt dann 12, 9 g Chloressigsäureäthylester zu. Man lässt 20 h unter Rühren bei einer Temperatur von etwa 200C reagieren, giesst dann das Reaktionsgemisch in
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trocknet sie über Natriumsulfat, behandelt mit Entfärbungskohle und engt dann unter vermindertem Druck (0, 5 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält so 21, 4 g [2-Mesyl-imidazolyl- (1) ] -essigsäureäthylester in Form eines Öls.
Das 2-Mesyl-imidazol kann gemäss der USA-Patentschrift Nr. 3, 499, 001 hergestellt werden.