AT368513B - Verfahren zum herstellen von neuen heterocyclischen derivaten von oxyiminosubstituierten cephalosporinen, ihren salzen und ihren isomeren - Google Patents

Verfahren zum herstellen von neuen heterocyclischen derivaten von oxyiminosubstituierten cephalosporinen, ihren salzen und ihren isomeren

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AT368513B
AT368513B AT426081A AT426081A AT368513B AT 368513 B AT368513 B AT 368513B AT 426081 A AT426081 A AT 426081A AT 426081 A AT426081 A AT 426081A AT 368513 B AT368513 B AT 368513B
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Ettore Perrone
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Silvio Grasso
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Erba Farmitalia
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen von neuen heterocyclischen Derivaten von oxyiminosubstituierten Cephalosporinen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in welcher
R eine Gruppe der allgemeinen Formel   (CH -COOR' mit   der Bedeutung von 0, 1 oder 2 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 -e 6 -AlkylgruppeRl für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe steht,   R2   Wasserstoff, eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls durch a) eine Hydroxygruppe, b) eine Cyanogruppe, c) eine Gruppe der allgemeinen Formel-COOR'mit der oben angegebenen Bedeutung für   R'oder   d) eine Gruppe der allgemeinen Formel 
 EMI1.5 
 mit der oben angegebenen Bedeutung für   R'und R"   substituierte,

   geradkettige oder verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet und x gleich 0, 1 oder 2 ist. 



   Zu den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen zählen auch die pharmazeutisch und veterinärmedizinisch annehmbaren Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und auch alle der möglichen Isomeren, beispielsweise syn-und anti-Isomeren,   eis-und trans-isomeren   und optische Isomeren und ihre Gemische, und schliesslich auch die antibakterielle Wirkung besitzenden Metaboliten und die metabolische Vorstufen von Verbindungen der allgemeinen Formel (I). 



   In den in der vorliegenden Beschreibung aufscheinenden Formeln bedeutet die Wellenlinie dass die Oxyiminogruppe sowohl in syn-als auch in anti-Konfiguration stehen kann. 



   Wie bereits erwähnt, zählen zu den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sowohl die einzelnen syn-Isomeren als auch die einzelnen anti-Isomeren von Verbindungen der allgemeinen Formel   (I),   aber auch die Gemische solcher Isomeren. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Die an das in 7-Stellung befindliche Kohlenstoffatom gebundene Seitenkette ist stets eine 76-Seitenkette. 



   In Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann die 7   ss -Seitenkette   in einer der beiden tautomeren Formen aufscheinen. 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 mel (I), deren 7ss-Seitenkette in Thiazolinform   (IA)   vorliegt, als auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), deren 7 6-Seitenkette in Thiazolform (IB) vorliegt, als auch Gemische hievon, hergestellt. 



   Falls in Formel (I) x für 1 steht, handelt es sich bei den Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   um Sulfoxyde, die sowohl R- als auch S-Konfiguration besitzen können. Falls x gleich ist 2, handelt es sich bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) um Sulfone. 



   Falls   Rl   eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe bedeutet, kann es sich beispielsweise um eine in der Peptidchemie übliche Schutzgruppe, beispielsweise eine Formylgruppe, eine gegebenenfalls halogensubstituierte aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, vorzugsweise eine Chloracetyl- oder Dichloracetylgruppe, eine tert. Butoxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl- oder Tritylgruppe handeln. 



   Falls R2 eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe darstellt, kann es sich beispielsweise um eine Formyl-, Acetyl-, Chloracetyl-, Dichloracetyl-, Trifluoracetyl-, Tetrahydropyranyl-, Trityl- oder Silylgruppe, insbesondere eine Trimethylsilyl- oder Dimethyl-tert. butylsilylgruppe, handeln. 



   Falls R z eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen ist, handelt es sich vorzugsweise um eine   C l -C6 -Alkylgruppe,   insbesondere   e 1 -e, -Alkylgruppe,   oder   C2-oder Ca-Alke-   nylgruppe. 



   Eine bevorzugte Gruppe erfindungsgemäss herstellbarer Verbindungen der allgemeinen For- 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 
2,-NHCHa,-COOH,-CONH 2 oder-CH2COOH,-CH=CH-COOH und x Null, 1 oder 2, bedeutet, und pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch annehmbare Salze hievon. 



   Von diesen Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   werden vor allem jene syn-Isomeren bevorzugt, in welchen 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
R-NH2, -COOHoder-CH2COOH,   Rl   Wasserstoff,
Rz Wasserstoff, Methyl oder Äthyl und x Null bedeutet, wobei auch hier pharmazeutische und veterinärmedizinisch annehmbare Salze in Frage kommen. 



   Vor allem werden solche syn-Isomeren von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. deren pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch annehmbare Salze hergestellt, worin   R -NH2 oder -eOOH,      Rl   Wasserstoff,   R   Methyl oder Äthyl und x Null bedeutet. 



   Pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch annehmbare Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche mit anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder mit organischen Säuren wie Zitronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure oder Methansulfonsäure oder mit anorganischen Basen, z. B. Alkalimetallhydroxyden, insbesondere Natrium- und Kaliumhydroxyd, Erdalkalimetallhydroxyden, insbesondere Kalziumhydroxyd, oder Aluminiumhydroxyd oder entsprechenden Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonaten bzw. 



  - bicarbonaten oder mit organischen Basen, beispielsweise organischen Aminen, insbesondere Lysin, Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ss-phenäthylamin, (N,N'-Dibenzyl)-äthylendiamin, Dehydroabietylamin, N-Äthylpiperidin, Diäthanolamin, N-Methylglucamin,   Tris- (hydroxymethylami-   no)-methan u. dgl. Auch innere Salze, sogenannte Zwitterionen, sind erfindungsgemäss herstellbar. 



   Spezielle Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen sind folgende. 



   3- [ (8-Amino-6-tetrazolo [1,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- -methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
3- [ (8-Aminocarbonyl-6-tetrazolo   [ 1, 5-b] pyridazinyl)-thiomethyl]-7- [2- (2-amino-4-thiazolyl)-   
 EMI3.1 
 
2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäureR2 und x die in der folgenden Tabelle angegebene Bedeutung. 



   Tabelle I 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> R <SEP> R <SEP> ; <SEP> R <SEP> x <SEP> 
<tb> l-NH <SEP> H-CH <SEP> Null
<tb> 2 <SEP> -eONH2 <SEP> H <SEP> -eH, <SEP> Null
<tb> 3 <SEP> -NH <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> Null
<tb> 4 <SEP> -COOH <SEP> H <SEP> -CH, <SEP> Null
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gemäss der Erfindung dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI4.1 
 in welcher   Rt, R :   und x die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder ein Salz hievon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 negative Bakterien verursachten Infektionen, beispielsweise Infektionen der Harnwege und der Atmungswege, besonders brauchbar. 



   Die Wirkung von erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen gegen normalerweise auf Cephalosporine ansprechende Bakterien und gegen   ss-Lactamaseerzeuger   ist höher als die Wirkung von Cefazolin und Cefuroxime. 
 EMI6.1 
 säure (syn-Isomeres) (bezeichnet als FCE 20127) gegen Streptococcen etwa 24mal so wirksam als Cefazolin und gegen gramnegative Bakterien etwa 30mal so wirksam als Cefazolin und Cefuroxime. 



  Darüber hinaus ist die Verbindung FCE 20127 gegen einige ss-Lactamaseerzeuger wie Klebsiella aerogenes 1082 E, Enterobacter cloacae P 99 und Escherichia coli Tem etwa   20- bis   60mal so wirksam als Cefuroxime. 



   Die Verbindung FCE 20127 wurde auch an einer Reihe von 10 Stämmen von Pseudomonas aeruginosa, 4 Stämmen von Proteus vulgaris und 4 Stämmen von Proteus morganii geprüft und erwies sich hiebei mehrfach wirksamer als Cefazolin und Cefuroxime. 
 EMI6.2 
 (bezeichnet als FCE 20485) ist gegen Streptococcen etwa 5mal so wirksam als Cefazolin und gegen die meisten gramnegativen Bakterien etwa 32mal so wirksam wie Cefazolin und 40mal so wirksam als Cefuroxime. Gegenüber Enterobacter aerogenes ATCC 8308, Enterobacter clocae 1321 E, Salmonella typhi Watson und Shigella   sonnei   ATCC 11060 besitzt die Verbindung FCE 20485 etwa die   15- bis   50fache Wirkung des Cefazolins und etwa die 50- bis 100fache Wirkung des Cefuroxims. 



   Darüber hinaus ist die Verbindung FCE 20485 gegenüber Proteus vulgaris X 20 und Proteus mirabilis ATCC 9921 zumindest 100-bis 500mal so wirksam als Cefazolin und Cefuroxime. In vitro zeigt die Verbindung FCE 20485 auch eine beträchtliche Wirkung gegenüber Pseudomonas aeruginosa G und Bacteroides fragilis VPI 9032. 



   Eine weitere wichtige Eigenschaft der Verbindung FCE 20485 liegt in ihrer äusserst grossen Halbwertszeit im Plasma von Mäusen (etwa 90 min) und von Ratten (etwa 100 min) nach intravenöser Verabreichung, wogegen die Halbwertszeit des Cefazolins in Plasma 16 bzw. 20 min beträgt. 



  Aus diesem Grunde zeigte die Verbindung FCE 20485 bei in vivo durchgeführten Versuchen eine hohe Wirksamkeit, was sich beispielsweise in der   20- bis   200fachen Wirkung, auf die Wirkung des Cefazolins bezogen, in mit Escherichia coli G, Klebsiella pneumoniae ATCC 10031, Proteus mirabilis ATCC 9921, Escherichia coli Tem., Haemophilus influenzae, Salmonella typhi Watson und Proteus vulgaris X 20 infizierten Mäusen äusserte. 



   Die Toxizität von erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen ist nahezu vernachlässigbar, weshalb diese Verbindungen in der Therapie mit grosser Sicherheit einsetzbar sind. Beispielsweise beträgt die akute Toxizität   (LDsc)   der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen FCE 10127 und FCE 20485 bei intravenöser Verabreichung von zunehmend grösser werdenden Einzeldosen an Mäusen am 7. Tag der Behandlungsdauer mehr als annähernd 2000 mg/kg. Für die übrigen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wurden analoge Werte für die Aktivität und die Toxizität gefunden. 



   Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen sind somit bei der Behandlung von durch grampositive oder gramnegative Mikroorganismen verursachten Infektionen, beispielsweise Infektionen der Atmungswege wie Bronchitis, Bronchopneumonie, oder   Pleuritis,   Infektionen der Leber und Galle und des Unterleibes wie Cholecystitis oder Peritonitis, Blutinfektionen und Infektionen der Herzkranzgefässe wie Septikämie, Infektionen der Harnwege wie Pyelonephritis oder Cystitis, bei der Geburt auftretenden Infektionen und gynäkologischen Infektionen wie Cervicitis oder Endometritis oder Infektionen von Ohr, Nase und Rachen, wie Otitis, Sinusitis oder Parotitis, brauchbar. 



  Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen können sowohl an Menschen als auch an Tieren in verschiedensten Verabreichungsformen, beispielsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln, Tropfen oder Sirup, rektal in Form von Suppositorien, parenteral wie intravenös oder intramuskulär in Form von Lösungen oder Suspensionen, in Dringlichkeitsfällen vorzugsweise intravenös, durch Inhalation in Form von Aerosolen oder Lösungen für Zerstäuber, intravaginal in Form von Bougies 

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 oder topisch in Form von Lösungen, Cremen oder Salben verabreicht werden. 



   Unter Verwendung von erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können somit zusammen mit pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch annehmbaren Exzipientia pharmazeutische Präparate oder veterinärmedizinische Präparate hergestellt werden. Solche Präparate können in üblicher Weise unter Verwendung der für andere Cefalosporine üblichen Exzipienta, in der Regel Träger und/ oder Verdünnungsmittel, hergestellt werden. Übliche Träger oder Verdünnungsmittel sind beispielsweise Wasser, Gelatine, Lactose, verschiedene Stärkesorten, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Zellulose u. dgl.

   Die täglich zu verabreichende Dosis liegt im Bereich von etwa 1 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht, wobei für die verschiedenen Tierarten die genaue Dosis von Alter, Körpergewicht und Zustand des zu behandelnden Lebewesens und von der Häufigkeit der Verabreichung und dem Verabreichungsweg abhängt. Vorzugsweise werden erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen parenteral verabreicht, wobei in diesem Falle die Verbindungen an Erwachsene in einer Menge von etwa 100 bis 200 mg pro Einzeldosis, vorzugsweise etwa 150 mg pro Einzeldosis,   l-bis   4mal pro Tag in Form einer Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise sterilem Wasser oder einer Lösung von Lidocain.

   Hydrochlorid intramuskulär oder in Form einer Lösung in sterilem Wasser, physiologischer Kochsalzlösung, Dextroselösung oder einer für intravenöse Verabreichung üblichen Flüssigkeit bzw. einem für diesen Verabreichungsweg üblichen Elektrolyten intravenös verabreicht werden. 



   Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen können als antibakteriell wirkende Stoffe auch in der Prophylaxe, beispielsweise zu Reinigungszwecken oder in Präparaten zum Desinfizieren der Oberfläche von Gegenständen verwendet werden, wobei diese Verbindungen in einer Konzentration von etwa 0, 2 bis 1, 0 Gew.-% mit einem inerten trockenen Träger oder in einem wässerigen Träger suspendiert oder gelöst für Waschpräparate oder Sprühpräparate eingesetzt werden können. Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen sind auch als Zusätze zu Tierfutter verwendbar. 



   Die Erfindung wird im folgenden durch Ausführungsbeispiele näher erläutert. Die Bestimmung der Schmelzpunkte erfindungsgemäss herstellbarer Verbindungen ist ein einigen Fällen etwas schwierig, da die Verbindungen dazu neigen, Lösungsmittel zurückzuhalten. 



   Die IR-Spektren wurden in fester Phase (KBr) oder in Nujol   'in   einem Perkin-Elmer 125-Spektrophotometer bestimmt, wogegen die UV-Spektren in einem einen PH-Wert von 7, 4 aufweisenden Phosphatpuffer oder in l% iger Lösung von   NaHCOg   in einem Gerät nach Bausch-Lomb bestimmt wurden. 



   Die NMR-Spektren wurden im Falle der Endprodukte im Gerät Bruker HX-90 (90 MHz) und für 
 EMI7.1 
 ser wurde unter Rühren mit 0, 118 g (0, 0007 Mol) 8-Amino-6-mercapto-tetrazolo   [1, 5-b ]pyridazin   versetzt, worauf durch die erhaltene Lösung langsam Stickstoff hindurchgeleitet und die Mischung unter 
 EMI7.2 
 das Reaktionsgemisch gekühlt und dann mit   10% iger HC1   angesäuert, worauf der entstandene Niederschlag abfiltriert und dann mit Wasser und schliesslich mit Äthanol gewaschen wurde. Auf diese Weise wurden 0, 215 g der im Titel des Beispiels angegebenen Verbindung erhalten, die sich oberhalb   225 C   ohne zu Schmelzen zersetzte und nur wenig anti-Isomeres enthielt. 



  Analyse für   Ci, H NnOsS, :   
 EMI7.3 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 38, <SEP> 35% <SEP> 3, <SEP> 04% <SEP> 27, <SEP> 33% <SEP> 17, <SEP> 07% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 37, <SEP> 90% <SEP> 3, <SEP> 14% <SEP> 26. <SEP> 78% <SEP> 16, <SEP> 83% <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 
 EMI8.2 
 
<tb> 
<tb> NMR-Spektrum, <SEP> 100 <SEP> MHz <SEP> (DMSD-d6) <SEP> :
<tb> [ô, <SEP> ppm] <SEP> 3, <SEP> 74 <SEP> (2H, <SEP> d-d, <SEP> 2-CH) <SEP> J <SEP> = <SEP> 17 <SEP> Hz
<tb> 3, <SEP> 88 <SEP> (3H, <SEP> s,-OCH,)
<tb> 4, <SEP> 36 <SEP> (2H, <SEP> d-d, <SEP> 3-CH2S) <SEP> J <SEP> = <SEP> 13 <SEP> Hz
<tb> 5, <SEP> 20 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> 6-H) <SEP> J <SEP> = <SEP> 5 <SEP> Hz
<tb> 5, <SEP> 83 <SEP> (1H, <SEP> d-d, <SEP> 7-H) <SEP> J <SEP> :

   <SEP> 5 <SEP> Hz <SEP> + <SEP> 8 <SEP> Hz
<tb> 6, <SEP> 41 <SEP> (lH, <SEP> s, <SEP> 7-H <SEP> im <SEP> Pyridazinring)
<tb> 6, <SEP> 82 <SEP> (1H, <SEP> s, <SEP> 5-H <SEP> im <SEP> Thiazolring)
<tb> 6, <SEP> 80-7, <SEP> 80 <SEP> (2H <SEP> breites <SEP> s, <SEP> -NH2 <SEP> im <SEP> Thiazolring)
<tb> 8, <SEP> 02 <SEP> (2H, <SEP> breites <SEP> s, <SEP> -NH2 <SEP> im <SEP> Pyridazinring)
<tb> 9, <SEP> 69 <SEP> (1H, <SEP> d,-CONH-) <SEP> J <SEP> # <SEP> 8 <SEP> Hz
<tb> 
 Nach der gleichen Arbeitsweise wurde noch folgende Verbindung hergestellt : 3- [ (8-Aminocarbonyl-6-tetrazolo [1,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2- (2-amino-4-thi- 
 EMI8.3 
 
 EMI8.4 
 
<tb> 
<tb> (syn-Isomeres),C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 38, <SEP> 57% <SEP> 2, <SEP> 89% <SEP> 26, <SEP> 04% <SEP> 16, <SEP> 26% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> :

   <SEP> 38, <SEP> 71% <SEP> 2, <SEP> 96% <SEP> 25, <SEP> 81% <SEP> 16, <SEP> 01% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI8.5 
 
 EMI8.6 
 
 EMI8.7 
 
Eine Lösung von 0, 697 g (0, 001 Mol) 3-Acetoxymethyl-7- [2-(2-tritylamino-4-thiazoyl)-2-meth-   oxyimino-acetamido ] -3-cephem-4-carbonsäure   in 50 ml wasserfreiem Acetonitril wurde unter Rühren mit 0, 336 g (0, 002 Mol) 8-Amino-6-mercapto-tetrazolo   [1, 5-b]pyridazin   versetzt, worauf die erhaltene Aufschlämmung 24 h unter langsamem Hindurchleiten von Stickstoff auf Rückflusstemperatur erhitzt wurde. Sodann wurden dem erhaltenen Gemisch weitere 0, 168 g (0, 001 Mol) der Mercaptoverbindung zugesetzt, worauf das Gemisch unter Rühren weitere 16 h erhitzt wurde.

   Das Reaktionsgemisch wurde sodann gekühlt, worauf Unlösliches (nichtumgesetzte Mercaptoverbindung) abfiltriert und die erhaltene acetonitrilhaltige Lösung zur Trockne eingedampft wurde. Der hiebei erhaltene schaumige Rückstand wurde in 5 ml warmem Methylenchlorid aufgenommen, worauf das erhaltene Gemisch mit 25 ml Diäthyläther versetzt wurde. Der hiebei entstandene weisse Niederschlag wurde abfiltriert und zunächst mit einer geringen Menge Äthylacetat und dann mit Diäthyläther gewaschen, womit 0, 650 g 3-[(8-Amino-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-tritylamino-4- -thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhalten wurden. 



   2,0 g der in der oben angegebenen Weise hergestellten Verbindung wurden unter Rühren in mehreren Anteilen einem auf 55 C erwärmten Gemisch aus 13 ml Ameisensäure und 13 ml Wasser zugesetzt, worauf das erhaltene Gemisch unter weiterem Rühren noch 25 min auf der gleichen Temperatur gehalten wurde. Der beim Kühlen des erhaltenen Gemisches entstandene Feststoff wurde abfiltriert und dann mit 10 ml 99%iger Ameisensäure verrieben, worauf das erhaltene Gemisch mit 2 ml Wasser versetzt und reines Triphenylmethanol abfiltriert wurde. 

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   Die sauren Mutterlaugen wurden miteinander vereinigt und eingedampft, womit ein Rückstand verblieb. Der nach dem vollständigen Abtreiben des Wassers und der Ameisensäure erhaltene Rückstand wurde mit wasserfreiem Äthanol verrieben, womit 1, 225 g eines Feststoffes erhalten wurden. 



  Dieses Rohprodukt wurde in 70 ml Wasser verdünnt, worauf so viel   NaHCOa   zugesetzt wurde, dass eine Lösung entstand. Der   % -Wert   der Lösung wurde mittels 2 n HC1 auf 2, 0 abgesenkt, worauf 20 min später das ausgefällte Produkt abfiltriert, gründlich gewaschen und 18 h bei 75 C getrocknet wurde. Auf diese Weise wurden 1, 13 g der gewünschten Verbindung erhalten, die hinsichtlich des Dünnschichtchromatogramms, des IR-Spektrums und des NMR-Spektrums mit der gemäss Beispiel 1 hergestellten Verbindung identisch war. 



   Nach der gleichen Arbeitsweise wurde noch folgende Verbindung hergestellt : 
 EMI9.1 
 (8-Amino-6-tetrazolo [1, 5-b ]pyridazinyl) -thiomethyl] -7-[ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -Zers. = etwa   205  C.   
 EMI9.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> für <SEP> C17H15N11O5S3:
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 37, <SEP> 15% <SEP> 2, <SEP> 75% <SEP> 28, <SEP> 03% <SEP> 17, <SEP> 20% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 36, <SEP> 81% <SEP> 2, <SEP> 88% <SEP> 27, <SEP> 73% <SEP> 16, <SEP> 92% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI9.3 
 
 EMI9.4 
 
<tb> 
<tb> NMR-Spektrum, <SEP> 100 <SEP> MHz <SEP> (DMSQ-d6) <SEP> :
<tb> [5, <SEP> ppm] <SEP> 3, <SEP> 61 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> 2-CHJ <SEP> J <SEP> 17 <SEP> Hz
<tb> 3, <SEP> 89 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> 2-CH <SEP> 2) <SEP> 
<tb> 4, <SEP> 16 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> 3-CHS) <SEP> J <SEP> : <SEP> ; <SEP> ;

   <SEP> 13 <SEP> Hz <SEP> 
<tb> 4, <SEP> 60 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> 3-eH2S)
<tb> 5, <SEP> 21 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> 6-H)
<tb> 5, <SEP> 86 <SEP> (1H, <SEP> d-d, <SEP> 7-H)
<tb> 6,42 <SEP> (1H, <SEP> s, <SEP> 7-H <SEP> im <SEP> Pyridazinring)
<tb> 6, <SEP> 76 <SEP> (1H, <SEP> s, <SEP> 5-H <SEP> im <SEP> Thiazolring)
<tb> 7, <SEP> 20 <SEP> (2H, <SEP> breites <SEP> s, <SEP> -NH2 <SEP> im <SEP> Thiazolring)
<tb> 8, <SEP> 02 <SEP> (2H, <SEP> breites <SEP> s,-NHz <SEP> im <SEP> Pyridazinring)
<tb> 9, <SEP> 56 <SEP> (1H, <SEP> d,-CONH) <SEP> 
<tb> 11, <SEP> 66 <SEP> (lH, <SEP> breites <SEP> s, <SEP> =N-OH)
<tb> 
 
Beispiel 3 :

   3- [ (8-Carboxy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-   -2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure   (syn-Isomeres)
Eine Lösung von 0, 456 g (0, 001 Mol) 3-Acetoxymethyl-7- [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxy-   imino-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure   (syn-Isomeres) und 0, 143 g (0, 0017 Mol)   NaHCOs   in 10 ml Wasser wurde unter Rühren mit 0, 138 g (0, 007 Mol)   8-Carboxy-6-mercapto-tetrazolo     [l, 5-b]-   pyridazin versetzt, worauf durch die erhaltene Lösung langsam Stickstoff hindurchgeleitet und die Lösung unter Aufrechterhaltung eines PH-Wertes von 6, 8 12 h auf 50 C erwärmt wurde.

   Im Anschluss daran wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und mit   10% iger HC1   angesäuert, worauf der entstandene Niederschlag abfiltriert und aufeinanderfolgend mit Wasser und mit Äthanol gewaschen wurde. Auf diese Weise wurden 0,245 g der gewünschten Verbindung erhalten. 



  Analyse für C19H16N16S3O7: 
 EMI9.5 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 38, <SEP> 50% <SEP> 2, <SEP> 72% <SEP> 23, <SEP> 63% <SEP> 16, <SEP> 23% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 38, <SEP> 10% <SEP> 2, <SEP> 91% <SEP> 23, <SEP> 34% <SEP> 15, <SEP> 93% <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 
 EMI10.2 
 
 EMI10.3 
 
<tb> 
<tb> NMR-Spektrum, <SEP> 100 <SEP> MHz <SEP> (DMSO-d6) <SEP> :

  
<tb> [ô, <SEP> ppm] <SEP> 3, <SEP> 68 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> 2-CH2)
<tb> 3, <SEP> 86 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> 2-eH2)
<tb> 3, <SEP> 92 <SEP> (3H, <SEP> s, <SEP> =N-OCH <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 4, <SEP> 36 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> 3-eH2 <SEP> -S) <SEP> 
<tb> 4, <SEP> 69 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> 3-CH2-S) <SEP> 
<tb> 5, <SEP> 21 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> 6-H)
<tb> 5, <SEP> 85 <SEP> (1H, <SEP> d-d, <SEP> 7-H)
<tb> 6, <SEP> 83 <SEP> (lH, <SEP> s, <SEP> 5-H <SEP> im <SEP> Thiazolring)
<tb> 7, <SEP> 30 <SEP> (2H, <SEP> breites <SEP> s, <SEP> -NH <SEP> 2 <SEP> im <SEP> Thiazolring)
<tb> 8, <SEP> 02 <SEP> (lH, <SEP> s, <SEP> 7-H <SEP> im <SEP> Pyridazinring)
<tb> 9, <SEP> 38 <SEP> (1H, <SEP> d,-CONH) <SEP> 
<tb> 
 
 EMI10.4 
 
Eine Lösung von 0, 697 g   (0,001 Mol) 3-Acetoxymethyl-7-[ 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)

  -2-meth-     oxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure   in 50 ml wasserfreiem Acetonitril wurde unter Rühren mit 0, 394 g   (0, 002 Mol) 8-earboxy-6-mercapto-tetrazolo [1, 5-b]   pyridazin versetzt, worauf die erhaltene Aufschlämmung unter langsamem Hindurchleiten von Stickstoff 24 h auf Rückflusstemperatur erhitzt wurde. 



   Im Anschluss daran wurden dem Reaktionsgemisch weitere 0, 168 g (0, 001 Mol) der Mercaptoverbindung zugesetzt und das erhaltene Gemisch unter Rühren weitere 16 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann gekühlt, worauf Unlösliches (nichtumgesetzte Mercaptoverbindung) abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft wurde. Der erhaltene schaumige Rückstand wurde in 5 ml warmem Methylenchlorid aufgenommen, worauf das erhaltene Gemisch mit 25 ml Diäthyläther versetzt wurde. Der hiebei erhaltene weisse Niederschlag wurde abfiltriert und zunächst mit einer geringen Menge an Äthylacetat und dann mit Diäthyläther gewaschen, womit 0, 730 g 3-[(8-Carboxy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)- -2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhalten wurden.

   Diese Verbindung wurde in mehreren Anteilen unter Rühren in 140 ml einer auf   550e   erwärmten 50%igen Lösung von Ameisensäure eingebracht, worauf das erhaltene Gemisch bei der gleichen Temperatur 30 min gerührt und dann gekühlt wurde, worauf das abgekühlte Gemisch filtriert wurde. Das erhaltene Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, worauf vom erhaltenen Rückstand Wasser und Ameisensäure zur Gänze abgetrieben und dann der Rückstand mit Wasser verrieben wurde. 



  Der hiebei erhaltene Feststoff lieferte beim Umkristallisieren aus   50% igem   Äthanol die gewünschte Verbindung, welche hinsichtlich ihres Dünnschichtchromatogramms, ihres IR-Spektrums und ihres NMR-Spektrums mit der gemäss Beispiel 3 hergestellten Verbindung identisch war. 



   Beispiel 5 : Eine Suspension von 5, 63 g   3-[ (8-Amino-6-tetrazolo[ 1, 5-b] pyridazinyl-thiomethyl]-   -7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamid]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in 80 ml Wasser wurde mit der stöchiometrischen Menge an   NaHCOg   versetzt, um die eingesetzte Cephemcarbonsäure vollständig zu lösen. Die erhaltene Lösung wurde sodann gefriergetrocknet, womit das Natriumsalz der 3- [ (8-Amino-6-tetrazolo [1,5-b]pyridazinyl)-thiomethl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- -methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) mit Fp.    > 240 C (Zers.)   erhalten wurde. 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 
 EMI11.2 
 in 80 ml Wasser wurde mit zwei Äquivalenten NaHCOa versetzt, um die eingesetzte Verbindung vollständig zu lösen.

   Die erhaltene Lösung wurde sodann gefriergetrocknet, womit das Dinatriumsalz der 3- [ (8-Carboxy-6-tetrazolo [1,5-b] pyridazinyl)-thiometyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxy- 
 EMI11.3 
 
 EMI11.4 
 
 EMI11.5 
 400 ml Aceton wurde mit zwei Äquivalenten einer 30% igen Lösung von Natrium-2-äthyl-hexanoat in Isopropylalkohol versetzt, worauf das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur 30 min gerührt und dann mit Petroläther verdünnt wurde. Der hiebei erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und 
 EMI11.6 
 [ (8-earboxy-6-tetrazolo [1, 5-b ] pyridazinyl) -thiomethyl] -7- [ 2- (2-ami-(Zers.). 
 EMI11.7 
 
<tb> 
<tb> <SEP> 



  Analyse <SEP> : <SEP> 
<tb> Na
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 7, <SEP> 19% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 6, <SEP> 91% <SEP> 
<tb> IR-Spektrum <SEP> (KBr) <SEP> : <SEP> v <SEP> 1765 <SEP> cm-1 <SEP> e=o <SEP> (ss-Lactam) <SEP> 
<tb> 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zum Herstellen von neuen heterocyclischen Derivaten von oxyiminosubstituierten Cephalosporinen der allgemeinen Formel EMI11.8 <Desc/Clms Page number 12> in welcher R eine Gruppe der allgemeinen Formel (CH -COOR' mit der Bedeutung von 0, 1 oder 2 EMI12.1 EMI12.2 EMI12.3 N oderR, für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe steht, R2 Wasserstoff, eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls durch a) eine Hydroxygruppe, b) eine Cyanogruppe, c) eine Gruppe der allgemeinen Formel-COOR'mit der oben angegebenen Bedeutung für R'oder d) eine Gruppe der allgemeinen Formel EMI12.4 mit der oben angegebenen Bedeutung für R'und R" substituierte, geradkettige oder verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet und x 0,
    1 oder 2 ist, und von pharmazeutisch und veterinärmedizinisch annehmbaren Salzen hievon und von deren Isomeren, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI12.5 in welcher R1'R2 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder ein Salz hievon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI12.6 <Desc/Clms Page number 13> in welcher R die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder einem reaktionsfähigen Derivat hievon umgesetzt wird und gewünschtenfalls gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abgespalten werden und/oder dass gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Salz übergeführt oder aus einem erhaltenen Salz die Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    freigesetzt und/oder gewünschtenfalls ein Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren aufgespalten und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) übergeführt wird.
    2. Verfahren nach Anspruch 1 zum Herstellen der syn-Isomeren von neuen Cephalosporinen der allgemeinen Formel EMI13.1 worin R für-NH2,-NHCH3,-COOH,-CONH2 oder-CH COOH, EMI13.2 -CH=CH-COOH und x für Null, 1 oder 2 steht, und von pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch annehmbaren Salzen hievon, dadurch gekennzeichnet, dass das syn-Isomere einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI13.3 in welcher R2 und x die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder ein Salz hievon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 14> EMI14.1 in welcher R die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder einem reaktionsfähigen Derivat hievon umgesetzt wird und gewünschtenfalls gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abgespalten werden,
    und/oder dass gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Salz übergeführt oder aus einem erhaltenen Salz die Verbindung der allgemeinen Formel (I) freigesetzt und/oder gewünschtenfalls ein Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren aufgespalten und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) übergeführt wird.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 zum Herstellen der syn-Isomeren von neuen Cephalosporinen der allgemeinen Formel EMI14.2 worin R für-NH,.,-COOH oder-CH,. COOH und R2 für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl steht, und von pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch annehmbaren Salzen hievon, dadurch gekennzeichnet, dass das syn-Isomere einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI14.3 in welcher Ru die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder ein Salz hievon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 15> EMI15.1 in welcher R die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder einem reaktionsfähigen Derivat hievon umgesetzt wird und gewünschtenfalls gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abgespalten werden, und/oder dass gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    in ein Salz übergeführt oder aus einem erhaltenen Salz die Verbindung der allgemeinen Formel (I) freigesetzt und/oder gewünschtenfalls ein Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren aufgespalten und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) übergeführt wird.
    4. Verfahren nach Anspruch 1 zum Herstellen der syn-Isomeren von neuen Cephalosporinen der allgemeinen Formel EMI15.2 worin R für-NH oder-COOH und R2 für Methyl oder Äthyl steht, und von pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch annehmbaren Salzen hievon, dadurch gekennzeichnet, dass das syn-Isomere einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI15.3 in welcher R 2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder ein Salz hievon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 16> EMI16.1 in welcher R die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder einem reaktionsfähigen Derivat hievon umgesetzt wird und gewünschtenfalls gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abgespalten werden und/oder dass gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    in ein Salz übergeführt oder aus einem erhaltenen Salz die Verbindung der allgemeinen Formel (I) freigesetzt und/oder gewünschtenfalls ein Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren aufgespalten und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) übergeführt wird.
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