DE2234280A1

DE2234280A1 - Cephalosporinverbindungen und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2234280A1
Application number: DE2234280A
Authority: DE
Inventors: Takeshi Fugono; Isao Minami; Shiro Morimoto; Hiroaki Nomura
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1971-07-17
Filing date: 1972-07-12
Publication date: 1973-02-08
Also published as: AT318143B; NL7209811A; HK27278A; GB1387656A; DK147339C; SE405478B; NO142914B; BE786271A; CH586228A5; AU464451B2; FR2146313A1; DE2234280B2; NO142914C; CH583242A5; NL165749C; ES404745A1; MY7800302A; HU166318B; SE7209172L; FR2146313B1

Description

PATISNTANWAlTSflÜftO

■r τ- η

I HOMSEN - IiEDTKE * DÜHLING

TEL. (GSiI) 53 0211 630212	TELEX: 5-24 303 top«t	W AL T £
	P A T E N T A JSl	Frankfurt/M.:
	München:	Dipl.-Ing. W. WeinkauH
	Dlpl.-Chem. Dr. D. Thomsen	(Fuchshohl 71)
	Dipl.-Ing. H. Tledtke
	Dipl.-Chem. Q. Bühling
	-Dipl.-Ing. R. Kinne
	Dipl.-Chem. Dr. U. Egger«

800 0 München 2

Kaiaer-Ludwlg-Platzθ 12. Juli 1972

Takeda Chemical Industries, Ltd. Osaka, Japan

Cephalosporinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf neue Cephalosporine und deren Herstellung. Insbesondere betrifft die Erfindung Cephalosporine der Formel:

R-CHCONH-I
SO^H

COOH

in welcher R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl- oder Thienylgruppe ist; und. R¹ eine Gruppe bedeutet, welche zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bildet, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthält. Die Erfindung bezieht sixh £U<*h _auf ^jLrL Verfahren zur Herstellung

dieser Cephalosporine.

Die Erfindung beinhaltet neue Cephalosporine der Formel:

R-GHGOHH
SO₅H j.

COOH

in welcher R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl- oder Thienylgruppe bedeutet; und R¹ eine Gruppe ist, welche zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bildet, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthält. Diese neuen Cephalosporine sind wirksam insbesondere gegen Pseudomonas aeruginosa sowie gegen andere gramnegative und grampositive Mikroorganismen. Beispiele sind N-£V-(i(-sulfophenylacetamido)-ceph-3-em-3-ylmethylj-pyridinium-4-carboxylat, N-J7-W-SuIfo-3^t-thienylacetamido)-ceph-3-em-3-ylmethylJ-pyridinium-4-carb~ oxylat sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze. Das Natriumsalz dee ersteren wird bereitet, indem man beispielsweise Natrium- 7(ri-sulfophenylacetamido)-cephalosporanat. mit Pyridin in Wasser umsetzt.

Seit der Entdeckung des Cephalosporins C, sind mannigfaltige Antibiotika aus Derivaten des Cephalosporintyps entwickelt worden, welche in 7- und 3-Stellung substituiert worden sind. Jedoch ist noch nicht von Verbindungen berichtet worden, welche in praktischen Konzentrationen gegen Pseudomonas aeruginosa wirksam sind. 209886/1363

Nunmehr wurde überraschenderweise gefunden, daß die neuen Cephalosporine der vorstehenden Formel (I) nicht nur zur Therapie mannigfaltiger Infektionskrankheiten wirksam sind, welche sich von grampositiven und gramnegativen krankheitserregenden Bakterien ableiten, sondern auch in geringen Konzentrationen bemerkenswerte Wirksamkeit·gegen Pseudomonas aeruginosa zeigen. Bei den erfindungsgemäßen Cephalosporinen (I) sind Sulfonsäuregruppen in den Substituenten in 7-Stellungen direkt an asymmetrische Kohlenstoffatome gebunden. Daher umfassen die erfindungsgemäßen Cephalosporine auch Cephalosporinverbindungen des d-Type, des 1-Typs und des d.l-typs.

Die erfindungsgemäßen Cephalosporine (I) können bereitet werden, indem man die 5-Amino-5-carboxyvalerylgruppe in 7-Stellung des Cephalosporins C in die gewünschte ^-Sulfoacylgruppe umwandelt, und indem man die Acetoxygruppe in 7~Stellung in die stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe umwandelt. Entweder die Umwandlung in 3-Stellung oder diejenige in 7-Stellung kann zuerst durchgeführt werden, woraufhin die Umwandlung der anderen Stellung folgt.

A) Arbeitsgänge zur ersten Durchführung der Umwandlung in 7-Stellung und dann in 3-Stellung:

7-Aminocephalosporansäure (nachstehend als "7-ACA" bezeichnet) läßt man mit einerQ^-SuIfocarbonsäure der Formel:

R-CHCOOH

30,Η

(V)

209886/1363

- η . 2^34280

oder mit einem ihrer funktioneilen Derivate reagieren, wodurch eine Sulfocephalosporansäure der Formel:

R-CHCONH—i <^f

SO₃H

COOH

erhalten werden kann (belgische Patentschrift 762 725). Wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) der nachfolgenden Reaktion unterworfen wird, liegt sie wünschenswerterweise in solcher Form vor, daß R in der Formel ein Wasserstoffatom; eine Alkylgruppe wie Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Butyl-, Cyclohexyl- oder Dodecylgruppej eine Arylgruppe wie Phenyl-, Nitrophenyl-, Aminophenyl-, ToIy1- oder Naphthylgruppe; oder eine Thienylgruppe ist. Sofern keine nachteilige Auswirkung bei der nachfolgenden Umwandlungsreaktion in 3-Stellung herbeigeführt wird, kann ferner die Carboxylgruppe in 4-Stellung und/oder die Sulfogruppe an deren Seitenkette ein Salz mit beispielsweise Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Aluminium oder Triäthylamin bilden. In einigen Fällen kann die Carboxylgruppe in ^-Stellung eine Gruppe sein, welche leicht entfernbar ist, beispielsweise eineBenzyloxycarbonyl-, ß-Methylsulfonyläthyloxycarbonyl-, Benzhydryloxycarbonyl- oder Trimethylsilyloxyearbonylgruppe.

Anschließend läßt man die Sulfocephalosporansäure (II) mit einer stickstoffhaltigen heterocyclischen Verbindung der Forme1:

209886/1363

reagieren, welche eine 5- oder 6-gliedrige Ringverbindung ist, die 1 oder 2 Stickstoffatome enthält und welche mindestens eine Doppelbindung im Ring aufweist. Der Ring ist wünschenswerterweise ein aromatischer. Die stickstoffhaltige heterocyclische Verbindung (III) kann ein kondensierter Ring sein, welcher gewöhnlich zwei benachbarte Kohlenstoffatome in den Ringen aufweist. Diese Ringen können als Substituent eine Alkylgruppe wie Methyl oder Äthyl; eine Amino-, Carboxyl-, Carbamoyl-, Hydrazinocarbonyl-, SuIfo-, Carbinol- oder Aldehydgruppe; oder ein Halogen wie Brom oder Chlor besitzen. Zu Beispielen dieser stickstoffhaltigen heterocyclischen Verbindung (III) zählen Pyridinderivate wie Chinolin, Picolin; Nikotinsäure; Nikotinsäureamid; Isonikotinsäureamid; Isonikotinsäurehydrazid; Pyridinderivate wie beispielsweise m-Brompyridin, Pyridinsulfonsäure, Pyridin-mcarbinol (3-Hydroxymethylpyridin), Pyridinaldehyd und Isochinolin; Pyrazin; Pyrazinsäureamid (2-Carbamoylpyrazin); Pyridazin; Pyrind din; Imidazol und 1-Methylimidazol.

Die Reaktion der Sulfocephalosporansäure (II) mit der stickstoffhaltigen heterocyclischen Verbindung (III), wird gemäß einer an sich bekannten Arbeitsweise vollzogen. Im allgemeinen ist es vorteilhaft, die Reaktion in Wasser oder in einem Lösungsmittel mit starker Polarität durchzuführen. Die Reaktion vollzieht man etwa bei neutralem pH-Wert, vorzugsweise bei einem pH-Wert von 5 bis 8. Gewöhnlich verwendet man die stickstoffhaltige Verbindung in einer Menge von etwa 1 bis 10 Mol je Mol, der Sulfocephalosporansäure. Ferner kann man die Reaktion in Anwesenheit eines Katalysators wie Isocyanat, Thioisocyanat oder Thiolverbindungen in einem Anteil von etwa 1 bis 40 Mol, vor- .

209 886/1363

zugsweise etwa 5 bis 20 Mol, je Mol der Sulfocephalosporansäure

(II) durchführen, wodurch das Endprodukt in hoher Ausbeute erhalten werden kann. Ist der oben erwähnte Katalysator einmal in 3-Stellung der Sulfocephalosporansäure eingeführt, so führt er die letztere in ein funktionelles Derivat über. Dieses funktioneile Derivat, welches isoliert oder nicht isoliert wird, läßt man mit der stickstoffhaltigen heterocyclischen Verbindung

(III) reagieren. Die Reaktionstemperatur und -zeit variiert je nach der Art des Reaktionsteilnehmers und nach der Art des verwendeten Lösungsmittels. In den meisten Fällen wird jedoch die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 100⁰C, vorzugsweise von ¹IO bis 70⁰C, 1 bis H8 Stunden lang durchgeführt. Das so erhaltene Reaktionsprodukt (I) wird nach bekannten Methoden gereinigt und gewonnen, beispielsweise durch Lösungsmittelextraktion, Konzentrierung, Chromatrographie, Gefriertrocknen und Umkristallisieren.

B) Arbeitsgänge für zunächst Durchführen der Umwandlung in 3-Stellung und dann der Umwandlung in 7-Steilung:

Die Umwandlung der Acetoxygruppe in 3-Stellung des Cephalosporins C kann gemäß dem Verfahren bewirkt werden, welches beispielsweise in den USA-Patentschriften 3 225 O38 oder 3 217 000, oder in der deutschen Patentschrift 1 817 121 beschrieben ist. Das sich ergebende Cephalosporin mit der stickstoffhaltigen heterocyclischen Gruppe in 3-Stellung, kann leicht in ein entsprechendes Aminocephalosporansäurederivat der Formel:

209886/1363

(IT).

umgewandelt werden nach dem Verfahren, welches beispielsweise
in der niederländischen Patentschrift .6401*121, in der britischen Patentschrift 1 0*tl 985, oder in der USA-Patentschrift 3 575 beschrieben ist.

Man kann aber auch das Aminocephalosporansäurederivat (IV) bereiten, indem man Cephalosporin C deacyliert und man dann die 3-Stellung des sich ergebenden 7-ACA substituiert.

Das Aminocephalosporansäurederivat (IV) kann in irgendwelchen Formen wie Salzen und Estern vorliegen wie im Falle der vorgenannten Sulfocephalosporansäure (II).

Die Reaktion des Aminocephalosporansäurederivats (IV) mit der tf. -SuIfocarbonsäure (V) oder einem ihrer funktioneilen
Derivate, kann ebenfalls nach einem an sich bekannten Verfahren vollzogen werden. Falls die (/--SuIfocarbonsäure (V) in freier
Form verwendet wird, so ist es vorzuziehen, die Reaktion in Anwesenheit eines Kondensationsmittels durchzuführen. Das Kondensationsmittel ist. beispielsweise ein NJSI'-dLsubstLtiilfirtes Carbodiimid, z. B, N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid; eine Azolidverbindung, beispielsweise N.N'-Thionylimidazol; N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1.2-dihydrochinolin, Phosphoroxychlorid oder Alkoxyacetylen.
Als reaktionsfähigen Ester der Säure (V) verwendet man irgend-

209886/1363

einen der Carbonsäurehalogenide, -anhydride, -azide und aktive Ester. Die obige Acylierurigsreaktion schreitet vorteilhaft und glatt in einem Lösungsmittel voran. Als Lösungsmittel verwendet man zweckmäßig solch ein herkömmliches Lösungsmittel wie beispielsweise Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Dichlormethan, Dichloräthylen, Pyridin, Dimethylanilin, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxyd. Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders begrenzt. Gewöhnlich bewirkt man die Reaktion jedoch unter Abkühlen oder bei Raumtemperatur. Das Reaktionsprodukt kann gereinigt und gewonnen werden, wobei man die Eigenschaften des Cephalosporin (I)-Endproduktes ausnutzt, beispielsweise durch Kolonnenchromatographie, Extrahieren, Ausfällen am isoelektrischen Punkt, Gegenstromverteilung oder Umkristallisieren.

Die Cephalosporine (I) können in gleicher Weise verwendet werden wie die herkömmlichen Cephalosporine, obgleich deren Anwendungen mehr oder weniger variieren, je nach der Art der stickstoffhaltigen heterocyclischen Gruppe in 3-Stellung und/oder der Acylgruppe in 7-Stellung. Die vorliegenden Verbindungen (I) sind brauchbar als pharmazeutische Substanzen, weil sie starke antibakterielle Wirksamkeiten gegen einen breiten Rahmen krankheitserregender Bakterien besitzen, einschließlich Pseudomonas aeruginos'a, · gegen welche die herkömmlichen Cephalosporinzubereitungen im wesentlichen unwirksam gewesen sind.

Die erfindungsgemäßen Cephalosporine (I) werden im allgemeinen in injizierbarer Form usw. in ähnlicher Weise verabreicht ,wie bekannte Cephalosporinzubereitungen, doch ihre Dosie-\

20 9«86/1363

rungen, Dosierungsformen usw. variieren mit ihren Substituentengruppen in 3-Stellung und den Acylgruppen in 7-Stellung. Beispielsweise beträgt die wirksame Dosis von Natrium-N-Ί7-(<tf-Bulfophenylacetamido)-ceph-3-em-3-ylmethyl|-pyridinium-¹^- carboxylat etwa 0,25 g bis 2,5 g alle 4 bis 6 Stunden für einen erwachsenen Menschen.

Die Erfindung sei nunmehr durch die nachfolgenden Ausführungsbeispiele näher veranschaulicht. Es ist nicht beabsichtigt, mit diesen Beispielen über den Rahmen der Erfindung etwas auszusagen. Die Bedeutung von "g", "mg", "1", "ml" bzw. "citr³", "cm", "mm", "kg", "mcg", "Fp." und "zers." ist: "Gramm", "Milligramm", "Liter", "Milliliter" bzw. "Kubikzentimeter", "Zentimeter", "Millimeter", "Kilogramm", "Mikrogramm", "Schmelzpunkt"' und "Zersetzung". Alle Temperaturen sind unkorrigiert.

Beispiel 1
(1) Bereitung vonct-Sulfobenzyl-cephalosporin:

Eine Lösung, bestehend aus 2,5 cmr 1-n Natronlauge und 5an^ Wasser, wird mit Eis auf 0 bis 5⁰C abgekühlt und 680 mg 7-Aminocephalosporansäure löst man in der Lösung unter gründlichem Rühren auf. In die sich ergebende Lösung tropft man unter Rühren innerhalb eines Zeitraumes von 15 Minuten eine Lösung von 585 mg οζ-Sulfophenylessigsäurechlorid in 7 cnr D.iäthyläther ein. Anschließend trennt man die wässrige Schicht ab, stellt durch Hinzusetzen von 1-n HCl auf einen pH-Wert von 1,5 ein, und extrahiert dann zwei mal mit 15 evr n-Butanol und wäscht den

209886/1363

Extrakt zweimal mit je 5 cm ^ Wasser und extrahiert mit gesättigter wässriger NaHCO,-Lösung. Den sich ergebenden Extrakt stellt man auf einen pH-Wert von 6,5 ein, wäscht mit Äther und unterwirft dann dem Gefriertrocknen. Man erhält 385 mg des gewünschten Produktes in Form des Natriumsalzes. IR^ ^KBr(cm^Tl): 1755 (Lactam, Acetat), 1612 (-COO"), I68O (-CONH-), 1225 (-SO₂-), 1046 (-S0.,Na). Kernmagnetisches Resonanzspektrum, NMR, (DpO) ppm (Teile je Million): 2,09 (3H, Einzellinie, Singlett), 3,42 (2H, Quartett, J₁=ISjO c/s, J₂=l8,O c/s), 4,75 (2H), 5,09 (IH, Singlett), 5,10 (IH, Doublett, J = 4,5 c/s), 5,70 (IH, Doublett, J = 4,5 c/s), 7,52 (5H, Multiplett). UVyi^H2° : 259 mu (7.1 x 10³)

(2) Herstellung von Natrium-N-j_7-(»(-sulfophenylacetamido)-ceph-3-em-3-ylmethylj-pyridinium-4-carboxylat:

-4
0,355 g (6_t9 χ 10 Mol) 7-(*-Sulfophenylacetamido)-

cephalosporansaure (CC-Sulfobenzylcephalosporin), 0,34 g (3,5 χ 10"³MoI) Kaliumthiocyanat und 0,15 cm³ (1,88 χ 10~³ Mol) Pyridin, werden in 0,75 cm Wasser (pH 6,5) aufgelöst. Die sich ergebende Lösung erhitzt man bei 6O⁰C 6 Stunden lang und man reinigt chromatographisch unter Verwendung einer Harzkolonne (Amberlite XAD-2, Warenzeichen der Rohm & Haas Co., USA, 16 χ 700 mm, Eluiermittel: Wasser, unter Monitor von U.V₀-Spektrometer (240 ΐημ)). Die Fraktionen, welche das gewünschte Cephalosporin enthalten, werden gesammelt und dann gefriergetrocknet, wobei man 126 mg des gewünschten Produktes erhält. IRj^ (cm" ): 3400 (OH), 3020 (CH), 1760 (ß-Lactam), I670 (-CONH-), I6IO

209886/1363

(-COO ), 1?25 (Absatz), 1490, I38O, 1350 (SO₂), 1220 1037 (-SO₂-) 700 (kein -SCN nachgewiesen). NMR (6OmHz, D₂O): 3,02, 3,48 (2H, Doublett, J₁=J₃=Ie c/s, C₃ Methylen), 5,28

5,40 (2H, J-CHp-), 5,05 (H, Singlett, ,-CH-CO-), 5,07 (IH, Doublett,

C- I ac·

SO₃H

J = 5,3 c/s, C₆ Proton), 5,68 (IH, Doublett, J=5,3 c/s, C₇ Proton), 7,32, 7,45 (5H, Phenylproton), 7,8 - 9,0 (5H, Multiplett, Pyridinproton).
Mindestinhibierungskonzentration:

It

sa (Pd 1)	2	(yg/ml)
(Pd 12)	10	Il
(T-3)	VJl	Il
(NCTC 10490)	• 1	Il
(Pd 13)	VJI	It
s (2O9P)	1	Il
(penicillinase- beständig)	2	Il
Beispiel 2

0,292 g N-(7-Aminoceph-3-em-3-ylmethyl)-pyridinium-4-carboxylat und 0,17 g Natriumbicarbonat, werden in 7 cnr Wasser aufgelöst. In die sich ergebende Lösung tropft man unter Abkühlen 3 cnr einer Chloroformlösung ein, welche 0,234 g ö(-Sulfophenylacetylchlorid enthalt. Nach vollendetem Eintropfen setzt man das Rühren unter Abkühlen 40 Minuten weiterhin fort, um die Reaktion zu beenden. Nach dem Entfernen der organischen Schicht stellt man die wässrige Schicht auf einen pH-rWert von 6 ein und man unterwirft der Chromatographie unter Verwendung von

2 U 9 8 8 6 / 1 3 6 3

Amberlite XAD-2, Die sich ergebenden gewünschten produkthaltigen Fraktionen werden gefriergetrocknet und man erhält Natrium-N-I 7-(<A-sulfophenylacetamido)-ceph-3-em-3-ylmethylJ-pyridinium-¹J-carboxylat,

Beispiel 3

Herstellung von Natrium-N-f7-(il-eulfophenylacetamido)-ceph-3*em-3-ylmethyij -4 · -carbamoyl-pyridinium-^-carboxylat:

0,514 g (1 x 10"³ Mol) 7-U-SuIfophenylacetamido)-cephalosporansäure, 0,366 g (3 x ΙΟ""·⁵ Mol) Isonikotinamid und 2,0 g (2,06 χ 10 Mol) Kaliumthiocyanat, löst man in 2,5 cnr Wasser auf. Die sich ergebende Lösung läßt man stehen und erhitzt sie 20 Stunden in einem Thermostaten,, welcher bei 5O⁰G
gehalten wird. Dann reinigt man direkt nach der Chromatographie unter Verwendung einer Amberlite XAD-2-Kolonne (16 χ 880 mm). Anschließend werden die cephalosporinhaltigen Fraktionen gesammelt und dem Gefriertrocknen unterworfen. Man erhält 270 g des gewünschten Produktes in Form eines blaßgelblich-weißen
Pulvers.

¹^ max ^⁰"¹"¹)* ³³³° ^(cl<» ^NH)» ³²⁰° ^(0H» breit), 1765 (C=O,
ß-Lactam), I68O (-CONH-), I6IO (-COQ"), 1552 (-NH₃, Deformation), 1*155, 1390 (C=C, SO₂), 1200 (SO₂, breit), 1120, 1040 (-SO₃"), 850, 810, 700. NMR (6OnHz, D₂O): 2,93 (m, Doublett, J=l8 c/s,

SH SH

V, 3,52 (IH, Doublett, J = l8 c/s, ** \f~), 5,08 (IH,

η 'H

ist

Singlett, -CH-), 5,35 (IH, Jr-CH₂-), 5,50 (IH, Doublett, J=5 c/b,

l°l 209886/1363

₂-), 5,09 (IH₁ Doublett, J=6 c/s, 6-Stellung Proton)^ 5',71 (IH, Doublett, J=4,5 c/s, 7-Stellung Proton), 7,25 - 7,6 (5H, Multiplett, Phenyl), 8,25 (2H, Doublett, J=6,5 c/s, Pyridinproton), 9,03 (2H, Doublett, J=6,5 c/b, Pyridinproton). Mindest inhibierungskonssentrat ion:

Pseudomonas aeruginosa (Pd 1) 1 (ug/ml)

ⁿ (NCTC) 0,5 "

Beispiel 4

Das Beispiel 3 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß man anstelle des Isonikotinamids jeweils Chinolin, Nikotinsäure, Isonikotinsäurehydrazdclf Nikotinamid, Isonikotinamid, 2rMethylimidazol und Isochinolin verwendet. Die Mindestinhibierungskonzentrationen der sich ergebenden Verbindungen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

209888/1363

Substituent in 3-Stellung MIC (yug/ml) gegen Pseudomonas aeruginosa (PD 12)

	>	COOH	)	)
	^CONHNH₂	^-CONH₂
-CH₂Sg	CONH₂	J
~^CH2^N^
•
-^cH2^d
-A
CH^, -^CH2^C
-CH₂N-^

0.5

209886/1363

. 4S

Beispiel 5

Herstellung von Natrium-N-/7"-(A-SuIf opheny lacetamido)-ceph-3-em-3-ylmethylJ-2' -methylpyridinium-Jl-carboxylat:

0,355 E (0,9 x 10"*¹ Mol) Dinatrium-7-(<*-sulfophenylacetamido)-cephalosporansäure, 0,175 g (1,88 χ ΙΟ"-⁵ Mol) o(-Picolin und 0,15 E (1,55 x 10"^ Mol) Kaliumthiocyanat, werden in 0,8 cm^ Wasser aufgelöst. Die sich ergebende Lösung erhitzt man 20 Stunden bei 50°C und man wäscht zweimal mit je 0,5 cnr Methylenchlorid. Danach gewinnt man die wässrige Schicht, setzt"zu einer Amberlite XAD-2-Kolonne (16 χ 900 mm) hinzu und reinigt . dann Chromatographiech unter Verwendung von Wasser als Entwickler. Danach sammelt man die cephalosporinhaltigen Fraktionen und unterwirft sie dem Gefriertrocknen. Man erhält 220 mg des gewünschten Produktes in Form eines schwach gelblichen Pulvers. ^IR^max i^cm"¹)ⁱ 3390 (OH), 3025 (CH), 1759 (ß-Lactam), 1670 (-CONH-), 1610 (COO), 1525 (C=C), IM90, 1^50 (C=C), 1390 (SO₂), 1220 (SO₂), IO38 (SO₃).
Mindestinhibierungskonzentration?

Pseudomonas aeruginosa (Pd 1) 3 (ug/ml)

" (NCTC IOH9O) 2 "

2098 8 6/1363

Beispiel 6

Herstellung von Natrium-N-|7-(iC"Bulfopropionamido)-ceph-3-em-3-ylmethyl j -pyridinium-4-carboxylat:

436 mg (1 χ 10""⁵ Mol) Dinatrium-7-(οί-sulfopropionamido)-cephalosporanat, 395 mg (5 χ ΙΟ"*⁵ Mol) Pyridin und 485 mg ( 5 x 1O"' Mol) KSCN, werden in 1,0 cnr Wasser aufgelöst und die sioh ergebende Lösung läßt man 5 Stunden bei 50⁰C stehen* Danach reinigt man die Reaktionslösung nach der Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Amberlite XAD-2. Man erhält 70 mg des gewünschten Produktes.

. _βν (cm"¹): I76O (ß-Lactam), I67O (-CONH-), I6IO (-COONa),

max

1040 (-SO₃Na). NMR ά(D₂O): 1,58 (3H, Doublett, J=6,5 cps, CH₃-), 3,54 (2H, JVfH). 3,95 (IH, Quartett, J=6,5 c/s, -ChC ),

5,20 (IH, —r^ü), 5,55 '(2H, ^r-Cg₂-N), 5,73 (IH, T^jJ )i 8,15 (2H, Quartett, J=I,5, 6,5 c/s, -M* ^ ) 8,54 (IH,

^{f Quartett}» ^J=1»5, 6,5 c/b, Jf

Beispiel 7

Herstellung von Natrium-N-17-(d-eulfocaproamido)-ceph-3-em-3-ylmethyl j-pyridinium-il-carboxylat:

450 mg (1 x 10"° Mol) Dinatrium-N-7-(fi(-eulfocaproamido)· cephaloeporanat, 395 mg (5 x 10** Mol) Pyridin und 485 mg (5 χ

209886/1363

10"^ Mol) KSCN, löst man in 1,0 cm⁵ Wasser auf und die sich e-rgebende Lösung läßt man 5 Stunden bei 60°C stehen. Danach reinigt man die Reaktionsflüssigkeit nach der Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Amberlite XAD-2. Man erhält 80 mg des gewünschten Produktes. °

IR^ ^'(cnT¹): 1763 (ß-Lactam), 1673 (-CONH-), I613 (-COONa),

IO38 (-S0,Na). NMr£(D_d0): 0,93 (3H, CH,), 1.37 (4H,

SH -(CH₂)₂-), 1,97 (2H, -CH₂-CHiC ), 3,54 (2H, ^_n ), 3,83 (IH,

s H Θ

-CH-^_{n N} ), 5,21 (IH, _j-^S), 5,50 (2H, -CHp-N), 5,75 (IH, ou,iNa J^ d.

), 8,17 (2H, Quartett, J=I,5, 6,5 c/s, — ^ \ J 8,56 (IH, -V^3Vh) 8,97 (2H, Quartett J=1,5, 6,5 c/s, μ

Mindestmhibierungskonzent ration: _u

Staphylococcus aureus (Nr. 87, penicillinase-

beständig) 2 (mcg/ml)

Pseudomonas aeruginosa (10490) 2 ^M

Beispiel 8

Herstellung von Natrium-7-sulfoacetamido~3-(pyridinium)· methy lc^ph-3-em-¹l-carboxylat:

638 mg Dinatrium-7-sulfoacetamido-cephalosporansäure, 1,75 g KSCN und 2*»0 mg Pyridin, löst man in 2 cm·⁵ Wasser auf und die sich ergebende Lösung erhitzt man 7 Stunden bei 6O⁰G, Anschließend reinigt man die Reaktionsflüssigkeit nach der Kolon-

2098-86/136-3

- Ai -

nenchromatographie unter Verwendung von Amberlite XAD-2. Man erhält 400 mg des gewünschtes Produktes in einer Ausbeute von 57 %.

IR V ^ΛΟΧ' (cm"¹): I766 (ß-Lactam), I67O (-CONH-), 1620 (-CO® max c.

1550, 1485, 1395, 1370, 1330, 1210, 1047 (-SO,®).

NMR <$ (D₂O): 3,30 (IH, Doublett, J = l8 c/s, S^H), 3,70 (IH,

Ή Doublett, J=18 c/s, S^yH),3,92 (2H, CH ^ ), 5,20 (IH,

Doublett, J=5 c/s, Cg-H), 5,80 (IH, Doublett, J=5 c/s, C₇-H), 5,4, 5,7 (2H, AB₍
plett, Pyridin).

+ 5,4, 5,7 (2H, AB_q, J=15 c/s, ^Hg-N), 7,9 - 9,2 (5H, M«lti-

Beispiel 9

(1) Herstellung von Λ-Sulfo-ei-(p-nitrophenyl)-essigsäurechlorid

• 4,58 g (5,7 x 10"² Mol) Thionylchlorid, 2 cm³ Äther und 2 Tropfen Dimethylformamid, werden zu 1,5 g (5,7 x ΙΟ*"-⁵ Mol) 0i- SuIfo-it-(p-nitrophenyl)-essigsäure hinzugesetzt und man läßt 14,5 Stunden bei Raumtemperatur reagieren. Das Reaktionsprodukt unterwirft man unter vermindertem Druck der Verdampfung bis zur Trockne und man erhält das gewünschte Produkt in roher Form mit einer Ausbeute von 8l,3 %>

NMR (60 mHz CDCl₃): 5,93 (CH, Singlett), 8,06 (Phenyl, Quartett, Js8 c/s, J=14 c/s).

209886/1383

(2) Herstellung von Dinatrium-7-J$C-sulfo-lU(p-nitropheny1)-acetamido!-cephalosporanat

4,45 cm 1-n NaOH und 24 cm* Wasβer, setzt man zu 1,2 g (4,45 x 10*"' Mol) 7-Aminocephalosporansäure hinzu, um eine Lösung zu bereiten. 0,87 g (1,04 χ 10~² Mol) NaHCO, setzt man zu der Lösung unter Eiskühlung hinzu und dann setzt man langsam innerhalb von 10 Minuten tropfenweise eine Lösung von 1,4 g (4,45 x ΙΟ"³ χ 1,13 mal Mol) des rohen 0(-SuIfo-«C-(pnitrophenyl)-essigsäurechlorids, welches oben unter (1) erhalten wurde, in 8 cm^ Aceton, hinzu. Das Rühren setzt man bei 0 - 2 C 20 Minuten, und bei 5°C 1,5 Stunden fort, nachdem der Zusatz vollendet ist. Die Lösung wird tfis zu 8 cnr unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur kondensiert. Die Lösung läßt man durch eine Kolonne (6 χ 100 cm) gehen, welche mit 1,8 1 Amberlite XAD-2-Harz bepackt ist und die Eluierung vollzieht man mit 8 cnr Wasser. Die erhaltenen Fraktionen der Nummern 1 — 15 werden gefrier-, getrocknet und man erhält 1,2 g des gewünschten Produktes. ^IR P ^Κ?ί (cm"¹): 3450 (-0H), 1760 (Lactam), I685 (Säureamid), I62O (Carboxylat), 1520, 1350 (-NO₂)/ 1230, 1045 (-SO₃Na).

(3) Herstellung von Natrium-7-r*-sulfo-<Är(p-nitrophenyl)-acetamidoJ-3-(pyridiniuinmethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat

0,306 cm⁵ (3,87 x 10"³ Mol) Pyridin, 2,5 g (2,58 χ 10"² Mol) KSCN und 1,2 cm³ Wasser, werden zu 0,8 g (1,43 x ΙΟ"³ Mol) Dinatrium-7-|y-sulfo-^(*-(p-nitrophenyl)-acetamidoJ-cephalosporanat hinzugesetzt. Nachdem man die Lösung auf einen pH-Wert

bei 6,5 eingeregelt hat, läßt man sie 6 Stunden in einem bei

209886/1363

6O°C gehaltenen Thermostaten, und über Nacht unter Kühlen stehen.

(4) Herstellung vcn Natrlum-7~I^-8ulfo-d-(p--aminophenyl)-acetamido) -3-(pyridiniummethyl)-ceph-3-em-¹l-carboxylat

Die oben unter (3) erhaltene Lösung wird in 100 cm Wasser aufgelöst und man läßt sie 50 Minuten bei 25°C unter einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 100 kg/cm in Anwesenheit von 1 g Raney-Nickel reagieren. Wasserstoffabsorption: 333 %, Die Reaktionslösung wird filtriert und dann kondensiert man das PiItrat unter vermindertem Druck auf 10 cm . Das Kondensat läßt man durch eine Kolonne (¹IjO χ 70 cm) gehen, welche mit 0,5 1 Amberlite XAD-2-Harz bepackt ist, und man eluiert mit 1,6 1 Wasser, Die Fraktionen der Nummern 1 — 9 werden gefriergetrocknet und man erhält das Produkt der obigen Überschrift. IR ]} ^KBr (cm"¹): 3¹IOO (-0H), 1760 (Lactam), 1675 (Säureamid), 1620 (-COONa), 1220, 10¹IO (-S0,Na).

NMR (60 mHz, D₂O): 2,03 (CH₃, IH), 3,0— 3,71 ( V , 2H),

4,19 (CH, IH), 5,02 ( J_CH , 2H), 5,2 — 5,71 (6,7-Stellungen)

H, 2H), 7,68 (Phenyl, ¹IH), 8,8 (Pyridin, 5H).

Mindestinhibierungskonzentration:

Staphylococcus aureus 209 P 5 mcg/ml

Pseudomonas aeruginosa 5 mcg/ml

Beispiel 10

Herstellung von Natrium-7-(ef-sulfo-lt-phenyl)-acetamido-209886/1363

3-(p-acetamInopyridiniummethyl)-ceph-3-em-¹l-carboxylat

200 mg (3,87 x 10"** Mol) Dinatrium-7~(ot-"sulfo-<jlphenylacetamido)-cepholosporanat, 120 mg (8,82 χ 10" MoI) i|-Acetaminopyridin und 570 mg (59 x ΙΟ"·⁵ MoI) KSCN₁ werden mit 4 cnr Wasser gemischt, obgleich etwas H-Acetaminopyridin ungelöst zurückbleibt. Diese Lösung, welche etwas ungelöste Verbin-dung enthält, läßt man 18 Stunden bei 50⁰C in einem Qlasgefäß (8 cvr) reagieren. Nach Vollendung der Reaktion ist selbst' das ungelöste 4~Acetaminopyridin vollständig gelöst und man erhält eine durchsichtige Lösung. Die Lösung wird mittels Chromatographie gereinigt und gefriergetrocknet und man erhält 143 mg des oben erwähnten Produktes in einer Ausbeute von 60 %. ^IR P ϊ?ν (cm"¹): 3500, 1760, 1720, 167O₄ 1510, 1*155, 1360, 1315, 1225, 1200, 101O₄ 845, 700.
NMR (60 mHz, DgO): 2308 (-HHCOCH₃),

Beispiel 11

Herstellung von Natrium-7-(oirsulfo-öt- phenyl)-acetamido-3-(^' -methyl-5' -hydroxyäthy lthiazoridium) ceph-3-em-ⁱlcarboxylat

500 mg (9,69 x 10 Mol) Dinatrium-7-(«<»-Bulfo-i4-phenylacetamido)-cephalosporanat₄ 1,68 g (1,73 x 10" . Mol) KSCN und 415 mg (2,9 x 10"³ Mol) Thiazol, werdenin 2 cm' Wasser aufgelöst und man läßt 18 Stunden in einem bei 50⁰C gehaltenen Thermostaten reagieren. Die so erhaltene Lösung unterwirft man der Chromato-

2 0&8 88/136 3

graphie unter Verwendung von Amberlite XAD-2-Harz und es wird gefriergetrocknet, wobei man . 264 mg des Produktes der obigen Überschrift in> 42,8 £iger Ausbeute erhält.

^IR ^ max ^(οπΓΐ>^: 3^00, 3050, 1770, 1680, l6l5, 1530, 1350, 1210, 1110, 1θ4θ, 700.

NMR (60 mHz, D₂O): 2,93 (3H, Singlett, ¹J | )

ζ /Π

3,11-3,31 (hC_n/^^W* \ 3,84 (2H, Doublett,

J=4,5 e/s), 5,09 (IH, Singlett, -CiK ), 5,2 (3H, I ® ,

J A

), 5,72 (IH, Doublett, J=5,0 c/s, "j I J

,44 (5H, Quartett), 9,12 (IH, / |f ).

Beispiel 12

514 mg Dinatrium-N-7-(c(-sulfophenylacetoamido)-cephalosporanat und 1,2 g KSCN werden in 1,5 cnr Wasser aufgelöst und zu der Lösung setzt man 1,58 g 3-Brompyridin hinzu. Eine kleine Menge an Dimethylformamid wird zu dem Gemisch hinzugesetzt und dann läßt man die sich ergebende Lösung 10 Stunden bei 60°C stehen. Danach reinigt man die Reaktionslösung nach der Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Amberlite XAD-2. Die gewünschten produkthaltigen Fraktionen werden gefriergetrocknet und man erhält Natrium-N-r7-(^-sulfophenylacetamido)-ceph-3*-em-3-(3^l-brompyridinium)-methyll-4-carboxylat.

209886/1363

cm"¹: 1778 Absatz, I765 (ß-Lactam), 1725Ä»afce,i67O (-CONH-),

1615 (-CO₂ ⁰O-, 1210, 1038 (-SO₃^O

NMRi(D₂O): 3,5 (2H, breit, C-2), 5,17 (IH, Cg-H), 5,26 (IH, S, -CH< ), 5,4 (2H, J-CHf), 5,72 (IH, C₇-H), 7,6.(511,

TI *· H

nyl), 8,0 (IH, %^/r* ), 8,7 - 9,1 (2H, 45<^~Λ__Η ), 9.33 (IH. 4><^Sr ).

Beispiel 13

(1) Unter Kühlen und Rühren werden 1,84 g (0,0068 Mol) 7-ACA in 25 cnr Wasser suspendiert und zu der Suspension setzt man tropfenweise 6,8 cnr einer 1-n wässrigen Lösung von Natriumhydroxyd hinzu, um das 7-ACA aufzulösen.

Andererseits setzt man zu einer Suspension von 1,5 g (0,0068 Mol) oC -Sulfo-3-thienylessigsäure in 10 cm"⁵ Äther, 5,5 cnr Thionylchlorid tropfenweise, und 3 Tropfen Dimethylformamid hinzu. Dann wird die sich ergebende Lösung 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung unterwirft man unter vermindertem Druck dem Eindampfen bis zur Trockne, wobei sich ct.-SuIfO-3-thienylacetylchlorid als Rückstand ergibt. Den Rückstand löst man in 10 cnr Äthylacetat auf und die Lösung wird tropfenweise zu der oben erwähnten 7-ACA-Löeung hinzugegeben, wonach man 30 Minuten rührt. Die wässrige Schicht trennt man von der Reaktionslösung ab und stellt sie durch Hinzusetzen einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO, auf einen pH-Wert von 6,5 ein. Die sich ergebende Lösung wird gefriergetrocknet

209886/1363

und man erhält 3,6 g eines Rohproduktes. Das Produkt reinigt man nach der Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Amberlite XAD-2 und man erhält 1,6 g (12 %) 7-(6L-Sulfo-3^fthienylacetamido)-cephalosporansäure. IR i^^KBr cm"¹: 1750 (ß-Lactam, -OCOCH_x), 1677· (-CONH-)

IHcLX J)

1605 (-COONa), 1225 (-SO_xNa, -OAC), 104 3 (-SO_xNa), NMR

ο Η S (D₂O): 2,13 (3H, Singlett, -CO₂CH_x), 3,5¹I (211, breit, ^SV ),

5,10 (IH, Doublett, J=I,7 c/e.JL·» _{5 2ή (1}„ _sinßlett

s - ^N H

-CH< ), 5,70 (1 H, Doublett, J=¹1,7 c/s, —*-)» 7,38—7,67

π—η OtJ-

(3H, Miltiplett, N₈X).

(2) 260 mg (0,5 x 10"³ Mol) 7-(&-Sulfo-3-thienylacetamido)-cephalosporansäure und 97 mg (1 χ 10 ^J Mol)· KSCN, werden zu einer Lösung von 2Ί0 mg (3 x 10 Mol) Pyridin, aufgelöst in 2 cnr Wasser, hinzugesetzt und die sich ergebende Lösung läßt man 2H Stunden bei 40°C stehen. Das Reaktionsgemisch wäscht man mit Äther. Die abgetrennte wässrige Schicht reinigt man nach der Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Amberlite XAD-2 und man erhält Natrium-N-^7-(«(-sulfo-3-thienylacetamido)-ceph-3-em-3-ylmethyl|-pyridinium-ⁱf-carboxylat, Mindestinhibierungskonzentration:

Pneudomonas aeruginosa (Pd 1) 2 (ug/ml)

" (NCTC 10490) 1 "

, 1675 (-CONH-), NMR ^(D₂O): 3,46 (2H, breit, ^S\^ ), 5,14 (IH, Doublett, J=4,7

c/s,4^"*S), 5,22 (IH, Singlett, -CH^ ), 5,43 (2H, breit, -N ^x SO₃Na

209886/1363

7,58 (3H, breit, 0 jl), 8,08 (2H, Breit, ~·$#~\ ).

^H ,

, 5,71 (IH, Doublett, J=4,7 c/s, —f-f ), 7,35«

if

8,54 (IH, breit, HV^JMO, 8,91 (2H, breit -Ν'Γ J> ).

Beispiel 14

Ein Gemisch aus 1,5 cm·⁵ Dimethylformamid, 1 cm⁵ Wasser und 307 mg (2,5 x 10 Mol) Pyrazinamid, erhitzt man zur Erzielung einer einheitlichen Lösung bei 50°C. Die Lösung setzt man zu einer. Lösung von 260 mg (0,5 x 10~⁵ Mol) 7-(«C-Sulfo-3-thienylacetamido)-cephalosporansäure und 97 mg (1 χ 10 Mol) KSCN, aufgelöst in 1 cm- Wasser, hinzu. Die gemischte Lösung läßt man* 24 Stunden bei 45°C stehen, wonach man abkühlt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und das Piltrat reinigt man nach der Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Amberlite XAD-2. Man erhält Nat rium-N-]^7-(*>l-sulf o-3'-thieny lace tamidqhceph-3-em-3-ylmethyiJ-carbamoyl-pyridinium-fy-carboxylat. ^IR)>max ^cm~^1: *⁷⁵⁷ (^ß-^Lactam), I66O (-CONH-, -CONH₂), I615 (-COONa), 1040 (-SO₃Na).

Beispiel 15

213 mg (2,5 x 10~⁵ Mol) Thiazol, 97 mg (1 χ ΙΟ"³ Mol) KSCiI und 260 mg (0,5 χ 10"³ Mol) 7-(oC-Sulfo-3-thienylacetamido)-cephalosporansäure, wei'den vollständig in 0,8 cm Wasser aufgelöst« Die Lösung läßt man 20 Stunden bei 50⁰C stehen und dann reinigt man sie nach der Kolonnenchromatographie unter Verwen-

2 0 9 B U 6 / 1 J B 3

dung von Amberlite XAD-2. Man erhält 80 mg Nat rium-N-/V-(^- sulf0-3'-thienylacetamido)-ceph-3-em-3-ylmethyIj-thiazoliumi-carboxylat.

IRV^ax(^cm"3^{: 1}757 (ß-Lactam), I67O (-CONH-, -N=C), I617 (-COONa), IO38 (-30,Na),

H H

NMR 4(D_p0): 3,5 (2H, ^Svf ), 5,1 (IH, -f-^⁸ ), 5_r25 (IH, SLnglett

CH/ ), 5,3 (2H, -CH_p-N ), 5,7 (IH, Jf • ), 7,37 W,6

^oNa J3

(3H, Thiophen), 8,15, 8,35, 10,0 (je 1 H, \* -I

Beispiel 16

408 mg (3 x 10"^ MoI) 4-Acetaminopyridin, ^85 mg (5 x ΙΟ"³ MoI) KSCN und 260 mg (0,5 χ 1O~³ Mol) 7-(*-ßulfo-3-thienylacetamido)-cephalosporansäure, werden in 1 cm Wasser aufgelöst und die Lösung läßt man 10 Stunden bei 50°C stehen. Die Reaktionslösung reinigt man nach der Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Amberlite XAD-2 und man erhält Natriüm-N-Γ7-M-sulfo-3~thienylacetamido)-ceph-3-em-3-ylmethylj -4¹-acetamido-pyridinium-4-carboxylat.

IRV ^KBr (cm'¹): 176O (ß-Lactam), I67O (-CONH-, -HH-COCH,),

max ^

1610 (-COONa), 10^0 (-SO₃IIa),

r ^Sv/^H

HMRO(DpO): 2,3 (3H, Singlett, -COCIU), 3 ,'1 (211, V ),

Ho / \ φ

5,1 (ΙΗ,-f^⁰ ), 5,2 (-CH<-.SO,Na), 5,3 (2H, J-CHp-N), 5,65

(IH, "T Γ ), 7,¹* — 7,6 (3H, Thiophen), 8,1 (211, -M^ V )

8,6 (2H, ~-tff ^

Beispiel 17

420 mg (3 x ΙΟ"⁵ Mol) 4-ß-Hydroxyäthyl-5-methylthiazol, 485 mg (5 χ 1O"⁵ Mol) KSCN und 260 mg (0,5 x 10"*⁵ Mol) 7-fe<Sulfo-3-thienylacetamido)-cephalosporansäure, werden in 1 cnr Wasser aufgelöst und die so erhaltene Lösung läßt man 10 Stunden bei 50°C stehen. Die Reaktionslösung" reinigt man nach der Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Amberlite XAD-2 und man erhält Natrium-N-17-(<<-sulfo-3-thienylacet amido ) ~ceph-3-em-3-ylmethyl|-4"-ß-hydroxyäthyl-5"-inethyl-thiazolium-4-carboxylat. ^IR^max^^Cm"^^{: 176}° (^ß-^Lacfcam)> l^ß75 (-CONH-, -N=C), 1615 (-COONa), 1040 (-SO₃Na) ^J _CH

P): 2,43 (3H, Singlett, SÄCH₂CH₂OH), 3,2 - 3,,5 (4H,

), 3,84 (2H, Triplett, J=4,5 c/s»4»_CH -CH OH

^{2 2}

H
5,1 (IH, Doublett, 3=4,9 c/s,-L-^S), 5,20 (IH, Singlett,

N . . ■

/ ι Θ

-CHi^₃Q _Na), 5,3 (2H, JUcH₂-N ), 5,70 (IH, Doublett, J=4,9 c/s,

1 ), 7,3 — 7,

6 (3H, Thiophen), 9,12 (IH, Singlett,

Beispiel 18

558 mg (2 χ ΙΟ"·⁵ Mol) Natrium-7-aminocephalosporanat, 790 mg (1 χ 10"³ Mol) Pyridin und 1,94 g (2 χ ΙΟ"³ Mol) KSCN, werden in 2 crt Wasser aufgelöst und die sich ergebende Lösung läßt man 8 Stunden bei 50⁰C stehen. Die Reaktionslösung reinigt man nach der Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Amber

2Ü9886/ 1 363

lite XAD-2 und man erhält Pyridinium-T-aminocephalosporanat, welches in 10 cm Wasser aufgelöst wird. Die Lösung setzt man mit 235 mg o(-Sulfo-3-thienylacetylchlorid um. Man erhält Natrium-N-[ 7-(«i-sulfo-3^t-thienylacetamido)-ceph-3-em-3-ylmethyl|· pyridinium-^-carboxylat. Diese Verbindung wird identifiziert mit dem in Beispiel 13 erhaltenen Produkt mittels IR und NMR.

2098 86/1-36.3

Claims

Patentansprüche

1. Cephalosporinverbindung der Formel: R-OHGONH-

COOH

in welcher R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl- oder Thienylgruppe ist; und R¹ eine Gruppe bedeutet,welche zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bildet, der 1 oder 2 Stickstoffatome aufweist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieeer Cephalosporinverbindung.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Alkylgruppe ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie N-I 7-(dtc-Sulfopropionamido)-ceph-3-em-3-ylmethyl|-pyridinium-4-carboxylat ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie N- J7-(filL-Sulfocaproamido)-ceph-3-'em-3-ylmethylj -pyridinium-4-carboxylat ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 7~Sulfoacetamido-3-(pyridinium)-methylceph-S-em-il-carboxylat ist.

209 8 36/1'36 3

6, Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Arylgruppe ist.

7, Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie N-/ 7-(0t-Sulfophenylacetamido)-ceph-3-em-3-ylmethyIJ-pyridinium-4-carboxylat ist.

8, Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie N-I7- (et-Sulf ophenylacet ami do) ceph-3-em-3-ylmethylj-4^l-carbamoylpyridinium-4-carboxylat ist.

9t Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie N- Π- (oi-Sulf ophenylacet amido) ceph~3-em-3-ylmethylj -2^l-methylpyridinium-¹l-carboxylat ist.

mm

10, Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie 7-(**-Sulfo-p-nitrophenylacetamido)· ceph~3-em-3-ylmethyl)-2'-methylpyridinium-¹l-carboxylat ist.

11, Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie 7-(ol-Sulfo-p-aminopheny !,acetamido)· ceph-3-em-3-ylmethyl)-2^l-methylpyridinium-4-carboxylat ist.

12, Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Thienylgruppe ist,

13t Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie N-J7~(MrSulfO'~3^t-thienylacet-

209886/1363

amido)'-ceph-3-em-3-ylmethylJ-"pyridinium-ⁱi-carboxylat ist.

I¹U Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie N-/7-(et-Sulfo-3^f-thienylacetamido)-ceph-3~em-3-ylmethyl|-carbamoyl-piperadinium-¹i-carboxylat ist.

15. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie N-f 7-(Ji-SuIfO-^'-thienylacetamido)-ceph-3-em-3-ylmethyi]-thiazolium-ⁱl-carboxylat ist.

16. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie N--17-(Ot-SuIf0-3'-thienylacetamido)-ceph-3-em-3-ylmethylJ-ⁱl"-acetamino-pyridinium-¹l-carboxylat

17. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie N-{7-((^-SuIf0-3'-thienylacetamido)-ceph-3-em-3-ylmethylj -¹J"-ß-hydroxyäthyl-5"-methyl-thiazolium-ilcarboxylat ist. .

18_f Verfahren zur Herstellung einer Cephalpaporinverbindung nach Anspruch 1 bis 17 der Formel:

SO₃H

2 Q

QQOH

209886/136 3

in welcher R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, eine Aryl- oder Thienylgruppe bedeutet; und R· eine Gruppe ist, welche zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bildet, welcher 1 oder 2 Stickstoffatome enthält} bzw. zur Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes dieser Cephalosporinverbindung, nach an sich bekannten Methoden.

19. Verfahren - nach

Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man (1) eine Sulfocephalosporansäure oder eines ihrer Reaktionsfähigen Derivate mit einem Substituenten in 3-Stellung, wiedergegeben durch die allgemeine Formel:

R-CHCONH-

SO₅H /—!kV— CH₂OCOCH₃

ο. Τ

COOH

in welcher R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl- oder Thienylgruppe bedeutet, mit einer stickstoffhaltigen heterocyclischen Verbindung der allgemeinen Formel:

in welcher R¹ eine Gruppe ist, welche zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bildet, welcher 1 oder 2 Stickstoffatome enthält, zur Reaktion bringt; oder (2) daß man eine Aminocephalosporansäure der allgemeinen Formel:

209886/1363

COOH

in welcher R¹ .die obige Bedeutung hat, oder deren Salzen oder leicht zersetzbaren Estern, mit einer oi-Sulfocarbonsäure oder, mit deren funktioneilen Derivaten, wiedergegeben durch die allgemeine Formelt

R-CHCOOH
I
SO₃H

wobei R die obige Bedeutung hat, zur Reaktion bringt j .und daß man erforderlichenfalls ein pharmazeutisch annehmbares Salz bildet.

2ÖS88S/13S3