NO142914B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporiner - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporiner Download PDFInfo
- Publication number
- NO142914B NO142914B NO251872A NO251872A NO142914B NO 142914 B NO142914 B NO 142914B NO 251872 A NO251872 A NO 251872A NO 251872 A NO251872 A NO 251872A NO 142914 B NO142914 B NO 142914B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- mol
- group
- reaction
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 16
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 cephalosporin compounds Chemical class 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N cephalosporin C Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- PIMQVFSTMNWDMJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-oxo-1-phenylethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(C(Cl)=O)C1=CC=CC=C1 PIMQVFSTMNWDMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVFVBVBWERFYML-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-oxo-1-thiophen-3-ylethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(C(Cl)=O)C=1C=CSC=1 FVFVBVBWERFYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical group ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALWXETURCOIGIZ-UHFFFAOYSA-N 1-nitropropylbenzene Chemical compound CCC([N+]([O-])=O)C1=CC=CC=C1 ALWXETURCOIGIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFTSEBPGTNAIIW-UHFFFAOYSA-N 2-sulfo-2-thiophen-3-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(S(O)(=O)=O)C=1C=CSC=1 NFTSEBPGTNAIIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N isocyanatosulfanylimino(oxo)methane Chemical compound O=C=NSN=C=O NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporiner med formelen:
der R er tienyl eller fenyl og R2 er en pyridiniumgrup-pe, eventuelt substituert med -C0NH2, eller en tiazoliumgruppe, eventuelt substituert med -CH^ og/eller -CI^CHgOH. Oppfinnelsen angår også fremstilling av farmasoytisk akseptable salter derav.
Helt siden oppdagelsen av cefalosporin C er det utviklet forskjellige derivater av antibiotika av cefalosporintypen som er substituert i 7- og 3-stilling. Imidlertid er forbindelser som er virksomme ved praktiske konsentrasjoner mot Pseudomonas aeruginosa, ennå ikke beskrevet.
Det er nå funnet at de nye cefalosporiner som er representert ved den ovenfor angitte formel I, ikke bare er virksomme ved terapi av forskjellige infeksjons-sykdommer fra Gram-positive og Gram-negative patogene bakterier, men også viser virkninger ved lave konsentrasjoner mot Pseudomonas aeruginosa. I cefalosporinene med formelen I er sulfonsyregruppen i substitutentene i 7-stilling bundet direkte til et asymmetrisk karbonatom. Det er derfor åpenbart at cefalosporinene fremstilt ifolge oppfinnelsen omfatter D-typen, L-typen og DL-typen av cefalosporinforbindelsene.
Cefalosporinene I fremstilles ved innforing av oc-sulfoacylgruppen i 7-stilling og ved omdanning av acetoksygruppen i 3-stilling til den nitrogenholdige heterocykliske gruppe. Omsetningen kan skje forst i 3- eller 7-stilling, deretter fulgt av omsetning i den andre stilling. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved det i kravets karakteriserende del angitte.
A) Fremgangsmåte til forst å gjennomfore omsetning i 7-stilling og deretter i 3-stilling: 7-aminocefalosporansyre (heretter kalt "7-ACA") omsettes med en cc-sulfokarboksylsyre med formelen:
eller med et funksjonelt derivat derav, hvorved det kan oppnås en cefalosporansyre med formelen:
(se belgisk patent nr. 762.725). Så langt det ikke med-forer noen ugunstig virkning på den etterfSigende om-danningsreaksjon i 3-stilling, kan karboksylgruppen i 4-stilling og/eller sulfogruppen i sidekjeden foreligge i form av et salt-, f.eks. med natrium, kalium, magnesium, kalsium, aluminium eller trietylamin. I enkelte tilfelle kan karboksylgruppen i 4-stilling være beskyttet med en estergruppe som lett kan fjernes, f.eks. en benzyl-, |3-metylsulfonyletyl-, benzhydryl- eller trimetylsilyl-gruppe.
Deretter omsettes sulfocefalosporansyren II med en nitrogenholdig heterocyklisk forbindelse R~ med den ovenfor angitte betydning.
Reaksjonen mellom sulfocefalosporansyren II og den nitrogenholdige heterocykliske forbindelse R2 gjen-nomføres i henhold til i og for seg kjente fremgangsmåter. Vanligvis er det fordelaktig å utfore reaksjonen i vann eller et sterkt polart opplosningsmiddel. Reaksjonen gjennomfores ved omtrent noytral pH, fortrinnsvis pH 5 - 8. Vanligvis benyttes den nitrogenholdige forbindelse i andeler på omkring 1-10 mol pr. mol sulfocefalosporansyre. Videre kan reaksjonen gjennomføres i nærvær av en katalysator slik som isocyanat, tioisocyanat eller tiolforbindelser i en andel på omkring 1-40 mol, helst omkring 5-20 mol pr. mol sulfocefalosporansyre II, hvorved sluttproduktet kan oppnås i hoyt utbytte. Den ovenfor nevnte katalysator reagerer med gruppen i 3-stilling i sulfocefalosporansyren og danner et funksjonelt derivat. Dette funksjonelle- derivat kan isoleres eller ikke, og omsettes med den nitrogenholdige heterocykliske forbindelse R^. Reaksjonstemperaturen og reaksjonstiden varierer avhengig av typen reaksjonsreagens og av type opplosningsmiddel. I de fleste tilfelle gjennomføres imidlertid reaksjonen i et temperaturområde fra romtemperatur til 100°C, helst 40 - 70°C, i 1 - 48 timer. Det således oppnådde reaksjonsprodukt I renses og gjenvinnes ifolge i og for seg kjente fremgangsmåter slik som opp-losningsmiddelekstraksjon, konsentrasjon, kromatografi, frysetørking og omkrystallisering. B) Fremgangsmåte til forst å gjennomføre omsetningen i 3-stilling og deretter i 7-stilling: Omsetningen av acetoksygruppen i 3-stilling i cefalosporin C kan gjennomføres ifolge de fremgangsmåter som f.eks. er beskrevet i U.S. patent nr. 3.225.038 eller 3.217.000 eller tysk patent nr. 1.817.121. Det resulterende cefalosporin med den nitrogenholdige heterocykliske gruppe i 3-stilling kan lett omdannes til et tilsvarende aminocefalosporansyrederivat med formelen:
ifolge fremgangsmåten som f.eks. er beskrevet i hollandsk
patent nr. 6.401.421, britisk patent nr. 1.041.985 eller U.S. patent nr. 3.575.970. Alternativt kan aminocefalosporansyrederivat IV fremstilles ved deacylering av cefalosporin C og deretter substituering i 3-stilling av den resulterende 7-ACA. Aminocefalosporansyrederivat IV kan foreligge i form av salter og estere, slik som den tidligere nevnte sulfocefalosporansyre II.
Reaksjonen av aminocefalosporansyrederivat
IV med a-sulfokarboksylsyre V eller et funksjonelt derivat derav kan også gjennomføres ifolge i og for seg kjente fremgangsmåter. I tilfelle a-sulfokarboksylsyre V benyttes i fri form, er det å foretrekke å gjennomføre reaksjonen i nærvær av et kondenseringsmiddel. Konden-seringsmidlet kan f.eks. være N,N'-disubstituert karbo-diimid, f.eks. N,N'-dicykloheksylkarbodiimid; en azo-lidforbindelse, f.eks. N,N'-tionylimidazol; N-etoksy-karbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin, fosforoksyklorid eller alkoksyacetylen. Som reaktiv ester av syren V
kan det benyttes karboksylsyrehalogenider, anhydrider, azider og aktive estere. Den ovenfor angitte acylerings-reaksjon skjer fordelaktig og glatt i et opplosningsmiddel. Som opplosningsmiddel benyttes hensiktsmessig et vanlig opplosningsmiddel slik som f.eks. vann, aceton, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitril, kloroform, diklor-metan, dikloretylen, pyridin, dimetylanilin, dimetylformamid, dimetylacetamid eller dimetylsulfoksyd. Reaksjonstemperaturen er ikke spesielt begrenset. Vanligvis gjennomføres imidlertid reaksjonen under avkjoling eller ved romtemperatur. Reaksjonsproduktet kan renses og gjenvinnes ved å utnytte egenskapene i sluttproduktet cefalosporin I, f.eks. ved kolonnekromatografi, ekstrak-sjon, utfelling ved de isoelektriske punkt, motstroms-fordeling eller omkrystallisering.
Cefalosporinene I kan benyttes på samme måte som vanlige cefalosporiner selv om bruken av disse mer eller mindre varierer avhengig av typen nitrogenholdig heterocyklisk gruppe i 3-stilling og/eller acylgruppen i 7-stilling. De foreliggende forbindelser I er bruk-bare som farmasoytika da de har sterkt antibakteriell virkning mot et bredt spektrum av patogene bakterier inkludert Pseudomonas aeruginosa, mot hvilke de van-
lige cefalosporinpreparater i det vesentlige har vært ineffektive.
Cefalosporinene I som fremstilles ifolge oppfinnelsen inngis vanligvis på samme måte som kjente cefalosporinpreparater, men doseringen, doseringsformen osv. varierer med substituentgruppene i 3-stilling og acylgruppene i 7-stilling. F.eks. er den effektive dose av natrium-N-/7-(a-sulfofenylacetamido)-cef-3-em-3-yl-metyl7-pyridinium-4-karboksylat omkring 0,25 g - 2,5 g hver 4. til 6. time for et voksent menneske.
Forbindelsene som fremstilles ifolge foreliggende oppfinnelse
ble sammenlignet med typiske forbindelser beskrevet i ålment tilgjengelig norsk soknad 471/71
Disse forbindelser ble provet mot folgende mikroorganismer:
Mikroorganismene fra (A) til" og med (D) er Gram-positive bakterier; mikroorganismene fra og med (E) til og med (j) er Gram-negative bakterier.
Den minimale inhiberende konsentrasjon, MIC, for hver av proveforbindelsene (DL-form) ble bestemt ved agarfortynningsmetoden. Næringsagar med en pH 7,0 ble benyttet som provemedium. En lokke av en cellesuspen-sjon inneholdende ca. 1 mg/ml av provemikroorganismen ble benyttet som inokulum, og provemikroorganismen ble dyrket i 18 - 24 timer på næringsagaren. MIC-verdiene (mcg/ml) ble bestemt etter inkubering ved 37°C i 18 timer.
Denne overlegenhet overfor Pseudomonas er uventet for fagmannen.
I de folgende eksempler er alle temperaturer ukorrigert.
Eksempel 1
(1) Fremstilling av a-sulfobenzylcefalosporin:
En opplosning bestående av 2,5 ml av en 1N-NaOH-opplosning og 5 ml vann blir isavkjolt til 0 - 5°C hvoretter 680 mg 7-aminocefalosporansyre ble opplost i opplesningen under grundig omroring. Til den resulterende opplosning ble det under omroring i lopet av 15 minutter dryppet en opplosning av 585 mg a-sulfofenyl-eddiksyreklorid i 7 ml dietyleter. Deretter ble det vandige sjikt fraseparert, pH-verdien ble justert til 1,5 ved tilsetning av 1N-HC1 og deretter ble det ekstra-hert to ganger med 15 ml n-butanol og ekstrakten ble vasket to ganger med 5 ml hver gang av vann og ekstra-hert med en mettet vandig NaHCO-^-opplSsning. Den resulterende ekstrakt ble justert til en pH-verdi på 6,5, vasket med eter og deretter underkastet frysetørking og det ble oppnådd 385 mg av det onskede produkt i form av natriumsaltet.
IRvmaks (cm<-1>): 1755 (laktam, acetat), 1612 (-C00"), 1680 (-C0NH-), 1225 (-S02-), 1046 (-S03Na).
NMR (D20) ppm: 2,09 (3H, singlett), 3,42
(2H, kvartett, J-^18,0 c/s, J"2=18,0 c/s), 4,75 (2H), 5,09 (1H, singlett), 5,10 (1H, dublett, J=4,5 c/s), 5,70 (1H, dublett, J=4,5 c/s), 7,52 (5H, multiplett).
UV*maks: 259 m/u (7,1 x 10<5>)
(2) Fremstilling av natrium-N-/7-(a-sulfofenylacetamido)-cef-3-em-3-ylmetyl7pyridinium-4-karboksylat: 0,355 g (6,9 x IO"<4> mol) 7-(a-sulfofenyl-acetamido) -cef alosporansyre (a-sulfobenzylcefalosporin), 0,34 g (3,5 x 10~<5> mol) kaliumtiocyanat og 0,15 ml (1,88 x IO<-5> mol) pyridin ble opplost i 0,75 ml vann (pH 6,5). Den resulterende opplosning ble oppvarmet til 60°C i 6 timer, renset kromatografisk ved bruk av en harpikskolonne ("Amberlite XAD-2", 16 x 700 mm, eluer-ingsmiddel: vann, under kontroll av et ultrafiolett spektrometer (240 nyu)). Fraksjonene som inneholdt det onskede cefalosporin ble oppsamlet og deretter frysetorket for å oppnå 126 mg av det onskede produkt.
IR^Scs (dm<_1>): 5400 (OH), 3020 (CH), 1760 ((3-laktam), 1670 (-C0NH-), 1610 (-C00<->), 1525 (skulder), 1490, 1380, 1350 (S02), 1220 (-60 2-) , 1037 (-SOg-), 700 (ingen -SCN oppdaget).
NMR (60Mc, D20): 3,02, 3,48 (2H, dublett, <J>1<=J>2=18 c/s, C2 metylen), 5,28, 5,40 (2H J— CH2~),
5,05 (H, singlett, -C<g>-CO-), 5,07 (1H, dublett, J=5,3
S0-.H
3 c/s, Cg proton), 5,68 (1H, dublett, J=5,3 c/s, C^ proton), 7,32, 7,45 (5H, fenyl-proton), 7,8 - 9,0 (5H, multiplett, pyridin-proton).
Minimal inhiberende konsentrasjon:
Eksempel 2
0,292 g N-(7-aminocef-3-em-3-ylmetyl)pyridinium-
4-karboksylat og 0,17 g natriumhydrogenkarbonat ble opplost i 7 ml vann. Til den resulterende opplosning ble det under avkjoling dryppet 3 ml av en kloroformopp-losning inneholdende 0,234 g a-sulfofenylacetylklorid. Etter fullfort tildrypping ble omrbringen fortsatt ytterligere under avkjoling i 40 minutter for å av-slutte reaksjonen. Etter fjerning av det organiske sjikt ble det vandige sjikt justert til en pH-verdi på 6 og underkastet kromatografi ved bruk av "Amberlite XAD-2", og de resulterende onskede produkthoIdige fraksjoner ble frysetorket, og det ble oppnådd natrium-N-/?-(a-sulfofenylacetamido)cef-3-em-3-ylmetyl)pyridinium-4-karboksylat.
Eksempel 3
Fremstilling av natrium-N-7-(a-sulfofenylacet-amido )cef-3-em-3-ylmetyl-4'-karbamoyl-pyridini-um-4-karboksylat': 0,514 g (1 x 10"<3> mol) 7-(a-sulfofenylacet-amido )cefalosporansyre, 0,366 g (3 x 10~<10> mol) isoniko-tinamid og 2,0 g (2,06 x 10 mol) kalsiumtiocyanat ble opplost i 2,5 ml vann. Den resulterende opplosning ble satt hen og oppvarmet i 20 timer i en termostat som ble holdt på 50°C, og deretter renset direkte kromatografisk ved bruk av en "Amberlite XAD-2"-kolonne (16 x 880 mm). Deretter ble de cefalosporinholdige fraksjoner samlet og underkastet frysetorking og det ble oppnådd 270 g av det onskede produkt i form av et blekt gulaktig hvitt pulver.
BWmaks (cm<-1>): 3330 (CH, NH), 3200 (OH, bred), 1765 (C=0, (3-laktam), 1680 (-C0NH-), 1610 (-C00~), 1552 (-NH2, deformering), 1455, 1390 (C=C, S02), 1200 (S02, bred), 1120, 1040 (-S03"), 850, 810, 700.
NMR (60Mc, D90): 2,93 (1H, dublett, j=18 c/s,
, 3,52 (1H, dublett, J=18 c/s, , 5,08 (1H, singlett, 5,35 (1H,
CH2-), 5,50 (1H,
J=5 c/s, J_ CH2-), 5,09 (1H, dublett, J=6 c/s, 6-stilling-proton), 5,71 (1H, -dublett, J=4,5 c/s, 7-stilling-proton), 7,25 - 7,6 (5H- multiplett, fenyl), 8,25 (2H, dublett, J=6,5 c/s, pyridin-proton), 9,03
(2H, dublett, J=6,5 c/s, pyridin-proton).
Minimal inhiberende konsentrasjon:
Eksempel 4
Eksempel 3 ble gjentatt, bortsett fra at nikotinamid ble brukt i stedet for isonikotinamidet. Den minimale inhiberende konsentrasjon i yug/ml mot Pseudomonas aeruginosa (Pd 1) for den resulterende
forbindelse med gruppen
var 1.
Eksempel 5
Fremstilling av natrium-7-(a-sulfo-a-fenyl)-acetamido-3-(4'-metyl-5'-hydroksyetyltiazol-ium)cef-3-em-4-karboksylat: 500 mg (9,69 x 10_Zf mol) dinatrium-7-(a-sulfo-a-fenylacetamido)cefalosporanat, 1,68 g (1,73 x 10~<5> mol) KSCN og 415 mg (2,9 x 10 J mol) tiazolderivat ble opplost i 2 ml vann og satt hen til reaksjon i 18 timer i en termostat som ble holdt på 50°C. Oppløsningen som ble oppnådd på denne måte ble underkastet kromatografi ved bruk av "Amberlite XAD-2"-harpiks og frysetbrket og det ble oppnådd 264 mg av det ovenfor angitte produkt i et utbytte på 42,8%.
IR\>5?L (cm<-1>)<:>3400, 3050, 1170, 1680,
1615, 1530, 1350, 1210, 1110, 1040, 700.
NMR (60Mc, D20): 2,43 (3H, singlett,
Eksempel 6
(1) Under avkjoling og omroring ble 1,84 g (0,0068 mol) 7-ACA suspendert i 25 ml vann og til sus-pensjonen ble det dråpevis tilsatt 6,8 ml av en 1N-vandig opplosning av natriumhydroksyd for å opplose 7-ACA. På den annen side ble det til en suspensjon av
1»5 g (0,0068 mol) a-sulfo-3-tienyleddiksyre i 10 ml eter tilsatt 5,5 ml tionylklorid dråpevis samt 3 dråper dimetylformamid, og den resulterende opplosning ble om-rort i 5 timer ved romtemperatur. Reaksjonsopplosningen ble underkastet fordamping til tb'rr tilstand under redusert trykk og det ble oppnådd ct-sulfo-3-tienylacetyl-klorid som rest. Resten ble opplost i 10 ml etylacetat og oppløsningen ble tilsatt dråpevis til den 7-ACA-opp-lbsning som er nevnt ovenfor, fulgt av omroring i 30 minutter. Det vandige sjikt ble separert fra reaksjons-opplbsningen og justert til en pH-verdi på 6,5 ved tilsetning av en mettet vandig opplosning av NaHCO^. Den resulterende opplosning ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av "Amberlite XAD-2" og det ble oppnådd 1,6 g (42%) 7-(a-sulfo-3'-tienylacetamido)cefalosporansyre.
1677 (-CONH-), 1605 (-COONa), 1225 (-SO^Na, -OAC), 1043 (SO,Na).
NMR ^(D20): 2,13 (3H, singlett, -C02CH,),
3,54 (2H, bred,
, 5,10 (1H, dublett, J=4,7, c/s,
i
5,24 (1H, singlett, -ChO, 5,70 (1H, dub-
IM
lett, J=4,7 c/s,
), 7,38 - 7,67 (3H, multiplett, (2) 260 mg (0,5 x IO<-3> mol) 7-(a-sulfo-3-tienyl-acetamido)-cefalosporansyre og 97 mg (1 x 10~<5> mol) KSCN ble tilsatt til en opplosning av 240 mg (3 x 10~<5> mol), pyridin opplost i 2 ml vann, og den resulterende opplosning ble satt hen i 24 timer ved 40°C. Reaksjonsbland-ingen ble vasket med eter. Det vandige sjikt ble separert og renset ved kolonnekromatografi ved bruk av "Amberlite XAD-2" og det ble oppnådd natrium-N-/7-(a-sulfo-3-tienylacetamido)cef-3-em-3-ylmetyl7-pyridinium-4-karboksylat.
Minimum inhiberende konsentrasjon:
), 8,08 (2H, bred, ), 8,54 (1H, bred, , 8,91 (2H, bred,
Eksempel 7
213 mg (2,5 x IO<-5> mol) tiazol, 97 mg (1 x IO"<5 >mol) KSCN og 260 mg (0,5 x IO"<3> mol) 7-(a-sulfo-3-tienylacetamido)cefalosporansyre ble opplost helt i 0,8 ml vann. Oppløsningen ble satt hen ved 50°C i 20 timer og deretter renset ved kolonnekromatogr^afi ved bruk av "Amberlite XAD-2" og det ble oppnådd 80 mg natrium-N-[ 7-(a-sulfo-3'-tienylacetamido)cef-3-em-3-ylmetyl7tia-zolium-4-karboksylat.
i<R>^maks (cm<-1>): 1757 (p-laktam), 1670 (-C0NH-, -N=C), 1617 (-COONa), 1038 (-SO^Na).
NMR £ (D20): 3,5 (2H,
T T
), 5,1 (1H,
), 5,25 (1H, singlett, -CH< ), 5,3 (2H,
SO^Na
-CH2-N), 5,7 (1H,
), 7,37 - 7,6 (3H, tiofen), 8,15, 8,35, 10,0 (1H, hver,
Eksempel 8
420 mg (3 x 10~<3> mol) 4-(3-hydroksy-etyl-5-metyltiazol, 485 mg (5 x 10~<5> mol) KSCN og 260 mg (0,5 x 10 _ - z mol) 7-(a-sulfo-3-tienylacetamido)-cefalosporansyre ble opplost i 1 ml vann og den på denne måte oppnådde opplosning ble satt hen ved 50°C i 10 timer. Reaksjonsopplosningen ble renset ved kolonnekromatogra-
fi ved bruk av "Amberlite XAD-2" og det ble oppnådd natrium-N-/7-(a-sulfo-3'-tienylacetamido)cef-3-em-yl-metyl7-4"-(3-hydroksyetyl-5"-metyl-tiazolium-4-karboksylat.
IR^maks (cm<_1>): 1760 (P-laktam), 1675
+
(-CONH-, -N=C), 1615 (-COONa), 1040 (-SO^Na).
NMR J(D20): 2,43 (3H, singlett,
3,2 - 3,5 (4H, ), 3,84 (2H, triplett, J=4,5 c/s, , 5,1 (1H, dublett, J=4,9 c/s, , 5,20 (1H, singlett, , 5,3 (2H, I CH2-N®), 5,70 (1H, dublett, J=4,9 c/s, 7,3 - 7,6 (3H, tiofen), 9,12 (1H, singlett.
Eksempel 9
558 mg (2 x 10 mol) natrium-7-aminocefalo-sporanat, 790 mg (l x 10~^ mol) pyridin og 1,94 g
(2 x 10~<5> mol) KSCN ble opplost i 2 ml vann og den resulterende opplosning ble satt hen ved 50°C i 8 timer. Reaksjonsopplosningen ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av "Amberlite XAD-2" for å oppnå pyridinium-7-aminocefalosporanat som ble opplost i 10 ml vann hvoretter opplbsningen ble omsatt med 235 mg a-sulfo-3-tienyl-acetylklorid for å oppnå natrium-N-/?-(a-sulfo-3'-tienyl-acetamido )cef-3-em-3-yl-metyl7pyridinium-4-karboksylat. Denne forbindelse var identisk med det produkt som ble oppnådd i eksempel 6, bestemt ved IR- og NMR-spektroskopi.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporiner med den generelle formel Ider R er tienyl eller fenyl og R2 er en pyridinium-gruppe som eventuelt er substituert med -C0NH2, eller en tiazoliumgruppe som eventuelt er substituert med -CFLj og/eller -CH2CH20H, eller et farmasøytisk aksep-tabelt salt derav, karakterisert ved at (1) en sulfocefalosporansyre med den generelleformelder R har den ovenfor angitte betydning, eller et salt • eller en lett dekomponerbar ester derav, omsettes med en forbindelse R2 med den ovenfor angitte betydning; eller (2) en aminocefalosporansyre med den generelle formelder Rg har den ovenfor angitte betydning, eller et salt eller en lett dekomponerbar ester derav, omsettes med en a-sulfokarboksylsyre, eller et funksjonelt derivat derav, med formelender R har den ovenfor angitte betydning,hvoretter en eventuell estergruppe spaltes av, og, hvis onskelig, de oppnådde forbindelser omdannes til et far-masøytisk aksepterbart salt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5346671A JPS5324439B1 (no) | 1971-07-17 | 1971-07-17 | |
| JP8413071A JPS5442998B2 (no) | 1971-10-22 | 1971-10-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO142914B true NO142914B (no) | 1980-08-04 |
| NO142914C NO142914C (no) | 1980-11-12 |
Family
ID=26394179
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO251872A NO142914C (no) | 1971-07-17 | 1972-07-13 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporiner |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (2) | AT320154B (no) |
| AU (1) | AU464451B2 (no) |
| BE (1) | BE786271A (no) |
| CA (1) | CA1005813A (no) |
| CH (2) | CH583242A5 (no) |
| DE (1) | DE2234280C3 (no) |
| DK (1) | DK147339C (no) |
| ES (1) | ES404745A1 (no) |
| FR (1) | FR2146313B1 (no) |
| GB (1) | GB1387656A (no) |
| HK (1) | HK27278A (no) |
| HU (1) | HU166318B (no) |
| MY (1) | MY7800302A (no) |
| NL (1) | NL165749C (no) |
| NO (1) | NO142914C (no) |
| SE (1) | SE405478B (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3962232A (en) * | 1973-11-05 | 1976-06-08 | Eli Lilly And Company | 7-methoxycephalosporins |
| DE2407715C2 (de) * | 1974-02-18 | 1982-12-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel |
| JPS5285143A (en) * | 1976-01-05 | 1977-07-15 | Takeda Chem Ind Ltd | Antimicrobial agents and method of preparing same |
| US4063019A (en) | 1976-03-30 | 1977-12-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | [[[(2,4-Dioxo-1-imidazolidinyl)amino]carbonyl]amino]-acetylcephalosporin derivatives |
| PH16771A (en) * | 1978-04-19 | 1984-02-22 | Ciba Geigy Ag | Synergistic mixtures of cepsulodin sodium and an aminoglycoside |
| US4396620A (en) * | 1981-09-08 | 1983-08-02 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin quinolinium betaines |
| US4396619A (en) * | 1981-09-08 | 1983-08-02 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin betaines |
| RU2482312C2 (ru) * | 2011-07-04 | 2013-05-20 | В & C Boрлд Ко.Лтд | Воздушно-реактивный бесклапанный пульсирующий двигатель |
-
0
- BE BE786271D patent/BE786271A/xx not_active IP Right Cessation
-
1972
- 1972-07-11 ES ES404745A patent/ES404745A1/es not_active Expired
- 1972-07-12 SE SE7209172A patent/SE405478B/xx unknown
- 1972-07-12 DE DE19722234280 patent/DE2234280C3/de not_active Expired
- 1972-07-13 NO NO251872A patent/NO142914C/no unknown
- 1972-07-13 AU AU44531/72A patent/AU464451B2/en not_active Expired
- 1972-07-14 NL NL7209811A patent/NL165749C/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-07-14 AT AT855973A patent/AT320154B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-07-14 DK DK354372A patent/DK147339C/da not_active IP Right Cessation
- 1972-07-14 CH CH1186275A patent/CH583242A5/de not_active IP Right Cessation
- 1972-07-14 CA CA147,161A patent/CA1005813A/en not_active Expired
- 1972-07-14 AT AT607072A patent/AT318143B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-07-14 CH CH1062372A patent/CH586228A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-07-17 GB GB3339572A patent/GB1387656A/en not_active Expired
- 1972-07-17 HU HUTA001194 patent/HU166318B/hu unknown
- 1972-07-17 FR FR7225732A patent/FR2146313B1/fr not_active Expired
-
1978
- 1978-06-01 HK HK27278A patent/HK27278A/xx unknown
- 1978-12-30 MY MY7800302A patent/MY7800302A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT318143B (de) | 1974-09-25 |
| DE2234280C3 (de) | 1979-11-29 |
| GB1387656A (en) | 1975-03-19 |
| DE2234280A1 (de) | 1973-02-08 |
| SE405478B (sv) | 1978-12-11 |
| CH583242A5 (de) | 1976-12-31 |
| NO142914C (no) | 1980-11-12 |
| DK147339C (da) | 1985-01-14 |
| AT320154B (de) | 1975-01-27 |
| AU4453172A (en) | 1974-01-17 |
| FR2146313A1 (no) | 1973-03-02 |
| AU464451B2 (en) | 1975-08-28 |
| HU166318B (no) | 1975-02-28 |
| DE2234280B2 (de) | 1979-03-29 |
| FR2146313B1 (no) | 1975-03-14 |
| DK147339B (da) | 1984-06-25 |
| SE7209172L (no) | 1973-01-18 |
| ES404745A1 (es) | 1975-11-01 |
| CH586228A5 (no) | 1977-03-31 |
| HK27278A (en) | 1978-06-09 |
| NL165749B (nl) | 1980-12-15 |
| BE786271A (fr) | 1973-01-15 |
| CA1005813A (en) | 1977-02-22 |
| NL165749C (nl) | 1981-05-15 |
| MY7800302A (en) | 1978-12-31 |
| NL7209811A (no) | 1973-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0257072B2 (no) | ||
| US4775750A (en) | Process for preparing sodium cefuroxime | |
| JPS633868B2 (no) | ||
| JPS6228152B2 (no) | ||
| NO152751B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et terapeutisk virksomt cephalosporinderivat | |
| NO142914B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporiner | |
| US3652546A (en) | Esters of 6-aminopenicillanic acid | |
| US4217450A (en) | Imidazoledicarboxylic acid substituted cephalosporin derivatives | |
| NO160080B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av en ny terapeutisk aktiv syn-isomer av en 3-vinyl-3-cefem-forbindelse og farmasoeytisk godtagbare salter og estere derav. | |
| US3459746A (en) | 7 - heteromonocyclic-substituted acylamido derivatives of desacetyl cephalosporanic acid | |
| US3853863A (en) | Cephalosporin c isolation process | |
| US4104469A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4064241A (en) | 7[(Carboxyoxiran-3-carboxamido)phenylacetamido]cephalosporin derivatives | |
| US3382241A (en) | Certain orally active cephalosporin antibiotics | |
| US3222362A (en) | Arylaminoalkyl cephalosporins | |
| US4117126A (en) | 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives | |
| US3445463A (en) | 3-(cyclic acyl)oxymethyl cephalosporins | |
| GB2043070A (en) | Preparation of sodium cefuroxime | |
| NO138375B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporinderivater | |
| US4178444A (en) | Hydrazono derivatives of cephalosporins | |
| US4182863A (en) | 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US3522250A (en) | Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid | |
| US4058610A (en) | 7-D-(α-Acylamino-arylacetamido)-cephalosporanic acid derivatives | |
| US3274186A (en) | Derivatives of cephalosporin c and their synthesis | |
| US4758558A (en) | N-(substituted)-[7-(2-cyanoacetamido)cephalosporanic]amide derivatives having antibiotic utility |