DK147339B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporiner eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporiner eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK147339B DK147339B DK354372AA DK354372A DK147339B DK 147339 B DK147339 B DK 147339B DK 354372A A DK354372A A DK 354372AA DK 354372 A DK354372 A DK 354372A DK 147339 B DK147339 B DK 147339B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- solution
- sulfo
- reaction
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 5
- -1 carboxy, acetyl amino Chemical group 0.000 claims description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 20
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 19
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 16
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 16
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N cephalosporin C Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BIJAWQUBRNHZGE-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-4-ylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=NC=C1 BIJAWQUBRNHZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 3
- BHUYBGAWNNREQL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(4-nitrophenyl)-2-oxoethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(C(Cl)=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BHUYBGAWNNREQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIMQVFSTMNWDMJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-oxo-1-phenylethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(C(Cl)=O)C1=CC=CC=C1 PIMQVFSTMNWDMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- ACIOXMJZEFKYHZ-BXKDBHETSA-N (6r,7r)-7-amino-8-oxo-3-(pyridin-1-ium-1-ylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)N)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 ACIOXMJZEFKYHZ-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethene Chemical group ClC=CCl KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJNLJHLLANBAFH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)-2-sulfoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(S(O)(=O)=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GJNLJHLLANBAFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVFVBVBWERFYML-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-oxo-1-thiophen-3-ylethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(C(Cl)=O)C=1C=CSC=1 FVFVBVBWERFYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFTSEBPGTNAIIW-UHFFFAOYSA-N 2-sulfo-2-thiophen-3-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(S(O)(=O)=O)C=1C=CSC=1 NFTSEBPGTNAIIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N isocyanatosulfanylimino(oxo)methane Chemical compound O=C=NSN=C=O NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- QNXIYXGRPXRGOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.C1CCOC1 QNXIYXGRPXRGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/23—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
147339
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte cephalosporiner eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf. De omhandlede cephalosporiner har den almene formel R-CHCONH---π s°3® 0J—“vj—ch2x <X1
COOH
hvori R betyder n-butyl, pheriyl, p-aminophenyl eller thienyl, og X betyder en eventuelt med methyl, carbamoyl, carboxyf ace-tvlamino eller hydroxyiminomethyl substitueret pyridinylgruppe, 2 147339 en eventuelt med methyl og hydroxyethyl substitueret thiazolylgrup-pe eller en quinolinyl- eller isoquinolylgruppe.
Lige siden opdagelsen af cephalosporin C er der blevet udviklet forskellige derivater af antibiotika af cephalosporin-typen, der er substitueret i 7- og 3-stilling. Imidlertid er forbindelser, der er effektive i praktiske koncentrationer mod Pseu-domonas aeruginosa, endnu ikke beskrevet.
Det har vist sig, at de hidtil ukendte cephalosporiner med ovennævnte formel (I) ikke kun er effektive i terapien af forskellige infektionssygdomme fremkaldt af grampositive og gramnegative patogene bakterier, men også udviser markante aktiviteter ved lave koncentrationer mod Pseudomonas aeruginosa.
I de omhandlede cephalosporiner (I) er sulfonsyregrupper i sub-stituenterne i 7-stilling blevet bundet direkte til asymmetriske carbonatomer. Det skal derfor forstås, at de omhandlede cephalosporiner omfatter cephalosporinforbindelser af D-type, L-type samt DL-type.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er karakteriseret ved det i kravets kendetegnende del anførte.
Cephalosporinerne (I) fremstilles altså ved omdannelse af 5-amino-5-carboxyvalerylgruppen i 7-stilling i cephalosporin C til den ønskede α-sulfoacylgruppe og ved omdannelse af acetoxygruppen i 3-stilling til den nitrogenholdige heterocy-cliske gruppe. Både omdannelse i 3- eller 7-stilling kan udføres først efterfulgt af omdannelsen i den anden stilling.
A) Fremgangsmåder til først at udføre omdannelsen i 7-stilling og derpå i 3-stilling: 7-Aminocephalosporansyre (herefter benævnt "7-ACA") bringes til at reagere med en α-sulfocarboxylsyre med den almene formel
R-CHCOOH
' (V) so3h v 1 eller med et funktionelt derivat heraf, hvorved der opnås en sulfocephalosporansyre med den almene formel 3 147339 R-CHCONH—ι-^ so3h J—n _ch2ococh3 (II) </ |
COOH
(belgisk patentskrift nr. 762.725). I formlerne (II) og (V) har R den ovenfor angivne betydning. Så længe der ikke fremkaldes nogen skadelig virkning ved den efterfølgende omdannelsesreaktion i 3-stillung, kan carboxylgruppen i 4-stilling og/eller sulfogruppen på sidekæden heraf endvidere danne et salt med f.eks. natrium, kalium, magnesium, calcium, aluminium eller triethylamin.
I nogle tilfælde kan carboxylgruppen i 4-stilling være en let fjernelig gruppe, f.eks. en benzyl-oxycarbonyl-, β-methylsulfonyl-ethyl-oxycarbonyl-, benzhydryl-oxycarbonyl- eller trimethylsilyl--oxycarbonylgruppe.
Derefter bringes sulfocephalosporansyren (II) til reaktion med en forbindelse med den almene formel Η - X (III) som er en nitrogenholdig heterocyclisk forbindelse, idet X har den ovenfor angivne betydning. Eksempler på nævnte nitrogenhol-dige heterocycliske forbindelser (III) omfatter pyridinderivater som quinolin, picolin, nicotinsyre, nicotinsyreamid, isonicotin-syreamid og isoquinolin.
Reaktionen mellem sulfocephalosporansyren (II) og den nitrogenholdige heterocycliske forbindelse (III) foretages ifølge en kendt metode. Det er almindeligvis fordelagtigt at udføre reaktionen i vand eller et opløsningsmiddel med kraftig polaritet. Reaktionen udføres omkring en neutral pH-værdi, fortrinsvis 5-8. Almindeligvis anvendes den nitrogenholdige forbindelse i et forhold på ca. 1-10 mol pr. mol sulfocephalosporansyre. Reaktionen kan endvidere udføres i nærværelse af en katalysator, såsom iso-cyanat-, thioisocyanat- eller thiolforbindelser, i et forhold på ca. 1-40 mol, fortrinsvis på ca. 5-20 mol, pr. mol sulfocephalosporansyre (II), hvorved slutproduktet kan opnås i højt udbytte. Ovennævnte katalysator indføres først i 3-stilling i sulfocephalosporansyren for at overføre sidstnævnte til et funktionelt 4 147339 derivat. Dette funktionelle derivat isoleres eventuelt og bringes til reaktion med den nitrogenholdige heterocycliske forbindelse (III). Reaktionstemperaturen og tiden varierer afhængigt af arten af det anvendte reaktionsreagens og arten af det anvendte opløsningsmiddel. I de fleste tilfælde gennemføres reaktionen imidlertid ved en temperatur, som ligger fra stuetemperatur til 100°C, fortrinsvis 40-70°C, i 1-48 timer. Det således opnåede reaktionsprodukt (I) renses og udvindes ifølge en kendt metode, f.eks. opløsningsmiddelekstraktion, koncentrering, chromatografi, frysetørring og omkrystallisation.
B) Fremgangsmåder til først at udføre omdannelsen i 3-stil-ling og derpå i 7-stilling:
Omdannelsen af acetoxygruppen i 3-stilling i cephalospo-rin C kan gennemføres ifølge den metode, som er beskrevet i f.eks. USA-patentskrifter nr. 3.225*038 eller nr. 3.217.000 eller tysk patentskrift nr. 1.817.121. Den resulterende cephalosporin med den nitrogenholdige heterocycliske gruppe i 3-stilling kan let omdannes ifølge den metode, som er beskrevet f.eks. i hollansk patentskrift nr. 6.401.421, britisk patentskrift nr. 1.041.985 eller USA-patentskrift nr. 3.575.970, til et tilsvarende aminocepha-losporansyrederivat med formlen ™2-|-fS © i___-.ch2X (IV)
Ό COOH
Som et alternativ kan aminocephalosporansyrederivatet (IV) fremstilles ved déacylering af cephalosporin C og påfølgende substitution i 3-stilling af den resulterende 7-ACA. Det er indlysende, at aminocephalosporansyrederivatet (IV) kan være i en hvilken som helst form som salte og estere, ligesom i tilfældet ovennævnte sulfocephalosporansyre (II).
Reaktionen mellem aminocephalosporansyrederivatet (IV) og α-sulfocarboxylsyren (V) eller et funktionelt derivat heraf kan og-e så udføres ifølge en kendt metode. I det tilfælde, hvor a-sulfocar-boxylsyren (V) anvendes i fri form, foretrækkes det at udføre reaktionen i nærværelse af et kondensationsmiddel. Kondensationsmidlet er f.eks. et N,N'-disubstitueret carbodiimid, f.eks Ν,Ν'-dicyclo-hexylcarbodiimid; en azolidforbindelse, f.eks. N,N'-thionylimidazol; 5 147339 N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydroquinolin, phosphoroxychlorid eller alkoxyacetylen. Som den reaktive ester af syren (V) anvendes der et hvilket som helst carboxylsyrehalogenid, anhydrid, azid og aktive estere. Ovenstående acyleringsreaktion forløber fordelagtigt og glat i et opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel anvendes hensigtsmæssigt et konventionelt opløsningsmiddel, f.eks. vand, acetone tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, chloroform, dichlormethan, dichlorethylen, pyridin, dimethylanilin, dimethylformamid, dimethyl-acetamid eller dimethylsulfoxid. Reaktionstemperaturen er ikke særlig begrænset. Reaktionen gennemføres imidlertid under afkøling eller ved stuetemperatur. Reaktionsproduktet kan renses og udvindes ved f.eks. kolonnechromatografi, ekstraktion, udfældning ved iso-elektrisk punkt, modstrømsfordeling eller omkrystallisation, idet egenskaberne af slutproduktet cephalosporin (I) udnyttes.
Cephalosporinerne (I) kan anvendes som de konventionelle cephalosporiner, skønt anvendelsen heraf mere eller mindre varierer afhængigt af arten af den nitrogenholdige heterocycliske gruppe i 3-stilling og/eller acylgruppen i 7-stilling. De omhandlede forbindelser (I) er nyttige som farmaceutika, da de har kraftig antibak-terielle virkninger mod en lang række pathogene bakterier inklusive Pseudomonas aeruginosa, mod hvilken de konventionelle cephalosporin-præparater har været praktisk taget ineffektive. Forbindelse (I) er i denne henseende overraskende bedre end de beslægtede forbindelser, som er kendte fra DK-patentansøgning nr. 5171/69, således som nedenstående tabel viser.
I tabellen er vist den minimale hæmningskoncentration (MHK) for en række forbindelser med formel (I) overfor forskellige stammer af Pseudomonas aeruginosa, idet der som sammenligningsforbindelse er anvendt 6-(α-sulfophenylacetamido)-penicillansyrens dinatriumsalt. Forbindelserne (I) har formlen RCH-CONH —--ø
SO-Na J-N J-CH-X
/ · Θ 0 coo 6 147339
TABEL
Afprøvet forbindelse MHK i /ig/ml mod P.aeruginosa, stamme r X PI P12 NCTC 10490 phenyl pyridyl 2 10 1 phenyl 4-carbamoyl- pyridyl 1 0,5 0,5 phenyl 4-acetylamino- pyridyl 5 - 5 phenyl 4-hydroxyimino- methyl-pyridy] 5 - 2 phenyl thiazolyl 5 - 1 phenyl 4-methyl-5-hy- droxyethyl- -thiazolyl 5 1 phenyl 2-picolyl 3 2 n-butyl pyridyl 10 - 2 p-amino- phenyl pyridyl 5 5 thienyl pyridyl 2 - 1 thienyl 4-methyl-5-hy- droxyethyl- thiazolyl 3 1 sammenligningsforbindelse 10-20 - 5
Af tabellen vil det ses, at alle de afprøvede cephalo-sporiner med formel (I) er bedre end sammenligningsforbindelsen imod i hvert fald én stamme af Pseudomonas aeruginosa.
7 147339
Cephalosporinerne (I) fremstillet ved fremgangsmåden ifølge deri foreliggende opfindelse indgives almindeligvis f.eks. i en injicerbar form på samme måde som kendte cepha-losporinpræparater, men f.eks. deres doseringer og doseringsformer varierer med deres substituentgrupper i 3-stilling og acylgrupper i 7-stilling. Den effektive dosis for f.eks. natrium--N-/ 7-(α-sulfophenylaeetamido)-ceph-5-em-3-ylmethyl7-pyridinium-4--carboxylat er ca. 0,25 - 2,5 g for hver 4-6 timer for et voksent menneske.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i nedenstående eksempler.
Eksempel 1.
il) Fremstilling af a-sulfobenzyl-cephalosporin;
En opløsning som indeholder 2,5 ml IN NaOH-opløsning og 5 ml vand, iskøles til 0-5°C, og 680 mg 7-aminocephalosporansyre opløses i opløsningen med grundig omrøring. I den resulterende opløsning dryppes med omrøring i løbet af 15 minutter en opløsning af 585 mg α-sulfophenyleddikesyrechlorid 1 7 ml diethylether.
Derefter fraskilles det vandige lag, indstilles til en pH-værdi på 1,5 ved tilsætning af 1 N HC1 og ekstraheres derpå 2 gange med 15 ml n-butanol, og ekstraktet vaskes 2 gange hver gang med 5 ml vand og ekstraheres med en mættet vandig NaHCO^-opløsning. Det resulterende ekstrakt indstilles til en pH-værdi på 6,5, vaskes med ether og underkastes derpå frysetørring til opnåelse af 585 mg af det ønskede produkt i form af natriumsalt.
IR (cm-1): 1755 (lactam, acetat), 1612 (-C00-), max 1680 (-C0NH-), 1225 (-S02-), 1046 (-SO^Na). NMR (DgO) ppm: 2,09 (j?H, singlet), 2,42 (2H, kvartet, ^=18,0 c/s, J2=l8,0 c/s, 4,75 (2H), 5,09 (IH, singlet), 5,10 (IH, doublet, J=4,5 c/s), 5,70 (IH, doublet, J=4,5 c/s), 7,52 (5H, multiplet). UV : 259 ηψ. (7,1 x 103) 8 147339 (2) Fremstilling af natrium-N-/7-(a-sulfophenylacetamido)--eeph-5-em-5-ylmethyl/pyridinium-4-earboxylat: 0,355 g (6,9 x 10"4 mol) 7-(a-sulfophenyl-acetamido)-eephalosporansyre (α-sulfobenzylcephalosporin), 0,54 g (3,5 x 10-3 moi) kaliumthioeyanat og 0,15 ml
uJ7L
(1,88 x 10-^ mol) pyridin opløses i 0,75 ml vand (pH-værdi = 6,5). Den resulterende opløsning opvarmes ved 60°C i 6 timer, renses ehromatografisk ved anvendelse af en harpikskolonne Amberlite XAD-2", handelsnavn fra Rohm & Haas Co., USA, 16 x 700 mm, elueringsmiddel: vand, under kontrol ved hjælp af UV--spektrometer (24-0 De fraktioner, der indeholder den ønskede cephalosporin opsamles og frysetørres til opnåelse af 126 mg af det ønskede produkt. IR (cm~^):
fflcOC
34-00 (OH), 5020 (CH), 1760 (β-lactam), 1670 (-C0NH-), l6l0 (-C00"), 1525 (skulder), 1490, 1580, 1550 (SO ), 1220 (S02), 1037 (-SOg-), 700 (intet -SCN påvist). NMR (60Mc, DgO): 5,02, 5,4-8 (2H, doublet, ^=^=18 e/s, C2-methylen), 5,28, 5,40 (2H, ^CHp-), 5,05 (H, singlet, -CH-C0-), 5,07 (IH, so, 3 doublet, J=5,3 e/s, Cg-proton), 5,68 (IH, doublet, J=5,3 e/s, C7-proton), 7,32, 7,45 (5H, phenylproton), 7,8-9,0 (5H, multiplet, pyridinproton).
Minimal inhiberende koncentration:
Pseudomonas aeruginosa (T-3) 5 (pg/ml) " (Pd 13) 5
Staphylococcus aureus (209P) 1 " " (resistent 2 " overfor penicillin G) 9 U7339
Eksempel 2.
0,292 g N- (7-aminoceph-3-em-3-ylmethyl)-pyridinium-4--carboxylat og 0,17 g natriumhydrogencarbonat opløses i 7 ml vand. I den resulterende opløsning dryppes under afkøling 3 ml af en chloroformopløsning, som indeholder 0,234 g a-sulfophenyl--acetylchlorid. Efter afslutning af tildrypningen fortsættes omrøringen yderligere under afkøling i 40 minutter til afslutning af reaktionen. Efter fjernelse af det organiske lag, indstilles det vandige lag til en pH-værdi på 6 og underkastes chromatografi, idet der anvendes "Amberlite XAD-2", og de fraktioner, der indeholder det ønskede produkt, frysetørres til opnåelse af natrium-N--[7- (α-sulfophenylacetamido)-ceph-3-em-3-ylmethyl]-pyridinium--4-carboxylat.
Eksempel 3.
Fremstilling af natrium-N-[7-(a-sulfophenylacetamido)--ceph-3-em-3-ylmethyl]-41-carbamoyl-pyridinium-4-carboxylat: —3 0,514 g (1 x 10 mol) 7-(α-sulfophenylacetamido)-cepha- -3 losporansyre, 0,366 g (3 x 10 mol) isonicotinamid og 2,0 g -2 (2,06 x 10 mol) kaliumthiocyanat opløses i 2,5 ml vand. Den resulterende opløsning henstår og opvarmes i 20 timer i en termostat, som holdes ved 50°C, og renses derpå direkte ved chromatograf i, idet der anvendes en "Amberlite XAD-2"-kolonne (16 x 880 mm). Derefter opsamles de cephalosporin-holdige fraktioner og underkastes frysetørring til opnåelse af 270 mg af det ønskede produkt i form af et lyst gullig-hvidt pulver.
IR\)!?r (cm-1): 3330 (CH, NH) , 32 (OH, bredt), 1765 (C=0, β-lac- ΙΏαΧ tam), 1680 (-CONH-), 1610 (-C00-), 1552 (-NH2, deformation), 1455, 1390 (C=C, S02), 1200 (S02, bredt), 1120, 1040 (-S03“), 850, 810, 700.
NMR (60Mc, Do0) : 2,93 (IH, doublet, J=18 c/s, λ 2 TSi ' 3,52 (IH, doublet, J=18 c/s,^S\/S) , 5,08 (IH, singlet, I »a -CH-), 5,35 (1H,^{—Cg2-) , 5,50 (IH, doublet, J=5 c/s, s°3 ^—CH2“), 5,09 (IH, doublet, J=6 c/s, proton i 6-stilling), 10 147339 5,71 (IH, doublet, J=4,5 c/s, proton ±. 7-stilli.ngL, 7,25-7,6 (5H, multiplet, phenyl), 8,25 (2H, doublet, J=6,5 c/s, pyridinproton), 9,03 (2H, doublet, J=6,5 c/s, pyridinproton).
Eksempel 4.
Eksempel 3 gentages med undtagelse af, at der anvendes quinolin, nicotlnsyre, nicotinamid og isoquinolin i stedet for isonicotinamid. De minimale inhiberende koncentrationer for de resulterende forbindelser er angivet i nedenstående tabel:
Substituent i MIK (pg/ml) mod 3-stilling Pseudomonas aeruginose (Pd 1) -CH.N \ 2 _//
C00H
-“2 5 C0NH2 + -CH^J_^ 11 147339
Eksempel 5.
Fremstilling af natrium-N-[7-(a-sulfophenylacetamido)--ceph-3-em-3-ylmethyl]-21-methylpyridinium-4-carboxylat; -4 0,355 g (0,9 x 10 mol) dinatrium-7-(a-sulfophenylacetami- _3 do)-cephalosporansyre, 0,175 g (1,88 x 10 mol) α-picolin og _3 0,15 g (1,55 x 10 mol) kaliumthiocyanat opløses i 0,8 ml vand.
Den resulterende opløsning opvarmes ved 50°C i 20 timer og vaskes 2 gange hver med 0,5 ml methylenchlorid. Derefter udvindes det vandige lag, sættes til en "Amberlite XAD-2"-kolonne (16 x 900 mm) og renses derpå chromatografisk, idet der anvendes vand som fremkalder. Derefter opsamles de fraktioner, der indeholder cepha-losporin, og underkastes frysetørring til opnåelse af 220 mg af det ønskede produkt i form af lyst gulligt pulver.
IRV)K?r (cm-1): 3390 (OH), 3025 (CH) , 1759 (β-lactam),
IRclX
1670 (-CONH-), 1610 (COO), 1525 (C=C), 1490, 1450 (C=C), 1390-1340 (S02), 1220 (S02), 1038 (S03).
Eksempel 6.
Fremstilling af natrium-N-[7-(ct-sulfocaproamido)-ceph-3--em-3-ylmethyl]-pyridinium-4-carboxylat; “8 450 mg (1 x 10 mol) dinatrium-N-7-(a-sulfocaproamido)- -3 -cephalosporanat, 395 mg (5 x 10 mol) pyridin og 485 mg -3 (5 x 10 mol) KSCN opløses i 1,0 ml vand, og den resulterende opløsning henstår ved 60°C i 5 timer. Derefter renses reaktionsvæsken ved kolonnechromatografi, idet der anvendes "Amberlite XAD-2", til opnåelse af 80 mg af det ønskede produkt.
IR\?KBr (cm-1): 1763 (β-lactam), 1673 (-CONH-), max 1613 (-COONa) , 1038 (-SC>3Na) . NMr6(D20): 0,93 (3H, CH3) , 1,37 (4H, -(CH2)2-), 1,97 (2H, -CH2-CH<; ) , 3,54 (2H,
S Η H
\J, 3,83 (IH, -CH^ ), 5,21 (IH, —j—&) , 5,50 (2H, 1 \>0,Na n Θ ? , -CH2-N), 5,75 (IH, ), 8,17 (2H, kvartet, J=l,5, 6,5 c/s
CT
12 147339 Θ,-r-H (¾-t -Ν'), 8,56 (IH, -N7 y-H), 8,97 (2H, kvartet, J=l,5,
H
(¾-\ 6,5 c/s, -N/ \\ ).
H
Minimal inhiberende koncentration:
Staphylococcus aureus (Nr. 87, 2 (jig/ml) resistent over for penicillin G)
Eksempel 7.
(1) Fremstilling af a-sulfo-a-(p-nitrophenyl)-eddikesyre- chlorid: _2 6,58 g (5,7 x 10 M) thionylchlorid, 2 ml ether og to _3 dråber dimethylformamid sættes til 1,5 g (5,7 x 10 M) a-sulfo--a-(p-nitrophenyl)-eddikesyre til reaktion i 14,5 timer ved stuetemperatur. Reaktionsproduktet underkastes inddampning til tørhed under formindsket tryk til opnåelse af et råt ønsket produkt. Udbytte 81,3%.
NMR (60Mc, CDCI3) : 5,93 (CH, singlet), 8,06 (phenyl, kvar-i-’ tet, J=8 c/s, J=14 c/s).
(2) Fremstilling af dinatrium-7-[a-sulfo-a-(p-nitrophenyl) -acetamido]-cephalosporanat: 4,45 ml 1 N NaOH og 24 ml vand sættes til 1,2 g _3 (4,45 x 10 M) 7-aminocephalosporansyre til fremstilling af en -2 opløsning. 0,87 g (1,04 x 10 M) NaHCO^ sættes til opløsningen under iskøling, og derpå sættes i løbet af 10 minutter dråbevis -3 hertil langsomt en opløsning af 1,4 g (4,45 x 10 x 1,13 gange M) af det ovenfor i (1) opnåede rå a-sulfo-a-(p-nitrophenyl)-eddike-syrechlorid i 8 ml acetone. Omrøringen fortsættes ved 0-2°C i 20 minutter og ved 5°C i 1,5 timer, efter at tilsætningen er afsluttet. Opløsningen kondenseres til 8 ml under formindsket tryk ved stuetemperatur. Opløsningen ledes gennem en kolonne 13 x 147339 (6 x 100 cm pakket med 1,8 liter "Amberlite ΧΑΌ-2"-harpiks, og eluering foretages med 8 ml vand. Opnåede fraktioner nr. 1-15 frysetørres til opnåelse af 1,2 g af det ønskede produkt.
IR^max tø®1"1)* 3450 (-OH), 1760 (lactam) , 1685 (syreamid), 1620 (carboxylat), 1520, 1350, (-N02), 1230, 1045 (-SO^Na).
(3) Fremstilling af natrium-7-[g-sulfo-a-(p-nitrophenyl)--acetamido]-3-(pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat: 0,306 ml (3,87 x 10 1 M) pyridin, 2,5 g (2,58 x 10 ^ M) -3 KSCN og 1,2 ml vand sættes til 0,8 g (1,43 x 10 M) dinatrium--7-[a-sulfo-α-(p-nitrophenyl)-acetamido]-cephalosporanat. Efter at pH-værdien er reguleret til 6,5, henstår opløsningen 6 timer i en termostat, som holdes ved 60°C, og natten over under afkøling.
(4) Fremstilling af natrium-7-[α-sulfo-a-(p-aminophenyl)--acetamido]-3-(pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat.
Den i (3) ovenfor opnåede opløsning opløses i 100 ml vand og bringes til at reagere i 50 minutter ved 25°C under hydro- 2 gen med et begyndelsestryk på 100 kg/cm i nærværelse af 1 g Raney-nikkel. Hydrogenabsorption: 333%. Reaktionsopløsningen filtreres, og derpå kondenseres filtratet til 10 ml under formindsket tryk. Kondensatet ledes gennem en kolonne (4,0 x 70 cm) pakket med 0,5 liter "Amberlite XAD-2"-harpiks, og elueres med 1,6 liter vand. Fraktion nr. 1-9 frysetørres til opnåelse af ovennævnte produkt.
IR^KBr (cm-1): 3400 (-OH) , 1760 (lactam), 1675 (syreamid), 1620 (-COONa) , 1220, 1040 (-SC>3Na) .
Minimal inhiberende koncentration:
Staphylococcus aureus 209 P 5 pg/ml
Pseudomonas aeruginosa 5 " 14 147339
Eksempel 8.
Fremstilling af natrium-7-(a-sulfo-a-phenyl)-acetamido-3- - (p-acetaminopyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat: —4 200 mg (3/87 x 10 M) dinatrium 7-(a-sulfo-a-phenyl- -4 acetamido)-cephalosporanat, 120 mg (8,82 x 10 M) 4-acetamino- —3 pyridin og 570 mg (59 x 10 M) KSCN blandes med 4 ml vand, omend noget 4-acetaminopyridin forbliver uopløst. Denne opløsning, som indeholder lidt uopløst forbindelse, bringes til at reagere ved 50°C i 18 timer i et glaskar (8 ml). Når reaktionen er færdig, opløses også det uopløste 4-acetaminopyridin fuldstændigt til opnåelse af en transparent opløsning. Opløsningen renses ved hjælp af chromatografi og frysetørres til opnåelse af 143 mg af ovennævnte produkt. Udbytte 60%.
IRVK?r (cm-1): 3500, 1760, 1720, 1670, 1510, 1455, ΠΙαΧ 1360, 1315, 1225, 1200, 1040, 845, 700.
NMR (6OMc, D20): 2,308 (-NHCOCH3).
Eksempel 9.
Fremstilling af natrium-7-(α-sulfo-a-phenyl)-acetamido-3- - (4 *-methyl-51-hydroxyethylthiazolium)-ceph-3-em-4-carboxylat: -4 500mg (9,69 x 10 M) dinatrium-7-(a-sulfo-a-phenylacet- _3 amido)-cephalosporanat, 1,68 g (1,73 x 10 M) KSCN og 415 mg -3 (2,9 x 10 M) thiazol opløses i 2 ml vand og bringes til reaktion i 18 timer i en termostat, som holdes ved 50°C. Den således opnåede opløsning underkastes chromatografi, idet der anvendes "Amberlite XAD-2"-harpiks, og frysetørres til opnåelse af 264 mg af ovennævnte produkt. Udbytte: 42,8%.
IR vJ^ (cm_1): 3400, 3050, 1770, 1680, 1615, 1530, 1350, 1210, 1110, 1040, 700. CH, N_S— NMR (60Mc, D20): 2,43 (3H, Singlet, l| |[ ), s'^n^ch2ch2oh 15 147339 S Η CH, 3,11-3,31 (4Η, νΑη+ S^CH CH-OH*' 3,84 (2Η' triPlet' COO" ^ * .
^ , 1 © J = 4,5 c/s), 5,09 (IH, singlet, -CH^ ), 5,2 (3H,^CH7N, XSO-Na -3 Η Η I_ 7 S" ), 5,72 (IH, doublet, J=5,0 c/s, ^ ), θ'
N—S
7,44 (5H, kvartet), 9,12 (IH, 1) || ).
H
Eksempel 10.
(1) Med afkøling og omrøring suspenderes 1,84 g (0,0068 mol) 7-ACA i 25 ml vand, og til suspensionen sættes dråbevis 6,8 ml af en 1 N vandig opløsning af natriumhydroxid til opløsning af 7-ACA.
For sig sættes 5,5 ml thionylchlorid dråbevis og 3 dråber dimethylformamid til en suspension af 1,5 g (0,0068 mol) a-sulfo--3-thienyleddikesyre i 10 ml ether, derpå omrøres den resulterende opløsning i 5 timer ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen underkastes inddampning til tørhed under formindsket tryk til dannelse af a-sulfo-3-thienylacetylchlorid som remanens. Remanensen opløses i 10 ml ethylacetat, og opløsningen sættes dråbevis til ovennævnte 7-ACA-opløsning, efterfulgt af omrøring i 30 minut ter. Det vandige lag skilles fra reaktionsopløsningen, og dets pH-værdi indstilles til 6,5 ved tilsætning af en mættet vandig opløsning af NaHCO^· Den resulterende opløsning frysetørres til opnåelse af 3,6 g af et råprodukt. Produktet renses ved kolonne-chromatografi, idet der anvendes "Amberlite XAD-2", til opnåelse af 1,6 g (42%) 7-(a-sulfo-3’-thienylacetamido)-cephalosporansyre.
16 147339
TfPv _Ί IR V'max (cm 1750 tø“lactam' -OCOCH3), 1677 (-CONH-), 1605 (-COONa), 1225 (-SO-jNa, -OAC), 1043 (S03Na).
NMR £ (D20): 2/13 (3H, singlet, -C02CH3), 3,54
Sv/H R S
(2H, bredt, V ), 5,10 (IH, doublet, J=4,7 c/s —Γ )/
In n 5,24 (IH, singlet, -CH<^), 5,70 (IH, doublet, J=4,7 c/s,
H
_. ), 7,38-7,67 (3H, multiplet, ).
(2) 260 mg (0,5 x 10 mol) 7-(a-sulfo-3-thienylacetamido)- —3 cephalosporansyre og 97 mg (1 x 10 mol) KSCN sættes til en op- -3 løsning af 240 mg (3 x 10 mol) pyridin opløst i 2 ml vand, og den resulterende opløsning henstår i 24 timer ved 40°C. Reaktionsblandingen vaskes med ether. Det fraskilte vandige lag renses ved kolonnechromatografi, idet der anvendes "Amberlite XAD-2", til opnåelse af natrium-N-[7-(a-sulfo-3-thienylacetamido)-ceph-3--em-3-ylmethylJ-pyridinium-4-carboxylat.
IRS)S^ (cm-1) : 1764 (β-lactam) , 1675 (-C0NH-) ,
IuclX
1614 (-C02Na) V* NMR^(D20): 3,46 (2H, bredt, ]\H ), 5,14 (IH, doublet, J=4,7 c/s, H q ), 5,22 (IH, singlet, -CHf^ ), —(--- \S03Na
—N
5,43 (2H, broad, 0Η2~Ν·< , 5,71 (IH, doublet, J=4,7 c/s,
H
X), 7,35-7,58 (3H, bredt, [|^ jj ) , 8,08 (2H, bredt,
H
(¾ { (3V—v -IT \V ), 8,54 (IH, bredt, -#_\\-H) , 8,91 (2H, bredt,
Ή H
H
17 147339
Eksempel 11.
213 mg (2,5 x 10 3 mol) thiazol, 97 mg (1 x 10 3 mol) KSCN og 260 mg (0,5 x 10 mol) 7-(a-sulfo-3-thienylacetamido)--cephalosporansyre opløses fuldstændigt i 0,8 ml vand. Opløsningen henstår ved 50°C i 20 timer og renses derpå ved kolonne-chromatografi, idet der anvendes "Amberlite XAD-2", til opnåelse af 80 mg natrium-N-[7-(a-sulfo-3’-thienylacetamido)-ceph-3-em--3-ylmethyl]-thiazolium-4-carboxylat.
IRr>KBr (cm-1): 1757 (β-lactam) , 1670 (-CONH-, + max -N=C); 1617 (-COONa), 1038 (-SOgNa) NMR £ (D20):3,5 (2H, S^H) , 5,1 (1H, Hg), 5,25 (IH, singlet, -CE' ), 5,3 (2H, -CH--N) 5,7 (IH, X SO^Na
H J
J ), 7,37-7,6 (3H, thiophen), 8,15, 8,35, 10,0 (IH hver Q^=rr > ·
Eksempel 12, -3 408 mg (3 x 10 mol) 4-acetaminopyridin, 485 mg (5 x 10 3 mol) KSCN og 260 mg (0,5 x 10 3 mol) 7-(a-sulfo-3-thie-nylacetamido)-cephalosporansyre opløses i 1 ml vand, og opløsningen henstår ved 50°C i 10 timer. Reaktionsopløsningen renses ved kolonnechromatografi, idet der anvendes "Amberlite XAD-2", til opnåelse af natrium-lH7-(a-sulfo-3-thienylacetamido)-ceph--3-em-3-ylmethyl]-4'-acetamidopyridinium-4-carboxylat.
18 147339 IRvKBr (cm-1): 1760 (3-lactam), 1670 (-CONH-, max -NH-C0CH3) , 1610 (-COONa) , 1040 (-SC>3Na) .
NMR/5(D20): 2,3 (3H, singlet, -COCH3) , 3,4 (2H, S. .H H / ), 5,1 (IH, —Kb), 5,2 (-CH^ ), 5,3 (2H, lXH ^ xS03Na
H
I © -i—< >-CH9-N), 5,65 (IH, ' ), 7,4-7,6 (3H, thiophen), / +_^Η “λ_ 8,1 (2H, -r y- ), 8,6 (2H, -NT \ ).
XH H
Eksempel 13.
-3 420 mg (3 x 10 mol) 4-&-hydroxyethyl-5-methylthiazol, 485 mg (5 x 10~3 mol) KSCN og 260 mg (0,5 x 10~3 mol) 7-(a-sulfo--3-thienylacetamido)-cephalosporansyre opløses i 1 ml vand, og den således opnåede opløsning henstår ved 50°C i 10 timer. Reaktionsopløsningen renses ved kolonnechromatografi, idet der anvendes "Amberlite XAD-2", til opnåelse af natrium-N-[7-(a-sul-fo-3’-thienylacetamido)-ceph-3-em-3-yl-methyl]-4"-3-hydroxy-ethy1-5"-methyl-thiazolium-4-carboxylat.
IRVKBr (cm-1): 1760 (3“lactam), 1675 (-C0NH-, + max
-N=C), 1615 (-COONa), 1040 (-S03Na). CH
NMR 8 (D20) : 2,43 (3H, singlet, |I ), s'^xch2ch2oh 19 T47339 /CH3
S H J
3,2-3,5 (4H, + ' )» 3,84 (2H' triPlet' H ch2ch2oh CH3 J=4,5 c/s, ~|j^ ), 5,1 (IH, doublet, J=4,9 c/s,
CH2-CH2OH
Ls ^ i ©% —r ), 5,20 (IH, singlet, -CH^ ), 5,3 (2H, CH2-N ) N NS03Na 5,70 (IH, doublet, J=4,9 c/s, H ), 7,3-7,6 (3H, tf C) + thiophen), 9,12 (IH, singlet, -N——).
H
Eksempel 14.
-3 558 mg (2 x 10 mol) natrium-7-aminocephalosporanat, 790 mg (1 x 10 3 mol) pyridin og 1,94 g (2 x 10 3 mol) KSCN opløses i 2 ml vand, og den resulterende opløsning henstår ved 50°C i 8 timer. Reaktionsopløsningen renses ved kolonnechroma-tografi, idet der anvendes "AmPerlite XAD-2" til opnåelse af pyridinium-7-aminocephalosporanat, som opløses i 10 ml vand, opløsningen bringes til reaktion med 235 mg a-sulfo-3'-thienyl-acetylchlorid til opnåelse af natrium-N-[7-(a-sulfo-3'-thienyl-acetamido) -ceph-3-em-3-ylmethyl] - pyridinium-4-carboxylat. Denne forbindelse er identisk med det produkt, som er opnået i eksempel 10 ved IR og NMR.
Claims (1)
- 20 147339 Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af cephalosporiner med den almene formel R-CHCONH < S\ SOp J__CH2X (I) O COOH hvori R betyder N-butyl, phenyl, p-aminophenyl eller thienyl, og X betyder en eventuelt med methylf carbamoyl/ carboxy, acetyl-amino eller hydroxyiminomethyl substitueret pyridinylgruppe, en eventuelt med methyl og hydroxyethyl substitueret thiazolyl-gruppe eller en quinolyl- eller isoquinolylgruppe, eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf, kendetegnet ved, at (1) en sulfocephalosporansyre eller et funktionelt derivat heraf med en substituent i 3-stilling med den almene formel R-CHCONH so3h i—n—ch2ococh3 (II) | COOH hvori R har den ovenfor angivne betydning, bringes til reaktion med en forbindelse med den almene formel H-X (III) hvori X har den ovenfor angivne betydning^ eller at (2) en aminocephalosporansyre med den almene formel NH2—|—fN Θ o I (IV) COOH
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5346671 | 1971-07-17 | ||
| JP5346671A JPS5324439B1 (da) | 1971-07-17 | 1971-07-17 | |
| JP8413071 | 1971-10-22 | ||
| JP8413071A JPS5442998B2 (da) | 1971-10-22 | 1971-10-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK147339B true DK147339B (da) | 1984-06-25 |
| DK147339C DK147339C (da) | 1985-01-14 |
Family
ID=26394179
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK354372A DK147339C (da) | 1971-07-17 | 1972-07-14 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporiner eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (2) | AT318143B (da) |
| AU (1) | AU464451B2 (da) |
| BE (1) | BE786271A (da) |
| CA (1) | CA1005813A (da) |
| CH (2) | CH583242A5 (da) |
| DE (1) | DE2234280C3 (da) |
| DK (1) | DK147339C (da) |
| ES (1) | ES404745A1 (da) |
| FR (1) | FR2146313B1 (da) |
| GB (1) | GB1387656A (da) |
| HK (1) | HK27278A (da) |
| HU (1) | HU166318B (da) |
| MY (1) | MY7800302A (da) |
| NL (1) | NL165749C (da) |
| NO (1) | NO142914C (da) |
| SE (1) | SE405478B (da) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3962232A (en) * | 1973-11-05 | 1976-06-08 | Eli Lilly And Company | 7-methoxycephalosporins |
| DE2407715C2 (de) * | 1974-02-18 | 1982-12-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel |
| JPS5285143A (en) * | 1976-01-05 | 1977-07-15 | Takeda Chem Ind Ltd | Antimicrobial agents and method of preparing same |
| US4063019A (en) | 1976-03-30 | 1977-12-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | [[[(2,4-Dioxo-1-imidazolidinyl)amino]carbonyl]amino]-acetylcephalosporin derivatives |
| PH16771A (en) * | 1978-04-19 | 1984-02-22 | Ciba Geigy Ag | Synergistic mixtures of cepsulodin sodium and an aminoglycoside |
| US4396619A (en) * | 1981-09-08 | 1983-08-02 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin betaines |
| US4396620A (en) * | 1981-09-08 | 1983-08-02 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin quinolinium betaines |
| RU2482312C2 (ru) * | 2011-07-04 | 2013-05-20 | В & C Boрлд Ко.Лтд | Воздушно-реактивный бесклапанный пульсирующий двигатель |
-
0
- BE BE786271D patent/BE786271A/xx not_active IP Right Cessation
-
1972
- 1972-07-11 ES ES404745A patent/ES404745A1/es not_active Expired
- 1972-07-12 SE SE7209172A patent/SE405478B/xx unknown
- 1972-07-12 DE DE2234280A patent/DE2234280C3/de not_active Expired
- 1972-07-13 NO NO2518/72A patent/NO142914C/no unknown
- 1972-07-13 AU AU44531/72A patent/AU464451B2/en not_active Expired
- 1972-07-14 CA CA147,161A patent/CA1005813A/en not_active Expired
- 1972-07-14 NL NL7209811.A patent/NL165749C/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-07-14 CH CH1186275A patent/CH583242A5/de not_active IP Right Cessation
- 1972-07-14 AT AT607072A patent/AT318143B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-07-14 CH CH1062372A patent/CH586228A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-07-14 AT AT855973A patent/AT320154B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-07-14 DK DK354372A patent/DK147339C/da not_active IP Right Cessation
- 1972-07-17 HU HUTA1194A patent/HU166318B/hu unknown
- 1972-07-17 GB GB3339572A patent/GB1387656A/en not_active Expired
- 1972-07-17 FR FR7225732A patent/FR2146313B1/fr not_active Expired
-
1978
- 1978-06-01 HK HK272/78A patent/HK27278A/xx unknown
- 1978-12-30 MY MY302/78A patent/MY7800302A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH583242A5 (de) | 1976-12-31 |
| HK27278A (en) | 1978-06-09 |
| NL165749B (nl) | 1980-12-15 |
| CA1005813A (en) | 1977-02-22 |
| NL165749C (nl) | 1981-05-15 |
| HU166318B (da) | 1975-02-28 |
| ES404745A1 (es) | 1975-11-01 |
| AT318143B (de) | 1974-09-25 |
| FR2146313A1 (da) | 1973-03-02 |
| SE405478B (sv) | 1978-12-11 |
| FR2146313B1 (da) | 1975-03-14 |
| NL7209811A (da) | 1973-01-19 |
| NO142914C (no) | 1980-11-12 |
| MY7800302A (en) | 1978-12-31 |
| DE2234280C3 (de) | 1979-11-29 |
| GB1387656A (en) | 1975-03-19 |
| BE786271A (fr) | 1973-01-15 |
| CH586228A5 (da) | 1977-03-31 |
| AT320154B (de) | 1975-01-27 |
| AU4453172A (en) | 1974-01-17 |
| NO142914B (no) | 1980-08-04 |
| DE2234280A1 (de) | 1973-02-08 |
| AU464451B2 (en) | 1975-08-28 |
| DE2234280B2 (de) | 1979-03-29 |
| SE7209172L (da) | 1973-01-18 |
| DK147339C (da) | 1985-01-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0313237B2 (da) | ||
| JP5852562B2 (ja) | 新規なセフェム誘導体 | |
| DK145157B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af penicilliner | |
| CS264257B2 (en) | Process for preparing new derivatives of cephalosporine | |
| NO152751B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et terapeutisk virksomt cephalosporinderivat | |
| NO780074L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av derivater av 7-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyre | |
| DK147339B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporiner eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf | |
| US4064241A (en) | 7[(Carboxyoxiran-3-carboxamido)phenylacetamido]cephalosporin derivatives | |
| US3464985A (en) | 7 - (d - alpha - amino - (acetamidophenylacetamido))-cephalosporanic acids and derivatives thereof | |
| JPWO2013002215A1 (ja) | ピリジニウム基を有するセフェム化合物 | |
| JPS62158290A (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体 | |
| US4132789A (en) | 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-sulfoacetamido]cephalosporins and antibacterial compositions containing them | |
| SU425401A3 (ru) | Способ получения производных цефалоспорина | |
| NO140269B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporinderivater | |
| US4065619A (en) | 7-(α-Sulfoacylamido)cephalosporins | |
| JPH09506112A (ja) | セファロスポリン化合物およびその製造方法 | |
| DK154888B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-substituerede-6-methoxypenicillansyrederivater | |
| WO2014104148A1 (ja) | セフェム化合物 | |
| JPS62270589A (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体 | |
| JPS58159498A (ja) | セフエム誘導体 | |
| JPS6322570A (ja) | １−メタンスルホニルオキシ−６−トリフルオロメチル−１ｈ−ベンゾトリアゾ−ル及びセファロスポリン誘導体の製造方法 | |
| KR950008318B1 (ko) | 피리돈이소옥사졸 세펨화합물 및 이의 제조방법 | |
| DK144177B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-(alfasulfoacetamido)-3-(heterocyclyl-thiomethyl)-cep-3-em-4-carboxylsyrederivater eller farmaceutisk acceptable salte heraf | |
| JPH07508274A (ja) | アルファロスポリンおよび１−カルバ−１−デチアセファロスポリン | |
| US4216215A (en) | 7[(Furanyl-2-acetamido)-2-acetamido]cephalosporin derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |