JPH07508274A - アルファロスポリンおよび１−カルバ−１−デチアセファロスポリン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アルファロスボリンおよび１−カルバ−１−デチアセファロスポリン本発明は、 新規β−ラクタム化合物、その調製法およびその使用に、特に、新種の一連のセ ファロスポリンに関する。これらの化合物は、抗菌性を有し、従って、ヒトおよ び動物において、広範囲の生物により起こる細菌性感染の治療において有用であ る。

Ｗ○９２１０１６９６　（ビーチャム・グループ（Ｂｓｅｃｈａｍ　Ｇｒｏｕｐ ）　）は、一般式（Ａ） （Ａ） ［式中、Ｒｏ、Ｒ１およびＲｏは種々の置換基、ｍは０または１である］で示さ れるセフェムを開示している。ＥＰＯ４７７７１７Ａ　（バイエル（Ｂａｙｅｒ ））は、式（Ａ）に図示したテトラヒドロフラニル環の代わりにフリル環を有す る類似の化合物を開示している。

本発明者らはセフェム核の３位に環状エーテルまたはチオエーテル置換基を有す る、特に有利なセフェムおよびカルバセフェムを見いだした。

本発明は、式（Ｉ）。

［式中、 Ｒ１は水素、メトキンまたはホルムアミド。

Ｒ２はアノル基、特に抗菌活性なセファロスポリンのアンル基。

ＣＯ２Ｒ３はカルボキン基またはカルボキンレートアニオン、またはＲ３は容易 に除去可能なカルボキノ保護基または医薬上許容される塩を形成する基あるいは ｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル基。

Ｒ４は水素または４個までの置換基であって、示された環系のいずれの炭素原子 上に存在してもよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロ キシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ジアルキルアミノ、 Ｃ０２Ｒ，○Ｃ０ＲＳＣＯＮＲｚ、５Ｏ２ＮＲ１（ここに、Ｒは水素またはアル キルである）、アリールおよびヘテロサイクリルから選択され、それらは同一ま たは異なっていてもよく、いずれのＲ″アルキル置換基も、所望により、Ｒ４を 選択するのに列挙した例から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されて いてもよい。

ＸはＳ１Ｓ○、ＳＯ７またはＣＨ２： ＹはＯ，５ＳＳＯ７たはＳＣｈ； ｎは０または１゜ ｍは１または２゜ の環系において、点線は隣接する一組の環炭素原子がＣ＝Ｃ二重結合で結合して いることを意味するコ で示される化合物またはその塩を提供する。

環をセファロスポリン核と結合させる不飽和環状エーテルまたはチオエーテル部 の結合炭素原子は、一般に、不斉である。本発明はいずれかの立体異性体ならび に両翼性体の混合物も包含する。

Ｒ１がホルムアミドである式（１）の化合物において、ホルムアミド基は、−Ｎ Ｈ−ＣＨＯ基の水素原子がンスまたはトランスである立体配座にて存在しつる。

そのうち、通常、ンス立体配座が優勢である。

本発明の化合物は、医薬組成物において抗菌的使用のための治療薬として用いる ためのものであるので、式（１）に含まれる好ましい化合物は、医薬上許容され る化合物、即ち式（Ｉａ）： ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍ、ｎＳＹおよびｙは式（１）に関して定義したと おりであり、Ｃ○、Ｒ６基はＣＣｈＲ”　（ここに、ＣＯ！　Ｒ’はカルボキン 基またはカルボキシレートアニオンである）を意味するコで示される化合物また はその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される１ｎｖｉｖｏで加水分解可 能なエステルであることは容易に理解できるであろう。

従って、本発明は、治療薬として用いるための式（Ｉａ）の化合物またはその医 薬上許容される塩もしくはｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル、特に経口 投与可能な治療薬として用いるｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供 する。

本発明はさらに、細菌性感染の治療に用いるための式（Ｉ　ａ）の化合物または その医薬上許容される塩もしくはｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル、よ り詳細には、細菌感染症の経口治療に用いるｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエ ステルを提供する。

本発明はまた、ヒトおよび動物における細菌感染症の治療方法であって、治療上 有効量の式（Ｉａ）の抗生化合物またはその医薬上許容されるｉｎ　ｖｉｖｏで 加水分解可能なエステルの投与、特に治療上有効量のｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解 可能なエステルの経口投与からなる方法を包含する。

加えて、本発明は細菌感染症の治療用医薬の製造用の式（Ｉａ）の化合物または その医薬上許容される塩もしくはｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの使 用、特に細菌感染症の経口治療用医薬の製造用のｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能 なエステルの使用を包含する。

Ｒ３が医薬上許容されるｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル以外の容易に 除去可能なカルボキン保護基であるかまたは医薬上許容されない塩の形態である 式（１）の化合物は、主に、式（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される塩 またはその医薬上許容されるｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの調製の 中間体として有用である。

Ｒ３基について適当な、容易に除去可能なカルボキシ保護基は、ｉｎ　ｖｉｖｏ で加水分解可能なエステルを含むカルボン酸のエステル誘導体を形成する基を包 含する。

該誘導体は、好ましくは、ｉｎ　ｖｉｖｏで容易に開裂できるものである。

式（１）または（１ａ）の化合物における任意の置換基として存在していてもよ いいずれのカルボキシ基の、ｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを含む、 塩およびカルボキン保護誘導体も本発明に含まれる。式（１）または（Ｉａ）の 化合物における任意の置換基として存在していてもよいいずれのアミン基または 置換アミノ基の酸付加塩も本発明に含まれる。

適当なエステル形成カルボキシル保護基は、通常の条件下で除去できるものであ る。Ｒ３についてのこのような基は、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンゾ イルメチル、ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチル、２．２．２−トリクロ ロエチル、２．２．２−トリブロモエチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、アリル、 ンフェニルメチル、トリフェニルメチル、アダマンチル、２−ペンジルオキシフ ェニル、４−メチルチオフェニル、テトラヒドロフルー２−イル、テトラヒドロ ピラン−２−イル、ペンタクロロフェニル、アセトニル、ｐ−トルエンスルホニ ルエチル、メトキシメチル、／リル、スズまたはリン含有基、式：　−Ｎ＝ＣＨ Ｒ’のオキツム基（ここに、Ｒ７はアリールまたは複素環である）、または以下 に定義するようなｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル基を包含する。

カルボキシル基は特定のＲ３基について適当な通常の方法、例えば、酸および塩 基触媒加水分解または酵素触媒加水分解、あるいは分子の残りの部分が実質的に 影響を受けない条件下での水添分解により、前記エステルのいずれかから再生で きる。

本明細書において用いる場合、「アリール」なる語は、フェニルおよびナフチル を意味し、各々、所望により５個までの、好ましくは３個までの、ハロゲン、メ ルカプト、（ＣＩ−ｓ）アルキル、フェニル、（ＣＩ−ｓ）アルコキン、ヒドロ キシ−（ＣＩ−ａ）アルキル、メルカプト（ＣＩ−Ｊアルキル、ハロ（ＣＩ−ｓ ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキン、（ＣＩ−ａ）アルキル カルボニルオキシ、（ＣＩ−ｓ）アルコキンカルボニル、ホルミル、または（Ｃ Ｉ−ｓ）アルキルカルボニル基から構成される装置換されていてもよい。

本明細書において用いる場合、「ヘテロサイクリル」および「複素環式」なる語 は、適当には各環中に酸素、窒素および硫黄から選択される４個までのへテロ原 子を含む芳香族または芳香族でない単環または縮合環を包含し、環は、置換され ていないか、または、例えば、ハロゲン、（ＣＩ−ｓ）アルキル、（ＣＩ−ｇ） アルコキシ、ハロ（ＣＩ−ｓ）アルキル、ヒドロキシ、カルボキン、カルボキン 塩、（ＣＩ−＠）アルコキノカルボニルなどのカルボキンエステル、（ＣＩ−ｇ ）アルコキノカルボニル（ＣＩ−ｓ）アルキル、アリール、およびオキソ基から なる群より選択される３個までの基で置換されていてもよい。各複素環は、適当 には４−７個、好ましく５または６個の環原子を有する。「ヘテロアリール」な る語は、複素環式芳香環をいう。縮合複素環式理系は、炭素環式環を含み、１個 の複素環式環を含みさえすればよい。ヘテロサイクリル基を含有する本発明に含 まれる化合物は、ヘテロサイクリル基の性質によって、２個以上の互変異性体で 存在し、このような互変異性体はすべて本発明に含まれる。

本明細書において用いる「ヘテロアリール」なる語は、適当には各環中５または ６個の環原子を有する複素環式芳香環または理系を意味する。

本明細書において用いる場合、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」 および「アルコキノ」なる語は１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖 基、例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルを包含する。とくに好まし いアルキル基はメチルである。

本明細書において用いる場合、「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素また はヨウ素を意味する。

Ｒ３からなる適当な医薬上許容されるｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル 基の例は、人体内で容易に分解し、親酸またはその塩ができるものを包含する。

このターｑ）、→）（−町 ［式中、Ｒ’は水素、（Ｃ，−８）アルキル、（Ｃｚ−ｙ）シクロアルキル、メ チル、またはフェニル、Ｒ５は（ＣＩ−ｓ）アルキル、（ＣＩ−ｓ）アルコキン 、フェニル、ベンジル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアル キルオキシ、（ＣＩ−ｓ）アルキル−（Ｃａ−ｔ）シクロアルキル、１−アミノ （Ｃ＋−・）アルキル、または１　（（ＣＩ−ｓ）アルキル）アミノ（Ｃ１−＠ ）アルキル：あるいはＲ”およびＲ１は一緒になって所望により１または２個の メトキノ基で置換されていてもよい１．２−フ二二しン基を形成する。Ｒｏは所 望によりメチルまたはエチル基で置換されていてもよい（ＣＩ−ｓ）アルキレン 基、Ｒ６およびＲｏは、独立して、（ＣＩ−ａ）アルキル二Ｒ′は（ＣＩ−ｓ） アルキル：Ｒｏは水素、または所望により、ハロゲン、（ＣＩ−ｓ）アルキルま たは（ＣＩ−ａ）アルコキシから選択される３個までの基で置換されていてもよ いフェニルを表わす、Ｑは酸素またはＮＨ，Ｒ”は水素または（ＣＩ−ｓ）アル キル；Ｒ１は水素、所望によりハロゲンで置換されていてもよい（ＣＩ−６）ア ルキル、（Ｃｘ−ｓ）アルケニル、（ＣＩ−ｓ）アルコキンカルボニル、アリー ルまたはへテロアリール；あるいはＲｏおよびＲ１は一緒になって（ＣＩ−ｓ） アルキレンを形成する。Ｒ１は水素、（ＣＩ−ｓ）アルキルまたは（ＣＩ−ｓ） アルコキンカルボニル：Ｒｋは（ＣＩ−ｓ）アルキル、（ＣＩ−ａ）アルコキン 、（ＣＩ−ｉ）アルコキシ（ＣＩ−ｓ）アルコキンまたはアリールを意味する］ 。

適当なｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル基の例は、例えば、アセトキシ メチル、ピ／＜Ｏイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオ キシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロブ−１−イル、およ び（１−アミノエチル）カルボニルオキツメチルなどのアシルオキシアルキル基 ；エトキノカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチルおよ びプロポキンカルボニルオキシエチルなどのアルコキシ力ルポニルオキシアルキ ル基；ジアルキルアミノアルキル、特にジメチルアミノメチル、ジメチルアミノ エチル、ジエチルアミノメチルまたはノエチルアミノエチルなどのジー低級アル キルアミノアルキル基、２−（イソブトキシカルボニル）ベント−２−アミルお よび２−（エトキンカルボニル）ブドー２−アミル等の２−（アルコキノカルボ ニル）−２−アルケニル基、フタリジルおよびジメトキシフタリジルなどのラク トン基、および第二のβ−ラクタム抗生物質またはβ−ラクタマーゼ抑制剤に結 合したエステルを包含する。

別の適当な医薬上許容されるｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル基は、式 。

［式中、Ｒｏａは水素、（ＣＩ−ｓ）アルキルまたはフェニルを意味する］で示 されるものである。

好ましいｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル基は、ピバロイルオキシメチ ル基である。

式（１）の化合物のカルボキシルの適当な医薬上許容される塩は、金属塩、例え ばアルミニウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩、とくにナト リウム塩、カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、およびア ンモニウムまたは置換アンモニウム塩、例えばトリエチルアミンなどの低級アル キルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）ア ミンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのヒドロキシ−低級ア ルキルアミン、ジンクロヘキシルアミンなどのクロロアルキルアミンとの塩、あ るいはプロ力イン、ジベンノルアミン、Ｎ、Ｎ−ノペンシルエチレンージアミン 、１−エフエンアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−ベ ンジル−β〜フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ、　Ｎ’−ビス デヒドロ−アビエチルアミン、エチレンジアミンとの塩、またはピリジン、コリ ジンまたはキノリンなどのピリジン型の塩基、あるいは公知のペニシリンおよび セファロスポリンと塩を形成するのに用いられてきた他のアミンを包含する。他 の有用な塩は、リチウム塩および銀塩を包含する。式（１）の塩は、通常の方法 で塩交換することにより調製される。

式（＋）または式（Ｉａ）の化合物において、Ｙは酸化イオウ原子、すなわちス ルホキッド（Ｓｏ）またはスルホン（ＳＣｈ）基であってもよい。Ｙがスルホキ ッド基である場合、α−およびβ−異性体が存在することは理解できるであろう 。このような異性体は両方とも本発明に含まれるものである。

好ましくは、ＸはＳまたはＣＨ，である。ＹはＯまたはＳ５特に○である。有利 には、Ｒ１が水素である。

適当には、セファロスポリン核の３位の不飽和環状エーテルは、４．５−ジヒド ロフラン−２−イル、２．３−ジヒドロフラン−２−イル、２．５−ジヒドロフ ラン−２−イルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ビラン−６−イル基である。

適当には、セファロスポリン核の３位の不飽和環状エーテルまたはチオエーテル は、置換されていないか、または（ＣＩ−ｓ）アルキル、例えばメチル、（Ｃｔ −ｅ）アルコキン、例えばメトキン、（ＣＩ−ａ）アルコキンカルボニル、例え ばメトキシカルボニル、（Ｃ＋−ｓ）アルコキン（ＣＩ−ｓ）アルキル、例えば メトキンメチル、および（ＣＩ−ｓ）アルカノイルオキシ（ＣＩ−ａ）アルキル 、例えばアセトキンメチルから選択される３個までの置換基Ｒ１で置換されてい る。セファロスポリン核の３位の環状エーテルまたはチオエーテルは非置換であ るのが好ましい。

好ましくはｍは１である。好ましくは、ｎは０である。

好ましくは、不飽和環状エーテルまたはチオエーテルは、酸素または硫黄複素原 子の隣の環炭素原子でセファロスポリン核と結合している。

適当なアンル基Ｒ２は、式（ａ）〜（ｆ）の基を包含する：Ａ、Ｇｏ−（ｂｌ ＾、−ンタイＣｌ−１，〜−ＣＣ＞（＠［式中、ｐは０．１または２０ｍは０． １または２：Ａ１は（ＣＩ−ｓ）アルキル、置換（ＣＩ−ｓ）アルキル（ここに 、置換基は前記Ｒ４に関してと同様である）　、（Ｃｓ−ｓ）クロロアルキル、 クロロへキセニル、クロロへキサジェニル、フェニル、置換フェニル、チェニル 、ピリジル、または所望により置換されていてもよいチアゾリル基等のアリール （ヘテロアリールを含む）基、（Ｃ，−６）アルキルチオ基または（Ｃ１，□８ ）アルキルチオ基；Ｘ１は水素またはハロゲン原子、カルボン酸、カルボキシル エステル、スルホン酸、アンド、テトラゾリル、ヒドロキシ、アシルオキシ、ア ミノ、ウレイド、アノルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、グアニジノまたはア ノルウレイド基、Ａ２はアリール基、例えばフェニル、２．６−ジメトキンフエ ニル、２−アルコキノ−１−ナフチル、３−アリールイソキサゾリル、または３ −アワールー５−メチルインキサゾリル基、例えば３−（２−りＣ；−６−フル 才ロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル、置換アルキル基：また は置換ジチェタン、Ｘ２は−ＣＨ２０ＣＨ２−１ＣＨ２Ｓ　ＣＨ２−またはアル キレン基、Ｘ３は酸素または硫黄原子、Ａ３はアリールまたはへテロアリール基 、例えばフェニル、置換フェニル、フリル、アミノチアゾリルまたはアミノチア ジアゾリル（ここに、アミノ基は所望により保護されていてもよい）：Ａ４は水 素、（ＣＩ−６）アルキル、（Ｃ３Ｊノクロアルキル、（Ｃｓ−ａ）クロロアル キル（ＣＩ−ｓ）アルキル、（ＣＩ−ａ）アルコキノカルボニル（ＣＩ−ａ）ア ルキル、（Ｃｍ−８）アルケニル、カルホキ／（Ｃ１−ｇ）アルキル、（Ｃ２− ８）アルキニル、アリールまたは３個までのアリール基で置換された（　Ｃ＋− ｓ）アルキルを意味する］。

適当には、Ｒ２が（ａ）基である場合、Ａ、は（ＣＩ−６）アルキル、（Ｃ３− ８）シクロアルキル、クロロへキセニル、クロロヘキサジェニル、フェニル、ヒ ドロキシフェニルなどの置換フェニル（例えば前記「アリール」に関してと同様 に置換されている）、チェニルまたはピリノル、Ｘｌは水素またはハロゲン原子 、あるいはカルボキン、カルボキシルエステル、アンド、テトラゾリル、ヒドロ キシ、アノルオキシ、所望により保護されていもよいアミン、ウレイド、グアニ ジノまたはアノルウレイド基である。

適当には、Ｒ２が式（ｄ）の基である場合、Ａ２はフェニル、Ｘ、は酸素、およ びｐはＯである。

また、Ｒ２が式（ｅ）または（ｆ）の基である場合、Ａ、基の適当な例は、セフ ァロスポリン核の７位に結合した側鎖にヒドロキシイミノ、置換ヒドロキシイミ ノまたはビニル基を含む抗菌活性なセファロスポリンに通常みられるもの、例え ば、フェニル、チェシー２−イル、チェシー３−イル、フルー２−イル、フルー ３−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、５−アミ ノ−１，２，４−チアンアゾール−３−イルおよび２−アミノチアゾール−４− イル（各アミン基は所望により保護されていてもよい）を包含する。

Ａ３について好ましい基は、フェニル、２−アミノチアゾール−４−イル、フル ー２−イル、チェシー２−イル、２−（２−クロロアセトアミド）チアゾール− ４−イル、２−トリチルアミノ−チアゾール−４−イル、５−アミノ−１，２， ４＝チアジアゾール−３−イルおよび４−アミノピリミド−２〜イルを包含する 。

式（Ｉａ）の化合物において、好ましいアノル基Ｒ２は、２−アミノチアゾール −４−イルであるＡ３基を有する式（ｅ）の基である。

Ａ、基について適当な基は、水素、メチル、エチル、シクロブロビルメチル、ト リフェニルメチル（トリチル）、ツクロブチル、クロロペンチル、クロロヘキシ ル、ノクロヘブチル、クロロオクチル、フェニル、カルボキシメチル、カルボキ ンプロピル、ｔ−ブトキシカルボニルメチルを包含する。

式（Ｉａ）の化合物におけるＡ４について好ましい基は、メチルおよび水素を包 含する。

Ｒ２が式（ｅ）（または（ｆ））の基である本発明の化合物は、ｓｙｎおよびａ ｎｔｉ（あるいはＥおよびＺ）体またはその混合物として存在することが理解で きるであろう。両翼性体も本発明の範囲に含まれる。

好ましくは、Ｒ２が式（ｅ）の基である本発明の化合物は、ｓｙｎ配！であるか （即ち、アミド結合に対してｓｙｎであるＯＡ４基を有する）またはこの異性体 を多く含む。

同様に　Ｒ２が式（ｆ）の基である場合、Ａ４基は好ましくはアミド結合に対し てｃｉｓである。すなわち、（ｆ）基が２−アミノ−チアゾール−４−イルであ る場合、Ｚ配置が好ましい。

セファ０スポリン系の３位の不飽和環状エーテルまたはチオエーテル基の５また は６員環は多くの異性体形にて存在することが理解できるであろう。異性体の混 合物を含むすべての異性体も本発明の範囲に含まれる。

本発明のある種の化合物は、保護されていてもよいアミノ基を含む。適当なアミ ン保護基は、分子の残りの部分を損なわずに通常の条件下で除去できる、当業界 で公知のものである。

アミン保護基の例は、（ＣＩ−ｓ）アルカノイル：ベンゾイル：（ＣＩ−４）ア ルキル、（Ｃｌ−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、またはニト ロから選択される１または２個の置換基で所望によりフェニル環が置換されてい てもよいベンジル；（ＣＩ−４）アルコキンカルボニル、ペンジルオキシカルポ ニルまたは前記ベンジルと同様に置換されたトリチル（即ち、トリフェニルメチ ル）：アルコキンカルボニル、トリクロロエトキンカルボニルまたはクロロアセ チルを包含する。

本発明の化合物のうち、有機溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶できるもの もある。このような場合、溶媒和物が形成される。本発明は、水和物を含む化学 量論的溶媒和物ならびに凍結乾燥などのプロセスにより生成する不定量の水を含 む化合物も包含する。

本発明の抗菌化合物は、医薬組成物において用いるためのものであるので、実質 的に純粋な形態、例えば少なくとも純度６０％、より適当には少なくとも７５％ 、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９５に、とりわけ少なくとも９ ８％（％は重量基準）で提供されることが容易に理解されるであろう。化合物の 不純調製物は、医薬組成物において用いるより純度の高い形態を調製するのに用 いられる。これらの化合物の純度の低い調製物は、少なくとも１％、より適当に は少なくとも５％。好ましくは１０〜４９％の式（１）の化合物またはその塩を 含有しなければならない。

本発明に含まれる式（Ｉａ）の個々の化合物は、以下の医薬上許容されるカルボ ン酸、塩およびｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを包含する：（６Ｒ， ７Ｒ）−３−（５，６−シヒドロー４Ｈ−ピラン−２−イル）−７−フェニルア セトアミド−セフー３−エム−４−カルボン酸、（６Ｒ，７Ｒ）−３−［（５， ６−ジヒドロ−４Ｈ−ピランー２−イル）メチル〕−７−フェニルアセトアミド 〜セフ−３−エム−４−カルボン酸、（６Ｒ，７Ｒ）−３−（４，５−ンヒドロ フラン〜２−イル）−７−フェニルアセトアミド−セフー３−エム−４−カルボ ン酸、（６Ｒ，７Ｒ）−３−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）−７−フェ ニルアセトアミド−セフー３−エム−４−カルボン酸、（６Ｒ，７Ｓ）−７−［ ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセト アミド］−３−［（Ｒおよび５）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル］−１− カルパー１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸、（６Ｒ，７Ｓ）−３−［ （Ｒ３）−２，３−ジヒドロフラン−２−イル］−７−フェニルアセトアミド− １−力ルバーｌ−ブチアセツー３−エム−４−カルボン酸、（６Ｒ，７Ｓ）−３ −［（Ｒ３）−２，３−ジヒドロフラン−２−イル］−７−フェニルアセトアミ ド−１−カルパー１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸。

本発明は−ｃｏｚＲｓがカルボキン基またはカルホキ／レートアニオンあるいは Ｒｓが医薬上許容される塩形成基またはｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステ ル基である前記定義の式（１）または（Ｉａ）の化合物の製法を提供し、この場 合、Ｒ１がカルボキン保護基である前記定義の式（Ｉ）の化合物は、そのＣＯ！ Ｒ３基がカルボキン基またはカルボキシレートアニオンであるＣ０１Ｒ”と置き 代わっているかまたは、Ｒ３は医薬上許容される塩形成基またはｉｎ　ｖｉｖｏ で加水分解可能なエステル基である。

本発明はさらに、式（１）の化合物の製法であって、式（■）。

（ＩＩ） ［式中、Ｒ１，Ｃｏ、Ｒ３、Ｒ１、ｍ、ｎＳＸおよびＹは本明細書においてすテ ニ定義したとおりであり、 の環系において、点線は隣接する一組の炭素原子がＣ＝Ｃ二重結合で結合してい ることを示し、ここに反応性基はいずれも保護されていてもよく、アミノ基は所 望によりアシル化を起こすような基で置換されていてもよい］で示される化合物 またはその塩を、式（ＩＩＩ）　：Ｒ”ＯＨ（Ｉ［［） ［式中、Ｒ２は式（１）に関して定義したアンル基であり、ここに反応性基はい ずれも保護されていてもよいコ で示される酸またはそのＮ−アシル化誘導体で処理し、その後、要すればまたは 望ましい場合、１またはそれ以上の以下の工程。

１）保護基を除去する： ｉｆ　）　ＣＯ２Ｒ’基を異なるＣｏ！Ｒ３基に変換する。

ｆｆ１）　Ｒ２基を異なるＲ２基に変換する。

ｊｖ）Ｘおよび／またはＹ基を異なるＸおよび／またはＹ基に変換する、例えば 、ＳをＳＯまたはＳ０２に変換する： ■）生成物を塩またはエステルに変換するを実施することからなる方法を提供す る。

式（ｍ）の酸は、当業界で公知の方法または、このようなプロセスに類似の方法 により調製できる。適当なプロセスは、ＧＢ２１０７３０７Ｂ、ＧＢ１５３６２ ８１およびＧＢ１５０８０６４に記載されているものを包含する。

アシル化を起こさせ、所望により式（Ｉｆ）の出発物質のアミン基上に存在して いてもよい適当な基は、Ｎ−ノリル、Ｎ−スズおよびＮ−リン基、例えばトリメ チルノリルなどのトリアルキルスズ基、トリーｎ−ブチルスズなどのトリアルキ ルスズ基、式：　−Ｐ−Ｒ’Ｒ８基（式中　Ｒ？は、アルキル、ハロアルキル、 アリール、アラルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ア ルコキ／、ハロアルコキノ、アリールオキシ、アラルキルオキシまたはジアルキ ルアミノ基であり、Ｒ８はＲ７と同じであるかまたはハロゲンであるか、あるい はＲ７およびＲ＠は一緒になって、環を形成する）を包含し、適当なこのような リン基は、　Ｐ（ＯＣｚＨｓ）：、−Ｐ（ＣｚＨｉ）ｉ、および である。式（ＩＩ）の化合物におけるアミノ基上に所望により導入してもよい基 は、トリメチルシリルである。

有利には、ノリル化反応は現場でアシル化反応の前に、同時に塩基を添加する必 要のないノリル化試薬を用いて行う。適当なシリル化試薬は、例えば、Ｎ−（ト リメチルシリル）アセトアミド、Ｎ、Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）アセトア ミド、Ｎ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−トリフルオロアセトアミド、Ｎ−メ チル−Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリル −トリフルオロアセトアミド、Ｎ、　Ｎ’−ビス（トリメチルシリル）尿素、お よびＮ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）カルバメートを包含する。好ましいノリ ル化試薬は、Ｎ。

Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドである。ノリル化反応は、ジクロロ メタンなどの不活性無水有機溶媒中室温または高温、例えば３０〜６０℃、好ま しくは４０〜５０℃で行うのが適当である。

前記プロセスは、所望により少量の、例えば０．１当量のシリル／％５イド、例 えばトリ（ＣＩ−＊）アルキルシリルハライド、特にトリメチルシリルクロリド の存在下で行ってもよい。

酸（Ｉ［［）の反応性Ｎ−アシル化誘導体を前記プロセスにおいて用いる。反応 性誘導体の選択は、もちろん酸の置換基の化学的性質により影響を受ける。

適当なＮ〜ア／ル化誘導体は、酸ハロゲン化物、好ましくは、酸塩化物または臭 化物、また対称的または混合無水物を包含する。アシル化は、アシル化反応で遊 離したハロゲン化水素と結合する酸結合剤、例えば第三アミン（例えばピリジン またはジメチルアニリン）、モレキュランーブ、無機塩基（例えば、炭駿カルシ ウムまたは炭酸水素ナトリウム）またはオキシランの存在下で行われる。オキシ ランは、好ましくは、（ＣＩ−ｓ）　１．２−アルキレンオキシド、例えばエチ レンオキシドまたはプロピレノオキシドである。酸ハロゲン化物を用いたアンル 化反応は一５０℃〜＋５０℃の範囲の温度、好ましくは一２０℃〜＋２０℃で、 水性または非水性媒体、例えば水、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル 、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメ タン、１．２−ジクロロエタン、またはその混合物中で行われる。別法として、 反応は水−不混和性溶媒の不安定な乳濁液、特に脂肪族エステルまたはケトン、 例えばメチルイソブチルケトンまたは酢酸ブチル中で行う。酸ハロゲン化物また は酸無水物を用いたアノル化は、ピリジンまたは２，６−ルチジンなどの塩基性 触媒の存在下で行うのが適当である。

酸ハロゲン化物は、酸（ｍ）またはその塩またはその反応性誘導体をハロゲン化 （例えば塩素化または臭素化）試薬、例えば５塩化リン、塩化チオニル、塩化τ キサリルまたはホスゲンと反応させることにより調製する。

適当な無水混合物は、例えば、炭酸モノエステル、トリメチル酢酸、チオ酢酸、 ジフェニル酢酸、安息香酸、含リン酸（例えば、リン酸、亜リン酸、ホスホン酸 ）または芳香族または脂肪族スルホン酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸または メタンスルホン酸）との無水物である。

別の酸（Ｉｆｆ）のＮ−アノル化誘導体は、酸アンド、または活性化エステル、 例えば、２−メルカプトピリジン、ノアノメタノール、ｐ−ニトロフェノール、 ２．４−ジニトロフェノール、チオフェノール、ペンタクロロフェノールを含む ハロフェノール、モノメトキンフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ −ヒドロキノベンゾトリアゾールまたは８−ヒドロキシキノリンとのエステル： またはアミド、例えばＮ−アノルサッカリン、Ｎ−アノルチオアゾリジンー２− チオンまたはＮ−アノルフタルイミド、または酸（Ｉｆｆ）のオキシムとの反応 により調製されるアルキリデンイミノエステルである。

他の酸（Ｉ［＋）の反応性Ｎ−アノル化誘導体は、カルボジイミド、例えば、Ｎ 、　Ｎ’−ノエチルー、ジプロピル−またはノイソプロピル力ルポジイミド、Ｎ 、　Ｎ’−ジーノクロヘキシルカルボノイミド、またはＮ−エチル−Ｎ’−４３ −（ジメチルアミノ）プロピル］カルボンイミド、適当なカルボニル化合物、例 えば、Ｎ、　Ｎ’−カルボニルジイミダゾールまたはＮ、　Ｎ’−カルボニルジ −トリアゾール、イソキサシリニウム塩、たとえばＮ−エチル−５−フェニルイ ソキサシリニウム−３−スルホネートまたはＮ−ｔ−ブチル−５−メチルイソキ サシリニウム過塩素酸塩、またはＮ−アルコキノカルボニル２−アルコキシ−１ ，２−ジヒドロキノリン、例えばＮ−エトキノカルボニル２−エトキン−１，２ −ジヒドロキノリンなどの縮合剤との反応により形成される反応性中間体を包含 する。他の縮合剤としてはルイス酸（例えばＢＢｒ、−ＣａＨｓ）；またはジエ チルホスホリルシアニドなどのリン酸縮合剤が挙げられる。縮合反応は、好まし くは有機反応媒体中。

例えば塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アルコ−・ル、 ベンゼン、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中で行う。

式（ｍ）の酸のＮ−アシル化誘導体を形成する別の方法は、式（ＩＩ＋）の酸を 、ハロゲン化カルボニル、好ましくは塩化オキサリルまたはオキシ塩化リンなど のホスホリルハライドを、好ましくは低級アンル第三アミド、好ましくはＮ、Ｎ −ツメチルホルムアミドを含有するハロゲン化炭化水素溶媒、好ましくはジクロ ロメタンに添加することにより予め調製した溶液または懸濁液で処理することで ある。このように誘導した式（ＩＩ［）の酸のＮ−アシル化誘導体を、次に式（ Ｉ［）の化合物と反応させる。アンル化反応は、−４０℃〜＋３０℃で、所望に より、ピリジンなどの酸結合剤の存在下で行うのが好都合である。４−ジメチル アミノピリジンなどの触媒を任意に添加してもよい。前記アンル化反応に好まし い溶媒は、ジクロロエタンである。

（ｉ）任意の保護基の除去、（ｉｉ）任意のＣＯ２Ｈ２の変換、（ｉｉ）任意の Ｒ２の異なるＲ２への変換、ｃｏｚＲ３の異なるＣＣｈＲ３への変換、（ｉｖ） 　Ｘおよび／またはＹの異なるＸおよび／またはＹへの変換、および（Ｖ）任意 の塩またはエステルの形成は、セファロスポリンおよびペニシリン合成で公知の 方法を用いて行うことができる。

例えば、Ｘ基またはＹ基が５ＳＳＯ，またはＳ０２である場合、Ｘ基またはＹ基 は、例えばヨーロッパ特許出願公開第０１１４７５２号に記載されているような セファロスポリンおよびペニシリン合成の分野で公知の酸化または還元法を用い て異なるＹ基に変換できる。例えば、スルホキシド（ＸまたはＹがＳｏ）は、対 応するスルフィド（ＸまたはＹがＳ）から、適当な酸化剤、例えばｍ−クロロ過 安息香酸などの有ａ過酸で酸化することにより調製できる。

還元工程は、一般にβ−ラクタム化学で公知の方法、例えばジメチルホルムアミ ド中三塩化リンを用いて行う。

例えば、保護基の除去は、望ましくない副反応が最小になるように、当業界で公 知のいかなる都合のよい方法によっても行うことができる。例えば、Ｒ３が保護 基ｐ−メトキンベンジルである場合、この基は、保護された化合物をアニソール の存在下に塩化アルミニウムで処理することにより除去するのが適当である。

望ましくない副生成物の分離は、標準的方法を用いて行うことができる。

本発明の別のプロセスにおいて、式（Ｕ）の化合物は、公知の［例えば、ブイ・ ファリナ（Ｖ、　Ｆａｒｉｎａ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス トリ＝（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）　（１９８９）　５４　４９６２：ｊ−ス・ トリイ（Ｓ、　Ｔｏｒｉｉ）ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄ ｒｏｎＬｅｔｔ、）　（１９８２）　２３　２１８７］式（ＩＶ） ［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｘおよびはｎは式（１）で定義したとおり、Ｒ２１はＲ２ ＮＨ基またはＲ２ＮＨ基に変換できるかまたはＲ”ＮＨ基で置換できる基（ここ に、Ｒ２は式（１）で定義したとおり）、Ｚは脱離基を意味するコて示される化 合物から、式（Ｖ） 閏 １式中、Ｒ４、Ｙおよびはｍは式（１）で定義したとおりであり、点線は隣接す る一組の環炭素原子がＣ＝Ｃ二重結合により結合していることを表わし、Ｒは有 機炭化水素基を意味するコ で示される化合物を用いて調製できる。

適当には、Ｒ”は、例えば、前記定義のような置換または保護されたアミノ基、 特にフェニルアセトアミドである。このようなアミン置換基または保護基は、公 知の工程で除去でき、式（ＩＩ）の化合物において存在するアミノ基が得られる 。

例えば、フェニルアセチル基は、公知のデルフ）　（Ｄｅｌｆｔ）開裂反応、例 えば低温でＮ−メチルモルホリンの存在下に五塩化リンで処理することにより、 フェニルアセトアミド基から除去される。

適当には、ｎが０である場合、Ｚはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基であ る。適当には、ｎが１である場合、Ｚはハロゲン、特に塩素である。適当には、 式（Ｖ）においてＲはアルキル基、例えば、ｎ−ブチルなどのＣｌ−ｌ１１アル キルである。式（ｒＶ）および式（Ｖ）の化合物間の反応は、三有機リン化合物 の存在下、有機溶媒中、例えばスチル（ｓｔｉｌｌｅ）反応の条件下で、パラジ ウムで媒介されたカップリングにより行うのが適当である。

本発明の別のプロセスにおいて、式（ＩＩ）の化合物は、ＸがＣＨ２であり、Ｚ がトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である前記式（ＩＶ）の化合物と、（ ′ＩＩ／ｒ＋ ［式中、Ｒ４、Ｙおよびｍは式（１）において定義したとおりであり、点線は、 １組の隣接する環炭素原子がＣ＝Ｃ二重結合により結合していることを示す〕で 示される化合物との反応により調製される。この反応も例えば適当にはパラジウ ムで媒介されたカップリングにより行うことができる。

本発明のさらに別のプロセスにおいて、前記式（１）または（Ｉ［）の化合物に おけるセファロスポリン系の３位の不飽和環状エーテルまたはチオエーテルを還 元し、ＷＯ９２１０１６９６（この内容を出典明示により本明細書の一部とみな す）において開示されている、例えばその２頁の式（Ｉ）の化合物、式（■）。

Ｏα■） ［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ＹＳｍおよびｎは前記式（１）において定義し たとおりであり、セファロスポリンの３位の環状エーテルまたはチオエーテル環 は飽和であり、Ｒ２２は、前記定義のＲ”ＮＨまたはＲ２１またはＨ２Ｎを意味 する］で示される化合物を形成し、その後、要すればまたは望ましい場合には、 １またはそれ以上の以下の工程 （１）保護基の除去。

（ｉｉ　）　ＣＯ２Ｒ”基の別のＣ０２Ｒ”基への変換：（ｍ）Ｒ２基の別のＲ ２基への変換。

（ｔｖ）　Ｘおよび／またはＹ基の、別のＸおよび／またはＹ基への変換、例え ばＳのＳＯのＳ　Ｏ２への変換 を行う。

適当には、例えば還元は有機溶媒中Ｐｄ／Ｃの存在下に水素添加することにより 行う。

本発明はまた式（ｌａ）の化合物またはその医薬上許容される塩またはそのｉｎ 　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルおよび医薬上許容される担体を含む医薬組 成物を提供する。本発明の組成物は、経口、局所または非経口用途で投与する形 態を含み、ヒトを含む哺乳類における細菌感染症の治療に用いられる。

本発明の抗生化合物は、他の抗生物質と同様、ヒトまたは獣医学的医薬において 用いるのに都合のよいいかなる投与用にも処方できる。

該組成物は、いかなる経路用にも処方され、例えば経口、局所、または非経口、 特に経口投与用に処方される。該組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤、ト ローチ、クリームまたは液体調製物、例えば経口または滅菌非経口溶液または懸 特表千７−５０８２７４　（８） 濁剤の形態であってもよい。

本発明の局所処方物は、例えば軟膏、クリームまたはローノヨン、眼軟膏剤およ び点眼または点耳剤、含浸包帯剤およびエアゾルなどの形態にしてもよく、防腐 剤、薬物の浸透を助ける溶媒、および軟膏およびクリームにおける皮膚軟化薬な どの適当な通常の添加剤を含んでもよい。

該処方物はまた、通常の適合性担体、例えばクリームまたは軟膏基剤およびロー ノヨン用エタノールまたはオレイルアルコールを含んでもよい。このような担体 は、処方物の約１％から約９８％までである。より一般的には、処方物の約８０ ％までである。

経口投与用錠剤およびカプセルは単位投与形態であり、例えば、ノロツブ、アカ ノア、ゼラチン、ソルビトール、トラガント、またはポリビニルピロリドンなど の結合剤９例えばラクトース、砂糖、トウモロコノデンプン、リン酸カルシウム 、ソルビトールまたはデンプンなどの増量剤１例えばステアリン酸マグネシウム 、タルク、ポリエチレングリコールまたはノリ力などの錠剤成型滑沢剤１例えば ジャガイモデンプンなどの崩壊剤：またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容さ れる湿潤剤などの通常の賦形剤を含んでもよい。錠剤は通常の医薬実施例におい て周知の方法によりコートしてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油 性督濁液、溶液、乳剤、７０ノブまたはエリキシルの形態であってもよく、ある いは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥製品にしてもよい。

このような液体製剤は、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースノ ロツブ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルポキノメチルセルロ・− ス、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用油脂などの懸濁化剤５例え ばレンチン、ソルビタンモノオレＩ−ト、またはアカノアなどの乳化剤１例えば アーモンド油、グリセリンなどの油性エステル、プロピレングリコール、または エチルアルコールなどの非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）１例えばｐ− ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸などの防腐剤、およ び所望により通常の矯味矯臭剤または着色剤等の通常の添加剤を含んでもよい。

串刺は通常の串刺基剤、例えばカカオ脂または他のグリセリドを含む。

非経口投与に関しては、該化合物および滅菌ビヒクル（水が好ましい）を用０て 流動単位投与形態を調製する。化合物は、用いたビヒクルおよび濃度に応じて、 ビヒクル中に懸濁または溶解できる。溶液の調製において、化合物は注射用水中 に溶解し、また濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密 封することができる。

有利には、局所麻酔薬、防腐剤および緩衝剤などの薬剤をビヒクル中に溶解でき る。安定性の向上のために、組成物をバイアル中に充填した後凍結し、水を真空 下で除去できる。凍結乾燥粉末を次にバイアル中に密封し、注射用水のノくイア ルを添付して、使用前に液体を復元する。化合物をビヒクル中に溶解するかわり に懸濁し、滅菌が濾過により行うことができない以外は実質的に同じ方法で非経 口呼濁液を調製する。化合物を滅菌ビヒクル中に！濁する前に酸化エチレンに接 触させて滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中 に配合して、化合物の均一な分散を促進する。

組成物は適用方法に応じて、０１重量％以上、好ましくは１０〜６０重量％の活 性物質を含有する。組成物が単位投与形態を含む場合、各単位は好ましくは５０ 〜５００ｍｇの活性成分を含有する。成人ヒトの治療に用いる用量は、投与経路 および頻度に応じて、好ましくは１日当たり１００〜３０００ｍｇの範囲、例え ば１日当たり１５００ｍｇである。このような服用量は、１日につき１５〜５０ ｍｇ／ｋｇに相当する。服用量は、１日につき５〜２０ｍｇ／ｋｇが適当である 。

式（Ｉａ）の化合物、その医薬上許容される塩またはそのｊｎ％’！ＶＱて加水 分解可能なエステルを前記投与範囲で投与した場合、許容できなＬ１毒物学的効 果はないと考えられる。

式（Ｉａ）の化合物は本発明の組成物中単独の治療剤であるか、または他の抗生 物質またはβ−ラクタマーゼ抑制剤と組み合わせて用いてもよい。

有利には、組成物はまた、式（■） ［式中、 Ａはヒドロキシ、置換ヒドロキシ、チオール、置換チオール、アミノ、モノまた はンヒドロカルビルー置換アミノ、またはモノまたはジアシルアミノ：所望１こ より置換されていてもよいトリアゾリル基、あるｃ）ｌｔＥ　Ｐ−Ａ−００５３ ８９３に記載されているような所望により置換されていてもよＬ）テトラ・ノ１ ノル基である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはエステル シカ＼らなる。

さらに有利な組成物は、式（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される塩もし くはｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルと共に、式（■）。

（ＩＸ） ［式中、 Ｂは水素、ハロゲンまたは式 （式中、Ｒ１およびＲ’は、同一・または異なって、各々、水素、（ＣＩ−６） アルコキノカルボニルまたはカルボキノを意味する）で示される基またはその医 薬上許容される塩を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩 もしくはｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルからなる。

さらに別の適当なβ−ラクタマーゼ抑制剤は、式（Ｘ）：（Ｋ ［式中、Ｒ”およびＲｏは、同一または異なって、各々、水素、（Ｃ＋−＋ｏ） 炭化水素または所望により官能基で置換されていてもよい複素環基、Ｒ′は、Ｅ Ｐ−Ａ−００４１７６８号に記載されているように、水素またはＲＩ！もしくは 一５Ｒ１３基（ここに、Ｒｌ　３は所望により置換されていてもよい（Ｃ＋−＋ 。）炭化水素または複素環基である）を意味する］ で示される６−アルキリデンペネムまたはその医薬上許容される塩もしくは１ｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを含む。

さらに別の適当なβ−ラクタマーゼ阻害剤は、ＥＰ−Ａ−０４１０７６８号およ びＥＰ−Ａ−０１５４１３２号（共にビーデャム・グループ（Ｂｓｅｃｈａ＋＋ 　Ｇｒｏｕｐ））に記載されているような、６β−ブロモペニシラン酸およびそ の医薬上許容される塩およびそのｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルなら びに６β−ヨードベニノラン酸およびその医薬上許容される塩およびそのｉｎ　 ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを包含する。

β−ラクタマーゼ阻害量のβ−ラクタマーゼ阻害剤を含むこのような本発明の組 成物を、それ自体当業界で公知の技術および方法を用いて通常の方法で処方する 。

本発明の抗生化合物は、イー・コリ（Ｅ、ｃｏｌｉ）などのグラム陰性生物およ びニス・アウレウス（Ｓ、　ａｕｒｅｕｓ）などのグラム陽性生物の両方を含む 広範囲に及ぶ生物に対して活性である。

以下の実施例において本発明の化合物およびその中間体の調製および本発明のプ ロセスを説明する。

実施例１ （６Ｒ，７Ｒ）−３−（５，６−シヒドロー４Ｈ−ピラン−２−イル）−７−フ ェニルアセトアミド−セフー３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチルａ）　 ｈリーｎ−ブチル（５，６−シヒドロー４Ｈ−ピラン−２−イル）スタンチン ＴＨＦ　（１ｍｌ）を含有するジエチルエーテル（１０ｍｌ）中興蒸留ジヒドロ ピラン（１，０ｍ１）をアルゴン雰囲気下で一７０℃に冷却する。ｔ−ブチルリ チウム（ペンタン中１．４Ｍ溶液１０．７２ｍ１，１．４モル当量）を滴下し、 反応混合物を０．５時間かけて一５℃に昇温させる。さらにＴＨＦ　（５ｍｌ） を混濁懸濁液に添加し、これを−７０℃に再冷却する。トリーｎ−プチルクロロ スタンナン（３，０ｍｌ、３．４８ｇ、１０３モル当量）をゆっくり添加しく５ 分）、混合物を撹拌しながら５℃に加温する（３時間）。ジエチルエーテル（３ ０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を添加し、有機層を水で洗浄し、乾燥する（Ｍｇ ＳＯａ）。

蒸発により、液体（３，４ｇ）が得られ、これを素早く塩基性アルミナ（１級） （１５＊５ｃｍ）上クロマトグラフィーに付し、トリエチルアミン（１％）を含 有するヘキサンで溶出する（２０ｍｌフラクション）。フラクション４〜１５か ら液体の標記スタンチンｌ−４を得る（２．３０　ｇ、５６％）　；　νｍａｘ 　（ＣＨＣＩｇ）０．７’５〜１．０３＊　（−１５Ｈ，ｍ）　、１．２３〜１ ．３８　（６Ｈ，ｍ）　、１．４６〜１．５７　（６Ｈ，ｍ）　、１．８０〜１ ．８８　（２Ｈ，ｍ）　、１．９７〜２．０４　（２Ｈ，ｍ）　、３．９０　（ ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　５．５．４．５Ｈｚ）　、４．７２＊　（ＩＨ，ｔ。

Ｊ３．５Ｈｚ）。

＊　ジエチルは同位体アウトライダーを示す。

１、ディー・マクレオド、ディー・モールクラフト、ビー・ファイル、エム・ア ール・ジェイ・ドルリティーおよびジェイ・エフ・マロン（Ｄ、　ＭａｃＬｅｏ ｄ。

Ｄ、Ｍｏｏｒｃｒｏｆｔ、　Ｐ、Ｑｕａｙｌｅ、　Ｍ、ＲＪ、Ｄｏｒｒｉｔｙお よびＪ、Ｆ、Ｍａｌｏｎｅ）　、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄ ｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、）　、１９９０．　３１．　６０７７゜２、アール・ケイ・ ベックマンおよびケイ・ジエイ・ブルザ（Ｒ，Ｋ、　Ｂｏｅｃｋｍａｎおよびに 、　Ｊ、　Ｂｒｕｚａ）　、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）　、１ ９８１．　３７．　３９９７゜ ３、ニス・ハネ／アン、エム・マーチンおよびアール・マー・プサイ（Ｓ、Ｈａ ｎｅｓｓｉａｎ、　Ｍ、ＭａｒｔｉｎおよびＲ，Ｃ，Ｄｅｓａｉ）　、ジャーナ ル・オフ・ケミカル・ソサイエティ−（ケミカル・コミュニケーションズＸＪ、 Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　（Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、）。

１９８６．９２６ ｂ）、（６Ｒ，７Ｒ）−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピランー２−イル）− ７−フェニルアセトアミドセフ−３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチルケ イ・ファリナ、ニス・アール・ベーカーおよびシー・サピノ・ジュニアの方法（ Ｖ、Ｆａｒｉｎａ、　Ｓ、Ｒ，ＢａｋｅｒおよびＣ，５ａｐｉｎｏ、　Ｊｒ、） 　、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、）　、１ ９８８．　２９．　６０４３）を用いて、　（６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニルアセ トアミド−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシセフ−３−エム−４−カル ボン酸ジフェニルメチル（ケイ・フエリナ、ニス・アール・ベーカーおよびニス ーアイ＋バンク（Ｖ、Ｆａｒｉｎａ、　Ｓ、Ｒ，ＢａｋｅｒおよびＳ、　１．　 Ｈａｎｃｋ’）　。

ジャーナル・オフ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、 　）　、１９８９　。

５４．４９６２）（０，３１６ｇ、０．５ミリモル）およびトリーｎ−ブチル（ ５，６−シヒドロー４Ｈ−ピラン−２−イル）−スタンチン（０，２２４ｇ。

０．６ミリモル、１２モル当量）のＮ−メチルピロリドン中溶液にアルゴンガス を吹き込み、塩化亜鉛（ジエチルエーテル中１．０Ｍ溶液、１．１ｍＬ　１．１ ミリモル、２２モル当量）、ビス（ジベンジリデンアセトニル）パラジウム（０ ）（０，００５７５ｇ、０．０１ミリモル、２モル％）およびトリ（２−フリル ）ホスフィン（ディー・ダブリュ・アレン（Ｄ、　Ｗ、＾１ｌｅｎ）　、ジャー ナル・オフ・ケミカル・ソサイエティ−（パーキン・トランザクノヨンズ）　（ Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ、）　、２．　１９７２． ６３）（０，００４６ｇ、０．０２ミリモル、４モル％）を添加する。混合物を アルゴン雰囲気下、室温で１７時間撹拌する。溶液を酢酸エチル（１５０ｍｌ） で希釈し、水で２回、食塩水で２回洗浄し、有機層を乾燥し、蒸発させて、残ａ （０，７６６ｇ）を得る。ンリカゲル（メルク（Ｍｅｒｃｋ）　２３０〜４００ メッシュＡｓＴＭ、Ａｒ　ｔ、９３８５．１０ｘ３ｃｍ）高速クロマトグラフィ ーにかけ、続いてクロロホルム／ヘキサンから結晶化して、オフホワイト固体の 標記ンエン酸エステルを得る（０．１７３ｇ、６１％）。（測定値：Ｍ’＋　５ ６６．１８８５　Ｃｘ５ＨｓｏＮｚＯｓＳとしての計算値　Ｍ：５６６．１８７ ５）；λＩｌａｘ（ＥｔＯＨ）２９９ｎｍ；　ｖＩｌａｘ　（ＣＨＣＩり３２７ ０．１７８０．１７３０．１６６０ｃｍ”：δ−（ＣＤＣＩり　１．５〜１．８ 　（２Ｈ，ｍ）　、１．８３〜２．００　（２Ｈ，ｍ）　、３．３５〜３．５４ 　（２Ｈ，ｍ）　、３．３９および３．５３　（２Ｈ，ＡＢｑｊ１８．５Ｈｚ） 、３．６０および３．６９　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ１６Ｈｚ）、４．７６　（ＩＨ ，ｔＪ４Ｈｚ）、４．９５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ５Ｈｚ）、５．８４　（ＬＨ，ｄｄ 、Ｊ９．５Ｈｚ）　、６．０１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ９Ｈｚ）　、６．９９（ＬＨ， ｓ）　、７．２−７．４　（１５Ｈ，ｍ）＋ｍ／ｚ　（Ｅｌ）５６６　（Ｍ’、 １２％）、３９９　（２０）、１６７　（１００）実施例２ （６Ｒ，７Ｒ）−３−［（５，６−シヒドロー４Ｈ−ピラン−２−イル）メチル コー７一フェニルアセトアミドセフ−３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチ ル（６Ｒ，７Ｒ）−３−クロロメチル−７−フェニルアセトアミド−セフー３− エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（ニス・トリイ、エッチ・タナ力、ニス ・サイト、エム・ササ才力およびジエイ・ノカミ（Ｓ、Ｔｏｒｉｉ、　Ｈ，Ｔａ ｎａｋａ、　Ｎ、５ａｉｔｏｈ。

Ｔ、５ｉｒｏｉ、　Ｍ、５ａｓａｏｋａおよびＪ、　Ｎｏｋａｍｉ）　、　テト ラヘドロン・レターズ、１９８２゜２３．２１８７、本明細書の一部とみなす） （１，０６５ｇ、２ミリモル）、トリーローブチル（５，６−ジヒドロ−４Ｈ− ピランー２−イル）−スタンチン（０，７４６ｇ）、ビス（ジベンジリデンアセ トニル）パラジウム（０）（０，０２３ｇ、２モル％）およびトリ（フラン−２ −イル）ホスフィン（０，０１９ｇ。

４モル％）のＴＨＦ　（２０ｍｌ）中溶液をアルゴン雰囲気下で還流下に３時間 加熱する。ＴＨＦを蒸発させ、残渣をシリカゲル（Ａｒｔ、　９３８５．１０ｘ ３ｃｍ）上りロマトグラフィーにかける。勾配溶出［酢酸エチル／ヘキサン（１ ：２から１　：　１）　］により、ガム状の標記セフェム（１，１５ｇ）を得、 これを酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、フェルト状針状晶を得る（１．０ ２　ｇ、８８％）。

融点１４７〜１４９℃：　（測定値：（，６９，９５、Ｈ，５，３、Ｎ、４９、 Ｓ、５．２　Ｃ３４Ｈ３２Ｎ２０．Ｓとしての計真値　Ｃ，７０，３、Ｈ，５， ５５、Ｎ、４．８、Ｓ、５．５％）、λｙａａｘ　（ＥｔＯＨ）　２６２　ｎｍ 　：　ｖｖａａｘ　（ＣＨＣｌ、）３４２０．１７８０．１７２５．１６７５ｃ ｍ−’；δ、（２５０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）１、７３　（２Ｈ，ｍ）　、１．９ ２　（２Ｈ，ｍ）　、３．１０および３．２３　（２Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ　１５Ｈｚ）　、３．３０および３．４７　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ１８Ｈｚ）、 ３．６２および３．６９　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１６Ｈｚ）　、３．９１　（２ Ｈ，ｔ、Ｊ５Ｈｚ）　、４゜９５　（ＬＨ，ｔ、Ｊ３．５Ｈｚ）、４．９６　（ ＬＨ，ｄ、Ｊ５Ｈｚ）、５．７９　（ＬＨ。

ｄｄ、Ｊ９．５Ｈｚ）　、６．００　（ＩＨ，ｂｒ　ｄｊ９Ｈｚ）　、６．９３ 　（ＬＨ，ｓ）、７．２６〜７．４０　（１５Ｈ，ｍ）：ｍ／ｚ　（ＦＡＢ、＋ ｖｅイオン、３−ニトロベンジルアルコール、酢酸ナトリウム）　）　６０３　 （ＭＮａ”）　。

実施例３ （６Ｒ，７Ｒ）−３−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）−７−フェニルア セトアミド−セフー３−エム−４−カルボン酸ンフェニルメチル実施例１に記載 した方法により、トリーローブチル（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）スタ ンチンを用いて、標記化合物を収率４９％で得る。δＨ（２５０ＭＨ２，ＣＤＣ １３）２．４１　（２Ｈ，ｍ）　、３．４４〜３．６６　（６Ｈ，ｍ）　、４． ９４　（ＩＨ，ｔ、Ｊ２．９Ｈｚ）、４．９７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ５Ｈｚ）、５． ８３　（ＩＨ。

ｃｌｄ、Ｊ９．１．　４．８Ｈ２）、６．０２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ９．ＩＨｚ）　 、　７．０４　（ＩＨ。

ｓ）　、７．２４−７．３７　（１５Ｈ，ｍ）実施例４ （６Ｒ，７Ｒ）−３−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）−７−フェニルア セトアミド−セフー３−エム−４−カルボン酸４−メトキンベンノル（６Ｒ，７ Ｒ）−７−フェニルアセトアミド−３−トリプルオロメタンスルホニルオキシセ フ−３−エム−４−カルボン酸４−メトキノベンノル（０，１０ｇ）、ビス（ジ ベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０，００３ｇ）およびトリーローブ チル（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）スタツカ：／　（０，１２２ｇ、０ １０８ｍｌ）の乾燥Ｎ−メチルピロリジノン（０，５ｍ１）中溶液を０．２５時 間−緒に撹拌する。ＴＬＣ分析（５０％酢酸エチル／ヘキサン）によると、出発 物質がないことがわかる。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回、食塩水で洗 浄し、乾燥する。溶液を濃縮して少量にし、激しく撹拌したヘキサン（５０ｍｌ ）に滴下する。懸濁液を遠心分離し、透明なヘキサンをデカンテーションする。

沈殿をヘキサンで洗浄し、真空乾燥して、淡黄色アモルファス固体の標記化合物 を得る（０．０８　ｇ、９３％）。δＮ　（２５０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）２．６ ０　（２Ｈ。

ｄｔ、Ｊ９．８．２．９Ｈｚ）　、３．３８および３．４７　（２Ｈ，ＡＢｑｊ １８．１Ｈｚ）　、３．６０および３．９６　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ１６．２Ｈｚ ）　、３．８０　（３Ｈ。

ｓ）　、４．０７　（ＬＨ，ｄｔ、Ｊ　１８．６．　９．８Ｈｚ）　、４．２１ 　（ＬＨ，ｄｔ、Ｊ１７．９．　８．５Ｈｚ）、４．９４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ４． ９Ｈｚ）、５．０２　（ＬＨ，ｔ、２゜９Ｈｚ）　、５．１７および５．２３　 （２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１２．０Ｈｚ）　、５．８２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ９．１． 　４．８Ｈｚ）　、６．０１　（ＬＨ，ｄ、Ｊ９．ＩＨｚ）　、６．８８（２Ｈ ，ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ）　、７．２５−７．４１　（７Ｈ，ｍ）実施例５ （６Ｒ，７Ｓ）−７−４２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ） −メトキノイミノアセトアミド］−３−［（Ｒおよび５）−２，５−ジヒドロフ ラン−２−イル］−１−カルパー１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸ナ トリウムａ）　（６Ｒ，７Ｓ）−３−［（Ｒ３）−２，５−ジヒドロフラン−２ −イル］−７−フェニルアセトアミド−１−カルパー１−ブチアセツー３−ニム ー４−カルボン酸４−メトキノベンジル ベンゼン（８，９７７１１）中（６Ｒ，７Ｓ）−３−）リフルオロメタンスルホ ニルオキノー７−フェニルアセトアミド−１−カルパー１−ブチアセツー３−ニ ムー４−カルボン酸４−メトキシベンジル（０，３５５ｇ）を酢酸パラジウム（ ７，１ｍｇ）、１．１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３５，５ｍ ｇ）、２．３−ジヒドロフラン（０，２３６ｍ１）およびジイソプロピルエチル アミン（０，１０８ｍ１）で、ネ／栓付密封バイアル中で７０℃で３５分間処理 する。

反応混合物を約半量に１縮し、ノリ力ゲル上クロマトグラフィーにかけ、２０％ 酢酸エチル／ンクロロメタンで溶出する。無色ガム状の標記化合物を得る（０２ ６２ｇ、８６％）　：　ｖｍａｘ　（ＣＨ２Ｃｌ２）　３４１７．１７６９．１ ７２０．１６８３．１６１３．１５１６ｃｍ”；δ、　（ＣＤＣ］、３）　１． ０３〜１．２９および１．８７〜２．５３　（４Ｈ，ｍ）　、３．６０　（２Ｈ ，ｓ）　、３．７０〜３．８３　（５Ｈ。

ｍおよびｓ）　、４．６６　（２Ｈ，ｍ）　、５．１６〜５．３０　（３Ｈ，ｍ ）　、５．５２〜５５５および５．６０〜５．７２　（ＬＨ，ｍ）　、５．９０ 　（ＬＨ，ｍ）　、５．９７−６０１および６．０７　（２Ｈ，ｍ）、６．８５ −６．８９　（２Ｈ，ｍ）　、７．２１−７．４０　（７Ｈ，ｍ）＋ｍ／ｚ　（ ＦＡＢ、＋ｖｅイオン、３−ニドｏベンジル７　ルコール、酢酸ナトリウム）　 ５１１　（ＭＮａ”）　。

ｂ）　（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−３−［（Ｒおよび５）−２，５−ジヒドロ フラン−２−イルコー１−カルパー１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸 ４−メトキノベンンル ジクロロメタン（２ｍｌ）中（６Ｒ，７Ｓ）３−［（Ｒ３）２．５−ジヒドロフ ラン−２−イル］−７−フェニルアセトアミド−１−カルパー１−デチアセフ＝ ３−エムー４−カルボン酸４−メトキノベンノル（０，２５６ｇ）を、アルゴン 雰囲気下で、−２０℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（０，１０６ｇ、０１１ ５ｍ１）で処理し、続いて、五塩化リン（０，１６４ｇ）のジクロロメタン（４ １ｍｌ）中溶液を滴下する。溶液を一５℃で０５時間撹拌し、メタノール（１ｍ ｌ）を素早く添加する。室温で０５時間後、水（１ｍｌ）を添加し、混合物を１ 時間激しく撹拌する。ジクロロメタンを真空下に除去し、酢酸エチルで置換する 。濃アンモニア水溶液を添加してｐＨ７にし、相を分離する。水性相を酢酸エチ ルで抽出し、合した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、ンリカゲル上ク ロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル、次に５％酢酸エチル中メタノールで溶出 して、無色泡状の標記化合物の（Ｓ）−異性体を得る（０．０３１ｇ、１６％） 。

ｖｍａｘ　（ＣＨｚＣ１４）３４０３　（ｗ）　、１７６２．１７１６．１６１ ４．１５１６ｃｍ”：心（ＣＤＣＩｓ）１．１２−１．４５　（ＬＨ，ｍ）　、 ２．０４−２．０９　（ＩＨ，ｍ）　、２．２０〜２．４６　（２Ｈ，ｍ）　、 ３．６７〜３．７５　（ＬＨ，ｍ）　、３．８０　（３Ｈ，ｓ）　、４．４７　 （ＬＨ，ｄ、Ｊ　５．４Ｈｚ）　、４．６９および４．７２（２Ｈ，ｍ）　、５ ．１９　（２Ｈ，ｓ）　、５．７２〜５．７７　（ＬＨ，ｍ）　、５．９６〜６ ．０１　（２Ｈ，ｍ）　、６．８６〜６．９０　（２Ｈ，ｍ）　、７．３３〜７ ．３９　（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ　（ＦＡＢ、＋ｖｅイオン、３−ニトロベンジル アルコール、酢酸ナトリウム）３９３　（ＭＮａ”） さらに溶出して、無色泡状の標記化合物の（Ｒ）−異性体を得る（０．０３　ｇ 。

１６％）　：　しｍａｘ　（ＣＨｚＣｈ）３４０２　（Ｗ）　、１７６３．１７ ２０．１６１４．１５１６ｃｍ−Ｉ：δ−（ＣＤＣ１３）　１．４３〜１．５９ 　（ＬＨ，ｍ）　、１．９４〜２０９　（２Ｈ，ｍ）　、２．５１−２．６２　 （ＩＨ，ｍ）　、３．６４−３．７６　（ＩＨ，ｍ）、３．８１　（３Ｈ，ｓ） 　、４．４４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　５．５Ｈｚ）　、４．６８〜４．７１　（２Ｈ ，ｍ）　、５．２３　（２Ｈ，ｓ）　、５．５：３−５．５８　（ＬＨ，ｍ）　 、５．９８〜６．０６　（２Ｈ，ｍ）　、６．８６−６．９０　（２Ｈ，ｍ）　 、７．３５−７．３９　（２Ｈ，ｍ）　＋ｍ／ｚ　（ＦＡＢ、＋ｖｅイオン、３ −ニトロベンノルアルコール、酢酸ナトリウム）３９３　（ＭＮａ−） ｃ）　（６Ｒ，，７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −（Ｚ）−メトキノイミノアセトアミド’］−３−［（Ｓ）−２，５−ジヒドロ フラン−２−イル］−１−カルパー１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸 ４−メトキノベンジル 乾燥ＤＭＦ　（０，５ｒｒ＋　ｌ　）中２−（２−アミノチアゾール−４−イル ）−２−（Ｚ）−メトキノイミノ酢酸（０，０１８ｇ）を、アルゴン雰囲気下で 、−５０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（０，０１２ｇ、０．０１６ ｍ１）　、続いて、メタンスルホニルクロリド（０，０１ｇ、０．００７ｍ１） で処理する。温度を一４５℃と一４０℃の間に０５時間維持し、次に（６Ｒ，７ Ｓ）−７−アミノ−３−［（Ｓ）−２゜５−ジヒドロフラン−２−イルコー１− カルパー１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸４−メトキンベンジル（０ ，０３ｇ）のビリノン（０゜０６４ｇ、０．０６５ｍ１）を含有するＤＭＦ　（ ０，５ｍ１）中溶液を添加する。

溶液を２時間かけて室温に戻し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム 、水で２回、次に食塩水で洗浄し、乾燥する。溶媒を真空下に蒸発させ、残渣を シリカゲル上クロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して、無色泡状の標 記化合物を得る（０．０３１　ｇ、６９％）　；　ｖｔｎａｘ　（ＣＨｔＣｌｚ ）　３４７８．３３０７．３２０６．１７５７．１７１９．１６７４．１６１４ ．１５３１．１５１６ｃｍ−Ｉ；δ−（ＣＤＣＩｓ）　１．６３　（ＬＨ，ｍ） 　、２．０８−２．４７　（３Ｈ，ｍ）、３．８１　（３Ｈ，ｓ）　、３．８７ 〜３．９３　（ＬＨ，ｍ）　、３．９３　（３Ｈ，ｓ）　、４゜７０　（２Ｈ， ｍ）　、５．１６および５．２２　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊｌｌ、９Ｈｚ）　、５゜ ６５〜４．７５　（３Ｈ，ｍ）　、５．９７〜６．００　（２Ｈ，ｍ）　、６． ６７　（ＩＨ，ｓ）、６．８９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ）　、７．３４　（ ２Ｈ，ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ）　、８．４７（ＬＨ，ｄ、Ｊ７．８Ｈｚ）；ｍ／ｚ　 （ＦＡＢ、＋ｖｅイオン、３−ニトロベンジルアルコール、酢酸ナトリウム）　 ５５４　（ＭＨ”）　、５７６　（ＭＮａつ。

ｄ）　（６Ｒ，７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−メトキンイミノアセトアミド］−３−［（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラ ン−２−イルツー１−カルパー１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸ナト リウム アニソール（０，５ｍ１）およびジクロロメタン（０，５ｍ１）中玉塩化アルミ ニウム（０，０２２ｇ）の混合物を一２０℃で０．２５時間撹拌し、次に一４０ ℃に冷却する。（６Ｒ，７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル ）−２−（Ｚ）−メトキンイミノアセトアミド］−３−［（Ｓ）−２，５−ジヒ ドロフラン−２−イルツー１−カルパー１−デチアセフ−３−エム−４−カルボ ン酸４−メトキノベンノル（０，０３ｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液を 次に添加し、溶液を一４０℃で１０分間維持する。領５Ｍクエン酸三ナトリウム （２ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温に戻す。混合物を多孔質珪藻土を通して 濾過した後、水性相を分離し、ジクロロメタン（３ｍｌ）で３回洗浄する。水性 溶液をＨＰ２０ｓｓ上クロマトグラフィーにかけ、０．１および２％水中ＴＨＦ で溶出し、生成物を含有するフラクション（ＨＰＬＣにより測定）を合し、濃縮 し、凍結乾燥する。アモルファスな無色固体の標記化合物を得る（０．０１５ｇ 、６１％）。

ｖｌＩｌａｘ　（ＫＢｒ）　１７５０．１６６３．１５９２．１５３２ｃｍ−’ ；δｓ　［（ＣＤｘ）ｚｓｏコ　１．３１〜１．４７　（ＩＨ，ｍ）　、　１． ７５−２．１５　（３Ｈ。

ｍ）　、３．５８−３．６７　（ＩＨ，ｍ）　、３．８２　（３Ｈ，ｓ）　、４ ．５３　（２Ｈ。

ｂｒｓ）　、５．２２　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ８．７．　４．９Ｈｚ）　、５．７０ 　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ５．２．２．８Ｈｚ）　、６．００　（２Ｈ，ｍ）　、６．７４　（ＬＨ，ｓ ）　、７．２２（２Ｈ，ｂｒｓ）　、９．１７　（ＬＨ，ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ）； ｍ／ｚ　（ＦＡＢ、十ｖｅイオン、グリセロール）４５６　（ＭＨ′″）、４７ ８　（ＭＮａつｅ）　（６Ｒ，７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４ −イル）−２−（Ｚ）−メトキンイミノアセトアミド］−３−［（Ｒ）−２，５ −ジヒドロフラン−２−イル］−１−カルパー１−ブチアセツー３−ニムー４− カルボン酸４−メトキノベンンル （６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−３−［（Ｒ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イ ルツー１−カルパー１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸４−メトキシベ ンジル（０，０３ｇ）を用いて実施例５ｃの方法を繰り返し、アモルファスな無 色固体の標記化合物を得る（０．０３０ｇ、６７％）　。ｖｍａｘ　（ＣＨｚＣ ｈ）１７６８．１７４７．１７０８．１６５０．１６０８ｃｍ”；δ１（ＣＤＣ Ｉｓ）　１．４３〜１６０　（ＩＨ，ｍ）　、１．８６〜２．０９　（２Ｈ，ｍ ）　、２．２！Ｊ−２，３８（ＩＨ，ｍ）、３、７６　（３Ｈ，ｓ）　、３．８ ５　（４Ｈ，ｍおよびｓ）　、４．５２〜４．６８　（２Ｈ。

ｍ）、５．１２および５．１９　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ１２．ＩＨｚ）　、５．４ ６　（ＬＨ。

ｄｄ、Ｊ８．９．５．０Ｈｚ）　、５．６８　（ＬＨ，ｍ）　、５．８２　（Ｉ Ｈ，ｂｒｓ）、６．１２　（ＩＨ，ｍ）　、６．８６　（ＩＨ，ｓ）　、６．９ ４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ）、７．２３　（２Ｈ，ｂｒｓ）　、７．３６　 （２Ｈ，ｄ、Ｊ８゜６Ｈｚ）　、９．２９　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ８．９Ｈｚ）＋ｍ／ｚ　（ＦＡＢ、＋ｖｅイオン、チオグリセロール）５５４ （ＭＨ”）。

ｆ）　（６Ｒ，７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｒ）−２，５−ジヒドロフラ ン−２−イルツー１−カルパー１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸ナト リウム （６Ｒ，７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ） −メトキンイミノアセトアミトコ−３−［（Ｒ）−２，５−ジヒドロフラン−２ −イルコー１−カルパー１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸４−メトキ ンベンジル（０，０２６ｇ）およびアニソール（０，５ｍ１）および三塩化アル ミニウム（０゜０１９　ｇ）を用いて実施例５ｄの方法を繰り返し、アモルファ スな無色固体の標記化合物を得る（０．０１１４ｇ、５３に）　：　ｖｍａｘ　 （ＫＢｒ）　１７５０．１６６２、１６００、１５３２ｃｍ”；　δＩｌ　［（ ＣＤｓ）ｚｓｏコ　１．４２−１．５７　（ＬＨ。

ｍ）　、１．７２〜１．８６　（２Ｈ，ｍ）　、２．０８〜２．１６　（ＬＨ， ｍ）　、３．５６〜３．６３　（ＩＨ，ｍ）　、３．８３　（３Ｈ，ｓ）　、４ ．４６〜４．６２　（２Ｈ，ｍ）、５．２１　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ８．７．４．９ Ｈｚ）　、５．５７　（ＬＨ，ｍ）　、５．９９　（ＩＨ，ｍ）　、６．２２　 （ＬＨ，ｍ）　、６．４７　（ＩＨ，ｓ）　、７．２３　（２Ｈ，ｂｒｓ）、９ ．２４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ）；ｍ／ｚ　（ＦＡＢ、＋ｖｅイオン、チオ グリセロール）４５６　（ＭＨつ、４７８　（ＭＮａ”）実施例６ （６Ｒ，７Ｓ）−３−［（Ｒ３）−２，３−ジヒドロフラン−２−イルコー７− フェニルアセトアミド−１−カルパー１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン 酸４−メトキノベンジル 実施例５ａの方法を、（６Ｒ，７Ｓ）　３　ｒリフル才ロメタンスルホニルオキ シー７−フェニルアセトアミド−１−カルパー１−ブチアセツー３−ニムー４− カルボン酸４−メトキンベンジル（０，０５ｇ）および酢酸パラジウム（０，０ ０３９ｇ、２５モル％）、１．１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ ０，０２４ｇ、５０モル％）、２．３−ジヒドロフラン（０，０３１ｇ、０．０ ３３ｍ１）およびジイソプロピルエチルアミン（０，０１１ｇ、０．０１５ｍ１ ）を用いて繰り返す。７０℃で３時間後、ＴＬＣ分析（２０％酢酸エチル／ジク ロロメタン）で２種類の生成物が見られる。２種類の生成物をンリカゲル上クロ マトグラフィー（２０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）により分離する。

より極性の高い生成物が、（６Ｒ，７Ｓ）−３−［（Ｒ５）−２，５−ジヒドロ フラン−２−イル〕−７−フェニルアセトアミド−１−カルパー１−ブチアセツ ー３−ニムー４−カルボン酸４−メトキンベンジルであり、実施例５ａに記載し たものと同一である（０．０１６２　ｇ、　３８％）。極性の低い生成物は、標 記化合物と同定され、これは黄色固体として得られる（０．０１２７　ｇ、　２ ８％）；（Ｒ）：（Ｓ）異性体の５．１混合物：δ−（ＣＤＣＩり　１．１４〜 １．３３　（ＩＨ，ｍ）　、１．８６〜１．９３　（ＬＨ，ｍ）　、２．０５− ２．４３　（２Ｈ，ｍ）　、２．５７〜２．６６　（ＩＨ，ｍ）、２、７０−２ ．８２　（ｍ、　（Ｒ）体）　、２．９３〜３．１８　（ｍ、（Ｓ）体）、３． ６０（２Ｈ，ｓ）　、３．７９　（４Ｈ，ｍおよびｓ）　、４．８６−４．９１ 　（ＩＨ，ｍ）、５．１６　（ｓ、（Ｓ）体）　、５．１８　（ｓ、（Ｒ）体） 　、５．２４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ６．７゜５．０Ｈｚ）　、５．６８　（ｄｄ、 Ｊｌｌ、ｏ、８．９Ｈｚ、（Ｓ）体）　、５．８９　（ｄｄ。

Ｊｌｌ、１．８．４Ｈｚ、（Ｒ）体）　、６．０６　（ｄ、Ｊ６．５Ｈｚ、（Ｓ ）体）、６．１４（ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ、（Ｒ）体）　、６．２７　（ＩＨ，ｍ） 　、６゜８５〜６．９２　（３Ｈ。

ｍ）　、７．２２〜７．３９　（７Ｈ，ｍ）実施例７ （６Ｒ，７Ｓ）−７−フェニルアセトアミド−３−［（Ｒ３）−テトラヒドロフ ラン−２−イルツー１−カルパー１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸４ −メトキ／ベンノル 実施例６からの（６Ｒ，７Ｓ）−３−［（Ｒ３）−２，３−ジヒドロフラン−２ −イル］−７−フェニルアセトアミド−１−カルパー１−ブチアセツー３−ニム ー４−カルボン酸４−メトキンベンジル（０，０１２２ｇ）および乾燥ＴＨＦ（ １ｍｌ）中１０％炭素上パラジウム（０，ＯＯ３ｇ）を０５時間水素添加する。

ＴＬＣ分析（２０％酢酸エチル／ジクロロメタン）により、より極性の高い物質 に完全に変換したことがわかる。混合物を多孔質珪藻土を通して濾過し、蒸発さ せて、無色ガム状の標記化合物の得る（０．０１１３ｇ、９０％）。’ＨＮＭＲ スペクトルにより、真正サンプル（国際特許出願公開第Ｗ０９２１０１６９６号 ）との比較から、（Ｒ）：（Ｓ）体の５１混合物であることがわかる。

実施例８ （６Ｒ，７Ｓ）　７−フェニルアセトアミド−３−［（Ｒ３）−テトラヒドロフ ラン−２−イル］−１−カルパー１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸４ −メトキンベンジル 実施例５ａからの（６Ｒ，７Ｓ）−３−［（Ｒ３）−２，５−ジヒドロフラン− ２−イル］−７−フェニルアセトアミド−１−カルパー１−ブチアセツー３−ニ ムー４−カルボン酸４−メトキンベンジル（１６，４ｍｇ）および酢酸エチル（ ５ｍｌ）中１０％炭素上パラジウム（４ｍｇ）を２時間水素添加する。混合物を セライトを通して濾過し、蒸発させて、無色ガ与状の標記化合物を得る（１６． １ｍｇ、９３％ン。’ＨＮＭＲスペクトルにより、実施例７との比較から、（Ｒ ）：（Ｓ）体の１１混合物であることがわかる。

国際調査報告 ｏｒＴｔｔ＝ｎ　Ｑｉ／１１１１１０ フロントページの続き −り（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカ ルズ ？■ （７２）発明者　エリオツド、リチャード・レオナルトイギリス国すリー・アー ルエイチ３・７エイジエイ、ベツチワース、ブロツカム・パーク（番地の表示な し）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ （７２）発明者　フェル、ステイーブン・クリストファー・マーティン イギリス国すリー・アールエイチ３・７エイジエイ、ベツチワース、ブロッカム ・パーク（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューテ ィカルズ

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 Ｒ１は水素、メトキシまたはホルムアミド；Ｒ２はアシル基；ＣＯ２Ｒ３はカル ボキシ基またはカルボキシレートアニオン、またはＲ３は容易に除去可能なカル ボキシ保護基または医薬上許容される塩を形成する基またはｉｎ　ｖｉｖｏで加 水分解可能なエステル基；Ｒ４は水素または４個までの置換基であって、示され た環系のいずれの炭素原子上に存在してもよく、アルキル、アルケニル、アルキ ニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、アシルア ミノ、ジアルキルアミノ、ＣＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２（こ こに、Ｒは水素またはアルキルである）、アリールおよびヘテロサイクリルから 選択され、それらは同一または異なっていてもよく、いずれのＲ４アルキル置換 基も、所望により、Ｒ４を選択するのに列挙した例から選択される１またはそれ 以上の置換基で置換されていてもよい；ＸはＳ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＨ２；Ｙ はＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２；ｎは０または１；ｍは１または２；▲数式、化学 式、表等があります▼ の環系において、点線は隣接する一組の環炭素原子がＣ＝Ｃ二重結合で結合して いることを意味する］ で示される化合物またはその塩。
2. ２．ＸがＳまたはＣＨ２、ＹがＯまたはＳ、Ｒ１が水素、ｍが１、ｎが０であり 、不飽和環状エーテルまたはチオエーテルが酸素または硫黄ヘテロ原子に隣接す る環炭素原子でセファロスポリン核に結合している請求項１記載の式（Ｉ）の化 合物。
3. ３．セファロスポリン核の３位の環状エーテルが、４，５−ジヒドロフラン−２ −イル、２，３−ジヒドロフラン−２−イル、２，５−ジヒドロフラン−２−イ ルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル基である請求項１または２ 記載の式（Ｉ）の化合物。
4. ４． （６Ｒ，７Ｒ）−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−７−フ ェニルアセトアミド−セフ−３−エム−４−カルボン酸、（６Ｒ，７Ｒ）−３− ［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）メチル］−７−フェニルアセ トアミド−セフ−３−エム−４−カルボン酸、（６Ｒ，７Ｒ）−３−（４，５− ジヒドロフラン−２−イル）−７−フェニルアセトアミド−セフ−３−エム−４ −カルボン酸、（６Ｒ，７Ｒ）−３−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）− ７−フェニルアセトアミド−セフ−３−エム−４−カルボン酸、（６Ｒ，７Ｓ） −７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミ ノアセトアミド］−３−［（ＲおよびＳ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル ］−１−カルバ−１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸、（６Ｒ，７Ｓ） −３−［（ＲＳ）−２，３−ジヒドロフラン−２−イル］−７−フェニルアセト アミド−１−カルバ−１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸、（６Ｒ，７ Ｓ）−３−［（ＲＳ）−２，３−ジヒドロフラン−２−イル］−７−フェニルア セトアミド−１−カルバ−１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸から選択 される請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
5. ５．治療薬として用いるための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医 薬上許容される塩もしくはｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル。
6. ６．細菌感染症の治療において用いるための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物 またはその医薬上許容される塩もしくはｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステ ル。
7. ７．治療上有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の抗生化合物またはその医薬上許 容されるｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを投与することからなるヒト および動物における細菌感染症の治療法。
8. ８．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは ｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの、細菌感染症の治療用医薬の製造に おける使用。
9. ９．式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１、ＣＯ２Ｒ３、Ｒ４、 ｍ、ｎ、ＸおよびＹは本明細書においてすでに定義したとおりであり、 ▲数式、化学式、表等があります▼ の環系において、点線は隣接する一組の環炭素原子がＣ＝Ｃ二重結合で結合して いることを示し、ここにいずれの反応性基も保護されていてもよく、アミノ基は 所望によりアシル化を起こすような基で置換されていてもよい〕で示される化合 物またはその塩を、式（ＩＩＩ）：Ｒ２ＯＨ（ＩＩＩ） ［式中、Ｒ２は式（Ｉ）に関して定義したアシル基であり、ここにいずれの反応 性基も保護されていてもよい］ で示される酸またはＮ−アシル化誘導体で処理し、その後、要すればまたは望ま しい場合、１またはそれ以上の以下の工程：ｉ）保護基を除去する； ｉｉ）ＣＯ２Ｒ３基を異なるＣＯ２Ｒ３基に変換する：ｉｉｉ）Ｒ２基を異なる Ｒ２基に変換する：ｉｖ）Ｘおよび／またはＹ基を異なるＸおよび／またはＹ基 に変換する、例えば、ＳをＳＯまたはＳＯ２に変換する；Ｖ）生成物を塩または エステルに変換するを実施することからなる請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物 の製造法。
10. １０．請求項９に記載の式（ＩＩ）の化合物の製造法であって、式（ＩＶ）：▲ 数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｒ１、Ｒ３およびはｎは式（ Ｉ）で定義したとおり、Ｒ２１はＲ２ＮＨ基またはＲ２ＮＨ基に変換できるかま たはＲ２ＮＨ基により置換できる基（ここに、Ｒ２は式（Ｉ）で定義したとおり ）、ＸはＣＨ２、Ｚはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を意味する］ で示される化合物を、式（ＶＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）［式中、Ｒ４、Ｙおよびはｍは式（ Ｉ）で定義したとおりであり、点線は１組の隣接する環炭素原子がＣ＝Ｃ二重結 合により結合していることを意味する］で示される化合物と反応させることから なる方法。
11. １１．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物におけるセファロスポリン系の３位の 不飽和環状エーテルまたはチオエーテルを還元し、式（ＶＩＩ）：▲数式、化学 式、表等があります▼（ＶＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、ｍおよび ｎは前記式（Ｉ）において定義したとおりであり、セファロスポリンの３位の環 状エーテルまたはチオエーテル環は飽和であり、Ｒ２２はＲ２ＮＨまたはＲ２Ｎ Ｈに変換できるかもしくはＲ２ＮＨにより置換可能な基（ここに、Ｒ２は請求項 １において定義したとおり）、あるいはＨ２Ｎを意味する］ で示される化合物を形成させることからなる方法。
12. １２．ＸがＣＨ２である請求項１１記載の方法。