JP2787683B2

JP2787683B2 - 新規なペナム誘導体およびその塩

Info

Publication number: JP2787683B2
Application number: JP63109995A
Authority: JP
Inventors: 清田仲; 美和子小松; 裕之江川; 泰雄渡辺; 海秀桃井
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1988-05-06
Filing date: 1988-05-06
Publication date: 1998-08-20
Anticipated expiration: 2013-08-20
Also published as: JPH01283288A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の使用分野］本発明は、新規なペナム誘導体およびその塩、さらに
詳しくは、一般式［式中、R¹は水素原子、アミノ保護基またはアシル基
を;R²は置換されていてもよい低級アルキル、アリール
もしくは環の炭素原子で結合する複素環式基、シアノ
基、保護されていてもよいカルボキシル基、ニトロ基ま
たは式−COR⁵（式中、R⁵はアミノ、モノ低級アルキアミ
ノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルまたはマリー
ル基を示す。）で表される基を;R³は保護されていても
よいカルボキシルまたはカルボキシラト基を;R⁴は水素
原子、低級アルコキシ、低級アルキルチオまたはホルム
アミド基を；およびｎは０または１を示す。］で表わされる新規なペナム誘導体およびその塩に関す
る。

本発明の目的は、広範囲な抗菌スペクトル、すなわ
ち、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して優れた抗
菌活性を発揮し、特にβ−ラクタマーゼに対して安定
で、耐性菌に対しても優れた抗菌活性を発揮するととも
に、人および動物に対する医薬として有用な新規化合物
を提供することにある。

さらに、本発明の他の目的は、他のペナム誘導体の中
間体として有用な化合物を提供することにある。

［従来の技術］従来知られているペナム誘導体は、比較的広範囲な抗
菌スペクトルを有しているが、耐性菌に対する効果が弱
く、かならずしも満足すべきものではない。

［発明が解決しようとする課題］このような状況下において、広範囲な抗菌スペクトル
を有し、かつβ−ラクタマーゼに対し安定で、耐性菌に
対しても強い抗菌活性を発揮するペナム誘導体の開発が
望まれていた。

［課題を解決するための手段］本発明者らは、上記課題を解決するための化合物を鋭
意研究した結果、一般式［Ｉ］で表わされるペナム誘導
体およびその塩を見出し、本発明を完成するに至った。

以下、本発明を詳細に説明する。

本明細書において、特にことわらないかぎり、低級ア
ルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル、ペンチルなどの直鎖または分岐鎖
状Ｃ_１〜５アルキル基を；アリール基とは、たとえば、
フェニル、ナフチル、インダニルなどを；ハロゲン原子
とは、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子などを；複素環式基とは、たとえば、チエニ
ル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イ
ミダゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,3,4−チアジア
ゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリ
ル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、
キノリル、イソキノリル、ピリミジニル、ピラジニル、
ピリダジニル、1,2,4−トリアジニル、イミダゾ［1,2−
ｂ］［1,2,4］トリアジニル、ピロリジニル、モルホリ
ニル、キヌクリジニルなどの酸素、窒素および硫黄原子
から選択された少なくとも一種の異項原子を含有する４
員、５員、６員または縮合複素環式基を意味し、また、
窒素原子を含有する複素環式基は４級化されていてもよ
い。

R¹におけるアミノ保護基としては、たとえば、ホルミ
ル、tert−ブトキシカルボニル、tert−アミルオキシカ
ルボニル、トリチル、トリメチルシリル、ベンジリデ
ン、2,2,2−トリクロロエトリキシカルボニル、ｐ−ニ
トロベンジリデン、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルなどの通常知られたアミ
ノ保護基が挙げれる。

また、R¹におけるアシル基としては、ペニシリンおよ
びセファロスポリン系化合物の分野で通常使用されてい
るアシル基が挙げられ、たとえば、ホルミル、アセチ
ル、2,6−ジメトキシフェニルカルボニル、５−メチル
−３−フェニルイソキサゾール−４−イルカルボニル、
４−アミノメチルフェニルアセチル、ヒドロキシアセチ
ル、フェノキシアセチル、１−テトラゾリルアセチル、
シアノメチルチオアセチル、カルボキシエチルチオアセ
チル、２−チエニルアセチル、α−ブロモ−２−チエニ
ルアセチル、５−メトキシ−２−チエニルラセチル、フ
ェニルアセチル、α−アミノフェニルアセチル、α−ヒ
ドロキシフェニルアセチル、α−カルボキシフェニルア
セチル、、α−スルホウェニルアセチル、３−ブロモフ
ェニルアセチル、α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−
１−ピペラジンカルボキサミド）フェニルアセチル、α
−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジンカル
ボキサミド）−ｐ−ヒドロキシフェニルアセチル、α−
（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジンカルボ
キサミド）−3,4−ジヒドロキシフェニルアセチル、α
−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジンカル
ボキサミド）−3,4−ジアセトキシフェニルアセチル、
α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジンカ
ルボキサミド）−α−（3,4−ジアセトキシ−６−クロ
ロフェニル）アセチル、α−（４−エチル−2,3−ジオ
キソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−α−（3,4−
ジアセトキシ−６−フルオロフェニル）アセチル、α−
（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジンカルボ
キサミド）−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセ
チル、α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラ
ジンカルボキサミド）−α−（６−クロロ−3,4−ジヒ
ドロキシフェニル）アセチル、α−（４−エチル−2,3
−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−α−
（６−フルオロ−3,4−ジヒドロキシフェニル）アセチ
ル、α−（４−シクロプロピル−2,3−ジオキソ−１−
ピペラジンカルボキサミド）フェニルアセチル、α−
（２−オキソ−１−イミダゾリジンカルボキシサミド）
−α−フェニルアセチル、α−［３−（メチルスルホニ
ル）−２−オキソ−１−イミダゾリジンカルボキサミ
ド］−α−フェニルアセチル、α−［４−ヒドロキシ−
1,5−ナフチリジン−３−カルボキシサミド］−α−フ
ェニルアセチル、α−（４−フェニル−2,3−ジオキソ
−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニアセチル、α
−［４−（o,p−ジクロロフェニル）−2,3−ジオキソ−
１−ピペラジンカルボキサミド］フェニルアセチル、α
−（４−オキソ−4H−チオピラン−３−イルカルボキサ
ミド）−α−フェニルアセチル、２−チエニル−２−メ
トキシイミノアセチル、２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）アセチル、２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセチル、α−ジフルオ
ロメチルオアセチル、α−（cis−２−シアノビニル）
チオアセチル、α−［３´−（４−フェニルフェニルカ
ルボニル）−３´−メチル−１´−ウレイド］−α−フ
ェニルアセチル、α−（４−クロロフェニル−イミダゾ
ール−４−イル）カルボキサミドフェニルアセチルなど
が挙げられる。

R²における置換されていてもよい低級アルキル、アリ
ールまたは環の炭素原子で結合する複素環式基の置換基
としては、たとえば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、
アエチルオキシ、ベンゾイルオキシなどのアシルオキシ
基、アミノ基、メトキシ、エキトシなどの低級アルコキ
シ基、フェニルオキシなどのアリールオキシ基、スルホ
ニル基、メチルアミノ、エチルアミノなどのモノ低級ア
ルキルアミノ基、ジメチルアミノなどのジ低級アルキル
アミノ基、ニトル基、カルボキシル基、複素環式チオ
基、ピリジニウム、イミダゾリウム、キノリウム、１−
メチルピロリジニウムなどの環式アンモニオ基などの基
が挙げられ、R²における低級アルキル、アリールまたは
複素環式基は、上記置換基から選ばれる１つ以上の置換
基で置換されていてもよい。なお、複素環式チオ基の複
素環式基としては、前述した複素環式基と同じ基が挙げ
られる。

R²およびR³の保護されていてもよいカルボキシル基の
保護基としては、従来ペニシリンおよびセファロスポリ
ン系化合物の分野で通常知られているものが挙げられ、
たとえば、接触還元、化学的還元またはその他の緩和な
条件で処理することにより脱離するエステル形成基、ま
たは、生体内において容易に脱離するエステル形成基、
または水もしくはアルコールで処理することにより容易
に脱離する有機シリル基、有機リン基もしくは有機スズ
基などのエステル形成基が挙げられる。これらの保護基
のうち、好適な保護基としては、具体的には、たとえ
ば、メチル、プロピル、tert−ブチルなどの低級アルキ
ル基；アリール基；アリル基；ベンジル、４−メトキシ
ベンジル、４−ニトロベンジル、3,4−ジメトキシルベ
ンジル、４−ヒドロキシ−3,5−ジ（tert−ブチル）ベ
ンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリチル、ビ
ス（メトキシフェニル）メチルなどのアルアルキル基；
フタリジル基;2−ヨードエチル基、2,2,2−トリクロロ
エチルなどのハロ低級アルキル基；アセトキシメチル、
プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、イ
ソブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バ
レリルオキシメチル、１−アセトキシメチル、１−ピバ
ロイルオキシエチル、１−アセトキシ−ｎ−プロピル、
１−ピバロイルオキシ−ｎ−プロピルなどのアシルオキ
シ−低級アルキル基；（５−メチル−２−オキソ−1,3
−ジオキソール−４−イル）メチルなどの（５−低級ア
ルキル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イル）
低級アルキル基；メトキシメチル、エトキシメチル、プ
ロポキシメチル、イソプロポキシメチルなどのアルコキ
シ−低級アルキル基；メトキシカルボニルオキシメチ
ル、１−メトキシカルボニオキシエチル、１−エトキシ
カルボニルオキシエチル、１−プロポキシカルボニルオ
キシエチルなどのアルコキシカルボニルオキシ−低級ア
ルキル基などが挙げられる。

R⁴の低級アルコキシ基としては、R²の置換基で説明し
たと同様の低級アルコキシ基などが挙げられ、また、低
級アルキルチオ基としては、たとえば、メチルチオ基、
エチルテオ基などの低級アルキルチオ基が挙げられる。

R⁵のモノ低級アルキルアミノおよジ低級アルキルアミ
ノ基としては、R²の置換基で説明したと同様のモノ低級
アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノ基などが挙
げられる。

これらR¹〜R⁴の各基およびそれらの置換基が、アミノ
基、モノ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシル基、カル
ボキシル基などの基を有している場合、これらの基は、
通常知られている保護基で保護されていてもよい。アミ
ノ基およびモノ低級アルキルアミノ基の保護基として
は、たとえば、R¹で述べたと同様のアミノ保護基が挙げ
られ、ヒドロキシル基の保護基としては、たとえば、ホ
ルミル、アセチル、ベンジル、テトラヒドロピラニル、
ベンジルオキシカルボニル、トリメチルシリル、ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。ま
た、カルボキシル基の保護基としては、たとえば、R²お
よびR³で述べたと同様のカルボキシ基が挙げられる。

一般式［Ｉ］の化合物の塩としては、通常知られてい
るアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシル基もしく
はカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げること
ができる。塩基性基における塩としては、たとえば、塩
酸、硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、クエン酸、トリクロ
ロ酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸との塩；メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸
などのスルホン酸との塩などを、また、酸性基における
塩としては、たとえば、ナトリウム、カリウムなどのア
ルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウムなどのア
ルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリメチルア
ミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジ
ン、N,N−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、
Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベン
ジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、N,N
´−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基
との塩などを挙げることができる。

また、一般式［Ｉ］の化合物およびその塩において、
異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性
体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異
性体を包合し、また、すべての結晶型および水和物も包
合する。

つぎに、本発明化合物の製造法について説明する。

一般式［Ｉ］の化合物およびその塩は、たとえば、以
下の製造ルートにしたがって製造することができる。

［式中、R^1aはフェニルアセチル基、フェノキシアセチ
ル基、アセチル基またはR¹と同様のアミノ保護基を;R^2a
はR²と同様の置換されていてもよいアリールもしくは環
の炭素原子で結合する複素環式基、シアノ基、保護され
ていてもよいカルボキシル基、ニトロ基または式−COR⁵
（式中、R⁵は前記したと同じ意味を有する。）で表され
る基を;R^3aはR³と同様の保護されていてもよいカルボキ
シル基を;R^6a、R^6bおよびR^6cは同一または異なって、置
換されていてもよい低級アルキルまたはアリール基を;X
はハロゲン原子を;R¹、R³、R⁴およびｎは前記したと同
じ意味を有する。］一般式［I a］、［I b］、［I
c］、［II］または［III］の化合物としては、一般式
［Ｉ］の化合物の塩で挙げたと同様の塩が挙げられる。

（１）一般式［III］の化合物の製法一般式［II］の化合物またはその塩を、溶媒の存在下
または不存在下、酸化反応に付すことによって、一般式
［III］の化合物またはその塩を製造することができ
る。

所望によりこの反応に用いられる溶媒としては、反応
に不活性な溶媒であれば特に限定されることなく使用で
き、たとえば、水；テトラヒドロフラン、ジオキサン、
1,2−ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなどのエー
テル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類;
N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；塩化メチ
レン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；アセ
トン、メチルエチルケトンなどのケトン類；ジメチルス
ルホキシド；およびスルホランなどが挙げられ、これら
の溶媒は２種類以上混合して使用してもよい。

この反応に用いられる酸化剤としては、ジメチルスル
ホキシド−N,N´−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
ジメチルスルホキシド−無水酢酸、酸化クロムおよび二
酸化マンガンなどが挙げられる。

酸化剤の使用量は、一般式［II］の化合物またはその
塩に対して、通常、等モル以上である。

この反応は、通常、−50〜180℃、好ましくは、０〜3
0℃で、５分〜30時間実施すればよい。

（２）一般式［I a］の化合物の製法一般式［III］の化合物またはその塩に、一般式［I
V］または［Ｖ］の化合物を、溶媒の存在下、反応させ
ることによって、一般式［I a］の化合物またはその塩
を製造することができる。

この反応に用いられる溶媒としては、反応に不活性な
溶媒であれば特に限定されることもなく使用でき、たと
えば、水；テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジ
メトキシエタン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；
ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類;N,N−ジメ
チルホルムアミドなどのアミド類；メタノール、エタノ
ールなどのアルコール類；塩化メチレン、クロロホルム
などのハロゲン化炭化水素類；ジメチルスルホキシド；
およびスルホランなどが挙げられ、これらの溶媒は２種
類以上混合して使用してもよい。

この反応において、一般式［IV］の化合物を用いる場
合、塩基の存在下に反応させるのが好ましく、使用され
る塩基としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、
トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリ
ン、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク−７−エン
（DBU）、酢酸ナトリウムなどの酢酸アルカリなどの有
機塩基；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの
炭酸水素アルカリ、炭酸ナトリウムなどの炭酸アルカ
リ、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリなどの無機
塩基;n−ブチルリチウム、カリウムtert−ブトキシド、
リチウムメトキシドなどと有機金属塩基；水酸化ナント
リウム、水酸化リチウムなどの金属水素化物などが挙げ
られる。

一般式［IV］または［Ｖ］の化合物の使用量は、一般
式［III］の化合物またはその塩に対して、それぞれ通
常、等モル以上である。

また、所望により用いられる塩基の使用量は、一般式
［III］の化合物またはその塩に対して、等モル以上で
ある。

この反応は、通常、−20〜180℃、好ましくは、０〜3
0℃で、５分〜30時間実施すればよい。

（３）一般式［I b］の化合物の製法一般式［I a］の化合物またはその塩のアシル基また
はアミノ保護基を脱離することにより、一般式［I b］
の化合物またはその塩を製造することができる。

具体的には、一般式［I a］の化合物またはその塩に
五塩化リンなどのハロゲン化剤を作用させてイミノハラ
イドとし、ついで、アルコールと反応させてイミノエー
テルとし、さらにこれを加水分解することにより、一般
式［I b］の化合物またはその塩へ誘導することができ
る。

さらに、具体的には、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカ
ル・ソサエティ（J.Chem.Soc.）第83巻、第230頁、（19
03年）、カナダ特許第770125号、英国特許第1041985
号、特公昭49−40479号および特公昭45−40899号などに
記載の方法またはそれに準じた方法により、一般式［I
b］の化合物またはその塩を製造することができる。

（４）一般式［I c］の化合物の製法一般式［I b］の化合物、その塩またはそれらの反応
性誘導体に、溶媒の存在下、一般式［VI］の化合物、そ
の塩またはそれらの反応性誘導体を反応させることによ
り、一般式［I c］の化合物またはその塩を製造するこ
とができる。

一般式［VI］の化合物の反応性誘導体としては、特開
昭56−127375号、同59−93085号および同62−135477号
などに記載の酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水
物、活性酸アミド、活性エステル、活性チオロエステ
ル、酸アジドおよび一般式［VI］の化合物とビルスマイ
ヤー試薬との反応性誘導体などが挙げられる。

また、一般式［I b］の化合物またはその塩の反応性
誘導体としては、たとえば、トリメチルシラニル、ジメ
チルシランジイル、イソプロピルジメチルシラニル、ト
リメトキシシラニル、ジメトキシメチルシラニル、ジメ
チルメトキシシラニル、ジメトキシシランジイルなどの
有機シリル基、またはジメトキシホスフィニル、1,3,2
−ジオキソオホスホラン−２−イル、４−メチル−1,3,
2−ジオキソホスホラン−２−イル、1,3,2−ジオキソホ
スファン−２−イルなどの有機リン基が反応部位である
アミノ基に結合した化合物などが挙げられる。

この反応に用いられる溶媒としては、反応に不活性な
溶媒であれば特に限定されることなく使用でき、たとえ
ば、水；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオ
キサンなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム
などのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルなどのニ
トリル類；メタノール、エタノール、イソプロパノール
などのアルコール類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N
−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ベンゼン、ト
ルエンなどの芳香族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチ
ルなどのエステル類；アセトンなどのケトン類；ジメチ
ルスルホキシド；ピリジンなどが挙げられ、これらの溶
媒は２種類以上混合して使用してもよい。

また、この反応は塩基の存在下に行うことができる。
所望により用いられる塩基としては、たとえば、（２）
で挙げたと同様の塩基が挙げられる。

一般式［VI］の化合物を遊離酸または含窒素有機塩基
との塩の状態で使用する場合は、適当な縮合剤を用い
る。使用される縮合剤としては、たとえば、N,N´−ジ
シクロヘキシルカルボジイミドなどのN,N´−ジ置換カ
ルボジイミドが挙げられる。

一般式［VI］の化合物、その塩またはそれらの反応性
誘導体の使用量は、一般式［I b］の化合物、その塩ま
たはそれらの反応性誘導体に対して、それぞれ0.9倍モ
ル以上、好ましくは、0.9〜1.5倍モルである。

この反応は、通常、−50〜80℃で、５分〜30時間実施
すればよい。

以上説明した各工程おいて用いられる一般式［I
a］、［I b］、［I c］、［II］または［III］の化合物
もしくはそれらの塩に異性体などが存在する場合、通常
の方法でそれぞれ単離および精製することができる。

また、R^1a、R^2aおよびR^3aの基中に反応に活性な基が
存在するときは、反応に際し、通常の保護基で保護して
おいてもよく、反応後常法によりその保護基を脱離させ
ることもできる。

また、R²が置換されていてもよい低級アルキル基であ
る一般式［Ｉ］の化合物またはその塩は、一般式［I
a］、［I b］または［I c］の化合物もしくはそれらの
塩を、たとえば、加水分解、置換、アシル化、酸化、還
元、ハロゲン化、アルキル化、アミノ化、チオール化、
４級化などの通常知られた方法、並びにこれらの方法を
適宜組合わせることにより、誘導することができる。さ
らに具体的には、たとえば、R²が置換されていてもよい
メチル基である一般式［Ｉ］の化合物は、一般式［I
a］の化合物の中で、R^2aが保護されたカルボキシル基で
ある化合物の保護基を脱離した後、還元して、R²がヒド
ロキシメチル基である一般式［Ｉ］の化合物に誘導し、
これをハロゲン化して、R²がハロゲノメチル基である一
般式［Ｉ］の化合物に誘導し、ついで、この化合物を各
種の置換反応に付せば、R²が置換されていてもよいメチ
ル基である他の本発明化合物へ誘導することができる。

また、R⁴が低級アルコキシ基である一般式［Ｉ］の化
合物またはその塩は、R⁴が水素原子である一般式［Ｉ］
の化合物またはその塩を常法にしたがって変換すること
ができる。R⁴が低級アルキルチオ基である一般式［Ｉ］
の化合物またはその塩は、一般式［I b］の化合物また
はその塩のアミノ基を、たとえば、前述したアミノ保護
基で保護した後、低級アルキルチオ基を導入するか、ま
たはさらに所望により脱保護するか、もしくは脱保護し
た後、前述した（４）のアシル化反応に付すことによっ
て得ることができる。R⁴がホルムアミド基である一般式
［Ｉ］の化合物またはその塩は、R⁴が低級アルキルチオ
基である一般式［Ｉ］の化合物またはその塩をホルムア
ミド化することによって得ることができる。低級アルキ
ルチ基の導入およびホルムアムド化の具体的な方法とし
ては、たとえば、特開昭58−38288号に記載の方法また
はそれに準じた方法が挙げられる。

さらに、たとえば、エステル化、加水分解、付加、ア
シル化、酸化、還元、環化、ハロゲン化、アルキル化、
アミノ化、チオール化、４級化、アリールオキシ化、ス
ルホニル化、アルキルアミノ化またはウィッティヒ反応
などの通常知られた方法、並びにこれらの方法を適宜組
合わせることにより、本発明化合物を他の本発明化合物
へ誘導することもできる。

つぎに、本発明化合物を製造するための原料である一
般式［IV］または［Ｖ］の化合物は、たとえば、オーガ
ニック・リアクションズ（Organic Reactions）第14
巻、第270〜490頁（1965年）などに記載の方法または自
体公知の方法などを適宜組み合わせることにより製造で
き、製造ルートの例を挙げれば以下に示すレートが挙げ
られる。

［式中、R^2a、R^6a、R^6b、R^6cおよびＸは前記したと同し
意味を有する。］さらに、本発明化合物を製造するための原料である一
般式［II］の化合物またはその塩は、たとえば、ジャー
ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（J.A
m.Chem.Soc）第71巻、第122頁（1949年）などに記載の
方法または自体公知の方法を適宜組み合せることにより
製造することができる。

本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に
使用される担体を適宜用い、常法にしたがって、錠剤、
カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、座剤、軟膏
剤、注射剤などに調製する。また、投与方法、投与量お
よび投与回数は患者の症状に応じて適宜選択することが
でき、通常成人に対しては、経口または非経口（たとえ
ば、注射投与、点滴、直腸部位への投与など）的投与に
より、0.1〜100mg/kg/日を１〜数回に分割して投与すれ
ばよい。

［発明の効果］つぎに、本発明の代表的化合物についての抗菌作用を
示す。

1.抗菌作用試験方法：日本化学療法学会標準法［ケモセラピー（Chemothera
py）第29巻、第１号、第76〜第79頁（1981）］にしたが
い、ペプトン、ブロス（Peptone broth）（栄研化学社
製）で37℃、20時間培養し、菌量を10⁶個/mlに調製した
菌液の１白金耳を、薬剤を含むハートインフュージョ
ンアガー（Heart Infusion agar）培地（栄研化学社
製）に接種し、37℃で20時間培養した後、菌の発育の有
無を観察し、菌の発育が阻止された最小濃度をもってMI
C（μg/ml）とした。

その結果を表−１に示す。また、表−１中の＊の記号
は、β−ラクタアーゼ産生株を意味する。

なお、試験化合物で使用されているEtはエチル基を意
味し、R²はつぎの式で表わされる化合物の置換基を意味
する。

［実施例］つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げて説明す
る。なお、参考例および実施例で使用されている記号は
下記の意味を有する。

Me:メチル、Et:エチル、Ac:アセチル、PNB:p−ニトロベ
ンジル、DPM:ジフェニルメチルまた、混合溶媒の混合比は、すべて容量比であり、カ
ラムクロマトグラフィーにおける担体は、特にことわら
ないかぎり、メルク社製のシリカゲル［キーゼルゲル6
0、アート.7734（kieselgel 60,Art.7734）］を用い
た。

参考例１（3R、4R）−４−（ジフェニルメトキシカルボニルメ
チルチオ）−３−フェニルアセトアミド−２−アゼチジ
ノン50.0g、グリオキシル酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル・１水和物24.7gおよび塩化メチレン400mlの混合液
に、氷冷下、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク−
７−エン0.79mlを加えた後、室温で２時間撹拌する。反
応液を水200ml中へ投入し、2N塩酸でpH3.0に調製した
後、有機層を分取する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧下に溶媒を留去すれば、（3R、4R）−４−
（ジフェニルメトキシカルボニルメチルチオ）−１−
［ビドロキシ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）メチル］−３−フェニルアセトアミド−２−アゼチ
ジノン74.0g（収率97.6％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_CO 1770,1750 参考例２（3R、4R）−４−（ジフェニルメトキシカルボニルメ
チルチオ）−１−［ヒドロキシ−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）メチル］−３−フェニルアセトアミ
ド−２−アゼチジノン25.0gおよびテトラヒドロフラン2
00mlの溶液に氷冷下、2,6−ルチジン6.52mlを加え、つ
いで、チオニルクロライド3.75mlを５分間を要して滴下
する。同温度で30分間撹拌した後、析出晶を去し、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にトルエン30ml
を加え、再び減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
を塩化メチレン200mlに溶解させ、氷冷下、ｍ−クロロ
過安息香酸7.16gを10分間を要して分割添加し、同温度
で30分間撹拌した後、反応液を氷水200ml中へ投入し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7に調整する。有機
層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去す
れば、無定形の（3R、4R）−１−［クロロ−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）メチル］−４−（ジフェ
ニルメトキシカルボニルメチルスルフェニル）−３−フ
ェニルアセトアミド−２−アゼチジノンを得る。これを
無水テトラヒドロフラン500mlに溶解させ、氷冷下、N,O
−ビストリメチルシリルアセトアミド10.15mlを加えた
後、室温で15分撹拌する。ついで、反応液を−78℃に冷
却し、へキサメチルホスホリルトリアミド50mlを加えた
後、同温度でヘキサメチルジシラザンのリチウム塩の溶
液［ヘキサメチルジシラザン9.46ml、テトラヒドロフラ
ン50mlおよび15％−ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液2
9.9mlから調製］を15分間を要して滴下し、さらに同温
度で15分間撹拌する。反応液を水400ml、酢酸エチル200
mlおよび6Nを塩酸7.5mlの混合液中へ投入する。有機層
を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物にトルエン100mlを加え、析出物を取
すれば、融点184〜185℃（分解）を示す（Ｓ）−６β−
フェニルアセトアミド−２−ジフェニルメトキシカルボ
ニルペナム−３−カルボン酸−１−オキシドｐ−ニトロ
ベンジンエステル4.5g（収率18.1％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_co 1780,1750,1730,1650 さらに、液をカラムクロマトグラフィ−［溶出溶
媒；トルエン：酢酸エチル＝3:1］で精製すれば、融
点、200.5〜200.6℃（分解）を示す（Ｒ）−６β−フェ
ニルアセトアミド−２−ジフェニルメトキシカルボニル
ペナム−３−カルボン酸−１−オキシドｐ−ニトロベン
ジルエステル4.5g（収率18.1％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_co 1800,1740,1655 参考例３６β−フェニルアセトアミド−２−ジフェニルメトキ
シカルボニルペナム−３−カルボン酸−１−オキシドｐ
−ニトロベンジルエステル5.0g、塩化メチレン25mlおよ
びN,N−ジメチルホルムアミド25mlの混合液に、−30℃
で三臭化リン3.52mlを加え、同温度で30分間撹拌する。
反応液を、水150mlおよび酢酸エチル100mlの混合液中へ
飽和炭酸ナトリウム水溶液でpH7に調整しながら投入す
る。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物にジエチルエーテル50mlおよ
び酢酸エチル5mlを加え、析出物を取すれば、融点14
7.3〜148,0℃を示す６β−フェニルアセトアミド−２−
ジフェニルメトキシカルボニルペナム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル4.2g（収率86.1％）を得
る。

IR（KBr）cm^-1;ν_co 1775,1735,1685 参考例４６β−フェニルアセトアミド−２−ジフェニルメトキ
シカルボニルペナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル4.0g、塩化メチレン20mlおよびアニソール20
mlの混合液に、−30℃で塩化アルミニウム2.5gおよびア
ニソール10mlの溶液を５分間を要して滴下する。同温度
で20分間撹拌した後、反応液を水150mlおよび酢酸エチ
ル100mlの混合液中へ投入する。有機層を分取し、水お
よび飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をカラムクロマトグラフィ−［溶出溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝100:1〜10:1］で精製する。これを水5
0mlおよび酢酸エチル50mlの混合液に溶解させ、2N硫酸
でpH2.0に調整した後、有機層を分取する。水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。減圧下に溶媒を留去すれば、無定形の６β−フェ
ニルアセトアミド−２−カルボキシペナム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステル2.4g（収率80.0％）を
得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_co 1790,1740,1650 参考例５ N,N−ジメチルホルムアミド0.57mlおよび塩化メチレ
ン10mlの溶液に氷冷下、塩化オキサリル1.29mlを加え、
室温で15分間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去する。こ
れを、−30℃で６β−フェニルアセトアミド−２−カル
ボキシペナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル1.8gおよびテトラヒドロフラン20mlの溶液中へ加
え、さらに−20〜−15℃で１時間撹拌する。ついで、反
応液を−78℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム0.28g
およびN,N−ジメチルホルムアミド5mlの溶液を２分間を
要して滴下し、さらに−70℃で15分間撹拌する。反応液
を水30および酢酸エチル30mlの混合液中へ投入し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6.5に調整する。有機層
を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去すれ
ば、無定形の６β−フェニルアセトアミド−２−ヒドロ
キシメチルペナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル2.2g（収率70％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_co 1780,1750,1740,1670 実施例１６β−フェニルアセトアミド−２−ヒドロキシメチル
ペナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル4.
1g、ベンゼン15mlおよびジメチルスルホキシド15mlの混
合液に、氷冷下、N,N′−ジシクロロヘキシルカルボジ
イミド4.58gおよびジクロロ酢酸0.37mlを順次添加す
る。同温度で30分間撹拌した後、反応液を水50mlおよび
酢酸エチル50mlの混合液中へ投入し、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液でpH7に調整する。不溶物を去した後、
有機層を分取し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去すれ
ば、６β−フェニルアセトアミド−２−ホルミルペナム
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（化合物
Ａ）を得る。

一方、ジフェニルメトキシカルボニルメチルトリフェ
ニルホスホニウムブロミド7.6gおよびN,N−ジメチルホ
ルムアミド30mlの溶液に氷冷下、カリウムtert−ブトキ
シド1.2gを加え、室温で１時間撹拌する。再び氷冷下
で、化合物Ａおよびテトラヒドロフラン20mlの溶液を５
分間を要して滴下した後、同温度で30分間、さらに室温
で１時間撹拌する。反応液を水100mlおよび酢酸エチル5
0mlの混合液中へ投入し、有機層を分取した後、水およ
び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー［溶出溶媒；トルエン：酢酸エチル＝
10:1］で精製すれば、融点115〜118℃を示す６β−フェ
ニルアセトアミド−２−（trans−２−ジフェニルメト
キシカルボニルビニル）ペナム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル3.25g（収率55.2％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_co 1780,1740,1705,1645 NMR（CDCl₃）δ値； 3.52（2H,s）,4.74（1H,m）， 5.23（2H,S）,5.32（1H,d,J＝5Hz）， 5.63（1H,dd,J＝5Hz,J＝8Hz）6.06（1H,m）， 6.18（1H,d,J＝8Hz）,6.40（1H,m）， 6.68（1H,d,J＝8Hz）,6.90（1H,s）,7.15（5H,s）， 7.28（10H,s）,7.40（2H,d,J＝9Hz）， 8.12（2H,d,J＝9Hz）同様にして、表−２の化合物を得た。

実施例２６β−フェニルアセトアミド−２−（trans−２−ジ
フェニルメトキシカルボニルビニル）ペナム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル3.25g、塩化メチレ
ン30mlおよびアニソール30mlの混合溶液に、−40℃で塩
化アルミニウム1.92gおよび塩アニソール20mlの容器を
５分間を要して滴下する。−30〜−20℃で30分間撹拌し
た後、水50mlおよび酢酸エチル70mlの混合液中へ投入す
る。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラィー
［溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝100:1〜10:
1］で精製する。これを酢酸エチル30mlおよび水30mlに
溶解させ、2N硫酸でpH2.0に調整する。有機層を分取
し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去すれば、６β
フェニルアセトアミド−２−（trans−２−カルボキシ
ビニル）ペナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル1.89g（収率77.1％）を得る。

IR（KBr）cm^-1:ν_co 1780,1740,1710,1645 実施例３ N,N−ジメチルホルムアミド0.37mlおよび塩化メチレ
ン20mlの溶液に、氷冷下、塩化オキサリル0.84mlを加え
た後、室温で15分間撹拌する。ついで、減圧下に溶媒を
留去し、乾固する。得られた結晶を、６β−フェニルア
セトアミド−２−（trans−２−カルボキシビニル）ペ
ナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル1.89
gおよびテトラヒドロフラン30mlの溶液に−30℃で加え
た後、−20〜−10℃で１時間撹拌する。ついで、−70℃
に冷却し、水酸化ホウ素ナトリウム420mgおよびN,N−ジ
メチルホルムアミド15mlの溶液を５分間を要して滴下し
た後、同温度で15分間撹拌する。反応液を水50mlおよび
酢酸エチル30mlの混合液中へ投入する。有機層を分取
し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒；トルエ
ン：酢酸エチル＝5:1］で精製すれば、６β−フェニル
アセトアミド−２−（trans−３−ヒドロキシ−１−プ
ロペニル）ペナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル1.07g（収率58.2％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_co 1780,1745,1670 NMR（CDCl₃）δ値； 3.60（2H,s）,3.98（1H,d,J＝11Hz）， 4.02（1H,d,J＝11Hz）,4.50〜4.71（2H,m）， 5.23〜5.33（3H,m）,5.55〜5.73（2H,m）， 6.26（1H,d,J＝8Hz）,7.13（1H,m）,7.27（5H,s）， 7.42（2H,d,J＝9Hz）,8.16（2H,d,J＝9Hz）実施例４６β−フェニルアセトアミド−２−（trans−３−ヒ
ドロキシ−１−プロペニル）ペナム−３−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステル50mlを塩化メチレン2mlに溶
解させ、ピリジン0.1mlおよび無水酢酸0.1mlを順次添加
した後、室温で一夜放置する。反応液を水5ml中に投入
し、2N塩酸でpH2に調整する。有機層を分取し、飽和食
塩水で洗浄した後、無水硝酸マグネシウムで乾燥する。
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー［溶出溶媒；トルエン：酢酸エチル＝10:
1］で精製すれば、６β−フェニルアセトアミド−２−
（trans−３−アセトキシ−１−プロペニル）ペナム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル38mg（収率
70.4％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_co 1785,1740,1675 実施例５６β−フェニルアセトアミド−２−（trans−３−ヒ
ドロキシ−１−プロペニル）ペナム−３−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステル100mgをN,N−ジメチルホルム
アミド2mlに溶解させ、氷冷下、トリフェニルホスフィ
ン80mlおよび四臭化炭素100mgを順次添加した後、同温
度で30分間撹拌する。反応液に酢酸エチル10mlを加えた
後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー［溶出溶媒；トルエン：酢酸エチル＝
20:1］で精製すれば、６β−フェニルアセトアミド−２
−（trans−３−ブロモ−１−プロペニル）ペナム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル80mg（収率7
0.8％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_co 1780,1745,1665 実施例６６β−フェニルアセトアミド−２−（trans−３−ブ
ロモ−１−プロペニル）ペナム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル70mgをN,N−ジメチルホルムアミ
ド2mlに溶解させ、氷冷下、５−メルカプト−1,2,3,−
チアジアゾールのナトリウム塩30mgを加え、同温度で１
時間撹拌する。反応液を氷水10mlおよび酢酸エチル10ml
の混合液中へ投入する。有機層を分取し、飽和食塩水で
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー［溶出溶媒；トルエン：酢酸エチル＝20:1］で精
製すれば、６β−フェニルアセトアミド−２−［trans
−３−（1,2,3−チジアゾール−５−イル）チオ−１−
プロペニル］ペナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル55mg（収率73.3％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_co 1780,1745,1670 実施例７６β−フェニルアセトアミド−２−（trans−３−ブ
ロモ−１−プロペニル）ペナム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル80mg、ヨウ化ナトリウム22mgおよ
びピリジン2mlの混合溶液を室温で３時間撹拌する。つ
いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチ
ルエーテル10mlを加え、析出物を取すれば、６β−フ
ェニルアセトアミド−２−（trans−３−ピリジウム−
１−プロペニル）ペナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステルアイオダイド90mg（収率91.8％）を得
る。

IR（KBr）cm^-1;ν_co 1780,1740,1660 同様にして、つぎの化合物を得た。

IR（KBr）cm^-1;ν_co 1780,1745,1650 実施例８６β−フェニルアセトアミド−２−［trans−２−
（1,2,3−チアジアゾール−５−イル）ビニル］ペナム
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル150mg、
N,N−ジメチルアニリン0.1mlおよび塩化メチレン3mlの
混合溶液に、−30℃で五塩化リン74mgを加えた後、−30
〜−20℃で１時間撹拌する。ついで、−40℃に冷却し、
メタノール0.33mlを加え、−20〜−15℃で２時間撹拌す
る。反応液を水3ml中に投入し、２時間撹拌した後、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7に調整する。生成し
た６−アミノ−２−［trans−２−（1,2,3−チアジアゾ
ール−５−イル）ビニル］ペナム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステルを含有する有機層を分取し、飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。この溶液を−20℃に冷却し、Ｄ−α−（４−エチル
−2,3−ジオキソ−１−ピペラジンカンボキサミド）フ
ェニルアセチルクロリド150mgを加えた後、−10℃で１
時間撹拌する。反応液を水5ml中に投入し、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液でpH7に調整する。有機層を分取
し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー［溶出溶媒；クロロホルム：アセト
ン＝5:1］で精製すれば、Ｄ−６β−［α−（４−エチ
ル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）
フェニルアセトアミド］−２−［trans−（1,2,3−チア
ジアゾール−５−イル）ビニル］ペナム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジンエステル130mg（収率65％）を得
る。

IR（KBr）cm^-1;ν_co 1785,1745,1715,1680 NMR（CDCl₃）δ値； 1.20（3H,t,J＝7Hz）,3.43〜4.45（6H,m）， 4.91（2H,m）,5.40（2H,s）,5.50〜6.20（4H,m）， 6.78（1H,dJ＝11Hz）,6.86（1H,d,J＝9Hz）， 7.35〜7.70（7H,m）,8.40（2H,d,J＝10Hz）， 8.79（1H,s）,10.04（1H,d,J＝7Hz），同様にして、表−３の化合物を得た。

実施例９６β−フェニルアセトアミド−２−（trans−３−ヒ
ドロキシ−１−プロペニル）ペナム−３−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステル300mgおよび塩化メチレン5ml
の混合溶液に、氷冷下、トリメチルシリクロリド0.084m
lおよびトリエチルアミン0.084mlを順次添加し、10〜15
℃で30分間撹拌する。−30℃に冷却し、ジメチルアニリ
ン0.23mlを加えた後、五塩化リン160mgを加え、−30〜2
0℃で1.5時間撹拌する。ついで、−40℃に冷却し、メタ
ノール0.73mlを加え−30〜−20℃で２時間撹拌する。反
応液を水3ml中に投入した後、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液でpH7に調整する。生成した６−アミノ−２−（t
rans−３−ヒドロキシ−１−プロペニル）ペナム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを含有する有機
層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。この溶液を−20℃に冷却し、Ｄ−α−
（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジンカルボ
キサミド）フェニルアセチルクロリド250mlを加え、−1
0℃で１時間撹拌する。反応液を水5mlに投入し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液でpH7に調整する。有機層を分
取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー［溶出溶媒；クロロホルム：
アセトン＝5:1］で精製すれば、Ｄ−６β−［α−（４
−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサ
ミド）フェニルアセトアミド］−２−（trans−３−ヒ
ドロキシ−１−プロペニル）ペナム−３−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステル250mg（収率61％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_co 1780,1740,1710,1680 実施例10 Ｄ−６β−［α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１
−ピペラジンルボキサミド）フェニルアセトアミド］−
２−［trans−２−（1,2,3−チアジアゾール−イル）ビ
ニル」ペナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル120mg、水3mlおよび酢酸エチル3mlの混合溶液に５
％−パラジウム炭素100mgを加え、1.5時間水素添加す
る。炭酸水素ナトリウム13mgを加え、10分間撹拌した
後、触媒を去し、水層を分取する。この水溶液を約半
量まで濃縮した後、カラムクロマトグラフィー［LC−SO
RB 40−60,ケムコ社製、溶出溶媒;5％アセトニトリル水
溶液］で精製すれば、融点180〜183℃を示すＤ−６β−
［α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジン
カルボキサミド）フェニルアセトアミド］−２−［tran
s−２−（1,2,3−チアジアゾール−５−イル）ビニル］
ペナム−３−カルボン酸のナトリウム塩50mg（収率50
％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_co 1765,1710,1670,1600 NMR（d₆ −DMSO）δ値； 1.10（3H,t,J＝7Hz）,3.20〜4.03（6H,m）， 4.24（1H,d,J＝2.5Hz）， 5.10（1H,dd,J＝2.5Hz,J＝11Hz）， 5.20（1H,d,J＝4Hz）， 5.43（1H,dd,J＝4Hz,J＝8Hz）， 5.73（1H,d,J＝8Hz）,6.07（1H,m）， 6.70（1H,d,J＝11Hz）,7.25（5H,m）， 9.02（1H,d,J＝8Hz）,9.24（1H,s）， 9.75（1H,d,J＝8Hz）同様にして、表−４および表−５の化合物を得た。

実施例11 ６β−フェニルアセトアミド−２−［trans−２−
（ピリジン−３−イル）ビニル］ペナム−３−カルボン
酸ナトリウムを水に溶解させ、等モルの塩酸を加え、減
圧下に乾固して得た６β−フェニルアセトアミド−２−
［trans−２−（ピリジン−３−イル）ビニル］ペナム
−３−カルボン酸25mgおよびN,N−ジメチルホルムアミ
ド1mlの溶液にメチレアイオダイド0.02mlを加え、室温
で４時間撹拌する。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー［LC−SORB 4
0−60,ケムコ社製、溶出溶媒;20％アセトニトリル水溶
液］で精製すれば、融点235〜240℃を示す６β−フェニ
ルアセトアミド−２−［trans−２−（１−メチル−３
−ピリジニオ）ビニル］ペナム−３−カルボン酸の分子
内塩10mg（収率38.5％）を得る。

IR（KBr）cm^-1:ν_co 1760,1640,1600 同様にして、つぎの化合物を得た。

融点;210〜215℃ IR（KBr）cm^-1:ν_co 1760,1640,1600

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 499/00 - 499/82 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式［式中、R¹は水素原子、アミノ保護基またはアシル基
を;R²は置換されていてもよい低級アルキル、アリール
もしくは環の炭素原子で結合する複素環式基、シアノ
基、保護されていてもよいカルボキシル基、ニトロ基ま
たは式−COR⁵（式中、R⁵はアミノ、モノ低級アルキルア
ミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルまたはアリ
ール基を示す。）で表される基を;R³は保護されていて
もよいカルボキシルまたはカルボキシラト基を;R⁴は水
素原子、低級アルコキシ、低級アルキルチオまたはホル
ムアミド基を；およびｎは０または１を示す。］で表わされるペナム誘導体およびその塩。