JPS6288A - 新規なペナム誘導体およびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、新規なペナム誘導体およびその塩、さらに詳
しくは、つぎの一般式〔１〕する。

而して、その目的とするところは、広範囲な抗菌スペク
トルを有し、かつバクテリアが産生するβ−ラクタマー
ゼに対して安定で。

従来のペニシリンおよびセファロスポリン類に対する耐
性菌ζも強い抗菌活性を示し１人及び動物の疫病に対し
て有効な新規なペナム誘導体を提供することにある。

〈従来の技術〉 従来知られているペナム誘導体のほとんどは、広範囲な
抗菌スペクトルを有する反面、従来のペニシリンおよび
セファロスポリン類に対する耐性菌にはあまり抗菌活性
を示さないなど、または従来のペニシリンおよびセファ
ロスポリン類に対する耐性菌には優れた抗菌活性を示す
が、ダラム陽性菌にはあまり抗菌活性を示さないなどの
欠点を有しており、満足すべきものではなかった。

〈発明が解決しようとする問題点〉 かかる状況下において、広範囲な抗菌スペクトルを有し
、かつバクテリアが産生ずるＩ−ラクタマーゼに対して
安定で、従来のペニシリンおよびセファロスポリン類に
対する耐性菌にも強い抗菌活性を示すより有用なペナム
誘導体の開発が望まれていた。

く問題点を解決するための手段〉 本発明者らは、上記問題点を解決すべ（鋭意研究を行っ
た結果、一般式（１）で表わされる新規なペナム誘導体
、およびその塩が本明の目的に通ずることを見出し、本
発明を完成するに至った。

一般式（１）で表わされる新規ペナム誘導体およびその
塩は、広範囲な抗菌スペクトルを有し、ダラム陽性菌、
グラム陰性菌に対して優れた抗―活性を示し、かつバク
テリアが産生するβ−ラクタマーゼに対して安定な性質
を有し、しかも低毒性であって１人ならびに動物の疾病
に対し優れた治療効果を発揮するものである。

なお−一般式〔１〕で表わされるベナム誘導′体は、ペ
ナム環の２位（１−アザ（３，２゜０〕ヘプタン壌の５
位）に１式−０００Ｂ’（式中、Ｂ１は前記と同じ意味
を有する）で表わされる意味を有する。）で表わされる
基が結合しているところに、構造上の特徴がある。

以下、本発明の詳細な説明する。

本明細書において、＊にことわらない限り、低級アルキ
ル基とは、直鎖または分枝鎖状Ｃ１−４アルキル、たと
えば、メチル、エチル、Ｄ−プロピル、イングロビル、
ｎ−ブチル、イソブチル、ａ＠ｏ−ブチル、　ｔ＠ｒｔ
−ブチル、ペンチルなど；アルケニル基とは、ＣＩ−Ｊ
・アルケニル、たとえば、ビニル、アリル、インプロペ
ニル、２−ペンテニル、フチニルナト；シクロアルキル
基とは、Ｃｓ〜テシクａアルキル。

たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシルなど；アルアルキル基とは、たと
えば、ベンジル、フェネチル、４−メチルベンジル、ナ
フチルメチルなど；アリール基とは、たとえば、フェニ
ル、ナフチル、インダニルなど；複素環式基とは、酸素
、窒素および硫黄から選択された１〜４個の複素原子を
含有する５員または６員環複素環式基、たとえば、チェ
ニル、フリル、ピロリル、１，３，４−１リアゾリル、
オキサシリル、チアゾリル、１．３．４−チアジアゾリ
ル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、１、２．４−　
）リアジルなどを意味する。

Ｂｏは水素原子、アミノ保藷基またはアシル基を示すが
、アミン保護基としては、後述するアミノ基の保護基が
挙げられ、アシル基としては、従来ペニシリンおよびセ
ファロスポリン分野で通常使用されているものが挙げら
れ、具体的には、ホルミル、４−アミノメチルフェニル
、ヒドロキシアセチル、フェノキシアセチル、１−テト
ラゾリルアセチル、シアノメチルチオアセチル、カルボ
キシエチルチオアセチル、２−チェニルアセチル、α−
プロモー２−チェニルアセチル、５−メトキシ−２−チ
ェニルアセチル、フェニルアセチル、α−アミノフェニ
ルアセチル、α−ヒトａキシフェニルアセチル、α−カ
ルボキシフとニルアセチル、α−スルフェニルフェニル
アセチル、３−ブロモフェニルアセチル、α−（４−エ
チル−２５−ジオキソ−１−ピペラジニルカルボニルア
ミノ）フェニルアセチル、α−（４−エチル−２，３−
ジオソー１−ピペラジニルカルボニルアミノ）−ｐ−ヒ
トミキシフェニルアセチル、α−（４−エチル−２，５
−ジオキソ−１−ピペラジニルカルボニルアミノ）−５
，４−ジヒドロフェニルアセチル、α−（４−エチル−
２３゛−ジオキン−１−ピペラジニルカルボニルアミノ
）−５，４−ジアセトキシフェニルアセチル、α−（４
−オキソ−４Ｈ−チオビラン−３−イルカルボキサミド
）−α−フェニルアセチルなどが挙げられる。またアミ
ノ保護基としては、後述するアミノ基の保護基が挙げら
れる。上述のアシル基が、アミノ基、ヒトミキシル基、
カルボキシル基などの活性な基を有している場合、これ
らの基は通常よく用いられる保護基で検層されていても
よい。アミノ基の保護基としては、たとえば、ホルミル
、ｔ・ｒｔ−フトキシカルボニル、ｔ＠ｒｔ−７ミルオ
キシカルボニル、トリチル、トリメチルシリルなどが挙
げられ、ヒトミキシル基の保護基としては、たとえば、
テトラヒドロピラニル、ベンジルオキシカルボニル、ト
リメチルシリル基などが挙げられる。

また、カルボキシル基の保護基としては、後述するカル
ボキシル基の保護基で保護されていてもよい。

ｎａは水素原子またはカルボキシル保護基を示すが、こ
れらのカルボキシル基の保護基としては、従来ペニシリ
ンおよびセファロスポリン系化合物の分野で通常使用さ
れているものが挙げられ、たとえば、接触還元、化学的
還元またはその他の緩和な条件で処理することにより脱
離するエステル形成基、または、生体内において容易に
脱離するエステル珍成基。

または水もしくはアルコールで処理することにより容易
に脱離する有機シリル基、有機リン基もしくは有機スズ
基などのエステル形成基が挙げられる。これらの保護基
のうち、好適な保護基としては、具体的には、たとえば
、メチル、プロピル、ｔ・ｒｔ−ブチルなどの低級アル
キル基；ベンジル、４−メトキシベンジル。

４−二）０ベンジル、Ｓ　　４−ジメトキシベンジル、
４−ヒドロキシ−６，５−ジ（ｔａｒｔ−ブチル）ベン
ジル、フェネチル、ベンズヒドリル、トリチル、ビス（
メトキシフェニル）メチルなどのアルアルキル基；フタ
リジル基；２−ヨードエチル、　２．　２．　２−　）
　ＩＪクロＯ！　チｋ　すどのモノ（またはトリ）へロ
低級アルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキ
シメチル、ブチリルオキシメチル、インブチリルオキシ
メチル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオキシメチ
ル、１−アセトキシエチル。

１−ピバロイルオキシエチル、１−アセトキシ−Ｄ−プ
ロピル、１−ビバａイルオキシ−ｎ−プロピルなどのア
シルオキシ−低級アルキル基；５−メチル−２−オキソ
−１゜３−ジオキン−ルー４−イルなどの低級アルキル
−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イル基；メ
トキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イ
ソプロポキシメチルなどのアルコキシ−低級アルキル基
；メトキシカルボニルオキシメチル、１−メトキシカル
ボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエ
チル、１−プロポキシカルボニルオキシエチルなどのア
ルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル基などが挙げ
られる。

Ｂ１は置換されていてもよい低級アルキル、アルケニル
、シクロアルキル、アルアルキル、アリールまたは複素
環式基を示すが、これらＢ４における各基は−フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素などのノ・ロゲン原子；低級アルキ
ル基；−〇−低級アルキル基で表わされる低級アルコキ
シ基；−８−低級アルキル基で表わされる低級アルキル
チオ基；−０−Ｃ−低級アルキ關 ル基で表わされる低級アルカノイルオキシ基’　−ｃ−
ｏ−低級アルキル基で茨わされる低級′　讐 アルコキシカルボニル基；ヒドロキシメチル。

２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルなどの
ヒドロキシ低級アルキル基；アミノメチル、２−アミノ
エチル、６−アミノプロビルなどのアミノ低級アルキル
基；力ルポキキメチルー２−カルボキシエチル−６−カ
ルボキシプロピルなどのカルボキシ低級アルキル基；メ
トキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル。

２−エトキシカルボニルエチルなどの低級アルコキシカ
ルボニル−低級アルキル基；シアノメチルアミノメチル
、２−シアノエチルアミノメチルなどのシアノ低級アル
キルアミノ低級アルキル基；Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメ
チル、２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチルなどのＮ
、　Ｎ−ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基；スルホ
ニルメチル、２−スルホニルエチルなどのスルホニル低
級アルキル基；スルファモイルメチル、２−スルファモ
イルエチルナトのスルファモイル低級アルキル基；カル
ボキシル基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；メチレン
ジオキシ基などから選ばれる１つ以上の置換基で置換さ
れていてもよい。

一般式〔１〕の化合物の塩としては、通常知られている
アミノ基などの塩基性基またはカルボキシル基などの酸
性基における塩を挙げることができる。塩基性基におけ
る塩としては、たとえば、塩酸、硫酸などの鉱酸との塩
；シュウ酸、ギ酸、クエン戚、トリクロロ酢酸、トリフ
ルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホ
ン酸、Ｐ−）ルエンスルホン′酸、ナフタレンスルホン
酸、メシチレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、
酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウム、カ
リウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネ
シウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩
；プロカインシヘンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−７
エネチルアミン、１−エフエナミン−Ｎ、Ｎ−ジベンジ
ルエチレンジアミン、トリエチルアミン、トリメチルア
ミン−トリブチルアミン。

ピリジン−Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペ
リジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシ
クロヘキシルアミンなどの富窒素有機塩基との塩を挙げ
ることができる。

本発明の一般式〔ｌ〕の化合物において、好で表わされ
る立体配置を有する化合物およびその塩が挙げられ、さ
らに［１ｍ］の化合物におい′ｃ−＋Ｒ４が低級アルキ
ル基または置換されていてもよいアリール基のものが好
ましい。

また、一般式〔１〕の化合物およびその塩において、異
性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体
など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性
体を包含し、またすべての結晶形および水和物におよぶ
ものである。

〈発明の効果〉 つぎに、本発明の代表的化合物についての抗菌作用を示
す。

ｔ　抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法〔ケモセラビイー（ＣＨＥＭＯ
ＴＨＥＲＡＰＹ）　　第２９巻、第１号、第７６〜７９
頁（１９８１年）〕に従いペグトン　　ブロス（Ｐｅｐ
ｔｏｎｅ　ｂｒｏｔｈ　）　　（宋研化学社製）で５７
℃、２０時間培養したω液を薬剤を含むハート　インフ
ュージョン　アガー（Ｈｅａｒｔ　ｌｎｆｕｓｉｏｎａ
ｇｉｒ　）培地（栄研化学社製）に接棹し、３７℃で２
０時間培養した後、菌の発育の有無を観察し、菌の発育
が阻止された最小濃度をもりてＭ　Ｉ　Ｃ（／１ｔＡｄ
３　”）とした。ただし、接種菌量は１０４個／プレー
ト（１０°個／ゴ）とした。その結果を表−ｆｌに示す
。

試験化合物 つぎに１本発明化置物の製造法について説明する。

本発明の化合物は、たとえば−以下の製造レートに従っ
て製造することができる。

一般式〔１ａ〕、［ＪｂＬ　（Ｊ、Ｌ　（ｊｄ〕、　（
１，）、〔１ｆ〕、〔關〕、［ＩＬ　［：Ｖ］、　ＣＭ
］および〔４〕の塩とじては、本明細書の中で一般式（
１１の塩として説明したものが挙げられる。

（１１酸化 一般式〔襲〕またはＣ■〕の化合物もしくはそれらの塩
を過安息香酸−ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素、二
酸化セレン、オゾンまたはヨウ素酸ナトリウムなどの酸
化剤を用いて酸化し、それぞれ一般式〔１〕または〔４
〕の化合物もしくはそれらの塩に誘導することができる
。その酸化反応としては、ペニシリンおよびセフ丁ロス
ボリンの１位のスルフィドを酸化させる反応をそのまま
用いることができ具体的には、テトラヘドロン・レター
ズ（Ｔ＠ｔｒａｈ＊ｄｒｏｚｚ　Ｌ＠ｔｔｅｒａ　）第
９巻１第３８１頁（１９６２年）、米国特許第５．１９
７．４６６号などに記載の方法またはそれに準じた方法
を用いることができる。

なお、一般式（１〕の化合物は、リース／ト・アドバン
シズーイン・ザ・ケミメトリー・オプ・ベーターラクタ
ム・アンチバイオティックス（ザ・ケミカル・ソサエテ
ィ、バージ／トン・ハウス）　（Ｒ＠ｅｅｚ＋ｔ　Ａｄ
ｖａｎｃ＠ｓ　Ｉｎ　ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆ
　　β−Ｌａｃｔａｍ　　Ａｎｔｌｂｊｏｔｌａ＋ｓ　
　（Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃ＆ｌ　　５ｏｃｉｅｔｙ。

Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ　Ｈｏｕｓｅ）　）第２１４〜２
３０頁（１９７７年）＃ＩＣ記載の方法またはそれに準
じた方法で製造することができる。

（２）メルカプト（−ｓＨ’）基の導入一般式〔■〕ま
たは〔４〕の化合物もしくはそれらの塩に、済媒中、塩
基の存在下で１式Ｒ’　−８８０ｍ−Ｒ’　　マタハ）
１’　−８Ｓ−Ｒ’　（式中、Ｒ４は前記と同じ意味を
有する。）で表わされる化合物を反応させることによっ
て、一般式〔１ｄ〕または〔１ｃ〕の化合物もしくはそ
れらの塩にそれぞれ誘導することができる。

反応に用いられる溶媒としては１反応に不活性な溶媒で
あれば特に限定されないが、具体的には、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、
Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホ
ルアミドなどが挙げられるが、特にジクロロメタンが好
ましい。また、使用される塩基としては、トリエチルア
ミン、シイツブａビルエチルアミンなどのアルキルアミ
ン類；１，８−ジアザビシフｃｒ−（５，４，０３−ク
ンデセー７一エン（ＤＢＵ）　、　　Ｎ−メチルモルホ
リンなどの脂環状アミン類；水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムなどの無機塩基、カリウムｔａｒｔ−ブトキシ
ド、ナトリウムメトキシドなどの金属アルコキシド類；
ナトリウムアミド；水累化ナトリウム；リチウムジイソ
プロピルアミド（ＬＤＡ　）　　などが挙げられるが、
特に、トリエチルアミン、リチウムジインプロピルアミ
ドが好ましい。また、塩基の便用量は、一般式〔■〕ま
たは〔鴇〕の化合物に対して１．０〜１２当量である。

さらに、式Ｒ’−８ＳＯ，−Ｒ’またはＲ’−８Ｓ−Ｒ
’で表わされる化什物の便用量は、一般式〔脂〕または
〔岨のスルホキシド体に対してｔＯ〜１５当量、好まし
くはｔＯ〜１．１当量である。この反応は１通常０〜４
０℃で、６０分〜５時間実施すればよい。さらに、この
反応において、一般式〔１ｄ〕または〔１ｃ〕の化合物
が立体異性体の混合物として得られる場合は１通常の方
法によってそれぞれ単離に変換するには、上述の（１１
と同様の酸化反応を行えばよい。

なお、式ｆ−８ＳＯ＊−１４で表わされる反応試薬は、
ジャーナル・オプ・ジ・オーガニック台ケミストリー（
Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）第３２巻Ｊ１６２６頁（１９
６７年）などに記載の方法またはそれに準じた方法によ
って得ることができる。

（３）還元 一般式〔１ｄ〕または〔ＩＣ〕の化合物もしくはそれら
の塩を塩化第−スズ、チオｍＷす）　ＩＪウム、チオ硫
酸カリウム、アセチルクロリド。

三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、三塩化ケイ素な
どを用いて、通常の還元反応に付−すことによって、そ
れぞれ一般式〔１ｄ〕または〔１ｂ〕の化合物もしくは
それらの塩に誘導することができる。この還元反応とし
ては一通常ペニジリンおよびセファロスポリンの分野で
用いられる還元反応を用いることができ、具体的方法と
しては、ジャーナル・オプ・ザ・ケミカル・ンサエテイ
・パーキン・トランザクシ璽ンズ＠　１　（Ｊ、Ｃｈｅ
ｍ、　Ｓｏｅ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓｌ）第９３
２貞（１９７３年）、特公昭５６−２４６７５号などに
記載の方法またはそれに準じた方法がある。

（４）脱アシル化 一般式〔１・〕または〔履〕の化合物もしくはそれらの
塩を、五塩化リンで処理して、イミノクロリドとし、つ
いで、アルコールと反応させてイミノエーテルとし、さ
らに加水分解する通常の脱アシル化反応に付すことによ
って、それぞれ一般式〔１ｆ〕または［Ｖ］の化合物も
しくはそれらの塩に誘導することができる。この脱アシ
ル化反応としては、通常ペニシリンおよびセファロスポ
リンの分野で用いられる脱アシル化反応が挙げられ、具
体的には、ラキエエ・デ・トラボ・シミクφデ・ペイバ
（Ｒｅｅｌ、　Ｔｒａｖ、Ｃｈｌｍ、　Ｐａｙｓ−Ｂａ
ｓ　）第８９巻、第１０８１頁（１９７０年）、特公昭
５５−５８９５４号などに記載の方法またはそれに準じ
た方法によって行うことができる。

（５）アシル化 一般式〔１ｆ〕または（Ｖ］の化合物もしくはそれらの
塩あるいはそれらのアミノ基における反応性誘導体に、
一般式〔■〕のカルボン酸またはその反応性誘導体を反
応させれば、それぞれ一般式〔１ｂ〕または（Ｗ］の化
合物もしくはそれらの塩に誘導することかでざる。

また、一般式〔１ｆ〕または［Ｖ］の化合物もしくはそ
れらの塩のアミン基における反応性誘導体としては、た
とえば、インシアネート、一般式〔１ｆ〕または［Ｖ］
の化合物もしくはそれらの塩とアルデヒド−ケトンなど
のカルボニル化合物との反応により生成するシッフの塩
基（イミノ型もしくはそのエナミン型の異性体）、一般
式〔１ｆ〕または（Ｖ〕の化合物もしくはそれらの塩と
ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、トリメチルシ
リルアセトアミド、トリメチルシリルクロライドなどの
シリル化合物、三塩化リン、口：〉Ｐｃｌ、。）Ｉｒ［
：；ｐｃｔ−Ｃ＞ＣＩ、　（ＣＨｓ　ＣＨｍ　Ｏ）＊　
ＰＣＩ、　（ＣＨｍ　ＣＨｍ　）ｓ　ＰＣＩなどのリン
化合物、または（Ｃａ　ｆＩｅ　）ｍ　Ｓ＋１ＣＩ　　
などのスズ化合物゛との反応により生成するシリル誘導
体、リン誘導体またはスズ誘導体などのアシル化反応に
おいて繁用されるものはすべて包含される。

一般式（ＩＶ）の化合物の反応性誘導体とじ又は、具体
的には、酸ハロゲン化物、酸無水物。

混合酸無水物、活性酸アミド、活性エステルならびに一
般式ＣＰ／〕の化合物のビルスマイヤー試薬との反応性
誘導体などが挙げられる。

その混合酸無水物としては、たとえば、炭酸モノエチル
エステル、炭酸モノインブチルエステルなどの炭酸モノ
アルキルエステルとの混合酸無水物、ピバリン酸やトリ
クロロ酢酸などのハロゲンで置換されていてもよい低級
アルカン酸との混合酸無水物などが用いられる。活性酸
アミドとしては、たとえば−Ｎ−アシルサッカリン、Ｎ
−アシルイミダゾール、Ｎ−アシルベンゾイルアミド、
Ｎ、Ｎ’−ジシクロへ＃　’／　Ａ／　−Ｎ−アシル尿
素、Ｎ−アシルスルホンアミドなどが用いられる。つぎ
に活性エステルとしては、たとえば、シアンメチルエス
テル、置換フェニルエステル、置換ベンジルエステル、
置換チェニルエステルナトカ用いられる。

また、ビルスマイヤー試薬との反応性誘導体としては、
ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド
などの酸アミドに、ホスゲン、塩化チオニル−三塩化リ
ン、三臭化リン、オキシ塩化リン、五塩化リン、トリク
ロａメチルークａロホルメート、塩化オキザリルなどの
ハロゲン化剤を作用させて得られるビルスマイヤー試薬
との反応性誘導体などが挙げられる。

一般式〔１ｖ〕の化合物を遊離酸または塩の状態で使用
する場合は、適当な縮合剤を用いる。

このような縮合剤としては、たとえば、Ｎ、ＮＩ−ジシ
クロへキシルカルボジイミドのようなＮ。

ＮＩ−ジ置換カルボジイミド、Ｎ、　ＮＩ−チオニルジ
イミダゾールのよりなアゾライド化合物、Ｎ−エトキシ
カルボニル−２−エトキシ−１゜２−ジヒドロキシキノ
リン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレンなどの脱
水ｊＦＩＪ、２−ハロゲノピリジニウム塩（たとえば、
２−りａロビリジニウムメチルアイオダイド、２−フル
オロピリジニウムメチルアイオダイド）などが好ましい
。

このアシル化反応は、一般に適当な溶媒中。

塩基の存在下または不存在下で実施される。

溶媒としては、たとえば、クロロホルム、塩化メチレン
などのハロゲン化炭化水素、テトラヒトミフラン、ジオ
キサンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、Ｎ、
　Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、水またはこれ
らの混会物などが使用できる。ここで用いられる塩基と
しては、水酸化アルカリ、炭酸水素アルカリ、炭酸アル
カリまたは酢酸アルカリなどの無機塩基またはトリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリ
ジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、
ルチジン、コリジンなどの第５級アミンあるいはジシク
ロヘキシルアミン、ジエチルアミンなどの第２級アミン
が挙げられる。

なお、一般式［ＩＶ）の化合物の使用量は、一般式〔１
ｆ〕または〔ｖ〕の化合物に対し、通常約ｔＯ〜１５倍
モル程度である。この反応は、通常−５０〜４０℃で、
１０分〜４８時間笑施すればよい。

以上説明した各工程において得られる［Ｊｂ〕−［Ｊ、
１ＣＪｄ上（Ｊ−１［Ｊｒｌ　（１〕、　（Ｖ）、〔竹
〕または０１ｌ）の化合物もしくはそれらの塩に異性体
などが存在する場合、通常の方法でそれぞれ単Ｂおよび
精製することができる。

サラに、Ｂ１がカルボキシル保ｆａ基である一般式〔１
〕の化合物またはその塩は、Ｒ１が水素原子である一般
式〔１〕の化合物またはその塩に；Ｂ′が水素原子であ
る一般式〔１〕の化合物またはその塩は、　ａｍがカル
ボキシル保護基である一般式〔１〕の化合物またはその
塩に、それぞれ常法に従って変換することができる。

また、ＢＩがアミノ保護基である一般式［１１の化合物
またはその塩は、Ｂ′が水素原子である一般式〔ｌ〕の
化合物またはその塩に−Ｂ゛が水素原子である一般式〔
１〕の化合物または七の塩は、Ｂ′がアミノ保護基であ
る一般式〔１〕の化合物筐たはその塩に、それぞれ常法
に従って変換することができる。

また、このアシル化反応において、Ｂ１、Ｒ１またはＢ
′の基中に反応に活性な基が存在するとぎは５反応に際
し１通常の保護基で任意に保護しておくこともでき、反
応後常法によりその保護基を脱離させることもできる。

以上のようにして得られた本発明の一般式〔１〕の化合
物またはその塩は、常法によって単離することができる
。

本発明化合物を医薬として使用する場合、通常製剤化に
使用される担体な適宜用い、常法に従って、錠剤、カプ
セル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、坐剤、軟こう剤、
注射剤などに調製する。また、投与方法、投与量および
投与回数は患者の症状に応じて適宜選択することができ
１通常成人に対しては、経口または非経口（たとえば、
注射投与、点滴、直腸部位への投与など）的投与により
、０．１〜１００Ｗ１ｇ／′Ｋｇ／日を１〜数回に分割
して投与すればよい。

〈実施例〉 つぎに一本発明を参考例および実施例を挙げて説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。

なお、＃前例および実施例で使用されている記号は下の
意味を有する。

ＰＮＢ；　　　ｐ−二トロペンジル基 ＤＰＣ；　　　４−エチル−２３−ジオキソ−１−ピペ
ラジンカルボニル基 λＣ；　　アセチル基 ＴＨＦ　；　　　テトラヒドロフラン Ｊ（ＭＰＡ；　　ヘキサメチレンホスホルアミド（以下
余白） 参考例１ （３Ｓ、５Ｒ，６Ｒ）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−７−オキソ−６−フェニルアセタミド
−４−チア−１−アザビシクロ［”３．２．０］へブタ
ン８．２’　Ｏｆを塩化メチレン６００ｄに懸濁させ、
水冷下で、８０％ｍ−クロル過安息香酸４．Ｏｆを少量
ずつ添加する。室温で４０分間反応させた後、反応液中
に水２００ｄを加える。ついで、攪拌下に炭酸水素す）
　ＩＪウムを加えｐ　Ｈ７，０に調整した後、有機層を
分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物に酢酸エチル５０ａｊを加えて２０分間攪拌した後、
得られた結晶を戸取すれば、融点１７７〜１７８℃（分
解）を示す３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
）−７−オキソ−６−フェニルアセタミド−４−チア−
１−アザビシクロ（３，２，０１へブタン−４−オキシ
ド５．４Ｏｆ（収車６３．６係）を得る。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）ｃｍ−１；　シｃ＝：ｏ　　１
７７０，１７３５，１６５０ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳ　Ｏ
）δ値； ３．５０〜４．４０（４Ｈ，ｍ）、４．９０〜５．４５
（４Ｈ，ｍ）。

５．６０〜５．９０（ＩＨ，ｍ）、　　７．２５（５Ｈ
，ａ）。

７．４０〜８．３２　（５Ｈ、ｍ　） 参考例２ ［１１（３８，５Ｒ，６Ｒ）−３−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−７−オキソ−６−フェニルアセ
タミド−４−チア−１−アザビシクロ［：３，２．０１
へブタン１．Ｏｆを塩化メチレン３０＋ｄＫ８！濁させ
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン１、２９　ｄを加え一６０
℃に冷却する。この中に五塩化リンフ１０１ｑを加え、
−４０〜−３５℃で１時間反応させた後、−２０’Ｃま
で昇温し、３０分間反応させる。ついで１反応液に無水
メタノール７ｄを加えた後、室温まで昇温させ、３０分
間反応させた後、水ｌＯ−を加えて３０分間攪拌する。

析出晶を戸数し、塩化メチレン３−および水３ｄで順次
洗浄した後、乾燥させれば、融点９９〜１００℃（分解
）を示す（３Ｂ　、５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノ−３−（
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−７−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０］へブタンの
塩酸塩６３０　Ｗ　（収率７７．５係）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃＷｒｌ　；νｃ＝ｏ　　１７９５．１
７８０．１７２ＯＮＭＲ（’ｉｎ　−ＤＭＳ　Ｏ）δ値
；３−２５　（Ｉ　Ｈｔ　ｄ　ｄ　ｐ　Ｊ”６　Ｈｚ　
ｐ　Ｊ−１２Ｈｚ　）　ｐ　４．３５　（Ｉ　Ｈｐｄｄ
、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、　　４．７８（ＩＨ，
ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　　４．９７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈ
ｚ）、　　５．２５〜５．５０（３Ｈ，ｍ）７．６５（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．２５（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） （２１（３Ｓ　、　５　Ｒ、６Ｒ）　−６−アミノ−３
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−７−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ（３，２，Ｏ］ヘプタ
ンの塩酸塩３００　ｊ９を酢酸エチル２０−および水１
５ｍに懸濁させ、炭酸水素ナトリウムを加えｐＨ７，０
に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物を塩化メチレン１０ｄに溶解さ
せ、ピリジン０．１　ｍを加えた後、　−２０℃に冷却
する。

この中に、Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−
１−ピペラジンカルボキサミド）フェニル酢酸クロリド
２８０１９を加え、−１Ｏ〜ＯＣで３０分間反応させる
。ついで、反応液に水１０ｍを加え、有機層を分取した
後、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物をカラムクロマトグラ−フィー〔和光シリカケル
Ｃ−２００，溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチＡｔ　−３
：　１〜１：２（容量比）〕で精製すれば・アモルファ
スの（３Ｓ、５Ｒ，６Ｒ）−６−ＣＤ−α−（４−エチ
ル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド
）フェニルアセタミｌ−３−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロＣ３，２，０］　へブブタン３９０　Ｍ？　（収率
７５．０１）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）３−１；νｅ＝ｏ　　１７８０．１７１
０．１６７ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ値； １．１９（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．３０〜４．７
０（９Ｈ，ｍ）。

５．１０〜５７０（５）Ｉ、ｍ）、７．１７〜７．５５
（８Ｈ，ｎｌ）。

８．２０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、９．９０（、ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）（３）　　（３Ｒ，ＳＲ，６Ｒ）　
−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−７−
オキソ−６−フェニルアセタミド−４−チア−１−アザ
ビシクロＣ３，２，０］へブタン１７ｆを塩化メチレン
３４０ｒｄＦＣ溶解させ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン１
４、６　ｄを加え、−６０℃に冷却する。この中に五塩
化リン１２ｆを加え、−６０〜−５０℃で１時間反応さ
せた後、無水メタノール１７０−を加え、９０分間を要
して５℃まで昇温する。つめで、水冷下反応液に水２５
０　ｍを加え、１０分間攪拌した後、炭酸水素ナトリウ
ムを添加し、　ｐＨ７，０に調整する。有機層を分取し
、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシラ文で乾
燥させれば、（３Ｒ５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノ−３−（
ｐ−二トロペンジルオキシヵルボニル）−７−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ［３，２゜０〕へブタンの
塩化メチレン溶液を得る。この溶液中に、トリチルクロ
リド１０．７ｆｔ−７１０え、室温で一夜反応させた後
、水１７０−を加え攪拌する。ついで、有機層を分取し
、飽和食塩水ロマトグラフィー〔和光シリカゲルｃ　−
ｚｏｏ　。

溶出溶媒］ベンゼン：酢酸エチル＝　１００　：　１〜
５０：１（容量比）］で精製すれば、アモルファスの（
３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−７−オキソ−４−チア−６−ドリチルア
ミノー１−アザビシクロ［３，２，０］へブタン１５．
４ｆ（収率７０．７係）を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）、、１−１ｐνｃ＝ｏ　　１７８
０．１７３０上記で得られた化合物２８３　ｍ１９を酢
酸エチル１５ｍｊに溶解すせ、ｐ−トルエンスルホン酸
・１水和物９５１１１Ｆを加え、室温で１時間反応させ
る。ついで、ジエチルエーテル０．６−を反応液に加え
、３０分間攪拌した後、析出晶を戸数する。ジエチルエ
ーテル２−で洗浄した後、乾燥させれば、融点１３７〜
１３９℃（分解）を示す（３Ｒ２５Ｒ，６Ｒ）−６−ア
ミノ−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ（３，２，０
１へブタンのｐ−）ルエンスルホン酸塩２２０　！　（
収率８９．０チ）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）（−＠−１；シｃ＝−ｏ　　１７７０．
１７２５．１７１ＯＮＭＲ（ｄａ　−ＤＭＳ　Ｏ）　ｌ
ｊ値；２．２９（３Ｈ，ｓ）、　　３．２４（ＩＨ，ｄ
ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、　　４．４２（ＬＨ
，ｄ、Ｊ＝＝１３Ｈｚ）、　　４．７１（ＬＨ，ｄ、Ｊ
＝６Ｈｚ）、　　５．００（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）。

５．２７（２Ｈ，！ｌ）、　　５．４０（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝４Ｈｚ）。

７．００〜８．２６　（８Ｈ、ｍ　） 実施例１ （１３３−（Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
７−オキソ−６−フェニルアセタミド−４−チア−１−
アザビシクロＣ３，２，、Ｏ］］ヘプタンー４−オキシ
ド５．７を塩化メチレン８５−に懸１１ｔサセ、ｐ−ク
ロルフェニル　ｐ−クロルベンゼンチオールスルホネー
ト４．４ｆを加えた後、水冷下でトリエチルアミン１．
８２　ａｄを滴下する。

滴下終了後、室温で１００分間攪拌させた後、反応液に
水２５ａｄを加える。ついで、２Ｎ塩酸でｐＨ２，０に
調整した後、有機層を分取し飽和食塩水で洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー〔和
光シリカゲルＣ−２００、溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝４：ｌ〜２：１（容量比）〕で精製すれば、
アモルファスの（３Ｒ５Ｒ，６Ｒ）！ −３−（ｐ−クロルフェニルチオ）−３−（ｐ−二トロ
ベンジルオキシカルボニル）−７−オ中ソー６−フェニ
ルアセタミド−４−チア−１−、アザビシクロ［３，２
，Ｏ］ヘプタン−４−オキシド４．４２　ｔに収率５９
．１％）を得る。

工Ｒ（ＫＢｒ）−＠−１；シｃ−ｏ　　１７９０．１７
４０．１６８ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ　）δ値； ３．４２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、　　３．５４（
２Ｈ，ｓ）。

４．５９〜５．２２（３Ｈ，ｍ）、　　５．３６（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）。

６．００（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　
　６．９５（ＩＨ。

ｄ　ｔ　Ｊ＝＝９Ｈｚ　）　ｐ　　７．１８〜７．４０
　（１１Ｈｐ　ｍ　）　ｐ　　８．１５（２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝９Ｈｚ） 同様にして、−表−２に示す化合物を得る。

（以下余白） １２）　　（３Ｒ、５Ｒ、６Ｒ）　−３−（Ｐ−クロル
フェニルチオ）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−７−オキソ−６−フェニルアセタミド−４−
チア−１−アザビシクロ［３，２゜０〕ヘプタン−４−
オキシド６、Ｏｆを塩化メチレン９０ｄおよびＮＮ−ジ
メチルホルムアミド９０−の混合溶媒に溶解させた後、
−２０℃に冷却しこの中に三臭化リン９．４ｄを−２０
〜−１５℃に保ちながら滴下する。滴下終了後、−１５
〜−１０℃で４時間反応させ、炭酸水素ナトリウムでｐ
Ｈを６．０〜７．５に保ちながらその反応液を。

水１５０−お工び酢酸エチル３００　ｊｌｇの混合溶液
中へ導入する。ついで、有機層を分取し水２００　ｍを
加えた後、２Ｎ＃１ｇでｐＨ２，ＯＫ、ｍ＠する。

有機層を分取し飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネジ９ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー〔和光シリカゲル
Ｃ−２００、溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢醒エチル＝４
＝１〜２：１（容量比）〕で精製すれば、アモルファス
の（３Ｒ５Ｒ，６Ｒ）−３−（ｐ−クロルフェニルチオ
）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−７
−オキソ−６−フェニルアセタミド−４−チア−１−ア
ザビシクロＣ３，２，０］へブタン３．１８ｆ（収車５
４．５％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｍ−’；νｃ＝ｏ　　１７Ｂ５．１７３
５．１６７ＯＮＭＲ（ＣＤＣｌａ　）δ値； ３．１８（Ｉｆ（、ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、　　３．５８
（２Ｈ，ｓ）。

４．５９（ＩＨｄ　Ｊ＝１３Ｈｚ）、　　５．０４（２
）１．ｓ）。

Ｐ　　　戸 ５．３５（１８ｄ　Ｊ＝４Ｈｚ）　　５．６４（ＬＨ，
ｄｄ、Ｊ＝１　　タ　　　　　　　　　　　Ｐ ４Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．５４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ）。

７．１０〜７．４５（１１Ｈ，ｍ）、　８．１９（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝＝９Ｈｚ）同様にして１表−３に示す化合物
を得る。

Ｃ以下余白） （３１（１）　　（３Ｒ、５Ｒ、６Ｒ）　−３−（ｐ−
クロルフェニルチオ）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−７−オキソ−６−フェニルアセタミド
−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０１へブタン
ｌｆを塩化メチレン２〇−に溶解させ、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアニリン０．６６ｄを加えて一６０℃に冷却する。こ
の中に五塩化リン５４０岬を加えて−６０〜−５０℃で
１時間反応させた後、無水メタノール７、６　ｄを加え
て９０分間を要して５℃まで昇温させる。ついで、水冷
下で反応液に水１０−を加えて１０分間攪拌した後、炭
酸水素ナトリウムでｐ　Ｈ７，０に調整する。有機層を
分取し飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させれば、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノ−
３−（ｐ−クロルフェニルチオ）−３−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−７−オキソ−４−チア−１
−アザビシクロ［３，２，０〕ヘプタンの塩化メチレン
溶液を得る。

ω）ニガ、Ｄ　−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ
−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニル酢酸４９０
岬を塩化メチレン５ｍｌに懸濁させ、水冷下でオキザリ
ルクロリド２１０岬およｏ：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド０．０３ｍｊを加えて１時間反応させる。ついで、
減圧下に反応液を乾固すれば、Ｄ−α−（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フ
ェニル酢酸クロリドを得る。これを塩化メチレン５ｄｉ
Ｃ溶解させ、（１）で調製した塩化メチレン溶液中へ−
１０〜−５℃で滴下する。滴下終了後、水冷下で３０分
間反応させ、水１０ｄを加えた後、有機層を分取する。

ついで、有機層に水１０ａｄを加えた後。

炭酸水素ナトリウムでｐ　Ｈ７，０に調整する。有機層
を分取し、飽和食塩水で洗浄した 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
〔和光シリカゲルＣ−２００、溶出溶媒；ベンゼン：酢
酸エチル＝２＝１〜１：２（容量比）〕で精製すれば、
アモルファスの（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）・−３−（ｐ−ク
ロルフェニルチオ）−６−ＣＤ−α−（４−エチル−２
，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フェ
ニルアセタミド　〕−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシク
ロ（３，２，０１へブタン８４０　Ｗ　（収率６４．０
４）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｗｌ、’νｃ＝ｏ　１７８０．１７１５
．１６８５ＮＭＲ（ＣＤ０１３）δ値； １．１８（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、　３．１６（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、　　３．２５〜４．１０（６Ｈ
，ｍ）、　　４．５９（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、　　５．０８（２Ｈ，ｓ）、　　
５．２６〜５．７５（３Ｈ，ｍ）、　　７．０７〜７．
４８（１２Ｈ，ｍ）、　　８．１７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ）、　　９．９０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）（ｉｏ
　　（＋）と同様にして得られ九６−アミノ体の塩化メ
チレン溶液中にトリチルクロリド４９０岬を加えて室温
で１時間反応させた後、水１５−を加えて攪拌する。つ
いで、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫 酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー〔和光シリ
カゲルＣ−２００、溶出溶媒；ヘンゼン：ｎ−へキサン
＝４＝１〜１０：１（容量比）〕で精製すれば、アモル
ファスの（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（ｐ−クロルフェ
ニルチオ）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−７−オキソ−４−チア−６−ドリチルアミノー１
−アザビシクロ［３，２，０１へブタン４５２１１ｋｇ
（収率３６．６チ）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｌｒｌ；νｃ＝ｏ　１７８０１７３５
ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）δ値； ２−８３〜３．２５　（２Ｈ１ｍ　）　−４−１４（Ｉ
　Ｈｐ　ｄ　−Ｊ＝４　Ｈｌ）ｔ４．３２〜４．７５（
２Ｈ，ｍ）、　　５．１１（２１（、ａ）。

７．００〜７．６０（２１Ｈ，ｍ）、　　８．１１（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） −（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（１）−クロルフェニル
チ、ｔ）−３−（ｐ−二トロベンジルオキシカルボニル
）−７−オキソ−４−チア−６−ドリチルアミノー１−
アザビシクロ［３，２，０］へブタン１４２　＃を酢酸
エチル０．７−ニ溶解させ％ｐ−）ルエンヌルホン酸・
１水和物３８岬を加えて室温で２時間反応させる。つい
で、ジエチルエーテル０．７ａＺを反応液に加えて３０
分間攪拌した後、析出晶を戸数する。ジエチルエーテル
１１１ｔで洗浄した後。

乾燥させれば、融点１３５〜１３８℃（分解）を示す（
３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノ−３−（ｐ−クロルフ
ェニルチオ）−３−（ｐ−二トロベンジルオキシカルボ
ニル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロＣ３
，２，Ｏ〕ヘプタンのｐ−トルエンスルホン酸塩４０　
ｑ（収率３２．０係）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｒｎ−１；νｃ＝ｏ　１７７０．１７
１ＯＮＭＲ（ａ、−ＤＭＳＯ）δ値； ２．３０（３）Ｉ、８）、　　３．５１（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝１３Ｈ２）。

４．７０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、　５．００〜５
．６０（４Ｈ。

ｍ　）　ｔ　　７．００〜７．７０　（１０Ｈｚ　ｍ　
）　ｔ　　８．２０　（２Ｈ＊　ｄ　＊Ｊ＝９Ｈｚ） 同様にして、表−４および表−５に示す化合物を得る。

（以下余白） （４）　　（３Ｒ、５Ｒ、６Ｒ）　−３−（ｐ−クロル
フェニルチオ）−６−ＣＤ−α−（４−エチル−２，３
−ジオキソ−１−ビベラジンカルダキサミト）フェニル
アセタミド〕−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−７−オキソ−４−チア−１−７ザビシクロ［３
，２，０］へブタン５００Ｗヲ酢酸エチルｌＯ−および
メタノール１０ｄに溶解させ、５俤バラジクムカーボン
５００１ｑを加えて水素雰囲気下、室温で４時間反応さ
せる。反応後、５チパラジウムカーボンを炉去シ。

減圧下１／ＣＦ液を留去する。残留物を酢酸エチル２０
ｍ！に溶解させた後、水１０ｍを加えて炭酸水素ナトリ
ウムでｐ）Ｉ６．７に調整する。水層を分取し、凍結乾
燥させれば、゛アモルファスの（３Ｒ９５Ｒ，６Ｒ）−
３−カルボキシ−３−（ｐ−クロルフェニルチオ）−６
−ＣＤ−α−（４−エビシクロ［３，２，０３へブタｙ
のナトリウム塩２２０η（収率５１．６％）を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）ｍ−１；νｃ＝ｏ　　１７７５，
１７１０，１６７５，１６１５ＮＭＲ（ｄ６　ＤＭＳＯ
）ａ値； １．１０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　２．７５〜４
．４０（８Ｈ，ｍ）。

５．１０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、　　５．２０〜５
．５８（２Ｈ，ｍ）。

７．１０〜７．６０（９Ｈ，ｍ）、　　９．５５（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。

９．７７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ） 同様にして、表−６および表−７に示す化合物を得る。

（以下余白） 実施例２ ＋１）　　（３３，５Ｒ，６Ｒ）−６−ＣＤ−α−（４
−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキ
サミド）フェニルアセタミド］−３−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−７−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ［３，２，０）へブタンに、ｍ−クロロ過
安息香酸を参考例１と同様に反応させ、ついで、エチル
エチルチオスルホネートを実施例１（１）と同様に反応
させれば、アモルファスの（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−
ＣＤ−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペ
ラジンカルボキサミド）フェニルアセタミド］−３−（
エチルチオ）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３
，２，０）へブタン−４−オキシドを得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）ｃｌｎ−１；νｃ＝ｏ　１７８５
．１７１０．１６８ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ値； １、ＯＯ〜１．３５（６Ｈ，ｍ）、　２．５０〜４．２
０（９Ｈ，ｍ）。

４．７０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、　５．２５〜６
．０５（５Ｈ。

ｎｌ）、　　７．２０〜８．３０（ＩＯＨ，ｍ）、　　
９．８８（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝６Ｈｚ） ＋２）　　　（３Ｒ、５Ｒ、６Ｒ）　−６−［Ｄ−α−
（４−エチル−２７３−ジオキノ−１−ピペラジンカル
ボキサミド）フェニルアセタミＭ］−３−（エチルチオ
）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−７
−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０］
へブタン−４−オキシドをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドに溶解させ。

ついで、三臭化リンを実施例１（２）と同様に反応させ
れば、アモルファスの（３Ｒ，ＳＲ，６Ｒ）−６−ＣＤ
−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジ
ンカルボキサミド）フェニルアセタミド］−３−（エチ
ルチオ）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３，２
，０）へブタンを得る。なお、この化合物は実施例゛１
（３）で得られた物性（ＩＲおよびＮＭＲ）と一致した
。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素原子、アミノ保護基またはアシル
   基を、Ｒ＾２は水素原子、低級アルキル基またはアリー
   ル基を、Ｒ＾３は水素原子またはカルボキシル保護基を
   、Ｒ＾４は置換されていてもよい低級アルキル、アルケ
   ニル、 シクロアルキル、アルアルキル、アリール または複素環式基を、ｍおよびｎは０また は１を示す。〕 で表わされるペナム誘導体およびその塩。
2. （２）Ｒ＾２が水素原子である特許請求の範囲第（１）
   項記載のペナム誘導体およびその塩。
3. （３）ｍおよびｎが０である特許請求の範囲第（１）ま
   たは第（２）項記載のペナム誘導体およびその塩。
4. （４）Ｒ＾４が低級アルキル基である特許請求の範囲第
   （１）〜（３）いずれかの項記載のペナム誘導体および
   その塩。
5. （５）Ｒ＾４が置換されていてもよいアリール基である
   特許請求の範囲第（１）〜（４）いずれかの項記載のペ
   ナム誘導体およびその塩。