KR860001361B1 - 베타-락타마제 억제제 2-베타-치환-2-알파-메틸-(5r)펜암-3-알파-카복실산 1, 1-디옥사이드 및 그 중간체의 제조방법 - Google Patents

베타-락타마제 억제제 2-베타-치환-2-알파-메틸-(5r)펜암-3-알파-카복실산 1, 1-디옥사이드 및 그 중간체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

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Description

베타-락타마제 억제제 2-베타-치환-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실산 1, 1-디옥사이드 및 그 중간체의 제조방법
본 발명은 베타-락타마제 억제제 2-베타-치환-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실산 1, 1-디옥사이드 및 그의 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
특히 그램-음성 및 베타-락탐내성 유기체에 대하여 개선된 효험이 있는 페니실린 및 세팔로스포린과 같은 베타-락탐 항생물질을 개발하기 위한 노력은 몇가지 방향으로 진행되어 왔다. 첫번째는 기본 펜암 또는 세팜 핵상의 치환기, 특히 이 핵의 6-및 7-위치의 아미노기를 각각 화학적으로 변형시키는 것에 관한 것이다. 두번째는 상기 항생물질의 기본 베타-락탐핵의 변형을 목적으로 하는 것이다. 최근에 와서는 연구 방향이 베타-락탐 항생 물질과 베타-락타마제 억제제, 즉 베타-락타마제를 억제하여 그 결과 상기 항생 물질중의 베타-락탐환이 항균활성이 없는 물질로 분해되는 것을 방지해 주는 물질과의 물리적 및 화학적 조합에 그 초점을 맞추고 있다.
6-베타-치환체가 플루오로, 클로로, 요오도,알콕시 또는 알킬 메르캅토인 수종의 6-베타-치환된 페니실란산 및 이들의 에스테르, 및 이들 화합물의 S-상화물은 1980년 9월 3일자에 허여된 벨기에 특허 제882,027호에 기술되어 있다. 생체내에서 용이하게 가수분해될 수 있고 항균제로서 유용한 페니실란산 1, 1-디옥사이드 및 이들의 에스테르 및 베타-락타마제 억제제는 1980년 11월 18일 허여된 미합중국 특허 제4,234,579호에 기술되어 있고 ; 베타-락타마제 억제제 2-베타-아세톡시메틸페니실란산 1, 1-디옥사이드및 생체내에서 용이하게 가수분해될 수 있는 이들의 에스테르 및 그의 중간체는 1981년 3월 17일자 허여된 미합중국 특허 제4,256,733호에 기술되어 있다.
할로-[Kukolja 등 J. Am. Chem. Soc., 97, 3192(1975) ; Kamiya 등 Teterahedron Lett., 3001(1973)], 알콕시, 설파이드, 아지도 및 치환 아미노(미합중국 특허 제 3,954,732호)를 포함하는 각종 2-베타-메틸렌 펜암 유도체가 알려져 있다. 문헌 [Cooper, J. Am. Chem. Soc., 94, 1018(1972)]에는 2-베타-(하이드록시메틸) 페니실린 1-베타-옥사이드의 합성에 대해 기술되어 있으며, 문헌 [Spry, J. Org. Chem., 44, 3084(1979)]에는 2-베타-(하이드록시메틸) 페니실린 및 2-베타-(클로로아세톡시메틸)페니실린의 합성에 대해 기술되어 있다. 이들 각 문헌에서 이들 화합물은 주로 중간체로서 연구되었다. 상기 인용문중의 스프라이(Spry)는 화합물 2-베타-(하이드록시메틸)-페니실린 및 그의 1-옥사이드가 모체 페니실린보다 생물학적으로 활성이 떨어진다고 기술하고 있다.
1981년 1월 13일자로 허여된 미합중국 특허 제4,244,951호 및 1980년 10월 15일자 공개된 영국 특허원 제2,044,255A호에는 생체내에서 가수분해되어 페니실린 및 베타-락타마제 억제제를 생성시키기 때문에 베타-락타마제 생성 박테리아에 대한 항균제로서 유용한, 페니실린과 페니실란산 1, 1-디옥사이드와의 알칸디올의 비스에스테르가 기술되어 있다. 1981년 2월 20일자로 출원되어 계류중인 미합중국 특허원 제 263,407호에는 항균제로서 6-아실아미도-페니실란산과 2-베타-아세톡시메틸-2-알파메틸-(5R)-펜암 3-알파-카복실산 1.1-디옥사이드와 알칸디올과 비스-에스테르가 기술되어 있다. 1981년 3월 25일자 공고된 벨기에 특허 제 885,389호에는 동일 목적으로 유용한 페니실란과 2-베타-아세톡시메틸-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실산 1, 1-디옥사이드와 알칸디올과의 비스에스테르가 기술되어 있다. 2-위치 치환체 A 및 B에서 A가 수소, 아실, 알콕시카보닐이고, B가 아실, 니트릴, 알콕시카보닐이며 ; 6-위치 치환체가 아실아미노, 트리틸아미노 또는 아미노인 여러가지의 항균 활성 2-치환 펜암 유도체가 1979년3월7일자로 공고된 영국 특허 제1,541,832호에 기술되어 있다. 1980년 12월 23일자 허여된 미합중국 특허 제4,241,050호에는 베타-락타마제 억제제로서, 경우에 따라서는 2-위치에 메틸그룹을 갖는 펜암 3-카복실산 1, 1-디옥사이드 및 이들의 에스테르에 대해 기술되어 있다.
본 발명은 신규한 다음 일반식(I)의 베타-락타마제 억제제, 또는 R1이 수소인 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염기염, 또는 Y가 아미노인 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 포함한다.
Figure kpo00001
상기 식에서,
R1은 (a)수소 ;
(b) (1) 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐 및 감마-부티로락톤-4-일,
(2)
Figure kpo00002
I-(b)(2)
(여기에서 R3및 R4는 각각 수소 및 메틸로 이루어진 그룹중에서 선택되며, R5는 1개 내지 5개 탄소 원자를 갖는 알킬 및 1개 내지 5개 탄소원자를 갖는 알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택된다) 및
(3)
Figure kpo00003
I-(b)(3)
[여기에서 R3및 R4는 각각 수소 및 메틸로 이루어진 그룹중에서 선택되며, R6는
Figure kpo00004
여기에서 X는 수소 및 하이드록시로 이루어진 그룹중에서 선택되며, Y는 아지도 및 아미노로 이루어진 그룹중에서 선택된다)]으로 이루어진 그룹중에서 선택된 생체내에서 용이하게 가수분해 될 수 있는 에스테르형성 잔기 ; 및
(c) 벤질 및 4-니트로벤질로 이루어진 그룹중에서 선택된 카복시 보호그룹으로 구성된 그룹중에서 선택되며 ;
R2는 CN 및 CO-Z (여기에서 Z는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시 ; 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 오메가-하이드록시알콕시 ; 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 카보알콕시메톡시 ; 각 알칼그룹이 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 디알킬아미노 ; 알콕시그룹이 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 오메가-아세토아미도알콕시와 메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
본 발명은 또한 다음 일반식(II)의 화합물을 포함하며, 이들 화합물은 상기 일반식(I)의 화합물 제조용 중간체로서 유용하다.
Figure kpo00005
상기 식에서,
Z1은 클로로, 아미노, 하이드록시 및 OM (여기에서 M은 나트륨, 칼륨,암모늄 및 n-테트라부틸 암모늄으로 구성된 그룹으로 부터 선택된다)으로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
R7은 벤질 및 4-니트로벤질로 구성된 그룹으로 부터 선택된다.
"약제학적으로 허용되는 염기 염"이란 용어는 알카리토금속 하이드록사이드, 카보네이트, 하이드라이드및 알콕사이드는 물론 암모니아, 유기아민류, 4급 하이드록사이드, 알카리금속하이드록사이드, 카보네이트, 바이카보네이트, 하이-드라이드 및 알콕사이드와 같은 무기 및 유기염기로 형성된 염을 의미한다. 이같은 염기의 대표적인 예로는, n-프로필아민, n-부틸아민, 아닐린, 사이클로헥실아민, 벤질아민 및 옥틸아민과 같은 1급 아민류 ; 디에틸아민, 모르폴린, 피롤리딘 및 피페리딘과 같은 2급 아민 ; 트리에틸아민, N-에틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N, N-디벤질에틸렌디아민 및 1, 5-디아자비사이클로 [4, 3, 0]-논-5-엔과 같은 3급 아민 ; n-테트라부틸 암모늄하이드록사이드와 같은 4급 하이드록사이드 ; 수산화 나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄 및 수산화바륨과 같은 하이드록사이드 ; 나트륨에톡사이드 및 칼륨에톡사이드와 같은 알콕사이드 ; 칼슘하이드라이드 및 나트륨하이드라이드와 같은 하이드라이드 ; 탄산칼륨 및 탄산나트륨과 같은 탄산염 ; 중탄산나트륨 및 중탄산칼륨과 같은 중탄산염 ; 및나트륨 2-에틸헥사노에이트와 같은 장쇄지방산의 알카리금속염이 있으며 이들은 일반식(I)의 화합물이 사용되는 투여농도에서 비독성이다.
"약제학적으로 허용되는 산 부가염"이란 의미는 염산, 황산, 브롬화수소산, 요요드화수소산, 인산, 아세트산, 시트르산, 아스코르브산, 타타르산, 벤조산, 푸마르산, 말레산, 말산, 클리콜산 및 만델산과 같은 약제학적으로 허용되는 무기산 및 유기산으로 제조된 염을 뜻한다.
"생체내에서 용이하게 가수분해될 수 있는 에스테르형성 잔기"는 본 명세서에서 포유동물 혈액이나 조직내에서 쉽게 분리되어 상응하는 유리산[즉, R1이 수소인 일반식(I)의 화합물]을 방출시키는 무독성 에스테르 잔기를 의미한다. R1으로 사용될 수 있는 용이하게 가수분해될 수 있는 에스테르 형성 잔기의 전형적인 예로는 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐 및 감마-부티로락톤-4-일 ; 디올중의 1개의 하이드록시 그룹이 일반식(I)화합물의 카복시 그룹으로 에스테르화 되고, 다른 하이드록시그룹이 C2-6알카노산, C2-6알킬클로로포름에이트 또는 6-아실아미노페니실란산으로 에스테르화 된 알칸 -1, 1-디올의 비스-에스테르류가 있다. 이와 같은 비스-에스테르에 있어서 R1의 대표적인 예로는 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 알카노일옥시메틸, 4 내지 8개의 탄소원자를 갖는 1-(알카시노일옥시)에틸, 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알콕시카보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소원자를 갖는 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 5개 내지 8개의 탄소원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 6-(2-아미노-2-페닐-아세트아미도)페니실란오일옥시메틸 및 6-(2-아미노-2-[4-하이드록시페닐]아세트아미도)페니실란오일옥시메틸을 들 수 있다. 바람직한 용이하게 가수분해될 수 있는 에스테르 형성잔기로는 피발로일옥시메틸, 1-(에톡시카보닐옥시)에틸, 6-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)페니실란오일 옥시메틸 및 프탈리딜을 들 수 있다.
R1이 수소, 나트륨, 칼륨 또는 생체내에서 용이하게 가수분해될 수 있는 에스테르 그룹인 일반식(I)의 화합물은 본 명세서에 기술된 일반식(I)의 기타 화합물보다 더 큰 활성을 가지므로 바람직하다. 바람직한 화합물은 R1이 수소, 나트륨 또는 칼륨이고, R2가 CN 또는 CO-Z(여기에서 Z는 C1-4알콕시, 특히 메톡시이다)인 일반식(I)의 화합물이다.
일반식(I) 및 (II)의 본 발명에 따른 화합물은 전명세서를 통하여(5R)펜암의 유도체로서 언급된다.
"5(R)펜암"이란 용어는 다음 구조식(III)을 의미한다.
Figure kpo00006
구조식(III)의 유도체를 도시하는 경우, 비사이클릭환계는 거의 종이평면상에 있다. 환계(III)에 점선으로 부착된 그룹은 이 그룹이 종이평면 하부로부터 부착되어 있음을 의미하고, 또 이같은 그룹은 α-배열되어 있다고 말한다. 반대로 환계(III)에 쐐기형(wedge)라인으로 부착된 그룹은 이 그룹이 종이평면 상부로부터 부착되어 있음을 의미하고, 또 이후자의 배열을 β-배열이라 부른다.
일반식(I) 및 (II)의 화합물은 그 카복시그룹이 그의 확인이 중요하지 않은 통상의 페니실린 카복시 보호그룹으로 보호된 2-베타-하이드록시 메틸-2-알파-메틸-5(R)펜암-3-알파-카복실산의 산화로 시작되는 일련의 반응(참조 : 개략적인 반응도식 I)에 의해 편리하게 제조할 수 있다. 이 카복시 보호그룹에 대한 유일한 필수조건은 (i) 상기 출발물질의 산화반응중에 카복시보호그룹이 안정 해야만하고 ;
(ii) 베타-락탐을 전혀 변화시키지 않는 조건하에서 일반식(I) 또는 일반식(II)의 화합물로부터 카복시 보호그룹이 제거되어야 한다는 것이다. 사용될 수 있는 그룹의 전형적인 예로는 테트라하이드로피라닐그룹, 벤질그룹, 치환된 벤질그룹(예 : 4-니트로벤질), 벤즈하이드릴 그룹, 2, 2, 2-트리클로로에틸그룹, t-부틸그룹 및 펜아실그룹을 들 수 있다[참조 : 미합중국 특허 제3,632,850호 및 제3,197,466호 ; 영국 특허 제 1,041,985호 : Woodward 등 Journal of the American Chemical Society 88, 852(1966) ; Chauvette, Journal of Organic Chemistry 36, 1259(1971) ; Sheehan등 Journal of Organic Chemistry 29, 2006(1964) ; 및 H. E. Flynn이 저술한 Academic press, Inc., 1972년 판 Cephalosporin and Pennicillins, Chemistry and Biology]. 일반식(I)및 (II)의 화합물로부터 상기 카복시보호그룹을 제거하여 R1및 R7이 각각 수소인 상응하는 화합물을 생성시키는 반응은 사용된 특정 보호그룹에 적합한 방법을 사용함으로써 달성한다. 이같은 조작을 위한 방법 및 조건은 본 분야의 전문가에게는 공지되어 있다. 바람직한 보호그룹으로는 촉매적 가수소분해 반응에 의해 쉽게 제거되는 벤질 및 4-니트로 벤질이 있다.
벤질 또는 4-니트벤질 보호그룹의 촉매적 가수소화 분해반응을 위한 일반적인 방법은, 촉매량의 pd/c 촉매의 존재하에서 탈보호시키려는 화합물의 용액을 수소 또는 질소나 아르곤과 같은 불활성 희석제와 혼합된 수소와 접촉시키는 단계로 구성된다. 본 가수분해반응용으로 편리한 용매로는 메탄올과 같은 저급알칸올 ; 테트라하이드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르 ; 에틸아세테이트 및 부틸 아세테이트와 같은 저분자량 에스테르 ; 물 ; 및 이들 용매의 혼합물이 있다. 그러나 통상적으로 출발물질이 용해될 수 있는 조건을 선택한다. 가수소화분해 반응은 통상적으로 실온 및 약 0.5 내지 약 5kg/cm2의 압력하에서 수행시킨다. 촉매는 더 많은 양을 사용할 수도 있지만 통상적으로 출발물질을 기준으로 약 10중량% 내지 출발물질과 동일한 양으로 사용한다. 반응은 통상 약 1시간 소요되며, 그 후에는 R1이 수소인 일반식(I)의 화합물 또는 R7이 수소인 일반식(II)의 화합물을 여과시키고 이어서 진공하에서 용매를 제거시킴으로서 회수한다.
산화반응은 금속 과망간산염, 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨과망간산염에 의하여 수행한다.
반응은 통상적으로 적합한 용매계, 즉 출발물질 또는 생성물과 불리하게 상호작용을 하지 않는 용매계중에서 2-베타-하이드록시메틸펜암 반응물질을 약 2.0 내지 10몰 당량의 과망간산염, 바람직하게는 약 5내지 6몰 당량의 과망간염으로 처리함으로써 수행시킨다. 통상적으로 물이 사용된다. 필요한 경우는 테트라하이드로푸란 또는 아세톤과 같이 물과는 혼합된지만 과망간산 염과는 상호 작용을 하지 않는 공용매를 첨가시킬 수 있다. 반응은 보통 약 -20 내지 약 50℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 주위온도에서 수행시킨다. 이같은 온도에서 반응은 보통 40 내지 50시간 내에 거의 완료된다. 이러한 온도에서 반응은 중성, 염기성 또는 산성조건하에서 진행시킬 수 있지만, 산성조건(pH 약 3)하에서 반응시키는 것이 바람직하다. 이 혼합물을 물-에틸아세테이트에 첨가한 후 이어서 냉각시키고 아황산 수소나트륨을 pH 2.5에서 첨가하여 과량의 과망간산염 및 부산물인 이산화망간을 환원시켜 생성물을 회수한다.
개략적인 반응도식 I
Figure kpo00007
생성물을 혼합물을 pH 1 내지 2로 산성화하고 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 회수한다. 용매 제거시켜 생성물을 얻는다. 이같이 제조된 생성물은 에틸아세테이트-물중에 용해시키고 또 pH를 8.5로 조정하여 품질일 높인다. 수층을 제거하고, 에틸아세테이트로 다시 추출한 후 산성화시키고, 다시 에틸아세테이트로 추출한다. 생성물은 이 후자의 추출물을 증발시켜 회수한다.
보호된 2-베타-하이드록시메틸-2-알파-메틸-5(R)펜암-3-알파-카복실산 반응물질은 산화반응에 의해 R2가 카복시이고 R1이 카복시보호그룹(예 : 벤질등)인 상응하는 일반식(I)의 보호된 2-베타-카복시-2-알파-메틸-5(R)펜암-3-알파 카복실산 1, 1-디옥사이드 화합물로 전환된다.
이와 같이 제조된 2-베타 -카복실산은 이어서 옥살릴클로라이드, 티오닐클로라이드, 3염화인 또는 5염화인과 같은 적당한 할로겐화제와 반응시키면 산클로라이드(R2=COZ=COCl ; 클로로카보닐)로 전환된다. 이 반응은 3급 아민과 같은 산수용체의 존재하에서 저온(예 : 약-10℃ 내지 약+20℃)에서 클로로포름, 테트라하이드로푸란 디옥산 또는 메틸렌클로라이드와 같은 반응불활성용매중에서 수행한다. 카복실산을 금속(예 : K 또는 Na)염으로 전환시키기 전에 추가의 산수용체를 가할 필요없이 산클로라이드로 전환시킨다. 사용할 수 있는 전형적인 3급 아민으로는 디이소프로필 에틸아민 및 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민 ; N-메틸-모르폴린, 피리딘 및N-에틸피페리딘이 있다. 반응을 완결시키기 위하여 일반적으로 약 1시간 이하 동안 약 30 내지 60℃로 가열하여 할로겐화제와의 반응을 개시한다.
이와 같이 제조된 산클로라이드는 필요한 경우 용매를 증발시키고 잔유물로 부터 산클로라이드를 추출하여 분리시킬 수 있다. 그러나 조 산클로라이드, 즉 산클로라이드 함유반응 혼합물은 그대로 사용될 수 있으므로 반응혼합물로부터 산클로라이드를 구태어 회수할 필요가 없다.
산클로라이드는 R2가 CO-Z 로 정의되고 또 Z가 에스테르 또는 아미드 잔기인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 편리한 출발물질로서 작용한다. 에스테르는 전술한 3급 아민염기와 같은 등량의 산수용체 존재하 및 전술한 바와 같은 반응-불활성 용매중에서 산클로라이드를 약 -10℃ 내지 약 25℃ 온도에서 적당한 알콜(HOZ)고 반응시켜 제조한다. 이 에스테르는 반응 불활성 용매를 증발시키거나 또는 증발시키지 않은 상태의 반응생성물을 에틸아세테이트와 물(pH 3 내지 8)중으로 분할시켜 회수한다. 에스테르는 에틸아세테이트상내로 추출되며 수세척, 건조 및 용매증발등의 표준방법을 사용하여 에틸아세테이트 상으로 부터 분리할 수 있다.
또한, 에스테르는 2-베타-카복실산으로부터 직접 제조할 수 있다. 적합한 방법은 카복실레이트 염 형태의 2-베타 카복실산(일반식 II, R7=보호그룹)을 상기에서 예시한 3급 아민의 존재하에서 알킬요오다이드(예 : CH3I) 또는 알킬설페이트와 같은 적당한 알킬화제와 반응시키는 단계를 포함한다. 반응은 주위온도하에 N, N-디메틸포름아미드 또는 전술한 용매중 하나와 같은 반응 불활성용매중에서 수행시킨다. 생성물은 수세척, 건조 및 용매증발 전에 에틸아세테이트 추출물을 묽은 무기염기(pH 약 3 내지 8)로 세척하는 단계를 추가하는 것 외에는 전술한 방법에 따라 회수한다.
2-베타-치환체가 아미노카보닐 또는 디알킬아미노카보닐인 일반식 (I) 및 (II) 화합물은 또한 산클로라이드를 암모니아(일반적으로 수산화암모늄) 또는 적합한 디알킬아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 암모니아 또는 디알킬아민은 일반적으로 산클로라이드 몰당 2몰 이상의 비율로 사용된다. 또한 1몰의 암모니아 또는 디알킬아민을 사용하고, 전술한 바와 같은 1몰의 3급 아민을 산수용체로서 첨가할 수 있다.
수산화암모늄을 암모니아의 공급원으로 사용하는 경우, 단일상 반응혼합물을 형성하기 위하여 별도의 공용매를 사용하지 않고, 급격한 교반을 행하면서 소규모 반응으로 수행할 수 있다. 대규모 반응은 전술한 바와 같은 반응-불활성 용매중에서 암모니아 용액을 사용하거나 또는 테트라하이드로 푸란 등의 공용매를 사용하여 수행시키는 것이 더 좋다.
디알킬아민을 반응 물질로 사용하는 경우, 반응 불활성용매를 사용하는 것이 바람직하다. 적합한 용매는 앞에서 언급된 것들이다. 이미드 또는 3급 아미드 제조를 위한 반응조건은 전술한 에스테르제조반응 조건과 동일하다. 생성물은 건조 및 에틸아세테이트용매를 증발시키기전에 에틸아세테이트상을 물(pH 약 3 내지 8)로서 세척하는 단계를 추가하여 동일한 방법으로 회수한다.
보호된 일반식(II)의 2-베타-아미노카보닐 화합물(COZ1=CONH2)은 상응하는 2-베타-시아노 유도체용 중간체로 작용한다. 이 반응은 피리딘 또는 트리알킬아민과 같은 3급 아민 염기 존재하 및 전술한 대표적인 반응-불활성 용매중에서 초기온도 -10℃ 내지 110℃에서 아미드를 5 산화인, 포스포러스 옥시클로라이드 또는 5 염화인과 같은 적합한 시약으로 처리시키는 반응을 포함한다. 반응혼합물을 주위온도로 가온시키고, 생성물은 일반식(I)의 에스테르 생성물 회수에 관한 전술한 방법에 따라 회수한다.
2-베타-아세틸 그룹(일반식 I, R2=COZ=COCH3)는 2-베타-클로로카보닐유도체(산클로라이드)중간체를 그리나드반응(Grignard reaction)에 의해 도입시킬 수 있다. 산클로라이드 및 동량의 그리나드시약(CH3MgBr)을 -10℃ 이하의 온도(예 : -10℃ 내지 -70℃)에서 질소대기 하에서 테트라-하이드로푸란및 디옥산과 같은 에테르류등의 반응-불활성 용매중에서 반응시킨다. 반응완결후에 아세트산을 첨가하여 혼합물을 급냉시킨 후, 생성물은 반응 혼합물을 에틸아세테이트-물 사이에 분할시켜 회수한다. 에틸아세테이트 상을 pH 3 내지 8에서 세척하고, 건조후 증발시킨다.
R1및 R7이 각각 통상적인 페니실린 카복시보호 그룹(예 : 벤질 또는 4-니트로벤질)인 일반식(I) 및(II)화합물은 전술한 바와 같이 탈보호시킨다.
R1및 R7이 각각 수소인 일반식(I) 및(II)의 화합물은 이 화합물의 에스테르화 반응에 의하여 생체내에서 용이하게 가수분해될 수 있는 에스테르로 전환되며, 이때 사용되는 방법은 선정된 에스테르-형성잔기에 따라 달라진다.
용이하게 가수분해될 수 있는 에스테르 형성잔기가 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티토락톤-4-일 및 R3R4및 R5가 상기 정의한 바와 같은 일반식1-(b)(2) 및 I-(b)(3)의 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택된 경우에는, R1이 수소인 일반식(I)의 적합한 화합물 또는 후에 정의되는 이의 양이온염을 3-프탈리딜할라이드, 4-크로토노락토닐 할라이드, 감마-부티로락톤-4-일 할라이드 또는 Q가 할로이고 또 R3, R4, R5및 R6가 상기 정의한 바와 같은 일반식
Figure kpo00008
및
Figure kpo00009
의 화합물과 알킬화 반응시켜 이들화합물을 제조할 수 있다. "할라이드" 및 "할로"라는 용어는 염소, 브롬 및 요오드의 유도체를 의미하는 것이다.
이 반응은 R1이 수소인 일반식(I)의 화합물 염을 N, N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 극성 유기 용매중에 용해시킨 후 약 1몰 당량의 할라이드를 첨가하여 편리하게 수행한다. 이 반응이 완전히 종료될 경우 생성물은 표준 방법으로 분리한다. 이 반응은 반응 매질을 과향의 물로 희석시킨 후, 생성물을 수비혼화성 유기용매중으로 추출한 후 용매를 증발시킴으로서 이 생성물을 회수할 만큼 충분히 간단한다. 통상적으로 사용되는 출발물질의 염으로는 나트륨 및 칼륨염과 같은 알카리금속염, 및 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, N-에틸피페리딘, 테트라부틸암모늄, N, N-디메틸아닐린 및 N-메틸모르폴린 염과 같은 3급 아민염이 있다. 반응은 약 0℃ 내지 100℃ 범위, 통상적으로 약 25℃의 온도에서 수행한다. 반응완결 시까지 소요되는 시간은 반응 물질 농도 및 시약의 반응성과 같은 각종인자에 따라 변화된다. 이와 같이, 할로화합물을 생각할 경우, 요오다이드는 브로마이드 보다 더 빨리 반응하는 한편 클로라이드보다 더 빨리 반응한다. 실제로, 클로로 화합물을 사용하는 경우 때때로 1몰 당량의 알카리금속 요오다이드에 첨가하는 것이 유리하다. 일는 반응을 신속하게 하는 효과를 갖는다. 전술한 인자전부를 고려하면 통상적으로 약 1 내지 약 24시간의 반응시간이 사용된다.
또한, 상기 에스테르, 특히 R6가 아실아미노페니실란네이트 잔기인 이들 비스-에스테르는 일반식(I)화합물의 할로메틸(예 : 클로로메틸 또는 요오도메틸)에스테르를 적합한 아실 아미노페니실란의 알카리금속염(Na 또는 Ka)과 반응시켜 제조한다. 또한, 이 할로메틸 에스테르 대신에 알킬설포닐옥시 메틸 및 아릴(페닐, 릴톨)설포닐옥시메틸 및 1-클로로 에틸에스테르와 같은 기타의 에스테르를 사용할 수 있다. 사용되는 반응 조건은 전술한 것과 거의 동일하다.
Z1이 하이드록시이고 또 R1및 R7이 각각 수소인 일반식(I) 및 (II)의 화합물은 산성이며 염기성 시약과 염을 형성한다. 이들 염은 적절하게는 수용성, 비수용성 또는 부분수용성 매질중에서 산성 및 염기성 성분을 통상적으로 화학양론적 비율로 접촉시키는 것과 같은 표준 방법으로 제조할 수 있다. 그 후 이들 염은 여과, 비용매로 침전 후 여과, 용매의 증발, 또는 수용액인 경우 적합하게는 동결건조 방법으로 회수한다. 염제조에 사용하기 적합한 염기성 시약은 유기형태 및 무기형태 양쪽 모두에 속하며, 이들 염기성 시약에는 암모니아, 유기아민, 알카리알콕 사이드는 물론 알카리토금속 하이드록사이드, 카보네이트, 하이드리드 및 알콕사이드가 포함된다. 이같은 염기의 대표적인 예로는 n-프로필아민, n-부틸아민, 아닐린, 사이클로헥실아민, 2벤질아민 및 옥틸 아민과 같은 1급 아민류 ; 디에틸아민, 모르폴린, 피롤리딘 및 피페리딘과 같은 2급 아민류 ; 트리에틸아민, N-에틸 피페리딘, N-메틸모르폴린 및 1, 5-디아자비사이클로 [4, 3, 0]논-5-온과 같은 3급 아민류 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄 및 수산화바륨과 같은 수산화물류 ; 나트륨 에톡사이드 및 칼륨에톡사이드와 같은 알콕사이드류 ; 칼슘하이드라이드 및 나트륨하이드라이드와 같은 하이드라이드류 ; 탄산칼륨 및 탄산나트륨과 같은 탄산염류 ; 중탄산나트륨 및 중탄산칼륨과 같은 중탄산염류 ; 및 나트륨 2-에틸헥사노에이트와 같은 장쇄 지방산의 알카리 금속염을 들 수 있다.
R1이 수소인 일반식(I)의 화합물은 미생물 베타-락타마제의 강력한 억제제이고, 시험관내 및 생체내에서 베타-락타마제를 생성시는 많은 미생물에 대한 베타-락탐항생물질(페니실린 및 세팔로스포린)의 항균효과를 증대시킨다. R1이 생체내에서 용이하게 가수분해될 수 있는 에스테르 형성 잔기한 일반식(I)의 화합물은 미생물 베타-락타마제의 강력한 억제제이고, 생체내에서 베타-락파마제를 생성시키는 많은 미생물에 대한 베타-락탐 항생물질(페니실린 및 세팔로스포린)의 항균 효과를 증대시킨다. R1이 수소인 일반식(I)의 화합물이 시험관내 베타-락탐 행생 물질의 효과를 증가시키는 방법은 주어진 항생물질만의 MIC(최소억제농도) 및 일반식(I)화합물의 MIC를 측정하는 실험에 관한 것임을 알 수 있다. 이들 MIC 값은 이어 주어진 항생 물질 및 일반식(I)화합물의 배합물로부터 수득한 MIC값과 미교한다. 이 배합물의 항균력이 각화합물의 능력으로부터 예상된 것보다 현저히 큰 경우, 이는 활성을 상승시키는 것으로 간주된다. 배합물의 MIC 값은 문헌(Lenette, Spaulding Trunt Manual of에 의해 출간된 Clinical Microbiology" 2판, 1974, American Society for Microbiology, Barry 및 Sabath)에 기술된 방법을 사용하여 측정한다.
일반식(I)의 화합물과 그의 염은 생체내에서 베타-락탐 항생물질의 항균효과를 증대시킨다. 즉, 이들 화합물은 실험용 쥐를 특정 베타-락타마제 생성균의 치사 접종으로부터 보호하기 위해 필요한 항생물질의 양을 감소시킨다.
베타-락타마제 생성균에 대한 베타-락탐 항생 물질의 효과를 증진시키는 일반식(I)의 화합물 및 그의 염의능력은 인간의 세균성 감염증 치료에 이들 화합물을 베타-락탐 항생물질과 함께 투여할 가치있는 물질로 만든다. 세균성 감염증 치료에 있어 일반식(I)의 화합물은 베타-락탐 항생물질과 함께 합혼하여, 2개의 약을 동시에 투여할 수 있다. 또한, 일반식(I)의 화합물은 베타-락탐 항생물질로서 치료 하는동안 분리된 약품으로서 투여할 수도 있다. 경우에 따라서는, 베타-락탐 항생물질로 치료를 개시하기 전에 일반식(I) 화합물을 환자에게 사전 투여하는 것이 유리한 때도있다.
인체에서 베타-락탐 항생물질으 효과를 증대시키기 위해 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염을 사용하는 경우이는 단독으로 투여하거나 또는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합하여 투여할 수 있다. 이는 경구적으로, 또는 비경구적으로 즉 근육내, 피하적으로 또는 복강내에 투여할 수 있다. 담체 또는 희석제는 투여방식에 따라 선택된다. 예를 들어 경구투여 방식을 채택하는 경우 일반식(I)의 본 발명화합물은 표준 약제방법에 따라 정제, 캅셀제, 로젠지제, 트로치제, 분제, 시럽제, 엘릭서제, 수용액제 및 현탁제등의 형태로 사용할 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체에는 락토오스, 나트륨 시트레이트 및 인산염이 포함된다. 전분과 같은 각종 붕해제와 마그네슘 스테아리트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크와 같은 윤활제가 통상적으로 정제에 사용된다. 캅셀 형태로 경구투여할 경우 유용한 희석제로는 락토오즈 및 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜(예 : 분자량 2,000 내지 4,000을 갖는 폴리에틸렌글리콜)을 들 수 있다. 경구투여용으로 수성 현탁액을 필요로하는 경우에는 활성성분을 유화제 및 현탁화제와 혼합시킨다. 필요한 경우 특정의 감마제 및 또는 향미제를 첨가할 수 있다. 근육내, 복막내, 피하 및 정맥내 사용을 포함하는 비경구투여시에는 통상 활성성분의 멸균 용액을 제조하고, 용액의 pH를 적합하게 조정한 다음 완충액으로 만든다. 정맥내 투여할 경우 용질의 총농도를 등장액을 제조할 수 있는 양으로 조절해야만 한다. 본 발명 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 일반적으로 약 20 내지 약 95중량%의 일반식(I)화합물을 함유할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 또 하나의 베타-락탐 항생물질과 혼합사용할 경우 이 화합물은 경구적으로 또는 비경구적으로, 즉 피하, 근육내 또는 복강내에 투여할 수 있다. 내과의사가 최종적으로 인체에 사용할 투여량을 결정할 수 있지만, 본 발명의 펜암과 베타-락탐 항생물질의 1일 투여용량 비율은 보통 약 1:3 내지 3:1 범위일 수 있다. 또한, 본 발명 화합물을 또 하나의 베타-락탐 항생 물질과 혼합하여 사용할 경우 각 성분의 1일 경구투여량은 보통 체중 1kg당 약 10 내지 200mg범위이며 1일 비경구투여량은 보통 체중 1kg당 약 10 내지 약 400mg일수 있다. 그러나 이들 수치는 설명하기 위한 것일 뿐이며, 경우에 따라서는 이들 범위외의 용량을 사용할 필요가 있을 수 있다.
일반식(I)의 화합물 또는 염 또는 생체내에서 용이하게 가수분해될 수 있는 에스테르를 함께 투여할 수 있는 전형적인 베타-락탐 항생물질에는 상업적으로 사용되는 페니실린과 세팔로스포린이 있다. 이들 화합물의 대표적인 예로는,
6-(2-페닐아세트아미도)페니실란산,
6-(D-2-아미노-2-페닐아세트아미도)페니실란산,
6-(D-2-아미노-2-[4-하이드록시페닐] 아세트아미도)페니실란산,
6-(2-카복시-2-페닐아세트아미도)페니실란산,
6-(2-카복시-2-[3-티에닐]아세트아미도)페니실란산,
6-(D-2-[4-에틸피페라진-2, 3-디온-1-카복사이도]-2-페닐아세트아미도)페니실란산,
아세톡시메틸 6-(D-2-아미노-2-페닐아세트아미도)-페니실란에이트,
피발로일옥시메틸 6-(2-페닐아세트아미도)페니실란에이트,
피발로일옥시메틸 6-(D-2-아미노-2-[4-하이드록시페닐]-아세트아미도)페니실란에이트,
1-(에톡시카보닐옥시)에틸 6-(p-2-아미노-2-[4-하이드록시페닐]-아세트아미도)페니실란에이트,
3-프탈리딜 6-(2-페닐아세트아미도)페니실란에이트,
3-프탈리딜 6-(D-2-아미노-2-페닐아세트아미도)페니실란에이트,
7-(D-2-아미노-2-[4-하이드록시페닐]아세트아미도)-데스아세톡시 세팔로스포란산,
7-(2-[2-아미노-4-디아졸릴]-2-[메톡시이미노]-아세트아미도)세팔로스포란산,
7-(D-2-아미노-2-페닐아세트아미도)데스아세톡시 세팔로스포란산,
7-알파-메톡시-7-(2-[2-티에닐]아세트아미도)-3-카바모일옥시메틸-3-데스아세톡시메틸 세팔로스포란산,
7-(D-2-아미노-2-페닐아세트아미도)세팔로스포란산,
7-(D-2-[4-에틸피페라진-2, 3-디온-1-카복사이도-2-[4-하이드록시페닐]아세트아미도)-3-([1-메틸-5-테트라졸릴]티오메틸-3-데스아세톡시메틸 세팔로스포란산, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.
본분야의 전문가가 쉽게 알 수 있는 바와 같이, 전술한 베타-락탐 화합물중 어떤 것은 경구 또는 비경구적으로 투여할 경우에 모두 효과적임에 반하여, 어떤 것은 단지 비경구 투여할 경우에만 효과적이다. 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염 또는 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 그의 에스테르가 비경구투여만으로 효과적인 베타-락탐 항생 물질과 동시에(예 : 공동혼합) 사용되는 경우에는 비경구용으로 적합한 혼합물 제제를 필요로 하게된다. 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 에스테르가 경구 또는 비경구투여가 효과적인 베타-락탐 항생물질과 동시에(예 : 공동 혼합)사용되는 경우에는 경구 또는 비경구 투여에 적합한 혼합물을 제조할 수 있다. 이밖에 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 에스테르의 제제를 경구투여 하는 한편, 동시에 베타-락탐 항생물질을 비경구투여할 수 있으며 ; 또 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 에스테르의 제제를 비경구 투여하는 한편, 동시에 추가의 베타-락탐 항생물질을 경구투여할 수도 있다.
다음 실시예는 본 발명을 더 자세히 설명하기 위한 것이다. 제시한 실시예에서는 반응조건을 최적으로 하거나 주어진 반응에서의 생성물을 최대량으로 회수하기 위한 어떤 노력도 행하지 않았다. 적외선(IR) 스펙트럼은 브롬화칼륨 디스크(KBr디스크)로 측정하고 또 특징적 흡수 떠는 파장수(cm-1)로 기록한다. NMR 스펙트럼(핵자기 공명 스펙트럼)은 중수소 클로로포름(CDCl3)이나 또는 퍼듀테로 디메틸 설폭사이드(DMSO-d6)용액에 대해 60MHz에서 측정하고, 또 피크위치는 테트라메틸실란으로부터의 다운필드 ppm으로 표시된다. 피-크 형태에 관한 다음 약어를 사용한다 :
s, 단일선 : d, 이중선 : q, 4중선 : m, 다중선.
[실시예 1]
벤질 2-베타-카복시-2-알파-메틸-5(R)-펜암-3-알파-카복실레이트 1, 1-디옥사이드
빙욕에서 0˚내지 5℃로 냉각시킨 아세톤(300ml)-물(60ml)의 5.82g의 벤질 2-베타-하이드록시메틸-2-알파-메틸-5(R)펜암-3-알파-카복실레이트를 용해시킨 용액에 17.96g의 분말상 과망간산칼륨을 소량씩 첨가한다. 과망간산염을 소량씩 첨할때마다 25%의 인산을 첨가하여 혼합물의 겉보기 pH를 3.0으로 조정한다. 혼합물을 0˚내지 5℃에서 30분간 교반하고, 과망간산염 첨가가 종료된 후에 냉각조를 제거한다. 겉보기 pH 3.0으로 유지하기 위해 주기적으로 pH를 조절한다.
혼합물을 추가로 50시간 동안 교반하고, 이어 물(800ml)-에틸아세테이트 (300ml)에 첨가한다. 수득혼합물을 15℃로 냉각시키고 또, pH 2.5에서 이산화망간의 갈색침전이 용해될때까지 10%중 아황산나트륨 용액을 첨가한다. 이어 pH를 2N HCl을 사용해서 1.6으로 조정한다. 에틸아세테이트층을 분리제거하고 수성층을 추가의 300ml 에틸아세테이트로 추출한다. 이들 에틸아세테이트층을 혼합하고, 염수(2×100ml)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다. 감압(아스피레이터)하에서 증발시켜 고무상 고체를 수득한다.
고무상 고체를 에틸아세테이트(50ml)-물 (25ml)중에 취하고, 5% 수성 NaOH를 사용하여 pH를 8.5로 조절한다. 층을 분리하고 또 수성층을 25ml 에틸아세테이트로 한번더 추출한다. 수층을 2NHCl을 사용하여 pH를 1.6으로 조정한 후 50ml에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 추출물은 염수(2×20ml)로 세척후 Na2SO4로 건조시키고 진공중에서 증발시켜 2.1g의 표제 생성물을 고체로 수득한다.
에틸 아세테이트 에테르중에서 재결정시켜 분석시료를 수득한다.
융점 : 122 내지 124˚ (분해) C15H15NO7S의 원소분석
이론치 : 50.98% C ; 4.28% H ; 3.96% N
실측치 : 50.82% C ; 4.35% H ; 3.99% N NMR (CDCl3+DMSO-d6) δ 1.58(3H, s) 3.48(2H, m), 4.84(1H, dd, J=2.4Hz), 5.22(2H, s), 5.46(1H, s), 7.33(5H, s).
유사한 방법으로 후술하는 제법 C의 2-베타-하이드록시메틸-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실산 에스테르를, 에스테르 그룹(R1)이 제법 F에서 정의된 것과 동일한 상응하는 2-베타-카복시-2-알파-메틸(5R)-펜암-3-알파카복실산 1, 1-디옥사이드 에스테르로 전환시킨다.
[실시예 2]
벤질 2-베타-클로로카보닐-2-알파-메틸 5(R)-펜암-3-알파-카복실레이트 1, 1-디옥사이드
12ml의 클로로포름중에 1.25g의 벤질 2-베타-카복시-2-알파-메틸-5(R)펜암-3-알파-카복실레이트 1, 1-디옥사이드를 용해시킨 용액에 질소류하 0℃에서 0.37ml의 옥살릴 클로라이드를 교반시키면서 첨가한다. 0.68ml의 디이소프로필 에틸아민을 한번에 즉시 첨가한다. 이어서 수득된 갈색 기포성 혼합물을 수욕에서 50℃로 가온 시키며 또 30분 동안 교반시킨다. 이같이 제조된 조 산클로라이드를 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR (CDCl3) δ 1.70(3H, s) 3.57(2H, m), 4.78(1H, dd, J=2, 4Hz), 5.23(2H, ABq, J=12), 5.47(1H, s), 7.34(5H, s).
실시예 1의 잔류 에스테르들은 유사하게 에스테르그룹(R1)이 제법 F에서 정의된 것과 같은 상응하는 2-베타-클로로카보닐유도체로 전환된다.
[실시예 3]
벤질 2-베타-카보메톡시-2-알파-메틸-5(R)펜암-3-알파-카복실레이트 1, 1-디옥사이드
방법 A
0.117ml의 디이소프로필에틸아민은 1ml의 N, N-디메틸포름아미드중에 24mg의 벤질 2-베타-카복시-2-알파-메틸-5(R)펜암-3-알파-카복실레이트 1, 1-디옥사이드와 0.3ml의 메틸요오다이드를 용해시킨용액에 실온에서 첨가하고, 이 혼합물을 90분간 교반한다. 이 혼합물에 15ml의 에틸아세테이트와 302ml의 물을 첨가한 후 2N HCl을 첨가하여 pH를 3.0으로 조절한다. 에틸 아세테이트층을 분리하여 pH 8.5에서 물(2×25ml)로 세척하고, 이어서 20ml의 염수로 세척한 후 Na2SO4상에서 건조시킨다. 에틸아세테이트를 진공중에서 증발시켜서 생성물을 오일상 물질로 수득한다. 이 오일상 물질을 10ml 클로로포름으로 처리하고, 클로로포름을 진공증발시켜 제거시킨다. 모든 에틸 아세테이트를 확실히 제거하기 위하여 이 공정을 다시 한번 반복한다. 오일상 잔유물(20mg)을 방치하여 결정화시킨다.
이는 2:1 헥산-에틸아세테이트를 용리제로 사용한 실리카-겔 상에서 박층크로마토그래피를 행하여 정제한다.
Rf=0.25 NMR (CDCl3) δ 1.52(3H, s) 3.50(2H, m), 3.86(3H, s), 4.63(1H, m), 5.22(2H, s), 5.54(1H, s), 7.37(5H, s)
반응시간을 24 내지 48시간으로 하고, 상기 공정에서의 메틸요오다이드 대신에 동몰량의 에틸 요오다이드, n-프로필요오다이드 또는 n-부틸 요오다이드를 사용함으로서 상응하는 에틸, n-프로필 및 n-부틸에스테르를 수득할 수 있다.
방법 B
피리딘 10적과 메탄올 8적을 빙욕하에 냉각시킨 질소류하에서 0.1 밀리몰의 벤질 2-베타-클로로카보닐-2-알파메틸-5(R)펜암-3-알파-카복실레이트 1, 1-디옥사이드(실시예 2의 생성물)에 첨가하고, 혼합물을 90분간 교반한다. 이어 이를 20ml의 에틸아세트와 20ml의 몰 사이에 분할시키고 pH를 3.0으로 조절한다. 에틸 아세테이트층을 분리하고 pH 3.0에서 10ml의 물로 세척하고 이어서 20ml의 식염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시킨다. 진공중에서 에틸아세테이트를 제거하여 35mg의 표제 화합물을 수득한다.
이 화합물의 NMR 스펙트럼은 방법 A의 생성물의 스펙트럼과 동일하다. 메탄올 대신에 동일몰량의 n-프로판올, 이소프로판올 또는 n-부탄올을 사용하여 전술한 공정을 반복함으로서 상응하는 n-프로필, 이소프로필 및 n-부틸 에스테르를 수득한다.
방법 B에서의 반응물질 대신에 2-베타-하이드록시메틸-2-알파-메틸-5(R)펜암-3-알파-카복실산 1, 1-디옥사이드의 적합한 에스테르와 적합한 알콜을 사용하는 것 외에는 전술한 방법 B의 제법을 반복함으로서 다음 일반식을 갖는 화합물을 수득하게 된다.
Figure kpo00010
Z R1
메톡시 p-니트로벤질
n-부톡시 p-니트로벤질
메톡시 피발오일옥시메틸
n-프로폭시 피발오일옥시메틸
에톡시 3-프탈리딜
메톡시 4-크로토노락토닐
이소프로필 γ-부티롤락톤-4-일
메톡시 아세톡시메틸
n-부톡시 아세톡시메틸
에톡시 1-아세톡시에틸
에톡시 1-메틸-1-(아세톡시)에틸
메톡시 헥산오일옥시메틸
메톡시 1-메틸-1-(헥산오일옥시)에틸
메톡시 메톡시카보닐옥시메틸
이소프로폭시 메톡시카보닐옥시메틸
메톡시 프로폭시카보닐옥시메틸
n-부톡시 1-(에톡시카보닐옥시)에틸
에톡시 1-메틸-1-(에톡시카보닐옥시)에틸
메톡시 1-메틸-1-(헥산오일옥시카보닐옥시)에틸
에톡시 1-(에톡시카보닐옥시)에틸
[실시예 4]
2-베타-카보메톡시-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실산 1, 1-디옥사이드
메탄올(20㎖)-몰(5㎖)에 44mg의 벤질 2-베타-카보메톡시-2-알파-메틸-(5R)-펜암-3-알파-카복실레이트 1, 1-디옥사이드를 용해시킨 용액을 3.52kg/㎠의 수소(50psi)하에 10% Pd/c (200mg)상의 파르(paar)장치중에서 실온에서 20분간 가수소분해시킨다. 촉매를 여과분리하여 메탄올/물로서 세척한다. 여액을 진공 증발시켜 메탄올을 제거하고 수성 잔유물은 pH 1.6에서 에틸아세테이트(2×20㎖)로 추출한다. 혼합한 에틸아세테이트 추출물은 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공증발시켜 유리상 잔사를 수득한다. 이 생성물을 중수소 클로로포름중에서 서서히 결정화시킨다.
NMR (CDCl3) δ1.75 (3H, s), 3.53 (2H, m), 3.90(3H, s), 4.68(1H, m), 5.49(1H, -s)
실시예 3에서의 잔류 벤질 및 p-니트로벤질 에스테르를 유사한 방법으로 탈벤질화시켜 상응하는 2-베타-카보알콕시-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실산 1, 1-디옥사이드로 전환시킨다.
[실시예 5]
벤질 2-베타-카브에톡시-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실레이트 1, 1-디옥사이드
3㎖의 메틸렌 클로라이드중의(클로로포름 대신에 용매로서 CH2Cl2를 사용하는 이외에는 실시예 2의 방법에 따라 제조) 0.283 말리몰의 벤질 2-베타-클로로카보닐-2-알파-메틸(5R)펜암-3-알파-카복실레이트 1, 1-디옥사이드에 0℃, 질소류하에서 0.091㎖의 피리딘과 0.065㎖의 에탄올을 첨가하고, 혼합물을 30분간 교반한다. 이어서 이를 실온으로 가온시키고, 진공중에서 메틸렌클로라이드를 제거한다. 잔유물은 pH3.0에서 에틸아세테이트(15㎖)-물 (15㎖)중에 분할시키고, 에틸아세테이트 층을 분리하여 pH3에서 15㎖의 물로, pH조정없이 10㎖의 물, pH 8.5에서 15㎖의 물, 15㎖의 염수로 연속해서 세척하고 Na2SO4상에서 건조시킨다. 진공에서 에틸아세테이트를 증발시켜, 106mg의 생성물을 오일상 물질로 수득한다.
NMR (CDCL3)δ1.26(3H, t, J=7Hz), 1.54(3H, s), 3.49(2H, m), 4.31(s2, q, J=7), 4.58(1H, m), 5.17(2H, A bq), 5.48 (1H, s), 7.30(5H, s).
[실시예 6]
2-베타-카브에톡시-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실산 1, 1-디옥사이드.
160mg의 벤질-2-베타-카브에톡시-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실레이트 1, 1-디옥사이드 테트라하이드로푸란(25㎖)-물(10㎖) 및 300mg의 5% Pd/CaCO3의 혼합물을 3.37kg/cm2의 H2(48psi)의 파-르 장치 내에서 15분 동안 실온에서 가수소화 반응을 시키다. 이어 촉매를 여과분리하고, 또 테트라하이드로푸란(15㎖)-물(6㎖)로 세척한다. 여과액을 진공하에서 증발시켜, 테트라하이드로푸란을 제거한다. 20㎖의 에테르를 수성잔유물(pH 7.8)에 첨가하여, 혼합물을 충분히 혼합한 후 층을 분리시킨다. 수성 층을 pH1.6 (2N HCl)으로 산성화시키고 30㎖의 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에서 증발시켜서, 투명한 무정형 잔유물을 수득한다. 이 잔유물을 5㎖의 에틸 아세테이트로 처리하고 진공 증발시킨다. 이 단계를 한 번 더 반복한다. 극미량의 에틸아세테이트를 제거하기 위하여, 잔유물에 5㎖의 클로로포름을 첨가한 후 또 진공증발시켜 제거한다. 클로로포름의 첨가와 제거를 다시 한번 반복하여 100mg의 표제화합물을 투명한 무정형 덩어리(유리상)로 수득한다.
NMR (CDCl3) δ1.33(3H, t, J=7Hz), 1.74(3H, s), 3.50(2H, m), 4.34(2H, q, J=7Hz), 4.65(1H, s), 5.48(1H, s).
[실시예 7]
벤질 2-베타-(2-아세트아미도에톡시카보닐)-2-알파-메틸(5R)펜암-3-알파-카복실레이트 1, 1-디옥사이드
0℃ 냉각조중에서 질소기류하에서 클로로포름에 0.95 밀리몰의 벤질 2-베타-클로로카보닐-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-카복실레이트 1, 1-디옥사이드(실시예 2의 생성물)를 용해시킨 0℃ 용액에 2㎖의 메틸렌클로라이드에 3.09mg의 2-아세트아미도에탄올 및 0.348㎖의 디이소프로필 에틸아민을 용해시킨 용액을 신속히 교반시키면서 가해준다. 0℃에서 빠른 교반을 5분간 행한 후에, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 추가로 90분간 교반시킨다. 혼합물을 진공중에서 증발시키고, 잔유물을 에틸아세테이트(30㎖)-물(30㎖)사이에 분할시킨다. 층을 분리하고, 에틸 아세테이트층은 묽은(pH 2.5) HCl 수용액 20㎖ 물 10㎖, 묽은(pH 8.0) NaOH 수용액 20㎖, 물 10㎖와, 염수 20㎖로 계속해서 세척한 후 Na2SO4로 건조시킨다. 건조시킨 추출물을 진공중에서 증발시키고, 5㎖ 클로로포름을 잔유물에 첨가하고 클로로포름을 진공하에서 증발시킨다. 이같은 단계를 2번더 반복함으로서 213mg의 생성물을 짙은 오일상 물질로서 수득한다.
이 물질은 에틸아세테이트를 용리제로 사용하여 실리카겔상에서 칼람크로마토그래피를 행하여 정제한다. 칼람은 박층 크로마토그래피에 의해 조정되며 적합한 분획을 혼합한 후 증발시켜, 73mg의 생성물을 오일상 물질로 수득한다.
NMR (CDCl3) δ1.53(3H, s), 1.94(3H, s), 3.51(4H, m), 4.31(2H, m), 4.65(1H, m), 5.19(2H, s), 0.50(1H, s), 6.2(1H, 넓은 s), 7.30(5H, s).
이 방법을 사용하여 실시예 2의 2-베타-클로로-카보닐-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실산 1, 1-디옥사이드 에스테르를 상응하는 2-베타-(2-아세트아미도에톡시-카보닐)-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실산 1, 1-디옥사이드의 에스테르로 전환시킨다.
[실시예 8]
2-베타-(2-아세트아미도에톡시카보닐)-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실산1, 1-디옥사이드 테트라하이드로푸란(20㎖)-물(5㎖)에 73mg의 벤질 2-베타-(2-아세트아미도에톡시카보닐)-2-알파-메틸-(5R)-펜암-3-알파-카복실레이트 1, 1-디옥사이드를 용해시킨 용액을 3.52kg/cm2의 수소(50psi)하에 10% Pd/c(150mg)상의 파-르 장치중에서 실온으로 20분간 가수소분해 시킨다. 이어 촉매를 여과분리하고, 테트라하이드로푸란(20㎖)-물(10㎖)로 세척한 후, 여액과 세척액을 합한 용액을 진공증발시켜 대부분의 테트라하이드로푸란을 제거하고 수용액을 남긴다. 수성 잔류물에 20㎖의 에틸아세테이트를 첨가하고 pH를 8.0으로 조절한다. 층을 혼합한 후 이어 분리한다. 수성층에 20㎖의 에틸아세테이트를 첨가하고 pH를 1.6의 조절한다. 충분히 혼합시킨 후에 에틸아세테이트 층을 분리하여, 10㎖의 염수로 세척하고, Na2SO4건조를 행한다. 에틸아세테이트를 진공 증발시키고 5㎖ 클로로포름을 잔유물에 첨가한다. 진공하에서 클로로포름을 증발시켜 15㎖의 표제생성물을 유리상 물질로 수득하며, 이는 또 방치하면 결정화된다.
NMR (아세톤-d6) δ1.74(3H, s), 1.90(3H, s), 3.58(4H, m), 4.32(2H, t, J=5.6Hz), 4.68(2H, 넓음), 4.97(1H, dd. J=2.4), 5.47(1H, s).
2-아세트아미도 에탄올 대신에 3-아세트아미도 프로판올 또는 4-아세트 아미도부탄올을 사용하는 것외에는 실시예 7 및 본 실시예의 공정에 따라 2-베타-치환체가 3-아세트아미도 프로폭시카보닐 또는 4-아세트아미도-부톡시카보닐인 상응하는 화합물을 수득한다.
[실시예 9]
벤질2-베타-(2-하이드록시에톡시카보닐)-2)알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실레이트 1, 1-디옥사이드
2.5㎖의 클로로포름중에 0.53 밀리몰의 벤질 2-베타-클로로카보닐-2-알파-메닐-(5R)펜암-3-알파-카복실레이트 1, 1-디옥사이드를 용해시킨 용액을 3㎖ 메틸렌클로라이드에 1.1㎖ 에틸렌글리콜 및 0.3㎖피리딘을 용해시킨 용액을 질소 기류하에 0℃에서 잘 교반하면서 가해준다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 방치하여 실온으로 되게한다. 20㎖의 에틸아세테이트와 10㎖의 물을 혼합물에 첨가하고 2N 인산을 첨가하여 pH를 2.5로 조정하고, 혼합물을 충분히 혼합시킨다. 층을 분리시켜, 에틸아세테이트 층을 pH2.5에서 10㎖ 물로 다시 세척한다. 이어서 이를 분리하여 물(4×10㎖), 염수(15㎖)로 세척한 후 Na2SO4건조를 행한다. 진공하에서 증발시켜 0.192g의 표제 생성물을 오일상 물질로 수득한다.
NMR (CDCl3) δ1.53(3H, s), 2.94(1H, 넓은 s), 3.50(2H, m), 3.76(2H, m), 4.33(2H, m), 4.66(1H, m), 5.21(2H, s), 5.52(1H, s), 7.35(5H, s)
[실시예 10]
2-베타-(2-하이드록시에톡시카보닐)-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실산 1, 1-디옥사이드
192mg의 벤질 2-베타-(2-하이드록시에톡시카보닐)-2-알파 메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실레이트 1, 1-디옥사이드를, 파르-장치내에서 3.37kg/㎠의 H2(48psi) 및 실온하에 300mg의 10% Pd/c상의 테트라히이드로푸란(30㎖)-물(5㎖)중에서 20분간 가수분해시킨다. 촉매를 여과분리하여, 에틸아세테이트(30㎖)-물(10㎖)로 세척하고, 여액과 세척액의 혼합액을 빙욕에서 냉각시킨다. pH를 1.6으로 조절하고, 층을 혼합한 후 분리시킨다. 수성층을 30㎖ 에틸아세테이트로 추출하고 혼합 에틸아세테이트 추출물을20㎖의 염수로 세척한 후 Na2SO4건조를 행한다. 진공 증발시키면 120mg의 표제생성물이 유리상 물질로 수득된다.
NMR (아세톤-d6) δ1.79(3H, s), 3.36(1H, dd, J=2,17Hz), 3.77(1H, dd, J=4, 17Hz), 3.80(s2, t, J=5), 4.35(s2, t, J=5), 4.98(1H, dd, J=2.4Hz), 5.46(1H, s), 6.93(s2, 넓음).
에틸렌 글리콜 대신에 동몰량의 프로필렌글리콜, 트리메틸렌글리콜 또는 1, 4-부틸렌글리콜을 사용하는 이외에는 실시예 9의 방법에 따라 상응하는 w-하이드록시알콕시 카보닐 유도체를 제조하며, 이를 본 실시예 공정에 따라 가수소화 분해시킬 수 있다.
[실시예 11]
벤질 2-베타-(2-카보메톡시메톡시카보닐)-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실레이트 1, 1-디옥사이드
1㎖의 메틸렌클로라이드에 0.3㎖의 피리딘과 0.391㎖의 메틸글리콜레이트를 용해시킨 용액을 0℃ 질소류하에 중수소클로로포름에 0.53 밀리몰의 벤질 2-베타-클로로카보닐-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실레이트 1, 1-디옥사이드(실시예 2의 생성물)를 가한 용액에 첨가한다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반시킨 후 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 반응혼합물을 실시예 9의 방법에 따라 처리하면, 256mg의 표제화합물이 오일상 물질로 수득된다.
NMR(CDCl3) δ1.63(3H, s), 3,49(2H, m), 3.73(3H, s), 4.70(3H, m), 5.21(2H, s), 5.53(1H, s), 7.32(5H, s).
메틸글리콜레이트 대신에 동몰량의 에틸글리콜레이트, 프로필글리콜레이트, 또는 부틸글리콜레이트를 사용하는 외에는 본 방법을 반복하여, 상응하는 카보알콕시메톡시카보닐 화합물을 수득한다.
[실시예 12]
2-베타-(2-카보메톡시메톡시카보닐)-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실산 1, 1-디옥사이드 용매로서 테트라하이드로푸란-물 대신에 5 : 1아세톤-물 및 400mg의 10% Pd/c를 사용하는 이외에는 실시예 10의 방법에 따라, 256mg의 벤질 2-베타-(2-카보메톡시메톡시카보닐)-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파카복실레이트 1, 1-디옥사이드를 130mg의 표제 화합물로 전환시킨다.
NMR(CDCl3) δ1.82(3H, s), 3.55(2H, m), 3.80(3H, s), 4.84(3H, m), 5.50(1H, s).
유사하게, 실시예 11의 잔류 벤질 및 p-니트로 벤질 에스테르를 상응하는 산으로 가수소분해 시킬 수 있다.
[실시예 13]
벤질 2-베타-아세틸-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실레이트 1, 1-디옥사이드
5㎖ 테트라하이드로푸란에 1.0 밀리몰의 벤질 2-베타-클로로카보닐-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실레이트 1, 1-디옥사이드(실시예 2에 따라 제조하여, 클로로포름을 증발시키고 이를 테트라하이드로푸란으로 치환시킴)를 가한 용액을 질소류하에서 -70℃로 냉각한다. 이어 빠른 속도로 교반하며 0.956㎖의 2.3M의 메틸마그네슘 브로마이드의 에테르 용액을 적가하고 -70℃에서 교반을 시약 첨가가 종료된후 25분간 계속한다. 2㎖의 테트라하이드로푸란중의 0.3㎖ 아세트산을 첨가하고 냉각조를 제거한 후, 혼합물을 방치하여 실온으로 되게한다. 이어 이를 에틸아세테이트(30㎖)-물(20㎖)중에 분할시키고, 메틸아세테이트층을 분리하여 pH 2.5에서 수성산 10㎖로 pH 6.5에서 10㎖, 물 10㎖, 염수 10㎖, 염소 10㎖로 연속해서 세척하고 이어 Na2SO4건조를 행한다. 진공 증발시키면 표제화합물 130mg이 수득된다.
이 조작을 1번 더 반복하여 혼합 생성물을 에틸 아세테이트를 용출제로 사용하여 실리카겔 칼람 상에서 크로마토 그래피시킨다.
적합한 분획을 혼합하고 진공 증발시키면 76mg의 순수 생성물이 수득된다.
NMR(CDCl3) δ1.61(3H, s), 2.43(3H, s), 3.51(2H, m), 4.66(1H, m), 5.22(2H, s), 5.64(1H, s), 7.37(5H, s).
상기 방법으로 제법 F의 2-베타-클로로카보닐-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실산 1, 1-디옥산에스테를 치환하면, 상응하는 2-베타-아세틸-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실산 1, 1-디옥사이드 에스테르가 수득된다.
[실시예 14]
2-베타-아세틸-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실산 1, 1-디옥사이드
76mg의 벤질 2-베타-아세틸-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실레이트 1, 1-디옥사이드를 실시예 10의 방법에 따라 150mg의 10% Pd/c상에서 가수소분해 반응시켜 표제화합물을 오일상 물질로 수득한다. 이 오일에 클로로포름(5㎖)을 첨가한 후 바로 진공에서 제거시켜, 에틸아세테이트를 제거한다. 이 처리를 반복해서 행한다.
오일상의 잔유물을 5㎖의 4 염화탄소로 처리하고 4 염화탄소상(테트라하이드로푸란으로부터 수득한 부틸화 하이드록시톨루엔 안정화제를 함유함)을 경사시켜 제거한다. 이 처리를 2회 반복한다. 4염화 탄소 불용성 물질을 10㎖의 아세톤과 혼합한다. 불용성 물질을 여과시켜 제거하고, 감압하에서 증발시켜 아세톤을 여액으로 부터 제거하면 40mg의 생성물이 오일상 물질로 수득된다.
NMR(아세톤 -d6)δ1.76(3H, s), 2.37(3H, s), 3.23(1H, dd, J=2.16Hz), 3.70(1H, dd, J=4,16Hz), 4.97(1H, dd, J=2.4), 5.42(1H, s).
[실시예 15]
벤질 2-베타-디메틸아미노카보닐-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실레이트 1, 1-디옥사이드0.277㎖의 25% 디메틸아민 수용액을 0℃ 질소류하에 클로로포름중의 0.708 밀리몰의 벤질 2-베타-클로로카보닐-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실레이트 1, 1-디옥사이드에 급속히 교반시키면서 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 에틸아세테이트(25㎖)-물(15㎖)의 혼합물에 첨가한다. 2N H3PO4를 첨가하여 pH를 3.0으로 조정하고, 혼합물을 충분히 혼합시킨 후 층을 분리시킨다. 에틸아세테이트층을 물(2×15㎖)로 세척하고, 이어 pH 8.5에서 20㎖ NaOH 수용액으로 추출한 후, 20㎖ 염수로 세척하고 Na2SO4건조를 행한다. 진공하에서 에틸 아세테이트 추출물을 증발시켜 215mg의 표제화합물을 수득하며, 이는 용리제로서 10% 에틸 아세테이트/메틸렌클로 라이드를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 정제한다. 수득량 : 오일상 물질로서 131mg.
NMR(CDCl3) δ1.68(3H, s), 3.11(6H, s), 3.48(2H, m), 4.70(1H, m), 5.11(2H, s), 6.34(1H, s), 7.35(5H, s).
유사한 방법에 따라, 2-베타-클로로카보닐-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실산 1, 1-디옥사이드의 디알킬아민 및 에스테르와 같은 적합한 반응물질로부터 다음 화합물을 제조할 수 있다.
Figure kpo00011
[실시예 16]
2-베타-디메틸아미노카보닐-2-알파-메틸-(5R)-펜암-3-알파-카복실산 1, 1-디옥사이드
테트라하이드로푸란(20㎖)-물(10㎖)중의 131mg의 벤질 2-베타-디메틸아미노카보닐-2-알파메틸-(5R)-펜암-3-알파-카복실레이트 1, 1-디옥사이드를 파르장치내에서 3.52kg/㎠(50psi) H2및 400mg의 5% Pd/CaCO3로 실온하에서 20분간 가수소분해 반응을 시킨다. 이어 촉매를 여과 분리하고, 테트라하이드로푸란(20㎖)-물(20㎖)로 세척한다. 여액 및 세척액 혼합용으로 부터 감압하에서 테트라하이드로푸란을 증발시킨다. 수용액(pH 5.0)은 30㎖의 에테르로 추출한 후 냉동 건조시켜 85mg의 표제 생성물의 칼슘염을 수득한다.
NMR(D2O) δ1.99(3H, s), 3.23(6H, s), 3.60(2H, m), 5.12(1H, dd, J=2.4Hz), 5.73(1H, s).
유사한 방법으로 실시예 15의 벤질 및 p-니트로 벤질 에스테르를 탈벤질화시키면 상응하는 산으로 전환될 수 있다.
[실시예 17]
벤질-2-베타-아미노카보닐-2-알파메틸-(5R)-펜암-3-알파-카복실레이트 1, 1-디옥사이드
0℃ 질소대기하에서 빠르게 교반시키는 1.416 밀리몰의 벤질 2-베타-클로로카보닐-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실레이트 1, 1-디옥사이드의 클로로포름용액(실시예 2에 따라 제조됨)에 2.832밀리몰의 수성 수산화 암모늄을 한꺼번에 가해준다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 에틸아세테이트(30㎖)-물(30㎖)에 첨가한다. pH를 3.0으로 조정하고, 혼합물을 충분히 혼합시킨 후, 층을 분리시킨다. 에틸아세테이트 층을 물(2×20㎖), 묽은 수성염기(pH 8.0, 20㎖), 염수(20㎖)로 연속해서 세척한 후 Na2SO4상에서 건조시킨다. 진공하에서 에틸아세테이트를 증발시키면, 312mg의 조 생성물이 수득되며, 이를 25%의 에틸아세테이트-메틸렌클로라이드를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획을 증발시켜 190mg의 표제 생성물을 오일상 물질로 수득한다.
NMR(CDCl3) δ1.59(3H, s), 3.45(2H, m), 4.67(1H, m), 5.21(2H, s), 5.41(1H, s), 6.49(2H, 넓은 s), 7.32(5H, s).
제법 F의 에스테르를 유사한 방법으로 상응하는 2-베타-아미노카보닐 유도체로 전환시킨다.
[실시예 18]
벤질 2-베타-시아노-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실레이트 1, 1-디옥사이드
5㎖의 클로로포름에 182mg의 벤질 2-베타-아미노카보닐-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실레이트 1, 1-디옥사이드를 용해시킨 용액에 0℃ 질소 대기하에서 0.29㎖의 피리딘을 첨가한다. 이어 152mg의 5염화인을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 이어 혼합물이 실온에 도달되도록 방치(약30분)시킨 후 혼합물에 20㎖의 에틸아세테이트와 20㎖의 물을 첨가한다. pH를 3.0으로 맞추고, 에틸아세테이트층을 분리하여 수성산(pH 3.0, 20㎖), 물(20㎖) 및 염수(20㎖)로 계속해서 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다. 에틸-아세테이트를 제거시켜 오일상 물질을 수득하고, 여기에 5㎖의 클로로포름을 첨가한 후 진공하에서 증발 제거시킨다. 이 조작을 반복하여 166mg의 표제 생성물을 오일상물질로서 수득한다.
NMR (CDCl3) δ1.55(3H, s), 3.58(2H, m), 4.69(1H, m), 5.80(1H, s), 5.23(2H, ABq) 7.32(5H, s).
실시예 17의 나머지 2-베타-아미노카보닐-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실산 1, 1-디옥사이드 에스테르를 유사한 방법으로 탈수시키면 상응하는 2-메타-시아노-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실산 1, 1-디옥사이드 에스테르가 생성된다.
[실시예 19]
2-베타-시아노-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실산 1, 1-디옥사이드
116mg의 벤질 2-베타-시아노-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실레이트 1, 1-디옥사이드를 실시예 12제법에 따라 가수소분해시켜 80mg의 표제화합물을 수득한다.
NMR(아세톤-d6, 외부 테트라메틸실란표준) δ1.89(3H, s), 3.44(1H, dd, J=2.16Hz), 3.87(1H, dd, J=416Hz), 5.02(1H, s), 5.14(1H, dd, J=2.4Hz).
[실시예 20]
클로로메틸 2-베타-카보메톡시-2-알파-메틸-(5R) 펜암-3-알파-카복실레이트 1, 1-디옥사이드
9.52g의 2-베타-카보메톡시-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실산 1, 1-디옥사이드, 75㎖의 메틸렌클로라이드와 25㎖의 물로된 혼합물을 교반하면서 여기에 pH가 6.0이 될때까지 40%수성 테트라암모늄 하이드록시드를 첨가한다. 층을 분리시키고, 수성층은 추가의 메틸렌 클로라이드를 사용하여 추출한다. 혼합물 메틸렌-클로라이드 용액을 Na2SO4로 건조시키고 진공농축시켜 2-베타-카보메톡시-2-알파-메틸-(5R) 펜암-3-알파-카복실산의 테트라부틸암모늄염을 오일상 물질로 수득한다.
테트라부틸암모늄염과 50㎖의 클로로요오도메탄을 실온에서 약 18시간 동안 교반시킨 후 반응 혼합물을 진공농축시킨다. 잔사를 1 : 1 에틸아세테이트-헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시킨다. 분획을 함유하는 생성물을 혼합하고 진공증발시켜 표제 에스테르를 점성오일 형태로 수득 한다.
2-베타-카보메톡시화합물을 적합한 2-베타-치환된-2-알파-메틸-(5R)-펜암-3-알파-카복실산으로 치환하고, 유사한 방법에 따라 다음 화합물을 제조한다.
Figure kpo00012
[실시예 21]
실시예 20에서 사용한 클로로요오드메탄올 등몰량의 브로모요오모메탄, 디요오도메탄, 디(메틸설포닐옥시메탄, 디(이소부릴설포닐옥시)메탄, 디(페닐설포닐)메탄, 디(4-톨릴설포닐옥시)메탄 또는 1-클로로-1-요오드에탄으로 치환시킨 것 이외에는 실시예 20의 제법을 반복한다. 이같이해서 상응하는 브로모메틸, 요오도메틸, 메틸설포닐옥시메틸, 이소부틸 설포닐옥시메틸, 페닐설포닐옥시메틸, 4-톨릴설포닐 옥시메틸 및 1-클로로에틸에스테르를 제조한다.
[실시에 22]
6'-(2-아지도-2-페닐아세트아미도)페니실란오일-옥시메틸-2-베타-카보메톡시-2-알파-메틸-(5R)-펜암-3-알파카복실레이트 1, 1-디옥사이드
20㎖의 디메틸설폭사이드에 1.4g의 칼륨 6-(2-아지도-2-페닐아세트아미도)페니실란에이트를 용해시킨 교반용액에 1.20g의 클로로메틸 베타-카보메톡시 -2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실레이트 1, 1-디옥사이드를 첨가하고, 이어 수 mg의 나트륨 요오다이드를 첨가한다. 교반을 약 25℃에서 밤새 계속한 후 반응혼합물을 140㎖ 빙수에 부어 넣는다. pH를 8.5로 높이고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 혼합한 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조시키고 진공증발시켜 조표제 화합물을 수득한다. 이 물질은 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로 실리카겔상에서 용출시켜 크로마토 그래피시킴으로써 정제시킬 수 있다.
[실시예 23]
6'-(2-아지도-2-페닐아세트아미도)페니실란오일옥시메틸-2-베타-카보메톡시-2-알파-메틸-(5R)-펜암-3-알파-카복실레이트 1, 1-디옥사이드
4.6g의 6'-(2-아지도-2-페닐아세트아미도)페니실란 오일옥시메틸 2-베타-카보메톡시-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실레이트 1, 1-디옥사이드, 4.6g의 10% Pd/C, 30㎖의 디클로로메탄과 30㎖의 이소프로판올의 혼합물을 약 3.52kg/㎠ (50psig)에서 수소 대기하에 약 1시간동안 교반시킨다. 이어 추가로 1.0g의 10% Pd/C를 첨가하고 3.52kg/㎠ (50psig)에서 수소대기하에 30분간 계속 교반시킨다. 이어 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 진공하에서 증발 건고시킨다. 잔사를 에테르로 처리하여 표제화합물을 수득한다.
실시예 22와 본 실시예의 방법을 사용하여, 적합한 반응물질로부터 다음 화합물을 제조한다.
Figure kpo00013
R2
COOC2H5
COCH3
CN
CON(CH3)2
COOCH2COOCH3
COOCH2CH2NHCOCH3
[실시예 24]
6'-(2-아미노-2-[4-하이드록시페닐)아세트아미도)페니실란오일옥시메틸 2-베타-카보메톡시-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실레이트 1, 1-디옥사이드
1.3g의 6'-(2-벤질옥시카보닐아미노 -2-[4-하이드록시페닐)아세트아미도)페니실란오일옥시메틸2-베타-카보메톡시-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실레이트 1, 1-디옥사이드(제법 E로부터) 0.7g의 6'-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-[4-벤질옥시카보닐-옥시페닐)아세트아미도)페니실란오일옥시메틸 2-베타-카보메톡시-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실레이트 1. 1-디옥사이드(제법 E로부터)30㎖의 디클로로메탄, 30㎖의 이소프로판올 및 2.0g의 10% Pd/C의 혼합물을 약 3.52kg/㎠ (50psig)에서 수소 대기하에 약 45분동안 교반시킨다. 이 시점에서, 추가로 2.0g의 10% Pd/C를 첨가하고 혼합물을 약 3.52kg/㎠ (50psig)에서 수소대기하에 추가로 45분간 교반시킨다. 추가로 2.0g의 10% pd/C를 첨가하고 45분간 재수소화 반응시키는 단계를 3회 더 반복한다. 이어 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에서 증발 건조 시킨다. 잔사를 에테르로 처리한다.
제법 A
벤질 2-베타-클로로아세톡시메틸-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실레이트
300㎖의 톨루엔에 47.8g(0.2795몰)의 클로로 아세트산 무수물을 용해시킨 용액을 증류 헤드 적정용 깔대기 및 증류에 의해 상실된 톨루엔을 계속해서 보충시키기 위하여 비등톨루엔의 플라스크와 연결되고 톨루엔의 표면하부에 유입관이 장치된 3구 플라스크 내에서 강력하게 환류 가열 시킨다. 30분간 증류시킨 후에, 50㎖의 톨루엔증의 10.73g (0.0349몰)의 벤질 2-알파-, 2-베타-디메틸(5R)펜암3-알파-카복실레이트1-알파옥사이드를 7분간에 걸쳐 적정용 깔대기를 통하여 첨가한다. 15분간 계속 증류시킨다. 반응혼합물을 냉각시키고 잔류 톨루엔을 진공하에서 증류제거시켜 오일상 물질을 수득한다. 오일상 물질을 에틸아세테이트(300㎖)-물(500㎖)중에 용해시키고 6N NaOH를 사용하여 pH를 8.5로 조정한다. 층을분리시키고 에틸아세테이트를 500㎖물로 1회 더 세척하고, pH를 8.5로 조정하고 이어 1000㎖의 물, 500㎖의 염수로 세척한 후 Na2SO4로 건조시킨다. 진공하에서 에틸아세테이트를 증발시켜 14g의 어두운 색 오일을 수득하며 이를 2 : 1헥산-에틸아세테이트를 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시킴으로써 정제한다. 표제 생성물이 풍부한 분획을 혼합하고 농축시켜 오일상 물질을 수득하고, 이를 소량의 에테르/헥산중에 용해시킨 후 냉각 및 씩딩(Seeding)으로 결정화시켜 3.52g을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ1.39(3H, s), 3.50(1H, q, J=2,16), 3.55(1H, q, J=4,16), 4.04(2H, s), 4.12(2H, q, J=11), 4.76(1H, s), 5.15(2H, s), 5.29(1H, q, J=2,4), 7.3(5H, s).
제법 B
벤질 2-베타-하이드록시메틸-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실레이트
빙욕으로 냉각시킨 10㎖의 N, N-디메틸 포름아미드와 5㎖의 피리딘중에 4.11g (10.71밀리몰)의 벤질 2-베타-클로로아세톡시메틸-2-알파메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실레이트를 용해시킨 용액에 2.44g(32.1밀리몰)의 티오우레아를 첨가한다. 티오우레아를 첨가한다. 티오우레아 용액의 첨가가 완료된 후에 반응 혼합물을 수용하에 실온으로 가온시킨다. 반응혼합물의 부분적 고형화는 1시간후에 발생되며 교반을 촉진시키기 위하여 5㎖의 N, N-디메틸포름아미드를 첨가한다. 총 5시간을 교반시킨 후에 반응혼합물을 물 400㎖)-에틸아세테이트(200㎖)에 부어 넣고 묽은 인산을 첨가하여 pH를 3.0으로 조정한다. 층를 분리하여 유기상을 pH 3에서 물로 재차 추출하고 이어 50㎖의 물과 50㎖의 염수로 계속해서 세척한다. 이어 이를 Na2SO4로 건조시키고 진공하에서 증발시켜 오일상 물질을 수득한다. 이 물질을 10㎖ 에테르에 용해 시키고 씨딩한 후 교반하여 2.17g의 결정생성물(82%)을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ1.3(3H, s), 2.6(1H, bs), 3.0(1H, q, J=2,16), 3.52(1H, q, J=4,16), 3.54(2H, s), 4.84(1H, s), 5.11(2H, s), 5.28(1H, q, J=2,4), 7.26(5H, s).
제법 C
벤질 2-베타-카복시-2-알파-케틸-(5R)펜암-3-알파-카복실레이트
질소대기하에 빙수조로 냉각시킨, 4㎖의 N, N-디메틸포름아미드중에 307mg(1밀리몰)의 벤질 2-베타-하이드록시메틸-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실레이트를 용해시킨 용액에 1.37g(3.5밀리몰)의 피리디늄 디크로메이트를 첨가하고 이혼합물을 디크로메이트가 용해될때까지 교반 냉각시킨다. 냉각조를 제거하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 이어 이를 물/에틸아세테이트에 부어넣고 pH를 2.0으로 조정한다. 에틸아세테이트층을 분리하여 pH 2.0에서 세척한 후 Na2SO4로 건조시키고 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 에틸아세테이트/물 중에 용해시키고, pH 2.0으로 조정한다. 에틸 아세테이트 층을 분리한 후 pH 8.0에서 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공하에서 증발시켜 68mg의 결정 생성물을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ1.56(3H, s), 3.34(2H, m), 5.22(2H, s), 5.33(1H, s), 5.43(1H, m), 7.38(5H, s), 9.24(1H, br).
제법 D
6-(2-아미노-2-[4-하이드록시페닐] 아세트아미도) 페니실린산의 벤젤옥시카보닐 보호
500㎖의 물과 300㎖의 아세톤 중에 39.0g의 6-(2-아미노-2-[4-하이드록시페닐] 아세트아미도) 페니실란산 3수화물을 교반시킨 슬러리에, 6N 수산화나트륨을 첨가하여 8.2의 안정한 pH를 얻는다. 이같이 수득된 용액에 6N 수산화나트륨을 계속해서 첨가하여 pH를 7.0 내지 8.0으로 유지하고 교반하면서 13.6㎖의 벤질옥시카보닐 클로라이드를 30분에 걸쳐 적가해 준다. 교반과 수산화나트륨의 첨가를 pH가 7.5에서 안정될 때까지 계속한 후 혼합물을 에테르로 3회 추출한다. 수층에 300㎖ 에틸아세테이트를 첨가하고 pH를 2.0으로 낮춘다. 에틸아세테이트층을 제거하고 수성층을 에틸아세테이트로 추가 추출한다. 혼합한 에틸-아세테이트 용액을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공 농축시켜 47.2g의 기포상의 물질을 수득한다. 이 생성물을 검사하면 이 생성물이 소량의 6-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-[4-벤질옥시카보닐옥시페닐]-아세트아미도) 페니실란산으로 오염된 6-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-[4-하이드록시페닐] 아세트아미도)-페니실란산임을 알 수 있다.
제법 E
벤질옥시카보닐-보호된 6-(2-아미노-2-[4-하이드록시페닐] 아세트아미도 페니실란산과 클로로메틸 2-베타-카보메톡시-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실레이트 1, 1-디옥사이드와의 반융
5.0g의 제법 D 생성물, 75㎖의 디클로로메탄과 25㎖의 물로 된 교반 혼합물에 40% 수성 테트라부틸암모늄 하이드록사이드를 8.0의 안정된 pH가 얻어질 때까지 첨가한다. 층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄으로 세척한다. 혼합한 디클로로메탄 용액을 진공증발시켜 황색 기포상 물질로 만든다.
5.0g의 상기 황색포기상 물질, 1.36g의 요오도메틸 2-베타-카보메톡시-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실레이트 1, 1-디옥사이드와 30ml의 아세톤으로 이루어진 혼합물을 5분간 교반시킨다. 반응매질을 진공하에서 증발시키고 잔사를 60 : 40 에틸아세테이트-디클로로메탄으로 용출시켜 500g의 실리카겔상에서 크로마토그래피시킨다.
극성이 보다 낮은 생성물을 함유하는 분획을 혼합하여 진공하에서 증발시켜 6'-(2-[벤질옥실카보닐아미노]-2-[4-벤질옥시카보닐옥시페닐] 아세트아미도) 페니실란오일옥시 메틸 2-베타-카보메톡시-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실레이트 1, 1-디옥사이드를 황색 기포물질로 수득한다.
극성이 대욱 높은 생성물을 함유하는 분획을 혼합하여 진공증발시켜서, 6'-(2-[벤질옥시카보닐아미노]-2-[4-하이드록시페닐] 아세트아미도) 페니실란오일옥시 메틸 2-베타-카보메톡시-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실레이트 1, 1-디옥사이드를 담황색 기포물질로 수득한다.
제법 F
제법 E의 방법에 따라, 실시예 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 및 19의 2-베타-치환된-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실산 1, 1-디옥사이드를 이들의 테트라부틸 암모늄염으로 전환시킨 후 이 염을 3-프탈리딜요오다이드, 4-크로토노락토닐 요오다이드, 감마-부티로락톤-4-일요오다이드, I-C(R3)(R4)O-CO-R5(여기서 R3, R4및 R5는 상기 정의한 바와 같다) 등의 적합한 용이하게 가수분해될 수 있는 에스테르의 요오다이드 유도체와 반응시킨다.
이와 같이 제조된 상기 2-베타-치환된-2-알파-메틸-(5R)펜암-3-알파-카복실산 1, 1-디옥사이드의 용이하게 가수분해될 수 있는 에스테르는 다음과 같다 :
3-프탈리딜 1-아세톡시에틸
4-크로로노락토닐 헥사노일옥시메틸
r-부티로락톤-4-일 1-이소부티릴옥시에틸
아세톡시메틸 피발로일옥시메틸

Claims (8)

  1. (정정) 일반식(B)의 화합물을 반응 불활성 용매중에서 금속과망간산염으로 산화시킴을 특징으로 하여, 일반식(A)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00014
    상기식에서, R7은 카복시 보호그룹이다.
  2. (정정) 제1항에 있어서, 산화반응을 -20℃ 내지 +50℃하에 수성용매중에서 2 내지 10몰당량의 금속 과망간산염을 사용하여 수행하는 방법.
  3. (정정) 일반식(A)의 화합물을 반응 불활성 용매중에서 산수용체의 존재하에 할로겐화제와 반응시키고, 이어서 생성되는 산 할라이드를 반응 불활성 용매중에서 산 수용체의 존재하에 일반식(E)의 화합물과 반응 시키거나, 생성되는 일반식(C)의 화합물을 촉매적 가수소분해시켜 카복시보호 그룹을 제거하고 생성되는 카복실산 화합물을 에스테르화시켜 생체내에서 용이하게 가수분해될 수 있는 에스테르를 제조함을 특징으로 하여, 일반식(C)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00015
    상기식에서, R7은 카복시 보호그룹이고, Z는 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 2 내지 4의 오메가-하이드록시알콕시, 탄소수 3 내지 6의 카보알콕시메톡시 또는 알콕시 그룹의 탄소수가 2 내지 4인 오메가-아세트아미도 알콕시이다.
  4. 제3항에 있어서, Z가 탄소수 1 내지 4의 알콕시인 방법.
  5. (삭제)
  6. (정정) 일반식(A)의 화합물을 반응불활성 용매중에서 산수용체의 존재하에 할로겐화제와 반응시켜 생성되는 일반식(D)의 화합물을 반응불활성 용매중에서 암모니아와 반응시키거나, 생성되는 일반식(F)의 화합물을 촉매적 가수분해시켜 카복시보호그룹을 제거하고 생성되는 카복실산 화합물을 에스테르화시켜 생체내에서 용이하게 가수분해될 수 있는 에스테르를 제조함을 특징으로 하여, 일반식(F)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00016
    상기식에서, R1은 카복시 보호그룹이다.
  7. (신설) 일반식(A)의 알카리금속염을 반응 불활성 용매중에서 알칼화제와 반응시키거나, 생성되는 일반식(C)의 화합물을 촉매적 가수소분해시켜 카복시 보호그룹을 제거하고 생성되는 카복실산 화합물을 에스테르화시켜 생체내에서 용이하게 가수분해될 수 있는 에스테르를 제조함을 특징으로 하여, 일반식(C)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00017
    상기식에서, R7은 카복시 보호그룹이다,
    Z는 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 2 내지 4의 오메가-하이드록시 알콕시, 탄소수 3 내지 6의 카보알콕시 메톡시 또는 알콕시 그룹의 탄소수가 2 내지 4인 오메가-아세트아미도 알콕시이다.
  8. (신설) 제7항에 있어서, Z가 탄소수 1 내지 4의 알콕시인 방법.
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