KR970005895B1 - 신규한 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 - Google Patents

신규한 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

신규한 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법
본 발명은 항생제로 유용한 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규의 세팔로스포린계화합물, 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해가능한 에스테르, 수화물 및 용매화물과 이들의 이성질체, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약학조성물에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 수소, C1-4알킬기, C3-4알케닐기, C3-4알키닐기 또는 -C(Ra)(Rb)COOH(여기서, Ra및 Rb는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C1-4알킬기를 나타내거나, Ra및 Rb는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C3-7의 시클로알킬기를 나타낸다)이고, R2는 수소 또는 아미노기이며, R3는 수소, C1-4알킬기 또는 아미노기이며, R2및 R3는 그들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C3-7의 고리를 형성할 수 있으며, R4는 수소 또는 C1-4알킬기이며, Q는 CH 또는 N이다.
세팔로스포린계 항생제는 인체 및 동물에 있어서 병원성 박테리아에 대한 질병을 치료하는데 널리 사용되며, 특히 페니실린 화합물과 같은 다른 항생제에 내성이 있는 박테리아에 의한 질병의 치료와 페니실린과민성 환자를 치료하는데 유용하다. 여러 경우에 있어서 그람양성 및 그람음성 미생물에 모두 활성을 나타내는 항생제를 사용하는 것이 바람직하며, 따라서 여러 가지 형태의 광범위한 세파로스포린 항생제의 개발에 관해 상당한 연구가 이루어져 왔다.
예를들어, 영국특허 제1,399,086호에는 다음 일반식(가)로 표시되는 세팔로스포린 유도체들이 광범위하고도 총괄적으로 기술되어 있다.
상기식에서, R은 수소 또는 유기그룹이며, Ra는 에테르화1가 유기그룹으로 탄소원자를 통하여 산소까지 연결된 것이며, B는 S 또는 S-〉0이며, P는 유기그룹이다.
이러한 부류의 화합물의 발견을 계기로 이 분야에서 보다 향상된 성질, 예를들면 특정부류의 세균, 특히 그람음성균에 대한 향상된 성질을 갖는 화합물을 발견하려는 시도가 이루어져 왔다.
영국특허 제1,522,140호에는 다음 일반식(나)의 세파로스포린 항생제(여기에서, 화합물 syn이성체이거나, syn이성체를 적어도 90%이상 함유하는 syn 및 anti이성체의 혼합물로서 존재한다)가 기술되어 있다.
상기식에서, R'은 푸릴 또는 티에닐기이고, R은 C1-4알킬기, C3-7시클로알킬기, 푸릴메틸 또는 티에닐 메틸기이며, R은 수소 또는 카바모일, 카르복시메틸, 설포닐 또는 메틸기이다.
이들 화합물은 광범위한 그람양성 및 그람음성균에 대해 높은 항균력을 나타내며, 또한 여러 가지의 그람음성균에 의해 생성되는 β-락타마제에 대해 매우 안정할 뿐만 아니라 생체내에서도 매우 안정하다. 향상된 광범위한 스펙트럼의 항균력 및 그람음성균에 대해 강한 활성을 가진 항생제를 발견하려는 시도에 의해, 유사한 구조를 갖는 다른 화합물들이 개발되었다. 이 개발은 상기 일반식(나)의 7-β아실아미도기 및 세팔로스포린 유도체의 3-위치에 특정한 기를 도입시키는 등 여러 가지 변호를 유도하였다.
예를들어 벨기에 왕국 특허 제852,427호에는 일반식(가)중 R이 2-아미노티아졸-4-일을 비롯한 다른 여러 가지의 유기기로 치환되고 옥시이미노기의 산소원자가 지방족 탄화수소기에 부착되며, 이 지방족 탄화수소기 자체가 카르복시릭로 치환될 수 있는 세팔로스포린계 항생제 화합물이 기술되어 있다.
이러한 화합물에 있어서 C-3위치의 치환체는 아실옥시메틸, 하이드록시메틸, 포르밀 또는 임의로 치환된 복소환상 티오메틸기 등이다.
또한, 쓰도무 데라찌등은 미합중국 특허 제4,390,534호에서 다음 일반식(다)의 세펨 및 세팜 화합물에 관하여 기술하고 있다.
상기식에서, R1은 아미노 또는 보호된 아미노기이고; R2는 수소, 아실, 임의로 치환된 알릴, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 시클로알키닐 또는 옥소그룹으로 치환된 O-또는 S-함유 5-원 헤테로시클릭 고리이며; R4는 아실옥시알킬, 아실티오알킬, 임의로 치환된 피리디늄 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭티오알킬, 알킬, 할로겐, 히드록시 또는 임의로 치환된 티아졸륨 알킬이며, R5는 카르복시 또는 보호된 카르복시이고 간, R4가 임의로 치환된 피리디늄 알킬 또는 임의로 치환된 티아졸륨 알킬일 때 R5는 COO-이며; ---점선은 단일 결합 또는 이중결합임을 표시한다.
물론 상기의 특허들에서 기술된 화합물은 본 발명에서 기술하고 있는 화합물들하고는 화학구조적으로 완전히 구별되어진다.
한편, 유럽특허 264,091에는 다음 일반식(라)의 구조를 갖는 세펨 화합물들에 대해 기술하고 있다.
상기식에서, R22는 플루오르가 치환된 저급알킬기 또는 시아노기가 치환된 저급 알킬기를 나타내고, A는 고리형 또는 비고리형 암모니오기를 나타낸다.
상기 특허에서도 A의 예로 몇가지 고리형 암모니오기를 제시하고 있으나, 본 발명에서 기술하고 있는 피리미디노기에 대한 언급이나 제시한 전혀 없으며 7-β치환체 구조 역시 본 발명의 화합물하고는 상이하다.
본 발명자들은 이러한 선행기술을 바탕으로 β-락타마제를 생성하는 그람음성균을 포함하여 광범위한 병원균에 대해 강력한 항균활성을 나타낼 뿐 아니라 더욱 향상된 약물 동태학적 특성을 갖는 세팔로스포린 화합물을 개발하려고 수많은 연구와 실험을 거듭한 결과, C-3위치에 임의로 치환된 피리미디노 프로페닐기를 갖고 동시에 7-β위치에 특정한 몇가지의 기를 가지는 세팔로스포린 화합물들이 이들 목표에 부합된다는 사실을 밝혀내고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규의 세팔로스포린화합물, 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물 및 용매화물과 이들의 이성질체를 제공하는 데 있다.
상기식에서, R1,R2,R3,R4및 Q는 각각 전술한 바와같다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R1이 수소, 메틸, 에틸 또는 -(Ra)(Rb)COOH(여기서, Ra및 Rb는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필을 나타내거나, Ra및 Rb는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 시클로펜탄을 나타낸다)이고, R2가 수소 또는 아미노기이고, R3는 수소, 메틸 또는 아미노기이며, R2및 R3는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함게 시클로펜탄을 형성할 수 있으며, R4가 수소인 화합물이 바람직하다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물은 기하 이성질체로서 그중에는 syn-이성질체 또는 syn-이성질체를 90%이상 함유하는 syn 및 anti-이성질체의 혼합물도 포함되며, 또한 일반식(Ⅰ)화합물의 용매화물(수화물을 포함)도 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 일반식(Ⅰ)화합물에서 Ra와 Rb가 다른 경우, 그들이 부착되어 있는 탄소원자는 비대칭 중심이 되어 디아스테레오 이성질체를 형성하며, 본 발명에는 이들 화합물 각각의 디아스케레오 이성질체 및 이들의 혼합물이 포함된다.
또한, C-3치환제의 일부인 프로페닐기 중의 이중결합이 기하학적 형태에 따라 cis- 및 trans-기하이성질체가 존재하며, 본 발명에서는 이들 각 기하이성질체 및 이들의 혼합물도 포함된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 무독성염은, 염산, 브롬산, 인산, 황산과 같은 무기산과의 염 또는 아세트산, 트리플루오로 아세트산, 구연산, 포름산, 말레인산, 수산, 호박산, 벤조인산, 주석산, 푸말산, 만데린산, 아스코르빈산, 말린산과 같은 유기 카르복실산 또는 메탄수론산, 파라-톨루엔술폰산과 같은 술폰산과의 염 및 페니실린과 세팔로스포린의 기술분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산들과의 염을 포함한다. 이들 산부가염들은 통상의 기술에 의하여 제조된다. 또한 일반식(Ⅰ)화합물은 R1기에 따라서 염기와의 무독성염을 형성할 수도 있다. 여기에서 사용되는 염기는 알카리 금속히드록사이드류(예: 수산화나트륨 또는 수산호칼륨), 알카리 토금속 히드록사이드류(예 : 수산화칼슘), 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘 등의 무기염기와 아미노산과 같은 유기 염기가 포함된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르의 에로는 인다닐, 프탈리딜, 메톡시메틸, 피바로일 옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일 메틸 에스테르 및 페니실린과 세팔로스포린 기술분야에서 공지되어 사용되는 다른 생리학적으로 가수분해 가능한 에스케르를 포함한다. 이러한 에스테르는 공지방법으로 제조한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 여러 가지 그람양성 및 그람음성균에 대하여 높은 항균작용을 나타내며, 인간을 포함한 동물의 박테리아 감염의 예방 및 치료목적으로 사용된다.
일반식(Ⅰ)의 호합물은 알려진 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되며 단위 투여량 형태 또는 다용량 용기에 함유돈다. 이러한 약학조성물은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액의 형태로 존재하며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 본 약학 조성물은 예를들면 무균, 발열물질이 제거된 물로 사용전에 녹여 사용하는 건조분말의 형태로 존재하기도 한다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약기제를 이용하여 좌약으로 제재화할 수도 있다. 필요하다면 본 발명의 일반식(Ⅰ)화합물은 페니시린 또는 세팔로스포린과 같은 다른 항균제와 조합하여 투여할 수도 있다.
단위 용량 형태의 조성물의 경우에는 일반식(Ⅰ)화합물의 화성성분을 약50 내지 1,500mg함유하는 것이 좋다. 일반식(Ⅰ)화합물의 투여량은 환자의 체중과 나이 및 질병의 특수한 성질과 중증도와 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나 성인치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 경로에 따라 하루에 약 500 내지 5,000mg의 범위가 보통이다. 성인에게 근육내 또는 정맥내 투여시 일회 투여량으로 나누어 하루에 보통 약 150 내지 3,000mg의 전체 투여량이 충분할 것이나 일부 균주의 감염의 경우 더 높은 하루 투여량의 바람직하다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)화합물은 광범위한 항균력을 나타내는데, 일반적으로 그람음성균에 대해 활성이 높고, 이 활서은 β-락타마제를 생성하는 많은 그람음성균에도 적용된다. 특히, 본 발명에 따른 화합물은 슈도모나스 균주에 대하여 매우 높은 활서을 나타낸다.
본 발명에 따른 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물, 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 또는 용매화물은 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 용매존재하에 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키고, 필요하다면 반응전이나 후에 아미노 보호기 또는 산 보호기를 제거시키거나, S-옥사이드[S-〉(O)n]를 환원시킴을 특징으로 하여 제조된다.
상기식에서, R1,R2,R3및 R4는 전술한 바와 같으며; n은 0 또는 1이고; R5는 수소 또는 아미노 보호기이며; R6은 C1-4알킬기, C3-4알케닐기, C3-4알키닐기 또는 -C(Ra)(Rb)CO2(Rc)기이고, 이때 Ra및 Rb는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C1-4알킬기를 나타내거나, Ra및 Rb는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C3-7의 시클로알킬기르르 형성하며, Rc는 수소 또는 카르복실 보호기이며; R7은 수소 또는 카르복실 보호기이고; X은 이탈기이며; Q는 CH 또는 N이다.
상기식에서, 아미노 보호기는 아실 치환 또는 비치환된 아르(저급)알킬(예:벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 4-메톡시벨질 등), 할로(저급)알킬(예: 트리클로로 메틸, 트리클로로 에틸 등), 테드라히드로피라닐, 치환된 페닐티오, 치환된 알킬리덴, 치환된 아르알킬리덴, 치환된 시클로리덴 등과 같은 통상의 아미노보호기를 말한다. 아미노보호기로 적당한 아실은 지방족 아실기 및 방향족이나 복소한을 갖는 아실기일 수 있다. 이러한 아실기의 예로는 탄소수 1 내지 6개인 저급알카노일(예: 포르밀, 아세틸 등), 탄소수 2 내지 6개인 알콕시카르보닐(예 : 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등), 저급알칸술포닐(예 : 메탄술포닐, 에탄술포닐 등), 또는 아르(저급)알콕시카르보닐(예 : 벤질옥시카르보닐 등)등을 들 수 있다. 상술한 아실은 하로겐, 히드록시, 시아노, 니트로 등 1 내지 3개의 적당한 치환기를 가질 수 있다. 이외에 실란, 붕소, 인화합물과 아미노기의 반응생성물도 아미노보호기가 될 수 있다. R6의 Rc나 R7의 카르복실보호기란 통상적으로 온화한 조건에서 쉽게 제거되는 것이면 어느것이나 적당하며, 그의 예로는 (저급)알킬에스테르(예 : 메틸에스케르, t-부틸에스테르 등), (저급)알케닐에스테르 (예 : 비닐에스테르, 알릴에스테르 등), (저급)알콕시 (저급)알킬에스테르(예 : 메톡시메틸에스테르 등), (저급)알킬티오 (저급)알킬에스테르(예 : 메틸티오메틸에스테르 등), 할로 (저급)알킬에스테르 (예 : 2,2,2-트리클로로에틸에스테르 등), 치환 또는 비치환된 아르알킬에스테르(예 : 벤질 에스테르, p-니트로벤질에스테르, p-메톡시 벤질에스테르 등)또는 실릴에스테르 등이 있다. 상기의 아미노보호기나 카르복실기는 가수분해나 환원 등 온화한 반응조건하에서 쉽게 제거되어 유리 아미노기나 카르복실기를 형성할 수 있는 것으로, 일반식(Ⅰ)화합물의 성질에 따라 적절히 선택하여 사용한다. X는 이탈기로서 예를들면, 염소, 불소, 요오드 등의 할로겐, 아세톡시 등의 (저급)알카노일 옥시, 메탄술포닐옥시등의 (저급)알칸 술포닐옥시, 파라톨투엔술포닐 옥시 등의 아레네술포닐옥시 또는 알콕시 카르보닐옥시 등이 있다.
상기 일반식(Ⅱ)화합물의 구조에서 점선이 나타내는 의미는 일반식(Ⅱ)화합물이 단독으로서 다음 일반식(Ⅱ-a)화합물 및 일반식(Ⅱ-b)화합물의 혼합물을 의미한다.
상기식에서, n, R5,R6,R7,Q 및 X은 각각 전술한 바와 동일하다.
본 발명의 출발물질인 일반식(Ⅱ)화합물은 공지의 화합물로서 다음 반응도식에 따라 제조된다. 즉, 다음 일반식(Ⅳ)화합물 또는 그의 염을 아실화제로 활성화 시킨 다음 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다.
반응도식
상기 반응도식에서, n, R5,R6,R7,Q 및 X은 각각 전술한 바와 같다.
상기 일반식(Ⅴ)의 화합물에서 점선이 나타내는 의미는 일반식(Ⅴ)의 화합물이 단독으로서 다음 일반식(Ⅴ-a)화합물, 또는 일반식(Ⅴ-b)의 화합물 각각을 나타내거나 일반식(V-a)화합물 및 일반식(Ⅴ-b)화합물의 혼합물을 나타낸다.
상기식에서, n, R7및 L은 각각 전술한 바와 같다.
일반식(Ⅶ) 및 일반식(Ⅷ)의 구조식중 점선은 각 일반식 화합물의 2-세펨 또는 3-세펨 화합물 각각을 나타내거나 이들의 혼합물임을 의미한다.
일반식(Ⅵ)의 화합물을 제조하는데 있어서, 일반식(Ⅳ)의 활성형인 아실화 유도체는 산염화물, 산무수물, 혼합산 무수물(바람직하게는 메틸클로로포르메이트, 또는 메시틸렌술포닐클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드 또는 클로로포스테이트와 형성되는 산무수물) 또는 활성화된 에스테르(바람직하게는 디시클로 헥실 카보디이미드와 같은 축합체의 존재하에 N-히드록시 벤조트리아졸과의 반응에서 형성되는 에스테르)등이 있다.
또한, 아실화 반응은 디시클로 헥실 카보디이미드, 카르보닐 디이미다졸과 같은 축합체의 존재하에 일반식(Ⅳ)의 유리산에 의해서도 진행될 수 있다.
한편, 아실화 반응은 통상 3급 아민(바람직하게는 트리에틸아민, 디메틸아닐린 또는 피리딘)과 같은 유기 염기나 중탄산나트륨, 탄산나트륨 등의 무기염기 존재하에서 잘 진행되며, 사용되는 용매로서는 메틸렌클로라이드 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄소, 테트라하이드로퓨란, 아세토니틀릴, 디메틸 포름아미드 또는 디메틸아세트아미드 등과 같은 종류의 용매이다. 또한 상기 용매들의 혼합 용매도 사용될 수 있으며 수용액 상태로도 사용될 수 있다. 아실화 반응의 온도는 -50℃ 내지 50℃(바람직하게는 -30℃ 내지 20℃)정도이며, 일반식(Ⅳ)화합물의 아실화제는 일반식(Ⅴ)의 화합물에 대해 당량 또는 약간의 과량(1.05 내지 1.2당량)을 사용할 수도 있다.
상기 일반식(Ⅵ) 화합물로부터 일반식(Ⅱ)의 화합물은 일반적인 방법에 따라 제조된다. 즉, 먼저 일반식(Ⅵ)화합물을 상용의 방법(예 : wittig반응)에 의해 중간체인 일반식(Ⅶ)의 일라이드를 얻고 여기에 할로겐화 아세트 알데히드를 반응시킴으로써 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조할 수 있다.
상기식에서, R1-R4,Q,m 및 R8은 전술할 바와 같다.
일반식(VI)화합물을 제조하는데 있어서, 일반식(IV)의 활성형인 아실형화 유도체는 산염화물, 산무수물, 혼합산 무수물(바람직하게는 메틸클로로포르메이트, 메시틸렌술포닐클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드 또는 클로로포스테이트와 형성되는 산무수물) 또는 활성화된 에스테르(바람직하게는 디시클로 헥실 카보디이미드와 같은 축합체의 존재하에 N-히드록시 벤조트리아졸과의 반응에서 형성되는 에스테르)등이 있다.
또한, 아실화 반응은 디시클로 헥실 카보디이미드, 카르보닐 디이미다졸과 같은 축합체의 존재하에 일반식(VI)의 유리산에 의해서도 진행될 수 있다. 한편, 아실화 반응은 통산 3급 아민(바람직하게는 트리에틸아민, 디메틸아닐린 또는 피리딘)과 같은 유기염기나 중탄산나트륨, 탄산나트륨 등의 무기염기 존재하에서 잘 진행되며, 사용되는 용매로서는 메틸렌클로라이드 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄소, 텐트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드 등과 같은 종류의 용매이다. 또한 상기 용매들의 혼합 용매도 사용될 수 있으며 수용액 상태로도 사용될 수 있다. 아실화 반응의 온도는 -50℃ 내지 50℃(바람직하게는 -30℃ 내지 20℃)정도이며, 일반식(IV)화합물의 아실화제는 일반식(V)의 화합물에 대해 당량 또는 약간의 과량(1.05 내지 1.2당량)을 사용할 수도 있다.
상기 일반식(VI)의 화합물로부터 일반식(II)의 화합물은 일반적인 방법에 따라 제조된다. 즉, 먼저 일반식(VI)화합물을 상용의 방법(예 : witting반응)에 의해 중간체인 일반식(VII)의 일라이드를 얻고 여기에 할로겐화 아세트 알데히드를 반응시킴으로써 일반식(II)의 화합물을 제조할 수 있다.
상기식에서, R5,R6,R7,Q 및 n은 전술한 바와 같다.
또한, 일반식(Ⅱ)의 화합물은 일반식(Ⅳ)화합물 또는 그의 염을 아실화제로 활성화시키고 다음 일반식(Ⅷ)의 화합물을 직접 반응시킴으로서도 제조할 수 있다. 여기서 일반식(Ⅳ)의 활성화 및 아실화 반응은 전술한 방법에 따른다.
상기식에서, R7,n 및 X는 각각 전술한 바와 같다.
또한, 일반식(Ⅱ)의 X로 표시된 할로겐 원소의 또다른 할로겐 원소로의 전환은 상용의 방법에 의해 이루어질 수 있다. 예를들어, X가 요오드원소인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 X가 염소원소인 일반식(Ⅱ)의 화합물과 요오드화 알칼리금속을 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
상기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는데 있어서, 일반식(Ⅱ)화합물의 아미노보호기나 산보호기는 세팔로 스포린 분야에 널리 알려진 통상의 방법으로 제거할 수 있다. 즉, 가수분해 또는 환원 방법에 의해 보호기를 제거할 수 있으며, 보호기로서 아미도기를 포함할 경우에는 아미노 할로겐화 및 아미노 에테르화를 거쳐 가수분해하는 것이 바람직하다. 산 가수분해는 트리(디)페닐메틸기 또는 알콕시 카르보닐기의 제거에 유용하며, 개미산, 트리플루오르 아세트산, p-플루엔술폰산 등의 유기산 또는 염산 등의 무기산을 사용하여 수행한다.
본 발명의 사용되는 일반식(Ⅲ)화합물의 제조방법은 이후의 제조예에서 자세히 기술하였다.
한편, 본 발명에서 일반식(Ⅱ)화합물의 C-3위치에 일반식(Ⅲ)의 화합물을 치환시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는데 있어서 용매는 무수용매들이 바람직하며 사용 가능한 유기용매로는 아세토니트릴 및 프로피온니트릴 같은 저급 할로겐화 알칸, 테트라히드로퓨란, 디옥산 및 에틸에테르 등과 같은 에테르류, 디메틸포름아미드 등의 아미드류, 에틸아세트와 같은 에스테르류, 아세톤 등의 케톤류, 벤젠같은 탄화수소류, 메탄올, 에탄올등의 알콜류, 디메틸술폭사이드 등의 술폭사이드류 등이 있으며 이들 용매들의 혼합 용매도 사용할 수 있다. 반응온도는 -10℃ 내지 80℃(바람직하게는 20℃ 내지 40℃)가 적당하며, 일반식(Ⅲ)의 화합물은 일반식(Ⅱ)화합물에 대해 0.5 내지 2당량, 바람직하게는 1.0 내지 1.1당량을 사용할 수 있다.
상기 반응의 반응생성물로부터 재결정화, 이온 영동법, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 또는 이온 교환수지 크로마토그래피 등과 같은 여러방법에 의해 원하는 일반식(Ⅰ)화합물을 분리 또는 정제할 수 있다.
상술한 바와 같이 일반식(Ⅰ)화합물은 여러 가지 그람양성 및 그람음성균을 포함한 병원균에 대하여 광범위한 향균 스펙트럼 및 보다 강력한 항균력 활성을 나타낸며, 이 활성은 β-락타마제를 생성하는 많은 그람음성균에도 적용되므로 인간을 포함한 동물의 박테리아 감염에 대한 예방 및 치료용으로 효과적으로 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물은 알려진 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되어 단위 용량 형태 또는 다용량 용기에 내입될 수 있다. 제제 형태는 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탄액 또는 유화액 형태일 수 있으며, 통상의 분산제, 현탁액 또는 유화액 형태일 수 있으며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 예를들면 무균, 발열물질이 제거된 물로 사용전에 녹여 사용하는 건조분말의 형태일 수도 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약기제를 이용하여 좌약으로 제제될 수도 있다. 원한다면 본 발명의 화합물은 페니실린 또는 세팔로스포린과 같은 다른 항균제와 조합하여 투여할 수도 있다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물을 단위 용량 형태로 제형화하는 경우, 이 단위용량 형태가 일반식(Ⅰ)화합물의 활성성분을 약50 내지 1,500mg함유하는 것이 좋다. 일반식(Ⅰ)화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약500 내지 5,000mg범위가 보통이다. 성인에게 근육내 또는 정맥내 투여시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약150 내지 3,000mg의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 균주의 감염의 경우 더 높은 하루 투여량이 바람직할 수 있다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 무독성염(바람직하게는 알칼리금속염, 알칼리토금속염, 무기산염, 유기산염 및 아미노산과의 염)은 여러 가지 그람양성 및 그람음성균을 포함하는 광범위한 병원성균에 대하여 강력한 항미생물 활성을 나타내므로 사람을 포함한 동물의 박테리아 감염에 의한 질병의 예방 및 치료에 매우 유용하다.
제조예 1
4,6-디아미노피리미딘의 합성
2-메르캅토-4,6-디아미노피리미딘 167.78g을 1.5N 수산화나트륨 수용액 1007㎖에 녹이고 반응액의 온도를 0 내지 4℃로 냉각한 다음 30% 과산화수소수 수용액 267.55g을 천천히 적가하였다. 적가가 끝난후 반응액의 온도를 상온으로 높히고 이 온도에서 1시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응액에 아세트산 170㎖를 천천히 적가하여 생성된 고체를 여과하고 증류수 200㎖, 메탄올 200㎖ 및 디에틸에테르 400㎖로 차례로 세척하고 건조하여 흰색분말의 고체 185.56g을 얻었다. 여기서 얻은 고체를 0 내지 4℃로 냉각된 농염산 1L에 천천히 적가하고 이 온도에서 1시간 교반한 다음 반응액의 온도를 상온으로 올리고 8시간 더 교반하였다. 반응중 생성된 고체를 여과하고 아세톤 1L 및 디에틸에테르 1L로 세척한 다음 건조하여 하이드로클로라이드 염 형태의 표제화합물 109.13g을 얻었다. 여기서 얻은 고체 109.13g을 증류수 400㎖에 현탁시킨 다음 15%수산화나트륨 수용액 200㎖를 넣고 상온에서 1시간 교반한 후 여과하고 에탄올 400㎖로 세척하고 흰색분말의 표제화합물 100.7g을 얻었다.
NMR(δ, DMSO-d6):5.34(s,1H), 6.01(s,4H), 7.78(s,1H).
제조예 2
4-아미노 피리미딘의 합성
제조예1에서 사용한 2-메르캅토-4,6-디아미노피리미딘 167.78g 대신에 2-메르캅토-4-아미노 피리미딘 150.07을 사용하여 제조예 1과 유사하게 실시하여 흰색분말의 표제화합물 91.24g을 얻었다.
NMR(δ, DMSO-d6):6.42(d,1H), 6.85(s,2H), 8.04(d,1H), 8.36(s,1H).
제조예 3
4,6-디아미노-5-메틸 피리미딘의 합성
제조예1에서 사용한 2-메르캅토-4,6-디아미노피리미딘 대신에 2-메르캅토-5-메틸-4,6-디아미노피리미딘 184.30g을 사용하여 제조예1과 유사하게 실시하여 흰색분말의 표제화합물 109.47g을 얻었다.
NMR(δ, DMSO-d6):1.83(s,3H), 6.48(s,4H), 7.84(s,1H).
제조예 4
4,5,6-트리디아미노 피리미딘의 합성
제조예1에서 사용한 2-메르캅토-4,6-디아미노피리미딘 대신에 2-메르캅토-4,5,6-트리아미노피리미딘 200g을 사용하여 제조예1과 유사하게 실시하여 흰색분말의 표제화합물 89g을 얻었다.
NMR(δ, DMSO-d6):3.82(s,2H), 5.60(s,4H), 7.42(s,1H).
제조예 5
4-아미노-5,6-시클로펜타피리미딘의 합성
제조예1에서 사용한 2-메르캅토-4,6-디아미노피리미딘 대신에 2-메르캅토-4-아미노-5,6-시클로펜타피리미딘 210.25g을 사용하여 제조예1과 유사하게 실시하여 희색분말의 표제화합물 124.32g을 얻었다.
NMR(δ, DMSO-d6):1.96(m,2H), 2.62(t,2H), 2.68(t,2H), 2.68(t,2H), 6.56(s,2H), 8.13(s,1H).
제조예 6
파라메톡시벤질, 7-[(Z)-2-[(S,R)-1-(디페닐메톡시카르보닐)에트-1-옥시이미노]-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세트아미도]-3-[(Z)-3-클로로-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성
파라메톡시벤질, 7-[(Z)-2-[1-(디페닐메톡시카르보닐)에트-1-옥시이미노]-2-[2-트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세트아미도]-3-클로로 메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 101.9g을 차례로 넣고 상온에서 40분간 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응 용액중의 용매를 감압 증류하여 제거하고 남은 잔사에 디클로메탄 750㎖와 증류수 750㎖를 넣고 잘 흔들어 섞어서 충분리를 행한 후 유기층을 분리하여 무수황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 여기서 얻은 고체를 디에틸에테르 800㎖로 세척하여 건조시킨후 클로로포름 1ℓ 및 포화소금물 1ℓ의 혼합용매에 녹이고 여기에 1N-수산화나트륨 수용액 110㎖을 가한 다음 15℃에서 20분간 교반하였다. 반응 용액에 증류수 250㎖을 가해 정치시키고 충분리하여 얻은 유기층에 40%-클로로아세트알데히드 수용액 74.5g을 가하고 상온에서 30분간 교반하였다. 반응용액에 증류수 1ℓ를 가해 잘 흔들어 섞어서 충분리를 행하여 얻은 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 여기서 얻은 고체를 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 분리정제하여 연노란색의 고체인 표제화합물 91.7g을 얻었다.
제조예 7
파라메톡시벤질, 7-[(Z)-2-[(S,R)-1-(디페닐메톡시카르보닐)프로프-1-옥시이미노]-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세트아미도]-3-[(Z)-3-클로로-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성
파라메톡시벤질, 7-[(Z)-2-[1-(디페닐메톡시카르보닐)프로프-1-옥시이미노]-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 101.3g을 아세톤 750㎖에 용해시킨 후 트리페닐포스핀 27.5g을 요오드화나트륨 15.8g을 차례로 넣고 상온에서 40분간 교반하였다.
반응이 완결된 후 반응 용액중의 용매를 감압 증류하여 제거하고 남은 잔사에 디클로메탄 750㎖와 증류수 750㎖를 넣고 잘 흔들어 섞어서 충분리를 행한 후 유기층을 분리하여 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 여기서 얻은 고체를 디에틸에케르 800㎖로 세척하여 건조시킨후 클로로포름 1ℓ 및 포화소금물 1ℓ의 혼합용매에 녹이고 여기에 1N-수산화나트륨 수용액 110㎖을 가한 다음 15℃에서 20분간 교반하였다. 반응 용액에 증류수 250㎖을 가해 정치시키고 충분리하여 얻은 유기층에 40%-클로로아세트알데히드수용액 74.5g을 가하고 상온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액에 증류수 1ℓ를 가해 잘 흔들어 섞어서 충분리를 행하여 얻은 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 여기서 얻은 고체를 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 분리정제하여 연노란색의 고체인 표제화합물 92.1g을 얻었다.
제조예 8
파라메톡시벤질, 7-[(Z)-2-(2-3급)-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노]-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세트아미도]-3-[(Z)-3-클로로-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성
파라메톡시벤질, 7-[(Z)-2-[2-3급-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노]-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세트아미도]-3-클로로 메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 92.4g을 아세톤 750㎖에 용해시킨 후 트리페닐포스핀 27.5g과 요오드화나트륨 15.8g을 차례로 넣고 상온에서 40분간 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응 용액중의 용매를 감압 증류하여 제거하고 남은 잔사에 디클로메탄 750㎖와 증류수 750㎖를 넣고 잘 흔들어 서꺼어서 충분리를 행한 후 유기층을 분리하여 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 여기서 얻은 고체를 디에틸에테르 800㎖로 세척하여 건조시킨 후 크로로포름 1ℓ 및 포화소금물 1ℓ의 혼합용매에 녹이고 여기에 1N-수산화나트륨 수용액 110㎖을 가한 다음 15℃에서 20분간 교반하였다. 반응 용액에 증류수 250㎖을 가해 정치시키고 충분리하여 얻은 유기층에 40%-클로로아세트알데히드 수용액 74.5g을 가하고 상온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액에 증류수 1ℓ를 가해 잘 흔들어 섞어서 충분리를 행하여 얻은 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 여기서 얻은 고체를 실리카겔 칼럼트로마토그래피로 분리정제하여 연노란색의 고체인 표제화합물 81.7g을 얻었다.
제조예 9
파라메톡시벤질, 7-[(Z)-2-[1-(디페닐메톡시카르보닐)사이클로펜톡시아미노]-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세트아미도]-3-[(Z)-3-클로로-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성
파라메톡시벤질, 7-[(Z)-2-[1-(디페닐메톡시카르보닐)사이클로펜톡시아미노]-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세트아미도]-3-클로로 메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 105.9g을 차례로 넣고 상온에서 40분간 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응 용액중의 용매를 감압 증류하여 제거하고 남은 잔사에 디클로메탄 750㎖와 증류수 750㎖를 넣고 잘 흔들어 섞어서 충분리를 행한 후 유기층을 분리하여 무수황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 여기서 얻은 고체를 디에틸에테르 800㎖로 세척하여 건조시킨후 클로로포름 1ℓ 및 포화소금물 1ℓ의 혼합용매에 녹이고 여기게 1N-수산화나트륨 수용액 110㎖을 가한 다음 15℃에서 20분간 교반하였다. 반응 용액에 증류수 250㎖을 가해 정치시키고 충분리하여 얻은 유기층에 40%-클로로아세트알데히드 수용액 74.5g을 가하고 상온에서 30분간 교반하였다. 반응용액에 증류수 1ℓ를 가해 잘 흔들어 섞어서 충분리를 행하여 얻은 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 여기서 얻은 고체를 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 분리정제하여 연노란색의 고체인 표제화합물 92.3g을 얻었다.
제조예 10
파라메톡시벤질, 7-[(Z)-2-에톡시이미노-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세트아미도]-3-[(Z)-3-클로로-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성
파라메톡시벤질, 7-[(Z)-2-에톡시이미노-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세트아미도]-3-[(Z)-3-클로로-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트 81.1g을 아세톤 750㎖에 용해시킨 후 트리페닐포스핀 27.7g과 요오드화나트륨 15.8g을 차례로 넣고 상온에서 40분간 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응 용액중의 용매를 감압 증류하여 제거하고 남은 잔사에 디클로메탄 750㎖와 증류수 750㎖를 넣고 잘 흔들어 섞어서 충분리를 행한 후 유기층을 분리하여 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 여기서 얻은 고체를 디에틸에테르 800㎖로 세척하여 건조시킨후 클로로포름 1ℓ 및 포화소금물 1ℓ의 혼합용매에 녹이고 여기에 1N-수산화나트륨 수용액 110㎖을 가한 다음 15℃에서 20분간 교반하였다. 반응 용액에 증류수 250㎖을 가해 정치시키고 충분리하여 얻은 유기층에 40%-클로로아세트알데히드 수용액 74.5g을 가하고 상온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액에 증류수 2ℓ를 가해 잘 흔들어 섞어서 충분리를 행하여 얻은 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 여기서 얻은 고체를 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 분리정제하여 연노란색의 고체인 표제화합물 73.9g을 얻었다.
제조예 11
파라메톡시벤질, 7-[(Z)-2-에톡시이미노-2-[3-(트리페닐메틸)아미노-1,2,4-티아디아졸-5-일]아세트아미도]-3-[(Z)-3-클로로-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성
파라메톡시벤질, 7-[(Z)-2-에톡시이미노-2-[3-(트리페닐메틸)아미노-1,2,4-티아디아졸-5-일]아세트아미도]-3-[(Z)-3-클로로-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트 81.2g을 아세톤 750㎖에 용해시킨후 트리페닐포스핀 27.5g과 요오드화나트륨 15.8g을 차례로 넣고 상온에서 40분간 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응 용액중의 용매를 감압 증류하여 제거하고 남은 잔사에 디크로메탄 750㎖와 증류수 750㎖를 넣고 잘 흔들어 섞어서 충분리를 행한 후 유기층을 분리하여 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 여기서 얻은 고체를 디에틸에테르 800㎖로 세척하여 건조시킨후 클로로포름 1ℓ 및 포화소금물 1ℓ의 혼합용매에 녹이고 여기에 1N-수산화나트륨 수용액 110ℓ을 가한 다음 15℃에서 20분간 교반하였다. 반응 용액에 증류수 250㎖을 가해 정치시키고 충분리하여 얻은 유기층에 40%-클로로아세트알데히드 수용액 74.5g을 가하고 상온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액에 증류수 1ℓ를 가해 잘 흔들어 섞어서 충분리를 행하여 얻은 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 여기서 얻은 고체를 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 분리정제하여 연노란색의 고체인 표제화합물 71.6g을 얻었다.
제조예 12
파라메톡시벤질, 7-[(Z)-2-에톡시이미노-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세트아미도]-3-[(Z)-3-클로로-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성.
파라메톡시벤질, 7-[(Z)-2-에톡시이미노-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 79.7g을 아세톤 750㎖에 용해시킨후 트리페닐포스핀 27.5g과 요오드화나트륨 15.8g을 차례로 넣고 상온에서 40분간 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응 용액중의 용매를 감압 증류하여 제거하고 남은 잔사에 디클로메탄 750㎖와 증류수 750㎖를 넣고 잘 흔들어 섞어서 충분리를 행한 후 유기층을 분리하여 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 여기서 얻은 고체를 디에틸에테르 800㎖로 세척하여 건조시킨후 클로로포름 1ℓ 및 포화소금물 1ℓ의 혼합용매에 녹이고 여기에 1N-수산화나트륨 수용액 110㎖을 가한 다음 15℃에서 20분간 교반하였다. 반응 용액에 증류수 250㎖을 가해 정치시키고 충분리하여 얻은 유기층에 40%-클로로아세트알데히드 수용액 74.5g을 가하고 상온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액에 증류수 1ℓ를 가해 잘 흔들어 섞어서 충분리를 행하여 얻은 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 여기서 얻은 고체를 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 분리정제하여 연노란색의 고체인 표제화합물 70.1g을 얻었다.
실시예 |-1(S) 및 |-1(R)
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2((S)-1-카르복시에트-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-[(E)3-(4,6-디아미노피리디니움-1-일)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트 및 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((R)-1-카르복시에트-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-[(E)3-(4,6-디아미노피리미디니움-1-일)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성.
제조예6에서 얻은 화합물 5.02g을 아세톤 40㎖에 용해시킨후 요오드화나트륨 3.78g을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액중의 용매를 감압하에서 제거하고 남은 잔사에 디메틸포름아미드 30㎖를 가한 후 여기에 제조예2에서 얻은 4,6-디아미노피리미딘 1.65g을 가하고 35 내지 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 에틸아세테이트 200㎖를 가하고 포화소금물 200㎖로 3회 세척한 다음 분리된 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압 증류하여 농축시킨 잔사를 디에틸에테르 300㎖에 천천히 적가하여 고체화시켜 여과하고 디에틸에테르 100㎖로 세척후 건조시켜 황색고체 3.1g을 얻었다. 여기서 얻은 고체를 아니솔 9㎖에 녹이고 반응용액의 온도를 0 내지 4℃로 냉각시킨후 트리플루오로아세트산 18㎖를 적가하였다. 반응용액의 온도를 상온으로 승온시켜 40분동안 교반하여 반응을 완결시킨 후 반응용액의 온도를 -10내지 -15℃정도로 냉각유지 시키면서 디에틸에테르 90㎖를 가하여 고체화 시킨다. 생성된 고체를 여과하고 디에틸에테르 100㎖와 아세톤 100㎖로 차례로 세척한 후 건조하여 황색 고체 1.5g을 얻었다. 여기서 얻은 고체를 2%-메탄올 수용액을 용출액으로 하여 분취용 액체 크로마토그래피(μ-Bondapak C18 Steel Column, 30mm x 30cm)를 통해 분리하여 백색고체인 표제화합물을 각각 240mg 및 250mg을 얻었다.
M.S(FAB, M+1) : 590
S : NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 1.46(d,3H), 3.65(ABq,2H), 4.67(q,1H), 5.26(d, 1H)5.83(d,1H), 5.84(s,1H), 5.95(m,1H), 6.65(d,1H), 7.04(s,1H), 8.23(s,1H).
R : NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 1.35(d,3H), 3.62(ABq,2H), 4.64(q,1H), 4.76(ABq,2H) 5.78(d,1H), 5.80(s,1H), 5.93(m,1H), 6.98(s,1H), 8.19(s,1H).
IR(KBr, cm-1) : 1765(β-락탐), 1970, 1590, 1530.
실시예 2 내지 5
제조예6에서 얻은 혼합물 및 제조예2 내지 5에서 합성한 피리미딘 유도체를 사용하여 실시예1의 방법과 유사하게 실시하여 얻은 신규 세팔로스포린은 다음과 같다.
실시예 | -2(S) 및 |-2(R)
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-카르복시에트-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4-아미노피리미디니움-1-일)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트.
M.S(FAB, M+1) : 575
NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 1.47(d,3H), 3.65(ABq,2H), 4.68(q,1H), 4.85(AB q,2H), 5.28(d,1H), 5.85(d,1H), 6.02(m,1H), 6.81(d,1H), 6.83(d, 1H)7.03(s,1H), 8.08(d,1H), 8.62(s,1H).
IR(KBr, cm-1) : 1765(β-락탐), 1670, 1610, 1520.
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((R)-1-카르복시에트-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4-아미노피리미디니움-1-일)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트.
M.S(FAB, M+1) : 575
NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 1.48(d,1H), 3.67(ABq,2H), 4.65(q,2H), 4.85(ABq,2H), 5.26(d,1H), 5.83(d,1H), 6.00(m,1H), 6.83(d,1H), 6.83(d, 1H)7.01(s,1H), 8.07(d,1H), 8.60(s,1H).
IR(KBr, cm-1):1765(β-락탐), 1670, 1610, 1520.
실시예 |-3(S) 및 |-3(R)
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-카르복시에트-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4,6-디아미노-5-메틸피리미디니움-1-일)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트.
M.S(FAB, M+1) : 604
NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 1.48(d,3H), 1.95(s,3H), 3.64(ABq,2H), 4.63(q,1H), 5.23(d,1H), 5.82(d,1H), 5.93(m,1H), 6.62(d,1H), 7.03(s,1H), 8.18(s,1H).
IR(KBr, cm-1) : 1765(β-락탐), 1660, 1590, 1530.
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((R)-1-카르복시에트-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4,6-디아미노-5-메틸피리미디니움-1-일)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트.
M.S(FAB, M+1) : 604
NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 1.48(d,3H), 1.95(s,3H), 3.65(ABq,2H), 4.63(q,1H), 5.23(d,1H), 5.80(d,1H), 5.96(m,1H), 6.61(d,1H), 7.02(s,1H), 8.16(s,1H).
IR(KBr, cm-1) : 1765(β-락탐), 1660, 1590, 1530.
실시예 |-4(S) 및 |-4(R)
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-카르복시에트-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4,5,6-트리아미노피리미디니움-1-일)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트.
M.S(FAB, M+1) : 605
NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 1.47(d,3H), 3.63(ABq,2H), 4.62(q,1H), 5.21(d,1H), 5.82(d,1H), 5.99(m,1H), 6.60(d,1H), 6.98(s,1H), 7.78(s,1H).
IR(KBr, cm-1) : 1775(β-락탐), 1680, 1630, 1540.
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((R)-1-카르복시에트-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4,5,6-트리아미피리미디니움-1-일)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트.
M.S(FAB, M+1) : 604
NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 1.47(d,3H), 3.64(ABq,2H), 4.62(q,1H), 5.20(d,1H), 5.81(d,1H), 5.97(m,1H), 6.63(d,1H), 7.00(s,1H), 7.79(s,1H).
IR(KBr, cm-1) : 1765(β-락탐), 1660, 1590, 1530.
실시예 |-5(S) 및 |-5(R)
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-카르복시에트-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4-아미노-5,6-시클로펜타피리미디니움-1-프로펜-1-일)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트.
M.S(FAB, M+1) : 615
NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 1.46(d,3H), 2.22(m,2H), 2.82(t,2H), 3.10(t,3H), 3.62(ABq,2H), 4.73(q,1H), 3.62(ABq,2H) 47.3(q,1H), 4.86(ABq,2H), 5.24(d,1H), 5.82(d,1H), 5.96(m,1H), 6.62(d,1H), 7.00(s,1H), 8.48(s,1H).
IR(KBr, cm-1) : 1765(β-락탐), 1660, 1590, 1530.
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((R)-1-카르복시에트-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4-아미노-5,6-시클로펜타피리미디니움-1-일)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트.
M.S(FAB, M+1) : 615
NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 1.46(d,6H), 2.24(m,2H), 2.85(t,2H), 3.13(t,3H), 3.64 (ABq,2H), 4.65(q,1H), 4.85(ABq,2H) 5.26(d,1H), 5.82(d,1H) 5.96(m,1H), 6.73(d,1H), 7.01(s,1H), 8.47(s,1H).
IR(KBr, cm-1) : 1765(β-락탐), 1660, 1590, 1530.
실시예 |-6(S) 및 |-6(R)
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-카르복시에트-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-[(E)3-(4,6-디아미노피리미디니움-1-일)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트 및 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((R)-1-카르복시에트-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4,6-디아미노피리미디니움-1-일)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성.
제조예7에서 얻은 화합물 5.1g을 아세톤 40㎖에 용해 시킨후 요오드화나트륨 3.75g을 넣고 상온에서 1시간동안 교반하였다. 반응용액중의 용매를 감압하에서 제거하고 남은 잔사에 디메틸포름아미드 30㎖를 가한후 여기에 제조예1에서 얻은 4,6-디아미노피리미딘 1.65g을 가하고 35 내지 40℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응용액에 에틸아세테이트 200㎖를 가하고 포화소금물 200㎖로 3회세척한 다음 분리된 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압증류하여 농축시킨 잔사를 디에틸에테르 300㎖에 천천히 적가하여 고체화시켜 여과하고 디에틸에테르 100㎖로 세척후 건조시켜 황색고체 3.2g을 얻었다. 여기서 얻은 고체를 아니솔 9㎖에 녹이고 반응용액의 온도를 0 내지 4℃로 냉각시킨후 트리플루오로아세트산 18㎖를 적가하였다. 반응용액의 온도를 상온으로 승온시켜 40분동안 교반하여 반응을 완결시킨 후 반응용액의 온도를 -10 내지 -15℃정도로 냉각유지 시키면서 디에틸에테르 90㎖를 가하여 고체화 시킨다. 생성된 고체를 여과하고 디에틸에테르 100㎖와 아세톤 10㎖로 차례로 세척한 후 건조하여 황색 고체 1.6g을 얻었다. 여기서 얻은 고체를 1%-메탄올 수용액을 용출액으로 하여 분취용 액체 크로마토그래피(μ-Bondapak C18 Steel Column, 30mm x 30cm)를 통해 분리하여 백색고체인 표제화합물을 각각 230mg 및 22mg을 얻었다.
M.S(FAB, M+1) : 604
S : NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 0.96(t,3H), 1.85(m,2H), 3.59 (ABq,2H), 4.41(t,1H), 4.74(ABq,2H) 5.21(d,1H), 5.78(d,1H) 5.79(s,1H), 5.95(m,1H), 5.62(d,1H), 6.98(s,1H), 8.20(s,1H).
R : NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 0.95(t,3H), 1.84(m,2H), 3.60 (ABq,2H), 4.45(t,1H), 4.74(ABq,2H) 5.22(d,1H), 5.78(d,1H) 5.81(s,1H), 5.63(d,1H), 6.98(s,1H), 8.20(s,1H).
IR(KBr, cm-1) : 1770(β-락탐), 1650, 1610, 1550.
실시예 7 내지 10
제조예7에서 얻은 화합물 및 제조예2 내지 5에서 합성한 피리미딘 유도체를 사용하여 실시예6의 방법과 유사하게 실시하여 얻은 신규 세팔로스포린은 다음과 같다.
실시예 |-7(S) 및 |-7(R)
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-카르복시프로프-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4-아미노피리미디니움-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트.
M.S(FAB, M+1) : 589
NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 0.94(t,3H), 1.85(m,2H), 3.63 (ABq,2H), 4.52(t,1H), 5.23(d,1H), 5.82(d,1H) 5.99(m,1H), 6.82(m,2H), 6.98(s,1H), 8.05(s,1H), 8.60(s,1H).
IR(KBr, cm-1) : 1770(β-락탐), 1680, 1620, 1530.
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((R)-1-카르복시프로프-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(5,6-아미노피리미디니움-1-일)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트.
M.S(FAB, M+1) : 589
NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 0.97(t,3H), 1.86(m,2H), 3.63 (ABq,2H), 4.48(t,1H), 5.27(d,1H), 5.81(d,1H) 5.99(m,1H), 6.81(m,2H), 6.99(s,1H), 8.06(s,1H), 8.60(s,1H).
IR(KBr, cm-1):1770(β-락탐), 1680, 1620, 1530.
실시예 |-8(S) 및 |-8(R)
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-카르복시프로프-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4,6-디아미노-5-메틸피리미디니움-1-일-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트.
M.S(FAB, M+1) : 618
NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 0.95(t,3H), 1.84(m,2H), 1.96(s,3H), 3.63(ABq,2H), 4.54(t,1H), 5.22(d,1H), 5.81(d,1H) 5.97(m,1H), 5.71(d,1H), 6.99(s,1H), 8.19(s,1H).
IR(KBr, cm-1) : 1775(β-락탐), 1680, 1630, 1560.
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((R)-1-카르복시프로프-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4,6-디아미노-5-메틸피리미디니움-1-일-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트.
M.S(FAB, M+1) : 618
NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 0.96(t,3H), 1.85(m,2H), 1.96(s,3H), 3.63(ABq,2H), 4.51(t,1H), 5.24(d,1H), 5.81(d,1H) 5.99(m,1H), 6.69(d,1H), 6.99(s,1H), 8.20(s,1H).
IR(KBr, cm-1) : 1775(β-락탐), 1680, 1630, 1560.
실시예 |-9(S) 및 |-9(R)
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-카르복시프로프-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4,5,6-트리아미노피리미디니움-1-일-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트.
M.S(FAB, M+1) : 619
NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 0.96(t,3H), 1.85(m,2H), 3.65(ABq,2H), 4.54(q,1H), 5.21(d,1H), 5.82(d,1H) 5.99(m,1H), 6.73(d,1H), 6.99(s,1H), 7.82(s,1H).
IR(KBr, cm-1) : 1775(β-락탐), 1640, 1610, 1550.
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((R)-1-카르복시프로프-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4,5,6-트리아미노피리미디니움-1-일)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트.
M.S(FAB, M+1) : 629
NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 0.96(t,3H), 1.85(m,2H), 3.66(ABq,2H), 4.52(q,1H), 5.21(d,1H), 5.81(d,1H) 5.97(m,1H), 6.77(d,1H), 7.00(s,1H), 7.81(s,1H).
IR(KBr, cm-1):1770(β-락탐), 1640, 1610, 1550.
실시예 |-10(S) 및 |-10(R)
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-카르복시프로프-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4-아미노-5,6-시클로펜타피리미디니움-1-일)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트.
M.S(FAB, M+1) : 629
NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 0.93(t,3H), 1.83(m,2H), 2.21(m,2H), 2.85(t,2H), 3.05(t,2H), 3.61(ABq,2H), 4.49(t,1H), 5.22(d,1H), 5.72(d,1H) 5.97(m,1H), 6.60(d,1H), 6.98(s,1H), 8.47(s,1H).
IR(KBr, cm-1) : 1765(β-락탐), 1690, 1610, 1570.
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((R)-1-카르복시프로프-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4,5,6-트리아미노피리미디니움-1-일-프로펜-1-일)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트.
M.S(FAB, M+1) : 629
NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 0.97(t,3H), 1.82(m,2H), 2.21(m,2H), 2.83(t,2H), 3.10(t,2H), 3.61(ABq,2H), 4.46(t,1H), 5.23(d,1H), 5.78(d,1H) 5.96(m,1H), 6.61(d,1H), 7.01(s,1H), 8.48(s,1H).
IR(KBr, cm-1):1765(β-락탐), 1690, 1610, 1570.
실시예 |-11
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(-2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4,6-디아미노피리미디니움-1-일)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성.
제조예8에서 얻은 화합물 4.75g을 아세톤 40㎖에 용해 시킨후 요오드화나트륨 3.75g을 넣고 상온에서 1시간동안 교반하였다. 반응용액중의 용매를 감압하에서 제거하고 남은 잔사에 디메틸포름아미드 30㎖를 가한 후 여기에 제조예1에서 얻은 4,6-디아미노피리미딘 1.65g을 가하고 35 내지 40℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응용액에 에틸아세테이트 200㎖를 가하고 포화소금물 200㎖로 3회세척한 다음 분리된 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압증류하여 농축시킨 잔사를 디에틸에테르 300㎖에 천천히 적가하여 고체화시켜 여과하고 디에틸에테르 100㎖로 세척 후 건조시켜 황색고체 3.3g을 얻었다. 여기서 얻은 고체를 아니솔 9㎖에 녹이고 반응용액의 온도를 0 내지 4℃로 냉각시킨후 트리플루오로아세트산 18㎖를 적가하였다. 반응용액의 온도를 상온으로 승온시켜 40분동안 교반하여 반응을 완결시킨 후 반응용액의 온도를 -10 내지 -15℃정도로 냉각유지 시키면서 디에틸에테르 90㎖를 가하여 고체화 시킨다. 생성된 고체를 여과하고 디에틸에테르 100㎖와 아세톤 100㎖로 차례로 세척한 후 건조하여 황색 고체 1.6g을 얻었다. 여기서 얻은 고체를 5%-메탄올 수용액을 용출액으로 하여 분취용 액체 크로마토그래피(μ-Bondapak C18 Steel Column, 30mm x 30cm)를 통해 분리하여 백색고체인 표제화합물을 490mg을 얻었다.
M.S(FAB, M+1) : 604
NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 1.48(d,6H), 3.63(ABq,2H), 4.74(ABq,2H) 5.21(d,1H), 5.78(d,2H), 5.79(s,1H), 5.91(m,1H), 6.59(d,1H), 6.59(s,1H), 8.19(s,1H).
IR(KBr, cm-1) : 1770(β-락탐), 1680, 1620, 1570.
실시예 12내지 15
제조예8에서 얻은 화합물 및 제조예2 내지 5에서 합성한 피리미딘 유도체를 사용하여 실시예11의 방법과 유사하게 실시하여 얻은 신규 세팔로스포린은 다음과 같다.
실시예 |-12
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-카르복시프로프-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4-아미노피리미디니움-1-일-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트.
M.S(FAB, M+1) : 589
NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 1.49(d,6H), 3.63(ABq,2H), 5.23(d,1H), 5.81(d,1H), 5.96(m,1H), 6.80(m,2H), 6.93(s,1H), 8.03(d,1H), 8.60(s,1H).
IR(KBr, cm-1) : 1765(β-락탐), 1665, 1580, 1530.
실시예 |-13
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((R)-1-카르복시프로프-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4,6-디아미노-5-메틸피리미디니움-1-일-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트.
M.S(FAB, M+1) : 618
NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 1.49(d,6H), 1.95(s,3H), 3.63(ABq,2H), 5.23(d,1H), 5.83(d,1H), 5.95(m,1H), 6.67(d,1H), 7.00(s,1H), 8.18(s,1H).
IR(KBr, cm-1) : 1760(β-락탐), 1680, 1610, 1580.
실시예 |-14
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-카르복시프로프-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4,5,6-트리아미노피리미디니움-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트.
M.S(FAB, M+1) : 619
NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 1.49(d,6H), 3.64(ABq,2H), 5.21(d,1H) 5.81(d,1H), 5.99(m,1H), 6.64(d,1H), 6.98(s,1H), 6.79(s,1H).
IR(KBr, cm-1) : 1770(β-락탐), 1670, 1630, 1550.
실시예 |-15
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-카르복시프로프-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4-아미노-5,6-시클로피리미디니움-1-일-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트.
M.S(FAB, M+1) : 629
NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 1.49(d,6H), 2.21(m,2H), 2,80(t,2H) 3.10(t,2H) 3.62(ABq,2H), 5.22(d,1H), 5.78(d,1H), 5.93(m,1H), 6.63(d,1H), 6.93(s,1H), 8.47(s,1H).
IR(KBr, cm-1) : 1770(β-락탐), 1680, 1630, 1550.
실시예 |-16
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시사이클로펜톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4,5-디아미노피리미디니움-1-일)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성.
제조예9에서 얻은 화합물 5.4g을 아세톤 40㎖에 용해 시킨후 요오드화나트륨 3.75g을 넣고 상온에서 1시간동안 교반하였다. 반응용액중의 용매를 감압하에서 제거하고 남은 잔사에 디메틸포름아미드 30㎖를 가한후 여기에 제조예 1에서 얻은 4,6-디아미노피리미딘 1.65g을 가하고 35 내지 40℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응용액에 에틸아세테이트 200㎖를 가하고 포화소금물 200㎖로 3회세척한 다음 분리된 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압증류하여 농축시킨 잔사를 디에틸에테르 300㎖에 천천히 적가하여 고체화시켜 여과하고 디에틸에테르 100㎖로 세척후 건조시켜 황색고체 3.1g을 얻었다. 여기서 얻은 고체를 아니솔 9㎖에 녹이고 반응용액의 온도를 0 내지 4℃로 냉각시킨후 트리플루오로아세트산 18㎖를 적가하였다. 반응용액의 온도를 상온으로 승온시켜 40분동안 교반하여 반응을 완결시킨 후 반응용액의 온도를 -10 내지 -15℃정도로 냉각유지 시키면서 디에틸에테르 90㎖를 가하여 고체화 시킨다. 생성된 고체를 여과하고 디에틸에테르 100㎖와 아세톤 100㎖로 차례로 세척한 후 건조하여 황색 고체 1.6g을 얻었다. 여기서 얻은 고체를 5%-메탄올 수용액을 용출액으로 하여 분취용 액체 크로마토그래피(μ-Bondapak C18 Steel Column, 30mm x 30cm)를 통해 분리하여 백색고체인 표제화합물을 410mg을 얻었다.
M.S(FAB, M+1) : 630
NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 1.73(m,4H), 2.07(m.4H), 3,63(ABq,2H), 5.22(d,1H) 5.77(d,1H), 5.82(s,1H), 5.93(m,1H), 6.61(d,1H), 6.96(s,1H), 8.20(s,1H).
IR(KBr, cm-1) : 1765(β-락탐), 1660, 1610, 1530.
실시예 17 내지 20
제조예9에서 얻은 화합물 및 제조예2 내지 5에서 합성한 피리미딘 유도체를 사용하여 실시예16의 방법과 유사하게 실시하여 얻은 신규 세팔로스포린은 다음과 같다.
실시예 |-17
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시사이클로펜톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4-아미노피리미디니움-1-일-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트.
M.S(FAB, M+1) : 615
NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 1.72(m,2H), 2.08(m.2H), 3.64(ABq,2H), 5.27(d,1H), 5.80(d,1H), 6.00(m,1H), 6.82(m,1H), 6.97(s,1H), 8.61(s,1H).
IR(KBr, cm-1) : 1770(β-락탐), 1640, 1620, 1530.
실시예 |-18
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시사이클로펜톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4,6-디아미노-5-메틸피리미디니움-1-일-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트.
M.S(FAB, M+1) : 644
NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 1.71(m,4H), 1.95(s,3H), 2.10(m,4H), 3.65(ABq,2H), 5.24(d,1H), 5.82(d,1H), 5.97(m,1H), 6.76(d,1H), 6.99(s,1H), 8.16(s,1H).
IR(KBr, cm-1) : 1770(β-락탐), 1680, 1635, 1570.
실시예 |-19
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시사이클로펜톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4,5,6-트리아미노피리미디니움-1-일)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트.
M.S(FAB, M+1) : 645
NMR(δ,D2O+NaHCO3):1.72(m,4H),2.11(m,4H),3.64(ABq,2H),5.23(d,1H), 5.83(d,1H), 5.96(m,1H), 6.81(d,1H), 7.01(s,1H), 7.73(s,1H).
IR(KBr, cm-1) : 1775(β-락탐), 1670, 1610, 1530.
실시예 |-20
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시사이클로펜톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4-아미노-5,6-시클로펜타피리미디니움-1-일)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트.
M.S(FAB, M+1) : 655
NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 1.73(m,4H), 2.10(m,4H), 2.17(m,2H), 2.98(t,2H), 3.17(t,3H), 3,67(ABq,2H), 4.90(ABq,2H), 5.27(d,1H), 5.80(d,1H), 6.99(s,1H), 8.51(s,1H).
IR(KBr, cm-1) : 1775(β-락탐), 1680, 1630, 1570.
실시예 |-21
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4,65-디아미노피리미디니움-1-일)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성.
제조예10에서 얻은 화합물 4.1g을 아세톤 40㎖에 용해 시킨후 요오드화나트륨 3.75g을 넣고 상온에서 1시간동안 교반하였다. 반응용액중의 용매를 감압하에서 제거하고 남은 잔사에 디메틸포름아미드 30㎖를 가한 후 여기에 제조예1에서 얻은 4,6-디아미노피리미딘 1.65g을 가하고 35 내지 40℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응용액에 에틸아세테이트 200㎖를 가하고 포화소금물 200㎖로 3회세척한 다음 분리된 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압증류하여 농축시킨 잔사를 디에틸에테르 300㎖에 천천히 적가하여 고체화시켜 여과하고 디에틸에테르 100㎖로 세척후 건조시켜 황색고체 3.1g을 얻었다. 여기서 얻은 고체를 아니솔 9㎖에 녹이고 반응용액의 온도를 0 내지 4℃로 냉각시킨후 트리플루오로아세트산 18㎖를 적가하였다. 반응용액의 온도를 상온으로 승온시켜 40분동안 교반하여 반응을 완결시킨 후 반응용액의 온도를 -10 내지 -15℃정도로 냉각유지 시키면서 디에틸에테르 90㎖를 가하여 고체화 시킨다. 생성된 고체를 여과하고 디에틸에테르 100㎖와 아세톤 100㎖로 차례로 세척한 후 건조하여 황색 고체 1.7g을 얻었다. 여기서 얻은 고체를 15%-메탄올 수용액을 용출액으로 하여 분취용 액체 크로마토그래피(μ-Bondapak C18 Steel Column, 30mm x 30cm)를 통해 분리하여 백색고체인 표제화합물을 470mg을 얻었다.
M.S(FAB, M+1) : 532
NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 3.64(ABq,2H), 3.87(s,3H), 5.23(d,1H), 5.82(d,1H), 5.83(s,1H), 5.96(m,1H), 6.62(d,1H), 7.00(s,1H), 8.22(s,1H).
IR(KBr, cm-1):1765(β-락탐), 1660, 1630, 1550.
실시예 22 내지 25
제조예10에서 얻은 화합물 및 제조예2 내지 5에서 합성한 피리미딘 유도체를 사용하여 실시예21의 방법과 유사하게 실시하여 얻은 신규 세팔로스포린은 다음과 같다.
실시예 |-22
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4-아미노피리미디니움-1-일)-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트.
M.S(FAB, M+1) : 517
NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 3.60(ABq,2H), 3.88(s,3H), 5.22(d,1H), 5.80(d,1H), 5.99(m,1H), 6.75(d,1H), 6.78(d,1H), 6.98(s,1H), 8.07(d,1H), 8.59(s,1H).
IR(KBr, cm-1) : 1770(β-락탐), 1665, 1630, 1550.
실시예 |-23
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4,6-디아미노-5-메틸피리미디니움-1-일-프로펜-1-일)-3-세펨-4-카르복실레이트.
M.S(FAB, M+1) : 546
NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 1.96(s,3H), 3.61(ABq,2H), 3.86(s,3H), 5.20(d,1H), 5.81(d,1H), 5.97(m,1H), 6.65(d,1H), 7.01(s,1H), 8.18(s,1H).
IR(KBr, cm-1) : 1770(β-락탐), 1670, 1620, 1560.
실시예 |-24
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4,5,6-트리아미노피리미디니움-1-일-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트.
M.S(FAB, M+1) : 547
NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 3.63(ABq,2H), 3.85(s,3H), 5.21(d,1H), 5.81(d,1H), 5.98(m,1H), 6.67(d,1H), 7.01(s,1H), 7.79(s,1H).
IR(KBr, cm-1) : 1775(β-락탐), 1680, 1610, 1540.
실시예 |-25
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4-아미노-5,6-시클로펜타피리미디니움-1-일-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트.
M.S(FAB, M+1) : 557
NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 2.18(m,2H), 2.18(t,2H), 3.11(t,2H), 3.62(ABq,2H), 3.87(s,3H), 5.21(d,1H), 5.80(d,1H), 5.95(m,1H), 6.67(d,1H), 6.98(s,1H), 8.47(s,1H).
IR(KBr, cm-1) : 1765(β-락탐), 1680, 1630, 1570.
실시예 |-26
7-[(Z)-2-(3-아미노-1,2,4-티아디아졸-5-일)-2-(에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4,6-디아미노피리미디니움-1-일)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트.
제조예11에서 얻은 화합물 4.2g을 아세톤 40㎖에 용해 시킨후 요오드화나트륨 3.75g을 넣고 상온에서 1시간동안 교반하였다. 반응용액중의 용매를 감압하에서 제거하고 남은 잔사에 디메틸포름아미드 30㎖를 가한 후 여기에 제조예1에서 얻은 4,6-디아미노피리미딘 1.65g을 가하고 35 내지 40℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응용액에 에틸아세테이트 200㎖를 가하고 포화소금물 200㎖로 3회세척한 다음 분리된 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압증류하여 농축시킨 잔사를 디에틸에테르 300㎖에 천천히 적가하여 고체화시켜 여과하고 디에틸에테르 100㎖로 세척후 건조시켜 황색고체 3.1g을 얻었다. 여기서 얻은 고체를 아니솔 9㎖에 녹이고 반응용액의 온도를 0 내지 4℃로 냉각시킨후 트리플루오로아세트산 18㎖를 적가하였다. 반응용액의 온도를 상온으로 승온시켜 40분동안 교반하여 반응을 완격시킨 후 반응용액의 온도를 -10 내지 -15℃정도로 냉각유지 시키면서 디에틸에테르 90㎖를 가하여 고체화 시킨다. 생성된 고체를 여과하고 디에틸에테르 100㎖와 아세톤 100㎖로 차례로 세척한 후 건조하여 황색 고체 1.8g을 얻었다. 여기서 얻은 고체를 15%-메탄올 수용액을 용출액으로 하여 분취용 액체 크로마토그래피(μ-Bondapak C18 Steel Column, 30mm x 30cm)를 통해 분리하여 백색고체인 표제화합물을 410mg을 얻었다.
M.S(FAB, M+1) : 547
NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 1.31(t,3H), 3.71(ABq,2H), 4.33(q,2H), 5.27(d,1H), 5.81(s,1H), 5.83(d,1H), 6.17(m,1H), 6.77(d,1H), 8.17(s,1H).
IR(KBr, cm-1) : 1770(β-락탐), 1680, 1630, 1550.
실시예 27 내지 30
제조예11에서 얻은 화합물 및 제조예2 내지 5에서 합성한 피리미딘 유도체를 사용하여 실시예26의 방법과 유사하게 실시하여 얻은 신규 세팔로스포린은 다음과 같다.
실시예 |-27
7-[(Z)-2-(3-아미노-1,2,4-티아디아졸-5-일)-2-(에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4,6-디아미노피리미디니움-1-일)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성.
M.S(FAB, M+1) : 532
NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 1.32(t,3H), 3.60(s,2H), 4.33(q,2H), 5.22(d,3H), 5.83(d,1H), 5.99(m,1H), 6.80(m,1H), 8.03(d,1H), 8.58(s,1H).
IR(KBr, cm-1) : 1775(β-락탐), 1690, 1640, 1550.
실시예 |-28
7-[(Z)-2-(3-아미노-1,2,4-티아디아졸-5-일)-2-(에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4,6-디아미노-5-메틸피리미디니움-1-일-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트.
M.S(FAB, M+1) : 561
NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 1.33(t,3H), 1.96(s,3H), 3.61(ABq,2H), 4.32(q,2H), 5.23(d,1H), 5.83(d,1H), 5.98(m,1H), 6.70(d,1H), 8.19(s,1H).
IR(KBr, cm-1) : 1770(β-락탐), 1670, 1610, 1580.
실시예 |-29
7-[(Z)-2-(3-아미노-1,2,4-티아디아졸-5-일)-2-(에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4,5,6-트리아미노피리미디니움-1-일-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성.
M.S(FAB, M+1) : 562
NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 1.32(t,3H), 3.64(ABq,2H), 4.33(q,2H), 5.21(d,1H), 5.82(d,1H), 5.99(d,1H), 6.69(d,1H), 7.80(s,1H).
IR(KBr, cm-1) : 1770(β-락탐), 1680, 1610, 1570.
실시예 |-30
7-[(Z)-2-(3-아미노-1,2,4-티아디아졸-5-일)-2-(에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4-아미노-5,6-시클로펜타피리미디니움-1-일-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트.
M.S(FAB, M+1) : 572
NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 1.32(t,3H), 2.21(m,2H), 2.82(t,2H), 3.09(t,3H), 3.63(ABq,2H), 4.32(q,2H), 4.85(ABq,2H), 5.23(d,1H), 5.82(d,1H), 5.98(m,1H), 6.63(d,1H), 8.47(s,1H).
IR(KBr, cm-1) : 1770(β-락탐), 1680, 1630, 1580.
실시예 |-31
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4,6-디아미노피리미디니움-1-일)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성.
제조예12에서 얻은 화합물 4.2g을 아세톤 40㎖에 용해 시킨후 요오드화나트륨 3.75g을 넣고 상온에서 1시간동안 교반하였다. 반응용액중의 용매를 감압하에서 제거하고 남은 잔사에 디메틸포름아미드 30㎖를 가한 후 여기에 제조예1에서 얻은 4,6-디아미노피리미딘 1.65g을 가하고 35 내지 40℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응용액에 에틸아세테이트 200㎖를 가하고 포화소금물 200㎖로 3회세척한 다음 분리된 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압증류하여 농축시킨 잔사를 디에틸에테르 300㎖에 천천히 적가하여 고체화시켜 여과하고 디에틸에테르 100㎖로 세척후 건조시켜 황색고체 2.8g을 얻었다. 여기서 얻은 고체를 아니솔 9㎖에 녹이고 반응용액의 온도를 0 내지 4℃로 냉각시킨후 트리플루오로아세트산 18㎖를 적가하였다. 반응용액의 온도를 상온으로 승온시켜 40분동안 교반하여 반응을 완결시킨 후 반응용액의 온도를 -10 내지 -15℃정도로 냉각유지 시키면서 디에틸에테르 90㎖를 가하여 고체화 시킨다. 생성된 고체를 여과하고 디에틸에테르 100㎖와 아세톤 100㎖로 차례로 세척한 후 건조하여 황색 고체 1.9g을 얻었다. 여기서 얻은 고체를 15%-메탄올 수용액을 용출액으로 하여 분취용 액체 크로마토그래피(μ-Bondapak C18 Steel Column, 30mm x 30cm)를 통해 분리하여 백색고체인 표제화합물을 460mg을 얻었다.
M.S(FAB, M+1) : 546
NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 1.33(t,3H), 3.65(ABq,2H), 4.27(q,2H), 5.26(d,1H), 5.83(s,1H), 5.84(s,1H), 5.95(m,1H), 6.63(d,1H), 7.01(s,1H), 8.21(s,1H).
IR(KBr, cm-1) : 1765(β-락탐), 1670, 1625, 1550.
실시예 32 내지 35
제조예12에서 얻은 화합물 및 제조예2 내지 5에서 합성한 피리미딘 유도체를 사용하여 실시예31의 방법과 유사하게 실시하여 얻은 신규 세팔로스포린은 다음과 같다.
실시예 |-32
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4,6-디아미노피리미디니움-1-일)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트.
M.S(FAB, M+1) : 531
NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 1.28(t,3H), 3.61(ABq,2H), 4.23(q,2H), 5.22(d,1H), 5.79(d,1H), 5.97(m,1H), 6.76(d,1H), 6.80(d,1H), 6.97(s,1H), 8.05(s,1H), 8.58(s,1H).
IR(KBr, cm-1) : 1770(β-락탐), 1680, 1620, 1560.
실시예 |-33
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4,6-디아미노-5-메틸피리미디니움-1-일)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트.
M.S(FAB, M+1) : 560
NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 1.31(t,3H), 1.95(s,3H), 3.62(ABq,2H), 4.22(q,2H), 5.21(d,1H), 5.80(d,1H), 5.98(m,1H), 6.69(d,1H), 6.99(a,1H), 8.19(s,1H).
IR(KBr, cm-1) : 1765(β-락탐), 1685, 1640, 1520.
실시예 |-34
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4,5,6-트리아미노피리미디니움-1-일)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트.
M.S(FAB, M+1) : 561
NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 1.31(t,3H), 3.64(ABq,2H), 4.21(q,2H), 5.22(d,1H), 5.83(d,1H), 5.99(m,1H), 6.68(d,1H), 6.97(a,1H), 7.78(s,1H).
IR(KBr, cm-1) : 1770(β-락탐), 1680, 1620, 1530.
실시예 |-35
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4-아미노-5,6-시클로펜타피리미디니움-1-일)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트.
M.S(FAB, M+1) : 571
NMR(δ, D2O+NaHCO3) : 1.31(t,3H), 2.20(m,2H), 2.82(t,2H), 3.10(t,1H), 3.10(t,3H), 3.63(ABq,2H), 4.28(q,2H), 5.22(d,1H), 5.81(d,1H), 5.99(m,1H), 6.73(d,1H), 7.00(a,1H), 8.48(s,1H).
IR(KBr, cm-1) : 1770(β-락탐), 1645, 1610, 1530.
본 발명에 따른 화합물의 유용성은 공지의 화합물 세프타지딤을 대조 약제로 하여 표준균주, 임상학적으로 분리된 균주, 일부 항생제의 내성을 갖는 균주 및 β-락타마제를 생성하는 균주를 시험균주로 하여 이들 균주들에 대한 최소억제농도를 구하고 동시에 쥐에 대한 약물동태학적 변수값을 구하여 평가하였다. 즉, 최소억제농도는 시험화합물들을 2배 희석법에 의해 희석시킨 후 뮐러-흰톤아가(Muller-Hinton Agar)배지에 분산시킨 다음 ㎖당 107CFU(Colony Forming Unit)를 갖는 시험균주들 2ul씩 접종하고 37℃에서 20시간 배양하여 구하였으며 그 결과는 표1에 나타내었다.
쥐에 대한 약물동태학적 변수값은 무게가 230±10g정도되는 SDrat(♂)를 사용하여 구하였다. 즉 시표는 4 내지 5마리의 실험주에 대하여 20mg/kg의 용량으로 대퇴 동맥을 통하여 투여하였으며, 투여후 1, 2, 5, 5, 10, 20, 40, 60, 120, 180분후에 대퇴 동맥을 통해 혈액을 채취하여 생물학적 정량분석에 의하여 혈중농도를 구하였고 이로부터 계산된 약물동태학적 변수값들은 표2에 나타내었다.
표 1. 시험균주에 대한 최소억제농도(㎍/㎖)
표 2. 약물동태학적 변수값
R2는 수소 또는 아미노기이며, R3는 수소, C1-4알킬기 또는 아미노기이며, R2및 R3는 그들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C3-7의 고리를 형성할 수 있으며, R4는 수소 또는 C1-4알킬기이며, Q는 CH 또는 N이다.

Claims (5)

  1. 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규의 세팔로스포린계화합물, 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해가능한 에스테르, 수화물 및 용매화물과 이들의 이성질체.
    상기식에서, R1은 수소, C1-4알킬기, C3-4알케닐기, C3-4알키닐기 또는 -C(Ra)(Rb)COOH(여기서, Ra및 Rb는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C1-4알킬기를 나타내거나, Ra및 Rb는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C3-7의 시클로알킬기를 나타낸다)이고, R2는 수소 또는 아미노기이며, R3는 수소, C1-4알킬기 또는 아미노기이며, R2및 R3는 그들이 부착되어 있는 탄소와 하께 C3-7의 고리를 형성할 수 있으며, R4는 수소 또는 C1-4알킬기이며, Q는 CH 또는 N이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소, 메틸, 에틸 또는 -C(Ra)(Rb)COOH(여기서, R|a및 Rb는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필을 나타내거나, Ra및 Rb는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 시클로펜탄을 나타낸다)이고, R2가 수소 또는 아미노기이고, R3는 수소, 메틸 또는 아미노기이며, R2및 R3는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 시클로펜탄을 형성할 수 있으며, R4가 수소임을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  3. 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 용매존재하에 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규의 세팔로스포린계화합물, 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물 및 용매화물과 이들의 이성질체의 제조방법.
    상기식에서, R1은 수소, C1-4알킬기, C3-4알케닐기, C3-4알키닐기 또는 -C(Ra)(Rb)COOH(여기서, Ra및 Rb는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C1-4알킬기를 나타내거나, Ra및 Rb는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C3-7의 시클로알킬기를 나타낸다)이고, R2는 수소 또는 아미노기이며, R3는 수소, C1-4알킬기 또는 아미노기이며, R2및 R3는 그들이 부착되어 있는 탄소와 하께 C3-7의 고리를 형성할 수 있으며, R4는 수소 또는 C1-4알킬기이며, R5는 수소 또는 아미노 보호기이며, R6은 C1-4알킬기, C3-4알케닐기, C3-4알키닐기 또는 -C(Ra)(Rb)CO2(R|3)기이고, 이때 Ra및 Rb는 동일하고나 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C1-4알킬기를 나타내거나, Ra및 Rb는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C3-7의 시클로알킬기를 형성하며, Rc는 수소 또는 카르복실 보호기이며, R7는 수소 또는 카르복실 보호기이고, X는 이탈기이며, n은 0또는 1의 수이며, Q는 CH 또는 N이다.
  4. 제3항에 있어서, 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 용매의 존재하에 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키기전 또는 후에 아미노 보호기 또는 산 보호기를 제거시킴을 특징으로 하는 제조 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 용매의 존재하에 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키기 전 또는 후에 S-옥사이드[S-〉(O)n]를 환원시킴을 특징으로 하는 제조 방법.
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