HU180042B - Process for producing 2,2-dimethyl-pename-3-carboxylic acid-1,1-dioxide derivatives - Google Patents
Process for producing 2,2-dimethyl-pename-3-carboxylic acid-1,1-dioxide derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU180042B HU180042B HU78PI630A HUPI000630A HU180042B HU 180042 B HU180042 B HU 180042B HU 78PI630 A HU78PI630 A HU 78PI630A HU PI000630 A HUPI000630 A HU PI000630A HU 180042 B HU180042 B HU 180042B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- carboxylic acid
- compound
- dimethyl
- penam
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Erhoehung der Wirksamkeit einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die ein Beta-Lactam-Antibiotikum und ein pharmazeutisch vertraegliches Traegermittel enthaelt. Erfindungsgemaesz wird dem Mittel ein ausgewaehltes Penicillansaeure-1,1-dioxid-derivat der Formel IA oder ein pharmazeutisch vertraegliches Salz desselben zugefuegt. In der Formel IA ist R entweder Wasserstoff oder ein esterbildender, leicht in vivo hydrolysierbarer Rest, z.B. 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl oder Gamma-Butyrolacton-4-yl. Als Beispiel fuer das Beta-Lactam-Antibiotikum sei 6-(2-Phenylacetamido)penicillansaeure oder 6-(2-Phenoxyacetamido)penicillansaeure genant.The invention relates to a method for increasing the efficacy of a pharmaceutical composition containing a beta-lactam antibiotic and a pharmaceutically acceptable carrier agent. According to the invention, the agent is supplemented with a selected penicillanic acid 1,1-dioxide derivative of the formula IA or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In formula IA, R is either hydrogen or an ester-forming, readily in vivo hydrolysable radical, e.g. 3-phthalidyl, 4-crotonolactonyl or gamma-butyrolactone-4-yl. As an example of the beta-lactam antibiotic, mention may be made of 6- (2-phenylacetamido) penicillanic acid or 6- (2-phenoxyacetamido) penicillanic acid.
Description
A találmány tárgya eljárás új 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-származékok előállítására. Részletesebben, a találmány baktériumellenes vegyületként és több más β-laktám-antibiotikum β-laktamázt termelő baktérium elleni hatását fokozó vegyületként használható 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxid és ezen vegyület in vivő könnyen hidrolizálható észter-származékainak előállítására vonatkozik.The present invention relates to novel 2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid derivatives. More particularly, the present invention provides 2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid 2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid and a readily hydrolyzable ester thereof which can be readily hydrolyzed in vivo as an antibacterial compound and several other β-lactam antibiotics. derivatives.
A β-laktám-típusú antibiotikumok jól ismert és széleskörűen használt baktériumellenes vegyületek. A vegyületeket egy 2-azetidinon (β-laktám) gyűrű jellemzi, amely tiazolidin vagy dihidro-l,3-tiazin gyűrűvel fuzionált. Ha az alapváz tiazolidin gyűrűt tartalmaz, úgy a vegyület penicillin-származék, ha az alapváz egy di hidrotiazin gyűrűt tartalmaz, úgy a vegyületet cefalo- 15 sporinnak nevezzük. A klinikai gyakorlatban használt penicillinek például a benzil-penicillin (penicillin G), fenoxi-metil-penicillin (penicillin V), ampicillin és a karbenicillin; általánosan használt cefalosporin-származék például a cefalotin, cefalexin és a cefazolin.Β-lactam antibiotics are well known and widely used antimicrobial compounds. The compounds are characterized by a 2-azetidinone (β-lactam) ring fused to a thiazolidine or dihydro-1,3-thiazine ring. If the backbone contains a thiazolidine ring, the compound is a penicillin derivative, and if the backbone contains a di-hydrothiazine ring, the compound is referred to as cephalosporin. Examples of penicillins used in clinical practice include benzyl penicillin (penicillin G), phenoxymethyl penicillin (penicillin V), ampicillin and carbenicillin; commonly used cephalosporin derivatives include cephalotin, cephalexin and cefazoline.
Annak ellenére, hogy a β-laktám-típusú antibiotikumokat széleskörűen használják, és általánosan elismert értékes kemoterápiás szerek, hátrányuk, hogy bizonyos képviselőik bizonyos mikroorganizmusokkal szemben hatástalanok.Although widely used and widely recognized as valuable chemotherapeutic agents, β-lactam antibiotics have the disadvantage that some of their agents are ineffective against certain microorganisms.
Bizonyos mikroorganizmusok rezisztenciája egy adott β-laktám típusú antibiotikummal szemben nyilvánvalóan azért következik be, mert a mikroorganizmus a penicillinek és a cefalosporinok β-laktám gyűrűjét egy általuk termelt β-laktamáz enzimmel hasítja, és a hasí180042 tott termék nem rendelkezik baktériumellenes hatással. Bizonyos vegyületek gátolni képesek a β-laktamáz enzimeket, és ha egy ilyen β-laktamázt gátló vegyületet használunk penicillinnel vagy cefalosporinnal együtt, 5 úgy az növeli a penicillin vagy cefalosporin baktériumellenes hatását bizonyos mikroorganizmusokkal szemben. A baktériumellenes hatás fokozódásáról abban az esetben beszélünk, ha egy β-laktamázt gátló vegyületet és egy β-laktamáz típusú antibiotikumot együttesen tar10 talmazó készítmény baktériumellenes hatása jelentősen nagyobb, mint az egyes komponensek külön-külön mért baktériumellenes aktivitásának összege.The resistance of certain microorganisms to a particular β-lactam antibiotic is obviously due to the fact that the microorganism cleaves the β-lactam ring of the penicillins and cephalosporins with the β-lactamase enzyme they produce and the product produced by the hash180042 has no antimicrobial activity. Certain compounds have the ability to inhibit β-lactamase enzymes, and when used in combination with penicillin or cephalosporin, such a β-lactamase inhibitor compound enhances the antibacterial activity of penicillin or cephalosporin against certain microorganisms. An enhancement of the antibacterial activity is when the antimicrobial activity of a formulation containing a β-lactamase inhibitor compound and a β-lactamase-type antibiotic is significantly greater than the sum of the antibacterial activity of each component measured separately.
Az eddigiek során számos kísérlet történt β-laktamázzal szemben rezisztens penicillin-származékok előállítására. Ezen kutatások eredménye például a metacillin, oxacillin, kloxacillin, dikloxacillin és floxacillin. E vegyületek klinikai alkalmazása azonban csak Grampozitív baktériumok ellen történik, és hatásuk jóval alacsonyabb, mint például a benzilpenicilliné vagy fe20 noximetilpenicílliné, melyeket általánosan használnak Gram-pozitív fertőzések esetén. Ezenkívül a metacillin, oxacillin, kloxacillin, dikloxacillin és floxacillin — szemben sok más penicillinnel és cefalosporinnal — Gramnegatív baktériumokkal szemben hatástalan. A talál25 mány szerinti eljárással előállított új vegyületek a penicillinek és cefalosporinok általános baktériumellenes hatásával rendelkeznek, mind Gram-pozitív, mipd Gram-negatív baktériumokkal szemben.To date, numerous attempts have been made to produce penicillin derivatives resistant to β-lactamase. The results of these studies include, for example, methacillin, oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin and floxacillin. However, these compounds are used clinically only against Gram positive bacteria and their action is much lower than, for example, benzylpenicillin or phenoxymethylpenicillin, which are commonly used in Gram positive infections. In addition, methacillin, oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin, and floxacillin, in contrast to many other penicillins and cephalosporins, are inactive against gram-negative bacteria. The novel compounds of the present invention have the general antibacterial activity of penicillins and cephalosporins, both against Gram-positive and mipd-Gram-negative bacteria.
Csajkovszkaja és munkatársai [Antibíotiki 13, 155 30 (1968)] számos β-laktamáz-inhibitort vizsgáltak, a meti-1180042 cillinen kívül azonban nem találtak más, megfelelő hatással rendelkező vegyületet. Ugyanakkor a benzilpenicillin-l,l-dioxid teljesen hatástalan volt.A number of β-lactamase inhibitors were tested by Tchaikovsky and co-workers (Antibiotics 13, 155 30 (1968)), but no compound with a corresponding effect was found other than methyl 1180042. However, benzylpenicillin-1,1-dioxide was completely ineffective.
Legutóbbi vizsgálatok szerint a klavulánsav, Sireptomyces clavuligerus által termelt β-laktám típusú vegyület jó β-laktamáz-inhibitornak bizonyult. E vegyület azonban kémiailag instabil. A találmány szerint előállított vegyületek a klavulánsavnál lényegesen stabilabbak.Recent studies have shown that the β-lactam type compound produced by clavulanic acid, Sireptomyces clavuligerus, has been found to be a good β-lactamase inhibitor. However, this compound is chemically unstable. The compounds of the present invention are substantially more stable than clavulanic acid.
A találmány tárgya eljárás olyan új penicillin-származékok előállítására, amelyek baktériumellenes szerként és ezenkívül a mikróbiális eredetű β-laktamáz enzimeket gátló vegyületként használhatók fel. Ezek az új penicillin-származékok a 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxid-szárntazékok és ezek in vivő könnyen hidrolizálódó észterei.The present invention relates to novel penicillin derivatives which are useful as an antibacterial agent and also as a compound for inhibiting microbial β-lactamase enzymes. These novel penicillin derivatives are 2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid 1,1-dioxide derivatives and their readily hydrolyzable esters.
A 3 197 466 és a 3 536 698 számú amerikai szabadalmi leírások, valamint Guddal és munkatársai [Tetrahedron Letters 9, 381 (1962)] benzilpenicillin, és fenoximetil-penicillin 1,1-dioxidjait és ezek észtereit ismertetik. Harrison és munkatársai [J. of the Chemical Society (London), Perkin I, 1772 (1976)] számos penicillin-1,1-dioxidot és 1-oxidot ismertetnek, többek között metíl-ftálimidopcnicillinát-l,l-dioxidot, metil-6,6-dibrómpenicillinát-l,l-dioxidot, metil-penicillinát-la-oxidot, metil-penicillinát-I β-oxidot, 6,6-dibróm-penicillánsav-la-oxidot és 6,6-dibróm-penicillánsav-l β-oxidot.U.S. Patent Nos. 3,197,466 and 3,536,698, and Guddal et al., Tetrahedron Letters 9, 381 (1962), disclose 1,1-dioxide of benzylpenicillin and phenoxymethyl penicillin and esters thereof. Harrison et al., J. Med. of the Chemical Society (London), Perkin I, 1772 (1976)] discloses a number of penicillin-1,1-dioxide and 1-oxide, including methyl phthalimidopcnicillinate 1,1-dioxide, methyl 6,6-dibromopenicillinate, 1,1-dioxide, methyl-penicillinate-la-oxide, methyl-penicillinate-1-oxide, 6,6-dibromo-penicillanic acid-la-oxide and 6,6-dibromo-penicillanic acid-1-oxide.
A találmány tárgya eljárás az I általános képletben bemutatott 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxid-2,2-dimetil-származékok és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak előállítására, ahol Rl hidrogénatom, 2—7 szénatomos alkanoiloxi-(l—4 szénatomos)-alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karboniloxi-(l—4 szénatomos)-alkil- vagy 3-ftalidilcsoport.The present invention is illustrated in formula I is 2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid-l, l-dioxide-2,2-dimethyl-derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R l is hydrogen, C 2-7 C 1 -C 4 alkanoyloxy-C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyloxy-C 1 -C 4 alkyl or 3-phthalidyl.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek baktériumellenes hatásúak és felhasználhatók a β-laktám típusú antibiotikumok baktériumellenes hatásának fokozására.The compounds of formula I according to the invention have antibacterial activity and can be used to enhance the antibacterial activity of β-lactam antibiotics.
A találmány értelmében az I általános képletű vegyületek előállítására úgy járunk el, hogyAccording to the invention, the compounds of the formula I are prepared by the following processes
a) egy ΠΑ általános képletű vegyületet, ahol X jelentése >-S, =»S Ilii 0 vagy > S— 0 képletű csoport, és R1 jelentése a fent megadott, vagy tetrahidropiranil-, benzil-, szubsztituált benzilcsoport, előnyösen p-nitrobenzilcsoport, benzhidril-, 2,2,2-triklóretilcsoport, terc-butilvagy fenacilcsoport, oxidálószerrel, előnyösen káliumpermanganáttal vagy klór-perbenzoesavval reagáltatunk, majd szükség esetén olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 hidrogénatom, a kapott általános képletű 1,1-dioxid-származékból, ahol R1 tetrahidropiranil-, benzil-, szubsztituált benzil-, benzhidril-, 2,2,2-triklóretil-, terc-butil- vagy fenacilcsoport, lehasítjuk a karboxilcsoportot védő csoportot, vagya) a compound of the formula,, wherein X is> -S, = »SIIIi 0 or> S-0, and R 1 is as defined above, or tetrahydropyranyl, benzyl, substituted benzyl, preferably p-nitrobenzyl , benzhydryl, 2,2,2-trichloroethyl, tert-butyl or phenacyl, by reaction with an oxidizing agent, preferably potassium permanganate or chloroperbenzoic acid, and if necessary to prepare compounds of formula I wherein R 1 is hydrogen, the resulting 1,1- dioxide derivative, wherein R 1 is tetrahydropyranyl, benzyl, substituted benzyl, benzhydryl, 2,2,2-trichloroethyl, t-butyl, phenacyl, splitting off the carboxyl-protecting group, or
b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 3-ftalidilcsoport, egy I általános képletű vegyület sóját, ahol R1 hidrogénatom, inért oldószerben, 0— 100 °C hőmérsékleten 3-ftalidilkloriddal vagy 3-ftalidilbromiddal reagáltatunk, vagyb) for preparing compounds of formula I wherein R 1 3-phthalidyl, a salt compound of formula I, wherein R1 is hydrogen, in an inert solvent, is reacted with 3-or 3-ftalidilkloriddal ftalidilbromiddal at 0 ° to 100 ° C, or
c) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 2—7 szénatomos alkanoiloxi-(l—4 szénatomos)-alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karboniloxí-(1—4 szénatomos)-alkilcsoport, egy olyan I általános képletű vegyület sóját, ahol R1 hidrogénatom, valamely R1 fenti jelentésének megfelelő alkilhalogeniddel, inért oldószerben, 0—100 °C hőmérsékleten reagáltatjuk, és kívánt esetben egy keletkezett I általános képletű vegyüleiet, ahol R* hidrogénatom, gyógyszerészeti szempontból elfogadható só előállítására egy bázissal reagáltatunk.c) for the preparation of compounds of formula I wherein R 1 is C 2 -C 7 alkanoyloxy (C 1 -C 4) alkyl or C 1 -C 4 alkoxycarbonyloxy (C 1 -C 4) alkyl having the formula: a salt of a compound of formula I wherein R 1 is a hydrogen atom, with an alkyl halide as defined above for R 1 , in an inert solvent at a temperature of 0-100 ° C, and optionally reacting with a base of a compound of formula I wherein R * is hydrogen; .
Az előzőekben az I, a II és a III általános képletekkel megadott szerkezetű új vegyületeket a szabadalmi leírás során a 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav — IVA képlet — származékainak nevezzük el.The novel compounds of the above formulas I, II and III are referred to herein as derivatives of 2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid, Formula IVA.
A IVA képleten a biciklikus alapvázhoz szaggatott vegyértékvonallal kapcsolt szubsztituensek a biciklusos váz síkja alatt elhelyezkedő szubsztituenseket jelölik. Ezek a szubsztituensek α-konfigurációjúak. Ezzel szemben a kihúzott vegyérték vonal lal a biciklusos alapvázhoz kötött szubsztituensek az alapváz síkja felett helyezkednek el. Ez utóbbiak β-konfigurációjúak.In the formula IVA, the substituents linked to the bicyclic backbone by a dotted line represent the substituents located below the plane of the bicyclic backbone. These substituents are in the α-configuration. In contrast, with the drawn valence line, the substituents attached to the bicyclic backbone are located above the backbone plane. The latter have a β-configuration.
Abban az esetben, ha az I általános képletben R1 egy in vivő könnyen hidrolízálódó észterképző csoport, úgy az elméletileg egy R1—OH általános képletű alkoholból származik, így a —COOR1 általános képletű csoport az I általános képletben egy észtercsoport. Ezenfelül R1 olyan természetű, hogy a —COOR1 csoport in vivő könnyen hasad, amikor szabad karboxilcsoport jön létre. Más szóval R1 olyan csoport, hogy ha az I általános képletű vegyületet (ahol R1 in vivő könnyen hidrolizálódó észterképzőcsoport) emlős vérhez vagy szövetbe adjuk, úgy olyan I általános képletű vegyületet kapunk, ahol &' hidrogénatom.In the case where in formula I R 1 is an ester-forming residue readily hydrolyzable in vivo, it is theoretically derived from an alcohol of formula R 1 -OH, such as COOR 1 group of formula I wherein one ester group. In addition, R 1 is such that the -COOR 1 group is readily cleaved in vivo when a free carboxyl group is formed. In other words, R 1 is a group that when added to a mammalian blood or tissue, the compound of formula I (wherein R 1 is a readily hydrolyzable ester-forming moiety) provides a compound of formula I wherein " hydrogen is.
A fentiekben jellemzett R1 csoportok jól ismertek a penicillin-kémiában. Ezek a legtöbb esetben növelik a penic'llin-származék abszorpciós tulajdonságait. Ezenfelül az R1 csoportnak olyannak kell lennie, hogy az adott vegyület gyógyszerészeti szempontból elfogadható legyen, továbbá, ha in vivő hasad, gyógyszerészeti szempontból elfogadható termék szabaduljon fel.Represented by the above R 1 groups are well known in the penicillin chemistry. In most cases, they increase the absorption properties of the penic'llin derivative. In addition, the R 1 group must be such that the compound is pharmaceutically acceptable and, when in vivo cleaved, releases a pharmaceutically acceptable product.
A találmány szerinti eljárás során olyan vegyületeket állítunk elő, ahol R1 előnyösen 3-ftalidil- vagy a X és a XI általános képleten megadott csoportok, ahol R3 és R4 hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, továbbá, ahol R5 1—4 szénatomos alkilcsoport.The process of the present invention provides compounds wherein R 1 is preferably 3-phthalidyl or X and XI, wherein R 3 and R 4 are hydrogen, methyl or ethyl, and wherein R 5 is 1-4. C 1 -C 4 alkyl.
Az I általános képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárás egy előnyös kivitelezési változata szerint úgy állítjuk elő, hogy a II vagy a III általános képletű vegyületeket oxidáljuk. Az oxidációra a szulfoxidokat szulfonátokká való oxidáláskor használt ismert oxidálószereket használunk. Az oxidációt előnyösen fémpermanganátokkal, például alkálifém-permanganátokkal, alkáliföldfém-permanganátokkal, szerves peroxisavakkal, például szerves peroxi-karbonsavakkal végezzük. Előnyösen végezhetjük a reakciót például nátrium-permanganáttal, kálium-permanganáttal, 3-klórperbenzoesawal vagy perecetsavval.The compounds of formula I are prepared according to a preferred embodiment of the process of the invention by oxidizing the compounds of formula II or III. Known oxidizing agents used to oxidize sulfoxides to sulfonates are used for oxidation. The oxidation is preferably carried out with metal permanganates such as alkali metal permanganates, alkaline earth metal permanganates, organic peroxy acids such as organic peroxycarboxylic acids. Preferably, the reaction may be carried out with, for example, sodium permanganate, potassium permanganate, 3-chloroperbenzoic acid or peracetic acid.
Ha egy II vagy III általános képletű vegyületet fémpermanganátot használva oxidálunk egy I általános képletű vegyületté, úgy a reakciót előnyösen megfelelő oldószerekkel készült reakcióeiegyben, a permanganátra számítva 0,5 és 5 mólekvivalens közötti mennyiségű II vagy III általános képletű vegyület és előnyösen 1 mólekvivalens mennyiségű permanganát jelenlétében végezzük.When the compound of formula II or III is oxidized using a metal permanganate to a compound of formula I, the reaction is preferably carried out in a reaction mixture with suitable solvents in the presence of 0.5 to 5 molar equivalents of the compound II or III and preferably 1 molar equivalent of permanganate. carried out.
Oldószerként olyan vegyületet használunk, amely sem a kiindulási anyagokkal, sem a termékkel nem reagál; ilyen oldószer a víz. Adott esetben vízzel elegyedő, de a permanganáttal nem reagáló oldószerrel egészítjük ki a reakcióelegyet, előnyösen tetrahidrofuránnal.The solvent used is a compound which does not react with either the starting materials or the product; such a solvent is water. Optionally, a water-miscible but inert inert solvent is added to the reaction mixture, preferably tetrahydrofuran.
-2180042-2180042
A reakciót általában —20 °C és 50 °C közötti, előnyösen 0 °C hőmérsékleten végezzük. 0 °C hőmérsékleten a reakció általában rövid idő alatt, pl. egy órán belül lezajlik. Bár a reakciót végezhetjük semleges, lúgos vagy savas körülmények között, előnyösen az I általános képletű vegyületek β-laktám gyűrűjének hasadása elkerülésére a reakciót gyakorlatilag semleges reakciókörülmények között végezzük. Gyakran előnyös, ha a reakcióelegy pH-ját pufferral semleges értékre állítjuk be.The reaction is usually carried out at a temperature of -20 ° C to 50 ° C, preferably 0 ° C. At 0 ° C, the reaction is usually carried out in a short time, e.g. in one hour. Although the reaction may be carried out under neutral, alkaline or acidic conditions, it is preferable to carry out the reaction under essentially neutral reaction conditions to avoid cleavage of the β-lactam ring of the compounds of formula I. It is often advantageous to adjust the pH of the reaction mixture to neutral with buffer.
A reakció termékét ismert módszerekkel különítjük el. A fölös mennyiségben jelenlevő permanganátot nátriumbiszulfittal bontjuk, majd a terméket kicsapjuk és szűréssel elkülönítjük. A magnéziumoxidtól úgy különítjük el a terméket, hogy szerves oldószerbe rázzuk át, majd desztillációval eltávolítjuk az oldószert. Abban az esetben, ha a reakció végén a termék oldatban marad, úgy ismert oldószeres extrakcióval különítjük el.The reaction product is isolated by known methods. The excess permanganate was decomposed with sodium bisulfite and the product was precipitated and collected by filtration. The product is separated from the magnesium oxide by shaking it in an organic solvent and then distilling off the solvent. If the product remains in solution at the end of the reaction, it is isolated by known solvent extraction.
A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös kivitelezési változata szerint a II és a III általános képletű vegyületeket szerves peroxisavval, pl. peroxi-karbonsavval oxidáljuk az I általános képletű vegyületekké. Ilyenkor a reakciót nem reakcióképes szerves oldószerrel készült reakcióelegyben végezzük, és 4 mólekvivalens közötti mennyiségű II vagy III általános képletű vegyület és előnyösen 1,2 ekvivalens mennyiségű oxidálószer jelenlétében. Oldószerként előnyösen klórozott szénhidrogéneket, mint például diklórmetánt, kloroformot vagy 1,2-diklóretánt; étereket, mint például dietilétert, tetrahidrofuránt vagy 1,2-dimetoxietánt használunk.In another preferred embodiment of the process according to the invention, the compounds of the formulas II and III are prepared with organic peroxyacid, e.g. peroxycarboxylic acid to form compounds of formula I. In this case, the reaction is carried out in a reaction mixture with a non-reactive organic solvent in the presence of 4 molar equivalents of the compound of formula II or III and preferably 1.2 equivalents of the oxidizing agent. Preferred solvents are chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane.
A reakciót általában —20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25 °C hőmérsékleten végezzük. 25 °C hőmérsékleten a reakcióidő 2—16 óra.The reaction is generally carried out at a temperature of -20 ° C to 50 ° C, preferably at 25 ° C. At 25 ° C, the reaction time is 2-16 hours.
A terméket általában úgy különítjük el, hogy az oldószert csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval eltávolítjuk. A terméket jól ismert módszerekkel tisztíthatjuk.The product is generally isolated by removing the solvent by distillation under reduced pressure. The product may be purified by well known methods.
Ha a II vagy a III képletű vegyület oxidálását egy I általános képletű vegyületté szerves peroxisavval végezzük, a reakcióelegyet előnyösen katalizátorral, például mangánsóval, mint például mangán-acetil-acetonáttal egészítjük ki.When the compound of Formula II or III is oxidized to a compound of Formula I by organic peroxyacid, the reaction mixture is preferably supplemented with a catalyst such as manganese salt such as manganese acetylacetonate.
Előállíthatjuk azokat az I általános képletű vegyületeket, ahol R1 hidrogénatom, oly módon is, hogy egy olyan I általános képletű vegyület R1 védőcsoportját, adott esetben egy penicillin-karbonsav-védőcsoportot hasítunk.Compounds of formula I wherein R 1 is hydrogen may be prepared by cleavage of the R 1 protecting group of a compound of formula I, optionally with a penicillin carboxylic acid protecting group.
A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös kivitelezési változata szerint az olyan I általános képletű vegyületek, ahol R1 az előzőekben megadott jelentésű, előállítására úgy járunk el, hogy egy IV általános képleten bemutatott szerkezetű vegyületet, ahol R1 az előzőekben megadott jelentésű, oxidálunk.The invention according to another preferred embodiment of the compounds of formula I, wherein R 1 as defined hereinbefore, the preparation is carried out by a compound of structure shown in IV of structural formula: wherein R 1 as defined above may be oxidized.
Az oxidációs reakciót hasonló reakciókörülmények között végezzük, mint amit a II vagy a ΠΙ általános képletű vegyületek oxidálása kapcsán ismertettünk, azzal a különbséggel, hogy kétszeres mennyiségű oxidálószert használunk.The oxidation reaction is carried out under similar reaction conditions to those described for the oxidation of compounds of formula II or ΠΙ, except that twice the amount of oxidizing agent is used.
A találmány szerinti eljárás értelmében az I általános képletű vegyületek előállítására az I általános képletű vegyületeket, ahol R vagy R1 hidrogénatom, észterezzük. A kiválasztott módszer természetesen az észterképző csoport természetétől függ, a megfelelő módszer kiválasztása a szakember számára nem okoz nehézséget. Abban az esetben, ha R1 3-ftálidil-csoport, vagy egy X vagy egy XI általános képletű csoport, ahol R3, R4 és R5 az előzőekben megadott jelentésű, a vegyületeket az I általános képletű vegyületek, ahol R vagy R1 hidrogénatom, alkilezésével állítjuk elő; az alkilezést például 5 3-ftálidil-halogeniddel egy XII vagy egy XIII általános képletű vegyülettel végezzük, ahol Q halogénatom, továbbá ahol R3, R4 és R5 az előzőekben megadott jelentésűek.According to the process of the present invention, compounds of formula I wherein R or R 1 are hydrogen are esterified to produce compounds of formula I. The method chosen will, of course, depend on the nature of the ester-forming group and will not be difficult for one skilled in the art to select. In the case where R 13 is a 3-phthalidyl group, or a group of the formula X or XI, wherein R 3 , R 4 and R 5 are as defined above, the compounds are of the formula I, wherein R or R 1 hydrogen, alkylated; alkylation with, for example, 5 3-phthalidyl halide with a compound of Formula XII or XIII, wherein Q is halogen, and wherein R 3 , R 4 and R 5 are as defined above.
A halogenid kifejezés alatt klórozott, brómozott vagy 10 jódozott származékokat értünk.The term halide refers to chlorinated, brominated or iodinated derivatives.
A fentiekben ismerteteti reakciót oly módon végezzük, hogy az I képletű vegyület, ahol R1 hidrogénatom, sóját előnyös, poláris, szerves oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban oldjuk, majd az oldathoz 15 mólekvivalens mennyiségű halogenidet adunk. Amikor a reakció teljessé válik, a terméket ismert módszerekkel izoláljuk. Gyakran előnyös, ha a reakcióelegyet fölös mennyiségű vízzel hígítjuk, majd a terméket vízben nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk, amiután desz20 tillációval eltávolítjuk az oldószert. Kiindulási sókként előnyösen alkálifémsókat, például nátrium- vagy káliumsókat, tercier-aminsókat, mint például trietilamint, N-ctil-piperidint, Ν,Ν-dimetil-anilint vagy N-metil-morfolinsókat használunk.The above reaction is carried out by dissolving the salt of the compound of formula I wherein R 1 is hydrogen in a preferred polar organic solvent such as Ν, Ν-dimethylformamide and adding 15 molar equivalents of the halide. When the reaction is complete, the product is isolated by known methods. It is often preferable to dilute the reaction mixture with excess water and then extract the product with a water immiscible organic solvent, followed by distillation to remove the solvent. The starting salts are preferably alkali metal salts such as sodium or potassium salts, tertiary amine salts such as triethylamine, N-methylpiperidine, Ν, Ν-dimethylaniline or N-methylmorpholine salts.
A reakciót 0 °C és 100 °C közötti, általában 25 °C hőmérsékleten végezzük.The reaction is carried out at a temperature of 0 ° C to 100 ° C, generally 25 ° C.
A reakció teljessé válásához szükséges idő több tényezőtől függ, például a reagensek koncentrációjától, vagy a reagensek reakcióképességétől. így például a halogeni30 det vizsgálva, a jodid gyorsabban reagál, mint a bromid, amely viszont gyorsabban reagál, mint a klorid. Gyakran előnyös a klorid használatakor, ha a reakcióelegyet legfeljebb egy mólekvivalens mennyiségű alkálifém-jodiddal egészítjük ki. Ez elősegíti a reakció gyors le35 zajlását. A reakcióidő az összes fenti tényező figyelembevételével 1 óra és 24 óra között változik.The time needed for the reaction to complete is dependent on several factors, such as the concentration of the reagents or the reactivity of the reagents. For example, when tested for halogen, iodide reacts faster than bromide, which in turn reacts faster than chloride. It is often preferred to use chloride up to one molar equivalent of alkali metal iodide. This facilitates a rapid reaction. The reaction time varies from 1 hour to 24 hours, taking into account all of the above factors.
Azt a II általános képletű vegyületet, ahol R1 hidrogénatom, azaz a 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-la-oxidot a találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivi40 felezési változata szerint a 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsav-la-oxid brómatomjainak hasításával állítjuk elő. A brómatomok hasítását ismert hidrogenolízises reakcióval végezzük. Például úgy járunk el, hogy a 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsav-la45 -oxid oldatát atmoszferikus nyomású hidrogéngáz vagy egy nem reakcióképes gázzal, például nitrogénnel vagy argonnal kevert hidrogéngáz alatt, katalitikus mennyiségű kalciumkarbonátos palládium katalizátor jelenlétében keverjük vagy rázzuk. A reakcióelegyet előnyösen 50 rövidszénláncú alkanolokkal, például metanollal; éterekkel, például tetrahidrofuránnal vagy dioxánnal; kis molekulasúlyú észterekkel, például etilacetáttal vagy butilacetáttal; vízzel vagy a fentiek elegyeivel készítjük el. Előnyösen olyan oldószert választunk, amelyben a 55 dibróm-származék oldódik. A hidrogenolízist általában szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomás és 4,5 atmoszféra közötti nyomáson végezzük. A katalizátort általában a dibróm-származék mennyiségére számítva 10% és 100% közötti mennyiségben adagoljuk a reak60 cióelegyhez, bár nagyobb mennyiségek is használhatók.A compound of formula II wherein R 1 is hydrogen, i.e., 2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid la-oxide, according to a preferred embodiment of the process of the invention is 2,2-dimethyl-6,6-. is obtained by cleavage of bromine atoms of dibromopen-3-carboxylic acid la-oxide. Cleavage of the bromine atoms is accomplished by a known hydrogenolysis reaction. For example, a solution of 2,2-dimethyl-6,6-dibromo-penam-3-carboxylic acid-la45-oxide is treated with atmospheric hydrogen gas or a catalytic amount of calcium carbonate in hydrogen gas mixed with a non-reactive gas such as nitrogen or argon. stirring or shaking in the presence of a catalyst. The reaction mixture is preferably mixed with 50 lower alkanols such as methanol; ethers such as tetrahydrofuran or dioxane; low molecular weight esters such as ethyl acetate or butyl acetate; water or a mixture of the above. Preferably, the solvent in which the dibromo derivative 55 is soluble is selected. Hydrogenolysis is generally carried out at room temperature, at atmospheric pressure to 4.5 atmospheric pressure. The catalyst is generally added to the reaction mixture in an amount of from 10% to 100% based on the amount of the dibromo derivative, although larger amounts may be used.
A reakció általában egy óra alatt lezajlik. A reakció lezajlása után a II általános képletű vegyületet, ahol R1 hidrogénatom, szűrést követő csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval különítjük el.The reaction usually takes about an hour. After completion of the reaction, the compound of formula II, wherein R 1 is hydrogen, is isolated by filtration under reduced pressure.
A 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsav-la-oxid2,2-Dimethyl-6,6-dibromopen-3-carboxylic acid la-oxide
-3180042 előállítására a 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsavat ekvivalens mennyiségű 3-kIórperbenzoesavvai oxidáljuk, tetrahidrofuránnal készült reakcióelegyben, 0 OC és 25 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül egy órán át. A reakciót Harrison és munkatársai szerint végezzük [J. Chemical Society (London), Perkin I, 1772, 1976). A 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsav előállítására Clayton módszere szerint járunk el [J. Chemical Society (London); C, 2123,1969].-3180042 for the preparation of 2,2-dimethyl-6,6-dibromo penam-3-carboxylic acid an equivalent amount of 3-kIórperbenzoesavvai oxidizing reaction in tetrahydrofuran at a temperature between O 0 C and 25 ° C for about one hour. The reaction was carried out according to Harrison et al., J. Med. Chemical Society (London), Perkin I, 1772, 1976). The preparation of 2,2-dimethyl-6,6-dibromopen-3-carboxylic acid is carried out according to the method of Clayton [J. Chemical Society (London); C, 2123.1969].
A III általános képletű vegyületet, ahol R* hidrogénatom, azaz a 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l β-oxid előállítására a 2,2-dimetiI-penam-3-karbonsavat szabályozott oxidációnak vetjük alá. Úgy járunk el, hogy aThe compound of formula III wherein R * is hydrogen, i.e., 2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid, is subjected to controlled oxidation to produce 2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid-1-oxide. We proceed by a
2,2-dimetii-penam-3-karbonsavat nem reakcióképes oldószerrel készült reakcióelegyben, 0 ’C hőmérsékleten, egy órán át mólekvivalens mennyiségű 3-klórperbenzoesawal reagáltatjuk. Oldószerként előnyösen klórozott szénhidrogéneket, például kloroformot vagy diklórmetánt; éterekét, például dietilétert vagy tetrahidrofuránt; vagy kis molekulasúlyú észtereket, például etilacetátot vagy butiiacetátot használunk.2,2-Dimethyl-penam-3-carboxylic acid is reacted with 3-chloroperbenzoic acid in molar equivalents for one hour in a reaction mixture with a non-reactive solvent. Preferred solvents are chlorinated hydrocarbons such as chloroform or dichloromethane; ethers such as diethyl ether or tetrahydrofuran; or low molecular weight esters such as ethyl acetate or butyl acetate.
Az előállított terméket ismert módszerekkel különítjük el.The product obtained is isolated by known methods.
Az olyan II és III általános képletű vegyületek előállítására,'ahol Rl in vivő könnyen hic|rolizálódó észterképző-csoport, úgy járunk el, hogy azokat a II vagy ΙΠ általános képletű vegyületeket, ahol az általános képletben R1 hidrogénatom, ismert eljárásokkal észterezzük. Abban az esetben, ha R* 3-ftálidil- vagy egy olyan X vagy XI általános képletű csoport, ahol R3, R4 és R5 az előzőekben megadott jelentésű, úgy a terméket a megfelelő II vagy III általános képletű vegyület, ahol Rl hidrogénatom, alkilezésével kapjuk meg. Az alkilezést 3-ftálidíl-halogeniddel, vagy egy XII vagy ΧΙΠ általános képletű vegyülettel végezzük.A II and III compounds of the general formula 'wherein L R in vivo readily hic | rolizálódó ester-forming group, are prepared by the inclusion in Annex II or ΙΠ compounds wherein esterification in the formula R1 is hydrogen, by known methods. In the case where R * 3-phthalidyl or a group of formula X or XI wherein R 3 , R 4 and R 5 have the meanings given above, the product is the corresponding compound of formula II or III wherein R 1 hydrogen by alkylation. Alkylation is carried out with 3-phthalidyl halide or a compound of formula XII or ΧΙΠ.
A reakciót pontosan úgy végezzük, ahogy azt az előzőekben a 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxidnak a 3-ftálidil-halogeniddel vagy a XII vagy XIII általános képletű vegyületek egyikével kivitelezett észterezése kapcsán megadtuk.The reaction is carried out exactly as described above for the esterification of 2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid 1,1-dioxide with 3-phthalidyl halide or one of the compounds of formula XII or XIII.
A II/A általános képletű kiindulási anyagok szűkebb körét képező olyan II általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 in vivő könnyen hidrolizálódó észterképző csoport, a 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsav egy megfelelő észterét oxidáljuk, majd az így kapott vegyületről lehasítjuk a brómatomokat. A 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsav észterét ismert módszerekkel állítjuk elő a 2,2-dimetiI-6,6-dibróm-penam-3-kafbonsavból. Az oxidációt például mólekvivalens mennyiségű 3-klórperbenzoesawal végezzük, ahogy azt az előzőekben a 2,2-dimetil-6,6-díbróm-penam-3-karbonsavnak 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsav-la-oxiddá való oxidálása kapcsán ismertettük. A brómhasítást a 2,2-dimetil-6,6-díbróm-penam-3-karbonsav-la-oxid brómhasitásakor ismertetettek szerint végezzük.For the preparation of compounds of Formula II from the group of II / The starting materials of the formula, wherein R 1 in vivo easily hydrolyzable ester residue, 2,2-dibromo-6,6-dimethyl-penam-3-carboxylic acid ester with an appropriate oxidizing and then cleaving the bromine atoms from the compound thus obtained. The ester of 2,2-dimethyl-6,6-dibromo-penam-3-carboxylic acid is prepared from 2,2-dimethyl-6,6-dibromo-penam-3-carboxylic acid by known methods. The oxidation is carried out, for example, with a molar equivalent of 3-chloroperbenzoic acid, as previously described for 2,2-dimethyl-6,6-dibromo-penam-3-carboxylic acid, 2,2-dimethyl-6,6-dibromo-penam-3-carboxylic acid. oxidation to la-oxide. Bromine cleavage is performed as described for bromination of 2,2-dimethyl-6,6-dibromo-penam-3-carboxylic acid la-oxide.
Azoknak a III általános képletű kiindulási anyagoknak az előállítására, ahol az általános képletben R* in vivő könnyen hidrolizálható észtercsoport, úgy járunk el, hogy a 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav egy megfelelő észterét oxidáljuk. Az utóbbi vegyületet ismert módszerekkel állítjuk elő a 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav észterezésével. Az oxidációt például mólekvivalens mennyiségű 3-kÍórpefbenzoesavval végezzük, az előzőekben a 2,2-dÍmetfl-penafn-3-karbonsavnak 2,2-di metii-penam-3-karbonsav-l β-oxiddá való oxidálása kapcsán megadottak szerint.For the preparation of starting materials of formula III wherein R * in vivo is an easily hydrolyzable ester group, the appropriate ester of 2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid is oxidized. The latter compound is prepared by known methods by esterification of 2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid. The oxidation is carried out, for example, with a molar equivalent of 3-chloropefenzoic acid, as previously described for the oxidation of 2,2-dimethyl-penafn-3-carboxylic acid to 2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid-1-oxide.
Azoknak a II általános képletű vegyületeknek az előállítására, ahol R1 karboxil-védőcsoport, kétféleképpen járhatunk el. Előállíthatjuk a vegyületet oly módon, hogy a védőcsoportot hozzákapcsoljuk a 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-la-oxidhoz. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy (a) hozzákapcsoljuk a karboxilcsoportot védő csoportot a 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsavhoz; majd (b) a védett 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsavat mólekvivalens mennyiségű 3-klórperbenzoesavval védett 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsav-la-oxiddá oxidáljuk; végül (c) a védett 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-kart)onsav-Ια-oxidot hidrogenolízissel brómmentesítjük.There are two ways of preparing the compounds of formula II wherein R 1 is a carboxyl protecting group. The compound may be prepared by coupling the protecting group to 2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid la-oxide. However, it is also possible to (a) couple the carboxyl protecting group to 2,2-dimethyl-6,6-dibromopen-3-carboxylic acid; and (b) the molar equivalent of protected 2,2-dimethyl-6,6-dibromo-penam-3-carboxylic acid into 2,2-dimethyl-6,6-dibromo-penam-3-carboxylic acid la-oxide. oxidized; and (c) deprotecting the protected 2,2-dimethyl-6,6-dibromopenam-3-carboxylic acid? -oxide by hydrogenolysis.
Azoknak a III általános képletű vegyületeknek az előállítására, ahol R1 karboxilcsoportot védő csoport, úgy járunk el, hogy hozzákötjük a védőcsoportot a 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l β-oxidhoz. Eljárhatunk azonban egy másik előnyös kivitelezési változat szerint oly módon is, hogy (a) hozzákötjük a karboxilcsoportot védő csoportot a 2,2-dimetil-penam-3-karbonsavhoz; majd (b) a védett 2,2-dimetil-penam-3-karbonsavat mólekvivalens mennyiségű 3-klórperbenzoesavval az elő zőekben megadottak szerint eljárva oxidáljuk.For those compounds of formula III of the formula wherein R1 is a carboxyl protecting group, we are prepared by bonding the protecting group to the 2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid L-β-oxide. However, in another preferred embodiment, it is possible to (a) link the carboxyl protecting group to 2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid; and (b) oxidizing the protected 2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid with a molar equivalent of 3-chloroperbenzoic acid as described above.
Az előállított I, II és III általános képletű vegyületek, ahol az általános képletekben R1 hidrogénatom, savak és ezért bázisokkal sókat képeznek. Ezek a sók a találmány oltalmi köréhez tartoznak. A sókat ismert eljárásokkal állítjuk elő, például oly módon, hogy reagáltatjuk a savas és bázikus vegyületeket. A reakciót általában I : 1 mólarányban, vizes, nem vizes vagy részben vizes reakcióelegyben végezzük. A sókat a reakció lezajlását követően szűréssel, a terméket nem oldó oldószerrel végzett kicsapást követően szűréssel, az oldószer eltávolításával, vizes oldószerek vagy vizes oldatok használatakor például fagyasztva szárítással különítjük el.The compounds of formulas I, II and III, wherein R 1 is hydrogen, are acids and thus form salts with bases. These salts are within the scope of the invention. Salts are prepared by known methods, for example by reacting acidic and basic compounds. The reaction is usually carried out in a 1: 1 molar ratio in aqueous, non-aqueous or partially aqueous reaction mixture. After the reaction, the salts are isolated by filtration, the product precipitated with a non-solvent by filtration, removal of the solvent, and use of aqueous solvents or aqueous solutions, such as freeze-drying.
A sóképzést végezhetjük szerves vagy szervetlen bázisokkal, például ammóniával, szerves aminokkal, alkálifém-hidroxidokkal, -karbonátokkal, -hidrogénkarbonátokkal, -hidridekkel vagy -alkoxidokkal; továbbá alkáli-földfém-hidroxidokkal, -karbonátokkal, -hidridekkel vagy -alkoxidokkal. A fenti bázisok közül előnyösen használhatjuk a primer aminokat, például az n-propilamint, n-butilammt, anilint, ciklohexilamint, benzilamint és az oktilamint; a szekunder aminokat, például a dietilamint, morfolint, pirrolidont és a piperidint, N-metíl-morfofint és az l,5-diazabiciklo[4.3.0]-non-5-ént; hidroxidokat, mint például a nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot, ammóniumhidroxidot és a báriumhidroxidot; az alkoxidokat, mint például a nátrium-etoxidot és a kálium-etoxidot; a hidrideket, mint példgul a kalciumhidridet és a nátriumhidridet; a karbonátokat, mint például a káliumkarbonátot és a nátriumkarbonátot; a bikarbónátokat, például a nátriumblkarbonátot és a káliumbikarbonátot; előnyösen használhatjuk a hosszúszénláncú zsírsavak alkálifémsóit, például a nátrium-2-etilhexanoátot.The salt formation may be carried out with organic or inorganic bases such as ammonia, organic amines, alkali metal hydroxides, carbonates, bicarbonates, hydrides or alkoxides; and alkali-earth metal hydroxides, carbonates, hydrides or alkoxides. Of the above bases, primary amines such as n-propylamine, n-butylam, aniline, cyclohexylamine, benzylamine and octylamine are preferred; secondary amines such as diethylamine, morpholine, pyrrolidone and piperidine, N-methylmorphophin and 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene; hydroxides, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium hydroxide and barium hydroxide; alkoxides such as sodium ethoxide and potassium ethoxide; hydrides such as calcium hydride and sodium hydride; carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate; bicarbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate; alkali metal salts of long chain fatty acids such as sodium 2-ethylhexanoate are preferred.
Az I, II és III általános képletű vegyületek előnyös tulajdonságú sói a nátrium-, kálium- és trietilaminsók.Preferred salts of the compounds I, II and III are sodium, potassium and triethylamine salts.
Ahogy azt az előzőekben már megadtuk, a találmány szerinti I általános képletű vegyületek és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói közepes erősség® baktériumellenes hatással rendelkező vegyületek. Annak az I általános képletű vegyületnek, ahol R.1 hidrogén-4-As stated above, the compounds of the formula I according to the invention and their pharmaceutically acceptable salts have moderate potency antimicrobial activity. For a compound of formula I wherein R 1 is hydrogen-4-
atom, in vitro baktériumellenes hatását a vegyület különböző mikroorganizmusokkal szemben mért legkisebb növekedésgátló koncentrációjával jellemezhetjük. A méréshez az International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing által javasolt [Ericcson és Sherris, Acta Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp. 217, A) és B) fejezetek, 1—90. oldal, 1970] módszert használtuk. A mérést infúziós agarral és automatikus oltással végeztük. Az egy éjszakán át növekvő tenyészeteket százszorosára hígítottuk, majd 10 000— 20 000 sejtet tartalmazó 0,002 ml inokulummal oltottuk a 20 ml térfogatú Petri-csészébe helyezett agar felületét. Húsz, egyenként kétszeres hígítással vizsgáltuk a mérendő vegyületet, az eredeti koncentráció 200 μg/ml. 18 órán át 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk a tenyészeteket, majd meghatároztuk az egyes telepek számát. A legkisebb növekedésgátló koncentrációnak azt a legalacsonyabb koncentrációt fogadtuk el, amely mellett puszta szemmel vizsgálva a táptalajt, nem figyelhettünk meg növekedést.Atoms, the in vitro antibacterial activity can be characterized by the lowest growth inhibitory concentration of the compound against various microorganisms. The assay is recommended by the International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing [Ericcson and Sherris, Acta Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp. 217, Chapters A and B, pp. 1-90. , 1970]. The measurement was performed with infusion agar and automatic inoculation. Cultures growing overnight were diluted 100-fold and inoculated with 0.002 ml of inoculum containing 10,000 to 20,000 cells in a 20 ml Petri dish. Twenty two-fold dilutions of the compound were assayed at an initial concentration of 200 μg / ml. The cultures were incubated for 18 hours at 37 ° C and the number of colonies was determined. The lowest concentration at which growth inhibition was observed was the lowest concentration at which growth was not observed with the naked eye.
A 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxid több mikroorganizmussal szemben vizsgált legkisebb növekedésgátló koncentrációit az 1. táblázatban adjuk meg.The minimum growth inhibitory concentrations of 2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid 1,1-dioxide tested against several microorganisms are given in Table 1.
1. táblázatTable 1
A penam-3-karbonsav-l,l-dioxid in vitro baktériumellenes hatásaIn vitro antimicrobial activity of penam-3-carboxylic acid 1,1-dioxide
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek és ezek sói in vivő szintén baktériumellenes hatásúak. Ennek a hatásnak a vizsgálatára intraperitoneális oltással akut kísérleti fertőzést váltottunk ki egerekben. A fertőzést a vizsgált mikroorganizmus sztenderdizált tenyészetével végeztük, amit sertés gyomormucinban szuszpendáltunk. A fertőzést oly módon sztenderdizáltuk, hogy az egereknek 10—10-szeres LD)00-dózist adtunk az egyes mikroorganizmusokból. Az LD100 jelenti azt a legkisebb inokulum mennyiséget, amely szükséges a nem kezelt kontroll egerek 100%-ának elpusztításához. A vizsgálandó vegyületet többszörös adagban kapták a kísérleti állatok. A vizsgálat végén a vizsgált vegyület aktivitását a túlélő állatok számával jellemeztük; egy adott vegyület aktivitását a túlélő állatok %-ában adjuk meg.The compounds of the formula I according to the invention and their salts also exhibit antimicrobial activity in vivo. To investigate this effect, acute experimental infection was induced in mice by intraperitoneal vaccination. Infection was performed with a standardized culture of the test microorganism suspended in porcine gastric mucin. Infection was standardized by administering to mice a 10-10 fold dose of LD ) 00 from each microorganism. LD 100 represents the minimum amount of inoculum required to kill 100% of untreated control mice. The test compound was administered in multiple doses to the experimental animals. At the end of the study, the activity of the test compound was characterized by the number of surviving animals; activity of a given compound is expressed as a percentage of surviving animals.
A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben R1 hid5 rogénatom, in vitro baktériumellenes hatással rendelkeznek, és ez lehetővé teszi a vegyületek ipari antimikrobiális készítményként való felhasználását, például a yíz kezelésére, az iszap baktériumtartalmának szabályozására, a festék és a faanyagok kezelésére, továbbá topiká10 fis használatú fertőtlenítőszerek készítésére. Ha a találmány szerinti vegyületet topikálisan alkalmazzuk, gyakran előnyös, ha az aktív anyagot nem toxikus vivőanyaggal, például növényi vagy ásványi olajokkal, vagy egy krémmel keverjük, A hatóanyagot oldhatjuk vagy disz15 pergálhatjuk egy folyékony halmazállapotú hígítóanyagban vagy oldószerben, mint például vízben, alkanolokban, glikolokban vagy ezek elegyeiben. A legtöbb esetben az aktív hatóanyagot a teljes készítmény súlyára számítva 0,1% és 10% közötti mennyiségben használ20 juk.I according to the invention are compounds wherein in formula R 1 hid5 rogénatom, have in vitro antibacterial activity, and this allows the use of industrial antimicrobial composition as compounds such as yíz treatment of the sludge bacteria content for controlling the toner and for the treatment of wood and for the preparation of topical disinfectants. When the compound of the invention is applied topically, it is often preferable to mix the active ingredient with a non-toxic carrier such as vegetable or mineral oils or a cream. The active ingredient may be dissolved or dispersed in a liquid diluent or solvent such as or mixtures thereof. In most cases, the active ingredient is used in an amount of from 0.1% to 10% by weight of the total composition.
A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek és ezek sóinak in vivő biológiai hatása lehetővé teszi, hogy a vegyületeket orális vagy paren: érái is adagolással felhasználhassuk az emlősök, köztük 25 az ember bakteriális fertőzéseinek kezelésére. Különösen előnyösen használhatjuk a találmány szerinti vegyületeket az ember ezen vegyületekre érzékeny baktériumok okozta fertőzéseinek, például a Neisseria gonorrhoeae törzsei által okozott fertőzések kezelésére.The in vivo biological activity of the compounds of the formula I and their salts allows the compounds to be used orally or parenterally for the treatment of bacterial infections in mammals, including man. The compounds of the present invention are particularly useful for treating infections in humans caused by bacteria susceptible to these compounds, such as strains of Neisseria gonorrhoeae.
Ha a találmány szerinti I általános képletű vegyületeket vagy ezek sóit emlősök, elsősorban ember terápiás kezelésére használjuk, úgy azokat egymagukban, vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyagokkal vagy hígítóanyagokkal együtt adagoljuk. Adagol35 hatjuk a készítményt orálisan vagy parenterálisan, azaz intramuszkulárisan, szubkután vagy intraperitoneálisan. A vivőanyagct vagy a hígítószert az adagolás módja határozza meg. így például, ha orálisan akarjuk adagolni a készítményt, úgy a találmány szerinti baktériumellenes 40 hatású penam-származékot tablettákban, kapszulákban, cukorkákban, por alakú készítményekben, szirupokban, elixírekben, vizes oldatokban vagy szuszpenziókban adagoljuk, a sztenderd gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően. Az aktív összetevő mennyiségi aránya a 45 vivőanyaghoz természetesen az aktív összetevő kémiai természetétől, oldhatóságától és stabilitásától függ, továbbá függ a készítmény hatóanyag-tartalmától. A találmány szerinti eljárással előállított IA általános képletű baktériumellenes hatású vegyületeket tartalmazó gyógy50 szerészeti készítmények a hatóanyagot általában 2Ö% és 95% közötti mennyiségben tartalmazzák. Orálisan adagolható tabletták esetén a vivőanysg például laktóz, rátriumpitrát és a foszforsav sói lehetnek. Használhatunk különböző, a hatóanyag eloszlását elősegítő anya55 gokat is, például keményítőt, kenőanyagokat, például magnéziumsztearátot, nátrium-lauril-szulfátot vagy talkumot. Az orális adagolásra használható kapszulák készítésekor hígítószerként liktózt és nagymolekulasályú polietilén-glikolokat használunk. Ha az orális 60 adagoláskor vizes szuszpenziót kívánunk használni, úgy az aktív összetevőt emulgeáló- és szuszpendálószerckkpl kombináljuk. Adott esetben kiegészíthetjük a készítményt édesítőszerrel és/vagy illatosítószerekkel is.When used in the therapeutic treatment of mammals, in particular humans, the compounds of formula I or salts thereof are administered alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers or diluents. The composition may be administered orally or parenterally, i.e. intramuscularly, subcutaneously, or intraperitoneally. The vehicle or diluent will be determined by the route of administration. For example, when the composition is to be administered orally, the antibacterial penam 40 of the present invention is administered in tablets, capsules, lozenges, powder formulations, syrups, elixirs, aqueous solutions or suspensions, according to standard pharmaceutical practice. The amount of active ingredient in the carrier 45 will of course depend on the chemical nature, solubility and stability of the active ingredient, and will depend on the active ingredient content of the composition. Pharmaceutical compositions containing the antimicrobial compounds of formula IA of the present invention generally contain from about 2% to about 95% of the active ingredient. In the case of tablets for oral administration, the carrier may be, for example, salts of lactose, sodium nitrate and phosphoric acid. Various other active ingredients may be used, such as starch, lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate or talc. In the case of capsules for oral administration, diluents include lithose and high molecular weight polyethylene glycols. If an aqueous suspension is to be used for oral administration, the active ingredient is combined with an emulsifying and suspending agent. Optionally, a sweetening and / or perfuming agent may be added.
Parentcrális, azaz intramuszkuláris, intraperitoneális, _65 szubkután vagy intravénás adagoláshoz általában azFor parenteral administration, i.e., intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous or intravenous administration, the
-511 aktív vegyület steril oldatait állítjuk elő, az oldatok pHját előnyös értékre állítjuk be, vagy pufferezzük. Intravénás adagoláshoz olyan készítményt állítunk elő, amely izotóniás.Sterile solutions of the -511 active compound are prepared, the pH of the solutions is preferably adjusted, or buffered. For intravenous administration, a composition is prepared which is isotonic.
Ahogy azt a fentiekben közöltük, a találmány szerinti eljárással előállított baktériumellenes vegyületeket felhasználhatjuk az ember a vegyületekre érzékeny mikroorganizmusok okozta fertőzéseinek kezelésére. A készítményt előíró orvos meghatározza az egy adott beteg számára szükséges dózist, ami a beteg korától, súlyától, az egyes betegek egyéni reagálásától, továbbá a beteg tüneteinek természetétől és súlyosságától függ. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket általában orálisan használjuk, naponta és testsúlykilogrammonként 10 mg és 200 mg közötti mennyiségben. Parenterális adagoláshoz naponta és testsúlykilogrammonként 10 mg és 400 mg közötti mennyiségű hatóanyagot használunk. Ezek az adatok csupán szemléltető jellegűek, egyes esetekben ezen határokon kívül eshetnek a szükséges dózisok. 20As stated above, the antibacterial compounds of the present invention can be used to treat infections in humans caused by microorganisms sensitive to the compounds. The prescribing physician will determine the dosage required for a particular patient, which will depend upon the age, weight, individual response of the individual patient and the nature and severity of the patient's symptoms. The compounds of the present invention are generally administered orally at daily doses ranging from 10 mg to 200 mg / kg body weight. For parenteral administration, 10 mg to 400 mg of active ingredient per day and per kilogram of body weight are used. These data are for illustrative purposes only and in some cases may be outside the required dosage range. 20
A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek és ezek sói jelentős mértékben gátolják a mikrobiális β-laktamáz enzimek aktivitását, továbbá fokozzák a β-laktám típusú antibiotikumok (penicillinek és cefalosporinok) baktériumellenes hatását 25 számtalan mikroorganizmussal, különösen a β-laktamáz enzimet termelőkkel szemben. Azt, hogy a találmány szerinti IA általános képletű vegyületek fokozzák a β-laktám típusú antibiotikumok hatását, bizonyíthatjuk olyan kísérletekkel, amelyben meghatározzuk a vizsgált antibiotikum legkisebb növekedésgátló koncentrációit önmagában, továbbá meghatározzuk egy IA általános képletű vegyület legkisebb növekedésgátló koncentrációját szintén önmagában. Ezeket az értékeket azután összehasonlítjuk azokkal a legkisebb növekedésgátló koncentrációkkal, amelyet az adott antibiotikum és az I általános képletű vegyület kombinációjával kaptunk. Abban az esetben, ha a két vegyületet tartalmazó 5 készítmény baktériumellenes hatása jelentősen nagyobb, mint amit az egyes összetevők külön-külön mért hatásából jósolhatnánk, akkor hatásfokozódásról beszélünk. A több vegyületet tartalmazó kombinációk legkisebb növekedésgátló koncentrációit a Barry és 10 Sabath módszerrel határozzuk meg [Manual of Clinical Microbiology, kiadó: Lenette, Spaulding és Traunt, 2. kiadás, 1974, American Society fór Microbiology].The compounds of the formula I and their salts according to the invention significantly inhibit the activity of microbial β-lactamase enzymes and enhance the antibacterial activity of β-lactam antibiotics (penicillins and cephalosporins) against a wide variety of microorganisms, in particular β-lactamase enzymes. . The potency of β-lactam antibiotics to enhance the activity of β-lactam antibiotics of the present invention can be demonstrated by assaying the lowest growth inhibitory concentrations of the test antibiotic alone, and by determining the lowest growth inhibitory concentration of a compound of formula IA alone. These values are then compared to the lowest growth inhibitory concentrations obtained with the combination of the particular antibiotic and the compound of formula I. In the case where the antibacterial activity of the composition containing the two compounds is significantly greater than that which could be predicted from the individual activity of each of the components, this is an enhancement. Minimum growth inhibitory concentrations of multi-compound combinations were determined by the Barry and 10 Sabath Methods (Manual of Clinical Microbiology, published by Lenette, Spaulding and Traunt, 2nd Edition, 1974, American Society for Microbiology).
A 2. táblázatban adjuk meg azoknak a kísérleteknek az eredményeit, amelyek szemléltetik, hogy a 2,2-di15 metil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxid növeli az ampicillin biológiai hatását. A 2. táblázat adataiból kiderül, hogy az ampicillin és a 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-1,1-dioxid legkisebb növekedésgátló koncentrációja 19 ampicillin-rezisztens Staphylococcus aureus törzszsel szemben 200 μg/ml. Ugyanakkor az ampicillin és a 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxid keverékeinek legkisebb növekedésgátló koncentrációja 1,56 μg/ml és 3,12 μg/ml. Ez más szóval azt is jelenti, hogy míg az ampicillin legkisebb növekedésgátló koncentrációja 19 Staphylococcus aureus törzzsel szemben 200 μg'ml, addig 3,12 μg/ml 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxid jelenlétében ez a legkisebb növekedésgátló koncentráció 1,56 μg/ml-re csökken. A 2. táblázat más adatai szerint az ampicillin baktériumellenes hatása 30 26 ampicillin-rezisztens Haemophilus influenzáé törzszsel, 18 ampicillin-rezisztens Klebsiella pneumoniae törzzsel és 15 anaerob Bacterides fragilis törzzsel szemben fokozódik a találmány szerinti egyik vegyület jelenlétében.Table 2 shows the results of experiments demonstrating that 2,2-di15 methyl penam-3-carboxylic acid 1,1-dioxide enhances the biological activity of ampicillin. Table 2 shows that the lowest growth inhibitory concentration of ampicillin and 2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid 1,1-dioxide is 19 μg / ml against 19 ampicillin-resistant Staphylococcus aureus strains. However, mixtures of ampicillin and 2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid 1,1-dioxide have a minimum growth inhibitory concentration of 1.56 μg / ml and 3.12 μg / ml. In other words, while the lowest growth inhibitory concentration of ampicillin against 19 strains of Staphylococcus aureus is 200 μg'ml, in the presence of 2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid 1,1-dioxide it is 3,12 μg / ml. the minimum growth inhibitory concentration is reduced to 1.56 μg / ml. Other data in Table 2 show that the antimicrobial activity of ampicillin against 30 ampicillin-resistant strains of Haemophilus influenzae, 18 ampicillin-resistant strains of Klebsiella pneumoniae and 15 anaerobic strains of Bacterides fragilis is enhanced in the presence of a compound of the invention.
2. táblázatTable 2
A penam-3-karbonsav-l,l-dioxid hatása az amplicillin baktériumellenes aktivitásáraEffect of penam-3-carboxylic acid 1,1-dioxide on the antimicrobial activity of amplicillin
3.táblázatTable 3
A penam-3-karbonsav-l,l-dioxid hatása a penicillin G baktériumellenes aktivitásáraEffect of penam-3-carboxylic acid 1,1-dioxide on penicillin G antimicrobial activity
-613-613
4. táblázatTable 4
A penam-3-karbonsav-l,l-dioxid hatása a karbenicillin baktériumellenes aktivitásáraEffect of penam-3-carboxylic acid 1,1-dioxide on the antimicrobial activity of carbenicillin
5. táblázatTable 5
A penám-3-karbonsav-l,l-dioxid hatása a cefazolin baktériumellenes aktivitásáraEffect of penam-3-carboxylic acid 1,1-dioxide on the antimicrobial activity of cefazoline
A 3., 4. és 5. táblázatban bemutatjuk a benzil-penicillin (penicillin G), a karbenicillin (a-karboxi-benzil-penicillin) és a cefazolin ant bakteriális hatásának fokozódását Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzáé, Klebsiella pneumoniae és Bacteroides fragilis törzsekkel szemben.Tables 3, 4 and 5 show the antimicrobial potency enhancement of benzyl penicillin (penicillin G), carbenicillin (α-carboxybenzyl penicillin) and cefazoline in Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae and Bacteroides frag. opposite.
A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek és ezek sói in vivő fokozzák a β-laktám-típusú antibiotikumok baktériumellenes hatásosságát. Ez azt jelenti, hogy csökkentik az egyébként letális mennyiségű β-laktamáz enzimet termelő baktériumokkal fertőzött egerek gyógyításához szükséges antibiotikum mennyiségét.The compounds of the formula I and their salts produced by the process of the present invention enhance the antibacterial activity of β-lactam antibiotics in vivo. This means that they reduce the amount of antibiotic needed to cure mice infected with bacteria that otherwise produce lethal β-lactamase.
Az a tény, hogy a találmány szerinti I általános képletű vegyületek s ezek sói növelik a β-laktám-típusú antibiotikumok hatásosságát a β-laktamáz enzimet termelő baktériumokkal szemben, azt jelenti, hogy rendkívül előnyösen használhatók fel az emlősök, különösen az ember baktériumok okozta fertőzéseinek kezelésekor a β-laktám-típusú antibiotikumokkal kombinálva. Bakteriális fertőzések kezelésekor a találmány szerinti IA általános képletű vegyületet keverhetjük a β-laktám-típusú antibiotikummal, majd a két hatóanyagot együttesen adagolhatjuk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a találmány szerinti IA általános képletű vegyületet a kezelés során a β-laktám-típusú antibiotikummal egy időben, de külön-külön adagoljuk. Egyes esetekben előnyös, ha a betegnek először a találmány szerinti IA általános képletű vegyületet adagoljuk, majd ezt követően juttatjuk szervezetébe a β-laktám-típusú antibiotikumot.The fact that the compounds of the formula I according to the invention and their salts increase the efficacy of β-lactam-type antibiotics against β-lactamase-producing bacteria means that they can be used very advantageously in infecting mammals, especially humans. treatment with β-lactam antibiotics. In the treatment of bacterial infections, the compound of formula IA of the present invention may be admixed with the β-lactam antibiotic and the two agents administered together. Alternatively, the compound of formula IA of the present invention may be administered simultaneously with, but separately, the β-lactam antibiotic during treatment. In some cases, it is preferable to first administer a compound of formula IA of the present invention and then administer the β-lactam antibiotic.
Ha a β-laktám-típusú antibiotikum hatásának fokozására a találmány szerinti 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxidot vagy ennek in vivő könnyen hidrolizálódó észtercsoportot tartalmazó származékát hasz náljuk, úgy azt a sztenderd gyógyszerészeti hígítóanyagokkal vagy vivőanyagokkal keverve adagoljuk. Az előzőekben ismertetett módon állítjuk elő a másik β-lak35 tám-típusú antibiotikummal együtt adagolt és 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxidot, vagy ennek in vivő könnyen hidrolizálódó észtercsoporttal észterezett származékát tartalmazó egykomponensű baktériumellenes készítményt. Azok a készítmények, amelyek gyógy40 szerészeti szempontból elfogadható vivőanyagot, egy β-laktám-típusú antibiotikumot és a találmány szerintiWhen used to enhance the effect of the β-lactam antibiotic of the present invention comprising 2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid 1,1-dioxide or a readily hydrolyzable ester group thereof, it is used with standard pharmaceutical diluents or carriers. mixed. A one-component antimicrobial composition containing 2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid 1,1-dioxide or an ester derivative thereof which is readily hydrolyzable in vivo, is co-administered with the other β-lac35 support type antibiotic as described above. Formulations containing a pharmaceutically acceptable carrier, a β-lactam antibiotic and the
2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxidot, vagy ennek könnyen hidrolizálódó észterszármazékát vagy sóját tartalmazzák, általában 5% és 80% közötti mennyi45 ségben tartalmaznak gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyagot.They contain 2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid 1,1-dioxide, or an ester derivative or a salt thereof which is readily hydrolysable, and generally contain from 5% to 80% of a pharmaceutically acceptable carrier.
Ha a találmány szerinti 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxidot, vagy ennek in vivő könnyen hidrolizálódó észter-származékát egy másik β-laktám-típusú an50 tibiotikummal együtt használjuk, úgy a készítményt orálisan vagy parenterálisan, azaz intramuszkulárisan, szubkután vagy intraperitoneálisan adagolhatjuk. Bár a betegnek adagolandó dózist a kezelőorvos maga dönti el, a találmány szerinti 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l55 -dioxid vagy ennek észter-származékának vagy sójának mennyisége úgy aránylik a β-laktám-típusú antibiotikum mennyiségéhez, mint 1: 3—-3:1. Továbbá, ha a találmány szerinti 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxidot vagy ennek egy észter-származékát vagy sóját 60 egy másik β-laktám-típusú antibiotikummal együtt adagoljuk, úgy a naponta orálisan adott készítmény mindkét összetevőből testsúlykilogrammra számítva 10 mg és 200 mg közötti mennyiségben van jelen. Ha a két antibiotikumot tartalmazó készítményt naponta parenteráli65 san adagoljuk, úgy a két antibiotikum testsúlykilo7When the 2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid 1,1-dioxide or its readily hydrolyzable ester derivative thereof is used in combination with another β-lactam an50 tibiotic, the preparation is administered orally or parenterally, that is, intramuscular, subcutaneous or intraperitoneal administration. Although the dosage to be administered to a patient is determined by the attending physician, the amount of 2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid 1,155-dioxide or its ester derivative or salt thereof is proportional to the amount of the β-lactam antibiotic, like 1: 3 to 3: 1. Further, when the 2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid 1,1-dioxide or an ester derivative or salt thereof of the present invention is administered in combination with another β-lactam antibiotic, the daily oral formulation of both It is present in an amount of from 10 mg to 200 mg per kilogram body weight of the ingredient. If the formulation containing the two antibiotics is administered parenterally daily, the two antibiotics will
-715 grammra számítva 10 mg és 400 mg közötti mennyiségben van jelen. Ezek az adatok szemléltető jellegűek, egyes esetekben ezen intervallumon kívül eső hatóanyagmennyiségek adagolása is szükséges lehet. A továbbiakban ismertetünk néhány olyan β-laktám-típusú antibiotikumot, amelyeket a találmány szerinti 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxiddal vagy ennek észtereivel vagy sóival együtt adagolunk: 6-(2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav, 6-(2-fenoxi-acetamido)-2,2-dímetil-penam-3-karbonsav, 6-(2-fenil-propion-amido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav,It is present in amounts of 10 mg to 400 mg per -715 grams. These data are illustrative, and in some cases it may be necessary to administer amounts outside this range. The following describes some of the β-lactam antibiotics administered in combination with the 2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid 1,1-dioxide or the esters or salts thereof of the present invention: 6- (2-phenylacetamido) -2,2-Dimethyl-penam-3-carboxylic acid, 6- (2-phenoxyacetamido) -2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid, 6- (2-phenyl-propionamide) -2,2 dimethyl-penam-3-carboxylic acid,
6-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav,6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) -2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid,
6-(D-2-amino-2-[4-hidroxifenil]-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav,6- (D-2-amino-2- [4-hydroxyphenyl] acetamido) -2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid,
6-(D-2-amino-2-[l,4-ciklohexadienil]-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav,6- (D-2-amino-2- [l, 4-cyclohexadienyl] acetamido-2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid,
6-(l-amino-ciklohexán-karboxamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav,6- (l-amino-cyclohexane-carboxamido) -2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid,
6-(2-karboxi-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav,6- (2-carboxy-2-phenylacetamido) -2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid,
6-(2-karboxi-2-[3-tienil]-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav,6- (2-carboxy-2- [3-thienyl] acetamido) -2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid,
6-(D-2-[4-etil-piperazin-2,3-dion-l-karboxamido]-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav, 6-(D-2-[4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido]-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav, 6-(D-2-szulfo-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav,6- (D-2- [4-Ethyl-piperazine-2,3-dione-1-carboxamido] -2-phenyl-acetamido) -2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid, 6- (D-2 - [4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carboxamido] -2-phenylacetamido) -2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid, 6- (D-2-sulfo-2-phenylacetamide) ) -2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid,
6-(D-2-szulfoamino-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav,6- (D-2-sulfoamino-2-phenylacetamido) -2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid,
6-(D-2-[imidazo1idin-2-on-l-karboxamido]-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav,6- (D-2- [imidazo1idin-2-one-l-carboxamido] -2-phenylacetamido) -2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid,
6-(D-[3-metil-szulfonil-imidazolidin-2-on-l-karbo-; xamido]-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav,6- (D- [3-methylsulfonyl-imidazolidin-2-one-1-carboxylic acid] -2-phenylacetamido) -2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid,
6-([hexahidro-lH-azepin-l-il]-metilén-amino)-2,2-dimetil-3-karbonsav,6 - ([hexahydro-lH-azepin-l-yl] methylene-amino) -2,2-dimethyl-3-carboxylic acid,
6-(2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-acetoxi-metilészter,6- (2-phenylacetamido) -2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid acetoxymethyl ester,
6-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-acetoxi-metilészter,6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) -2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid acetoxymethyl ester,
6-(D-2-amino-2-[4-hidroxifenil]-acetamido)-2,2-dimetil-pcnam-3-karbonsav-acetoxi-mctilészter,6- (D-2-amino-2- [4-hydroxyphenyl] acetamido) -2,2-dimethyl-PCNA-3-carboxylic acid-acetoxy-mctilészter,
6-(2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-pivaloil-oxi-metilészter,6- (2-phenylacetamido) -2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid pivaloyloxymethyl ester,
6-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-pivaloil-oxi-metilészter,6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) -2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid pivaloyloxymethyl ester,
6-(D-2-amino-2-[4-hidroxifenil]-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-pivaloil-oxi-metilészter,6- (D-2-amino-2- [4-hydroxyphenyl] acetamido) -2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid pivaloyloxymethyl ester,
6-(2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l-(etoxi-karbonil-oxi)-etilészter,6- (2-phenylacetamido) -2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid, l- (ethoxy-carbonyloxy) ethyl ester,
6-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l-(etoxi-karbonil-oxi)*etilészter, ö-(D-2 -amino-2-[4-hidroxifenil]-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l-(etoxi-karbonil-oxi)-etilészter, 6-(2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav. -3-ftálidilészter, 6-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-3-ftálidiIészter,6- (D-2-Amino-2-phenylacetamido) -2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid 1- (ethoxycarbonyloxy) * ethyl ester, δ- (D-2-amino-2) - [4-Hydroxyphenyl] -acetamido-2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid 1- (ethoxycarbonyloxy) -ethyl ester, 6- (2-phenylacetamido) -2,2-dimethyl-penam -3-Carboxylic acid -3-phthalidyl ester, 6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) -2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid 3-phthalyl ester,
6-(D-2-amino-2-[4-hidroxifenil]-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-3-ftálidilészter,6- (D-2-amino-2- [4-hydroxyphenyl] acetamido) -2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid 3-phthalidyl,
6-(2-fenoxi-karbonil-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil• -penam-3-karbonsav,6- (2-phenoxycarbonyl-2-phenylacetamido) -2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid,
6-(2-toliloxi-karbonil-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav,6- (2-tolyloxy-carbonyl-2-phenylacetamido) -2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid,
6-(2-[5-indanil-oxi-karbonil]-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav,6- (2- [5-carbonyl-indanyl-oxy] -2-phenylacetamido) -2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid,
6-(2-fenoxi-karbonil-2-[3-tienil]-acetamido)-2,2-dlmetil-penam-3-karbonsav, 6-(2-toliloxi-karbonil-2-[3-tienil]-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav, 6-(2-[5-indanil-oxi-karbonil]-2-[3-tienil]-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav, 6-(2,2-dimetil-5-oxo-4-fenil-l-imidazolidinil)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav és c fentiekben ismertetett vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói.6- (2-Phenoxy-carbonyl-2- [3-thienyl] -acetamido) -2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid, 6- (2-tolyloxycarbonyl-2- [3-thienyl] -acetamide ) -2,2-Dimethyl-penam-3-carboxylic acid, 6- (2- [5-indanyloxycarbonyl] -2- [3-thienyl] -acetamido) -2,2-dimethyl-penam-3- carboxylic acid, 6- (2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl) -2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid, and pharmaceutically acceptable salts of the compounds described above.
Ahogy az a szakemberek előtt ismeretes, a fenti β- f As is known to those skilled in the art, the above β- f
-laktám-típusú vegyületek egy része akkor hatásos, ha orálisan vagy parenterálisan adagoljuk őket, míg más vegyületek csak parenterális adagolással fejtik ki hatásukat. Abban az esetben, ha a találmány szerinti 2,2-di- » metil-penam-3-karbonsav-l, 1-dioxidot vagy ennek észterét vagy sóját csak parenterálisan adagolható β-laktári-típusú antibiotikummal együtt adagoljuk, úgy parenterális adagolásra alkalmas készítményt kell előállítanunk. Ha a találmány szerinti 2,2-dimetil-penam-3karbonsav-1,1-dioxidot vagy ennek észterét vagy sóját orálisan vagy parenterálisan adagolható β-laktám-típusú antibiotikummal adjuk együtt, úgy mind orálisan, mind parenterálisan adagolható készítményt előállíthatunk.Some of the lactam-type compounds are effective when administered orally or parenterally, while other compounds are effective only when administered parenterally. When the 2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid 1,1-dioxide or its ester or salt of the present invention is administered only with a parenteral β-lactar antibiotic, the parenteral preparation we have to produce. When the 2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid 1,1-dioxide or its ester or salt thereof is co-administered with an orally or parenterally administered β-lactam antibiotic, both orally and parenterally can be formulated.
Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a találmány szerinti 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l, 1-dioxidot vagy ennek észterét vagy sóját orálisan adagoljuk, ugyanakkor a másik β-laktám-típusú antibiotikumot parenterálisan juttatjuk a szervezetbe; eljárhatunk oly módon is, hogy a találmány szerinti 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-1,1-dioxidot vagy ennek észterét vagy sóját parenterálisan adagoljuk, ugyanakkor a másik β-laktám-típusú antibiotikumot orálisan juttatjuk a szervezetbe.However, it is also possible to administer the 2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid 1,1-dioxide or an ester or salt thereof according to the invention orally, while the other β-lactam antibiotic is administered parenterally; Alternatively, the 2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid 1,1-dioxide of the invention, or an ester or salt thereof, may be administered parenterally while the other β-lactam antibiotic is administered orally.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban példákkal szemléltetjük.The invention is further illustrated by the following examples.
Az infravörös abszorpciós spektrumokat káliumbromid tablettákban vagy Nujolban határoztuk meg, az elnyelési maximumokat hullámhosszakban (cm-1) adjuk meg, A mágneses magrezonancia spektrumot 60 MHz-en mértük deutéro-kloroformban (CDC13), perdeutero-dimetilszulfoxidban (DMSO—d6) vagy deutérium-oxidban (D2O); a maximumokat rész per millió részként (ppm) adjuk meg tetrametil-szilánhoz vagy nátrium-2,2-dimetil-sziIapentán-5-szulfonáthoz viszonyítsa.The infrared absorption spectra were determined on KBr tablets or in Nujol, the absorption maxima are reported in wave lengths (cm -1), the nuclear magnetic resonance spectrum of 60 MHz were measured in deuterochloroform (CDC1 3), perdeutero dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6) or in deuterium oxide (D 2 O); the maximum is given in parts per million parts (ppm) relative to tetramethylsilane or sodium 2,2-dimethylsilapentane-5-sulfonate.
1. példaExample 1
A 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l ,1-dioxidelőállításaPreparation of 2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid 1,1-dioxide
130 ml víz és 4,95 ml jégecet elegyében 6,51 g (41 mM) káliumpermanganátot oldunk, az oldatot 5 °C hőmérrékletre hűtjük, majd 4,58 g (21 mM), 50 ml vízben oldott és 5 °C hőmérsékletre hűtött 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-nátriumsót adunk hozzá. 20 percen át 5 °C hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd eltávolítjuk a hűtőfürdőt. Addig adunk szilárd nátriumbiszulfitot a reakcióelegyhez, míg a káliumpermanganát színeA solution of potassium permanganate (6.51 g, 41 mM) in 130 ml of water and 4.95 ml of glacial acetic acid was cooled to 5 ° C, then dissolved in 4.58 g (21 mM) of water (50 ml) and cooled to 5 ° C. Sodium salt of 2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid is added. After stirring at 5 ° C for 20 minutes, the cooling bath was removed. Solid sodium bisulfite was added until the color of the potassium permanganate
-817-817
eltűnik, amiután szűrjük a reakcióelegyet. Az eredeti térfogat felének megfelelő telített nátriumklorid oldatot adunk a vizes szűrlethez, majd pH-ját 1,7-re állítjuk be. Etilacetáttal extraháljuk az így kapott savas oldatot. Vizmentesítjük az extraktumot, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk, amiután desztillációs maradékként 3,47 g 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxidot kapunk. Nátriumkloriddal telítjük a vizes anyalúgot, majd etilacetáttal még egyszer extraháljuk. Vízmentesítjük az etilacetátos oldatot, és csökkentett nyomáson desztiláljuk, amiután desztillációs maradékként 0,28 g terméket kapunk. A termék szintén 2,2-dimetií-penam-3-karbonsav-l,l-dioxid. így összesen 3,75 g termékhez jutunk (78%-os kitermelés).disappear after filtration of the reaction mixture. Saturated sodium chloride solution corresponding to half the original volume was added to the aqueous filtrate and the pH was adjusted to 1.7. The resulting acidic solution is extracted with ethyl acetate. The extract was dried and distilled under reduced pressure to give 3.47 g of 2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid 1,1-dioxide as a distillation residue. The aqueous mother liquor was saturated with sodium chloride and extracted once more with ethyl acetate. The ethyl acetate solution was dried and distilled under reduced pressure to give 0.28 g of product as a distillation residue. The product is also 2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid 1,1-dioxide. A total of 3.75 g (78%) of product is obtained.
Az előállított vegyület mágneses magrezonanciaspektruma (DMSO—d6): 1,40 (szingulett, 3H); 1,50 (szingulett, 3H); 3,13 (dublett, 1H, Jj: 16 Hz, J2: 2 Hz); 3,63 (dublett, 1H, Jj: 16 Hz, J2: 4 Hz); 4,22 (szingul út, 1H) és 5,03 (dublett, 1H, Jp 4 Hz, J2: 2 Hz) ppm.The compound has magnetic magrezonanciaspektruma (DMSO-d6): 1.40 (s, 3H); 1.50 (singlet, 3H); 3.13 (doublet, 1H, J = 16 Hz, J 2 : 2 Hz); 3.63 (doublet, 1H, Jj: 16 Hz, J 2 : 4 Hz); 4.22 (singlet path, 1H) and 5.03 (doublet, 1H, Jp 4 Hz, J 2 : 2 Hz) ppm.
2. példaExample 2
A 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-benzilészter-l,l-dioxid előállítása ml etanol-mentes kloroformban nitrogén atmoszféra alatt és jégfürdőben 6,85 g (24 mM) 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-benziIésztert oldunk, majd keverés közben két adagban (a két adagolás között több perc teljen el) 4,78 g 85%-os tisztaságú 3-klórperbenzoesavat adunk az oldathoz. 30 percen át jégfürdőben folytatjuk a keverést, majd további 45 percen át külső hűtés nélkül. Vizes, 8,5 pH-jú lúgoldattal mossuk a reakcióelegyet, a mosást telített nátriumkloriddal megismételjük, majd vízmentesítjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet. Desztillációs maradékként 7,05 g terméket kapunk. Az előállított termék a vizsgálatok szerint 5,5 : 1 arányban tartalmaz 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-benzilészter-l-oxidotés2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-benzilészter-1,1 -dioxidot.Preparation of 2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid benzyl ester 1,1-dioxide in ml ethanol-free chloroform under nitrogen and in an ice bath 6.85 g (24 mM) of 2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid Benzyl ester is dissolved and 4.78 g of 85% pure 3-chloroperbenzoic acid are added in two portions (several minutes between each addition). Stirring was continued for 30 minutes in an ice bath and then for another 45 minutes without external cooling. Wash the reaction mixture with aqueous pH 8.5, repeat the wash with saturated sodium chloride, then dry and distill under reduced pressure. 7.05 g of product are obtained as a distillation residue. The product obtained was found to contain 5.5: 1 2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid benzyl ester 1-oxide and 2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid benzyl ester 1,1-dioxide in a ratio of 5.5: 1.
A fenti 5,5 : 1 arányú szulfoxid-szulfon-keverék 4,85 gját 50 ml etanol-mentes kloroformban oldjuk, majd nitrogénatmoszféra alatt, keverés közben, szobahőmérsékleten 3,2 g 85%-os tisztaságú 3-klórperbenzosavat adunk az oldathoz. 2,5 órán át keverjük a reakcióelegyet, majd etilacetáttal hígítjuk. A kapott elegyet 8,0 pH-jú vízhez adjuk, majd elkülönítjük a két réteget. 8,0 pH-jú vízzel, majd telített nátriumklorid oldattal mossuk a szerves oldószeres fázist, amiután nátriumszulfáttal vízmentesítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva 3,59 g 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-benzilészter-1,1 -dioxidot kapunk.Dissolve 4.85 g of the above 5.5: 1 sulfoxide sulfone mixture in 50 ml of ethanol-free chloroform and add 3.2 g of 85% pure 3-chloroperbenzoic acid under stirring at room temperature under nitrogen. The reaction mixture was stirred for 2.5 hours and then diluted with ethyl acetate. The resulting mixture was added to water at pH 8.0 and the two layers were separated. Wash the organic solvent phase with water, pH 8.0, then brine, then dry over sodium sulfate. Removal of the solvent under reduced pressure gave 3.59 g of 2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid benzyl ester 1,1-dioxide.
Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma (CDC13): 1,28 (szingulett, 3H); 1,58 (szingulett, 3H); 3,42 (multiplett, 2H); 4,37 (szingulett, 1H); 4,55 (multiplett, 1H); 5,18 (kvartett, 2H, J: 12 Hz) és 7,35 (szingulett, 5H) ppm.The nuclear magnetic resonance spectrum of the compound obtained (CDC1 3): 1.28 (s, 3H); 1.58 (singlet, 3H); 3.42 (multiplet, 2H); 4.37 (singlet, 1H); 4.55 (multiplet, 1H); 5.18 (quartet, 2H, J: 12Hz) and 7.35 (singlet, 5H) ppm.
3. példaExample 3
A 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxid előállítása ml metanol és 10 ml etilacetát elegyében 8,27 gPreparation of 2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid 1,1-dioxide in a mixture of methanol / ml of ethyl acetate (8.27 g)
2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-benzilészter-l,l-dioxi- dot oldunk, az oldathoz lassú ütemben 10 ml vizet, majd 12 g 5% palládiumot tartalmazó kalciumkarbonátos katalizátort adunk. Körülbelül 4 atmoszféra nyomású hidrogéngáz alatt 40 percen át rázzuk a reakcióelegyet, majd 5 Supercial (diatomaföld) szűrési segédanyag jelenlétében szűrjük. Metanollal mossuk a szűrési maradékot, a mosást vizes metanollal megismételjük, majd hozzáadjuk a szűrlethez a mosófolyadékokat. A szerves oldószer nagy részének eltávolítására csökkentett nyomáson desz10 tilláljuk az elegyet. A desztillációs maradékot etilacetát és víz 2,8 pH-jú elegyében oldjuk. Elkülönítjük az etilacetátos réteget, a vizes fázist etilacetáttal még egyszer extraháljuk. Egyesítjük az etilacetátos extraktumokat, majd telített nátriumklorid oldattal mossuk, és nátrium15 szulfáttal vízmentesítjük, majd csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert. A desztillációs maradékként kapott terméket etilacetát és éter 1: 2 arányú elegyében szuszpendáljuk, amiután 2,37 g, 148—151 °C hőmérsékleten olvadó 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxi20 dót kapunk. Az etilacetát-éter elegyet desztilláljuk, amiután desztillációs maradékként további 2,17 g terméket kapunk.2,2-Dimethyl-penam-3-carboxylic acid benzyl ester 1,1-dioxide was dissolved and water (10 ml) was slowly added, followed by 12 g of 5% palladium-on-calcium carbonate catalyst. The reaction mixture was shaken for 40 minutes under about 4 atmospheric hydrogen and then filtered in the presence of 5 Supercial (diatomaceous earth) filtration aids. Wash the filter residue with methanol, repeat the wash with aqueous methanol, and add the washings to the filtrate. The mixture is distilled under reduced pressure to remove most of the organic solvent. The distillation residue was dissolved in a mixture of ethyl acetate and water at pH 2.8. The ethyl acetate layer was separated and the aqueous phase was extracted once more with ethyl acetate. The ethyl acetate extracts were combined, washed with a saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, and the solvent removed under reduced pressure. The product obtained as a distillation residue was suspended in ethyl acetate: ether (1: 2) to give 2.37 g of 2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid 1,1-dioxo20 m.p. 148-151 ° C. The ethyl acetate-ether mixture was distilled off to give 2.17 g of product as a distillation residue.
4. példaExample 4
A 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-pivaloil-oxi-metilészter-1,1 -dioxid-előállításaPreparation of 2,2-Dimethylpenam-3-carboxylic acid pivaloyloxymethyl ester 1,1-dioxide
2 ml N,N-dimetilformamidban 0,615 g (2,41 mM)In 2 ml of N, N-dimethylformamide 0.615 g (2.41 mM)
2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxidot oldunk, az oldathoz 0,215 g (2,50 mM) diizopropil-etilamint, majd 0,365 ml klórmetil-pivalátot adunk. Szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük a reakcióelegyet, majd etilacetát35 tál cs vízzel hígítjuk. Elkülönítjük az etilacetátos fázist, amit háromszor vízzel és egyszer telített nátriumklorid oldattal mosunk. Ezután nátriumszulfáttal vízmentesítjük az etilacetátos oldatot, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk. Desztillációs maradékként szilárd halmaz40 állapotú, 103—104 °C olvadáspontú terméket kapunk, ami a 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-pivaloil-oxi-metilészter-1,1-dioxiddal azonos.2,2-Dimethyl-penam-3-carboxylic acid 1,1-dioxide was dissolved and 0.215 g (2.50 mM) of diisopropylethylamine was added followed by 0.365 ml of chloromethyl pivalate. After stirring at room temperature for 24 hours, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (35 mL) water. The ethyl acetate layer was separated and washed three times with water and once with saturated sodium chloride solution. The ethyl acetate solution was then dried over sodium sulfate and then distilled under reduced pressure. The residue was distilled to give a solid, m.p. 103-104 ° C, identical to 2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid pivaloyloxymethyl ester 1,1-dioxide.
Az előállított vegyület CDCl3-ban vizsgált mágneses magrezonancia spektruma: 1,27 (szingulett, 9H); 1,47 45 (szingulett, 3H); 1,62 (szingulett, 3H); 3,52 (mujjiplett, 2H); 4,47 (szingulett, 1H); 4,70 (multiplett, 1H); 5,73 (dublett, 1H, J: 6,0 Hz) és 5,98 (dublett, 1H, J: 6,0 Hz).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl 3 ) of the prepared compound: 1.27 (singlet, 9H); 1.47 - 45 (singlet, 3H); 1.62 (singlet, 3H); 3.52 (mujplet, 2H); 4.47 (singlet, 1H); 4.70 (multiplet, 1H); 5.73 (doublet, 1H, J: 6.0 Hz) and 5.98 (doublet, 1H, J: 6.0 Hz).
5. példaExample 5
A 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-3-ftálidilészter-l,l-dioxid előállításaPreparation of 2,2-Dimethyl-penam-3-carboxylic acid 3-phthalidyl ester 1,1-dioxide
5 ml N,N-dimetilformamidban 0,783 g (3,36 mM) 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxidot oldunk, az oldathoz 0,47 ml trietilamint, majd 0,715 g 3-brómftálidot adunk. 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd etilacetáttal és vízzel hígítjuk. 7,0-re 60 állítjuk be a vizes fázis pH-ját, majd elkülönítjük a két réteget. Először vízzel, majd telített nátriumklorid oldattal mossuk az etilacetátos oldatot, amiután nátriumszulfáttal vízmentesítjük. Csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk az etilacetátot, amiután desztilláló ciós maradékként fehér színű habot kapunk. Az elŐ-919In 5 ml of N, N-dimethylformamide was dissolved 0.783 g (3.36 mM) of 2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid 1,1-dioxide, 0.47 ml of triethylamine and 0.715 g of 3-bromophthalide were added. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and water. The pH of the aqueous phase is adjusted to 7.0 60 and the two layers are separated. Wash the ethyl acetate solution first with water and then with saturated sodium chloride solution, then dry with sodium sulfate. Ethyl acetate was removed by distillation under reduced pressure to give a white foam as a distillation residue. The pre-919
állított tennék a' 2,2-dittietil-pehafh-3-kárbónsáé-3-ftálidilészter-ÍJ-díöxiddal azonos.claimed to be identical to '2,2-ditiethyl-sofafh-3-carbone-3-phthalidyl ester-D1-oxide.
Az előállított vegyület CDCl3-ban vizsgált mágneses magrezonancia-spektruma: 1,47 (szingulett, 6H); 3,43 (multiplett, IH); 4,45 (szingulett, IH) 4,62 (multiplett, 5 IH); 7,40 és 7,47 (IH) és 7,73 (multiplett, 4H) ppm.Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl 3 ) of the prepared compound: 1.47 (singlet, 6H); 3.43 (multiplet, 1H); 4.45 (singlet, 1H) 4.62 (multiplet, 5 1H); 7.40 and 7.47 (1H) and 7.73 (multiplet, 4H) ppm.
A fenti eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy a 3-bróm-ftálid helyett 4-brómkorotono-laktörit, illetve 4-bróm-Y-butiro-laktönt használunk, amiután sorrendben a következő vegyületeket kapjuk: ÍÖThe above procedure is repeated, except that 4-bromocortotolactone lactide and 4-bromo-Y-butyrolactone are used in place of 3-bromophthalide to give the following compounds, respectively:
2.2- dimetil-penarn-3-karbonsaV-4-krotono-laktonirészter-l,l-dioxid és2,2-Dimethyl-penarn-3-carbonazole-4-crotonolactone ester 1,1-dioxide and
2.2- dimetiI-penam-3-karbonsav-Y-bUtirolakton-4-ilészter-l,l-dioxid.2.2-Dimethyl-penam-3-carboxylic acid Y-butyrolacton-4-yl ester 1,1-dioxide.
: 15 : 15
6. példa - · -Example 6 - · -
A 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l-(etoxi-karbonil-oxr)-etilészter*l,l-dioxid előállítása’ '·- - ... 20 ml N,N-dirnetilformamidban 0,654 g 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxidot oldunk, az oldathoz 0,42 ml trietilamint, 0,412 g 1-klór-etil-etil-karbonátot és 0,300 g nátriumbromidot adunk, majd 6 napon át szó- 25 bíhőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezután etilacetátot és vizet adunk hozzá, majd pH-ját 8,5-re állítjuk be. Elkülönítjük az etilacetátos fázist, vízzel háromszor, majd telített nátriumklorid oldattal egyszer mossuk. Nátriumszulfáttal vízmentesíljük az elegyet. Csökkentett 30 nyomáson kivitelezett desztillációval eTtávolítjúk az’etilacetátot, amiután desztillációs maradékként 0,390 g olajos termékként 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l-(etöxi-karbonil-oxi)-etilészter-l,l-dioxidot kapunk.Preparation of 2,2-Dimethyl-penam-3-carboxylic acid 1-ethoxycarbonyl-oxo-ethyl 1,1-dioxide in 20 ml of N, N-dimethylformamide, 0.654 g 2 2-Dimethyl-penam-3-carboxylic acid 1,1-dioxide was dissolved and 0.42 ml of triethylamine, 0.412 g of 1-chloroethyl ethyl carbonate and 0.300 g of sodium bromide were added, followed by heating at room temperature for 6 days. stir the reaction mixture. Ethyl acetate and water were added and the pH adjusted to 8.5. The ethyl acetate layer was separated, washed three times with water and once with saturated sodium chloride solution. The mixture was dried over sodium sulfate. Distillation under reduced pressure removed the azeethyl acetate to give a distillation residue of 0.390 g of oily product 2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid 1-ethoxycarbonyloxy-1,1-dioxide.
Az így előállított terméket közelítőleg azonos mennyi- 35 ségű, egy másik kísérlet során előállított azonos termékkel keverjük. Az összekevert anyagot kloroformban oldjuk, majd 1 ml piridint adunk az oldathoz. Egy éjszakán át szoba hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd csökkentett nyomáson eltávolítjuk a kloroformot. 40 A desztillációs maradékhoz etilacetátot és 8,0 pH-jú vizet adunk. Elkülönítjük az etilacetátos oldatot, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk. Desztillációs maradékként 150 mg (7% kitermelés) 2,2-dimetiI-penam-3-karbqpsav-l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-észter-l,l-dióxi- 45 dót kapunk. ”The product thus obtained is mixed with approximately the same amount of the same product obtained in another experiment. The mixed material was dissolved in chloroform and 1 ml of pyridine was added. After stirring overnight at room temperature, the chloroform was removed under reduced pressure. Ethyl acetate and pH 8.0 water were added to the distillation residue. The ethyl acetate solution was separated and then distilled under reduced pressure. The residue was obtained by distillation to yield 150 mg (7% yield) of 2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl ester 1,1-dioxide. "
Az előállított Vegyület infravörös abszorpciós spektrumában az 1805 és 1763 cm-1 hullámhosszakon látszik elnyelési maximum.In the infrared absorption spectrum of the prepared compound, the absorption maxima at 1805 and 1763 cm -1 are seen.
Az előállított vegyület deutérium-kloroformban vizs- 50 gált mágneses magrezonancia-spektruma: 1,43 (multiplétt, 12H); 3,47 (multiplett, 2H): 3,9 (kvartett, 211, J: 7,5 Hz); 4,37 (multiplett, IH); 4,63 (multiplett, IH) és 6,77 (multiplett, IH) ppm.Nuclear Magnetic Resonance Spectrum of the prepared compound in deuterium chloroform: 1.43 (multiplet, 12H); 3.47 (multiplet, 2H): 3.9 (quartet, 211, J: 7.5 Hz); 4.37 (multiplet, 1H); 4.63 (multiplet, 1H) and 6.77 (multiplet, 1H) ppm.
7. példa ........Example 7 ........
A 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-Ia-oxid előállítása :/ ./ J . ... . //- / /; .///.. 60Preparation of 2,2-Dimethyl-penam-3-carboxylic acid la oxide: m.p. .... // - / /; ./// .. 60
- 50 ml vízben 1,4 g előzőleg hidrogénezett és 5% palládiumot tartalmazó katéiumkarbonátos palládium-katalizátort szuszpendálunk, a szuszperizióhóz 1,39' g, 50'rhl tetrahidrofuránban oldott 2,2-dimetil-6,6-dihróm-3-karbOnsav-benziiészter-la-oxidot adunk.’Körülbelül· négy 65 átniösZféra nyomású hídrögengaz alatt '2'5' dC.ÜpmersékIéfénég^ órán út'rázzuk 'á'reckelWegyer, má'jö szúrjuk'. A tétráfildrófurán eltávolítására ookkcntcü nyomáson desztilláljuk á szurletét,'á hátramaradó vizes fázist éterrel éxtraháljuk. Csökkentett nyomáson kivitelezett desztilíációval eltávőíítjükáz étért az éteres extrakturnokból, amiután'desztillációs maradékként ‘03 g ‘termékét kapiihk.' Éz elsősorban., 2,2-dimétíí-périám-3-iarbonsáv-benzilcszter-la-oxidoVtartalmaz.' J - 1.4 g of previously hydrogenated palladium catalyst containing 5% palladium in 50 ml of water are suspended in 1.39 'g of 2,2-dimethyl-6,6-dichromo-3-carboxylic acid in 50 ml of tetrahydrofuran. benzyl ester la-oxide is added. "About four" 65 "spherical bridgehead gaze is shaken with"2'5" d . The tetrachloride was removed by distillation of the filtrate under reduced pressure, and the remaining aqueous phase was extracted with ether. Distillation under reduced pressure removes gas from the ethereal extracts, yielding '03 g of product as a distillation residue. ' It consists predominantly of 2,2-dimethylperiamine-3-arbone band benzylesterol-la-oxido. J
Áz'fgy cióállífótt 2,2-dímetil-pénam-3-k'a'rbóűsáv-bénzilészrer-la-oxidot .2,0 g'2,2-dimeti1-6,6-díbrprh-péiiam-3-karbonsav-benzilészter-la-oxiddal , keverjük, a keveréket 50 ml tet'rahidrofúráhban oldjuk. 4,0 g 5%, palládiumot tartalmazó kalciumkarbonát-'pálládiurnot adunk az oldathoz .50 ml.vízzel együtt, majd az így'kapott reakcióélégyet körülbelül 4 atmoszféra/nyomású HidfogcPátriídszféra .alatt. 25 °C li/mérscklctc-'i ‘ égy éjszakán át rázzuk. Ézútáji szűrjük á reakcióelegyef, a szűrletet éterrel extraháljuk. Csökkentett 'nyomáson desztillálva az extraktumot, majd a desztillációs maradékot szilikagélen kivitelezett kromatográfiával tisztítva, az eluálást kloroformmal végezve 0,50 g terméket kapunk.Benzyl ester of 2,2-dimethylphenam-3-carbonyl ester la-oxide. 2.0 g of benzyl ester of 2,2,2-dimethyl-6,6-dibromo-3-carboxylic acid. -la-oxide, the mixture is dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran. 4.0 g of 5% palladium-on-calcium calcium carbonate is added to the solution along with 50 ml of water, and the reaction mixture thus obtained is placed under an atmosphere of about 4 atmospheres / pressures of Citrate Patride. Shake at 25 [deg.] C. for four nights. After filtration over ether, the filtrate was extracted with ether. Distillation under reduced pressure of the extract and purification of the residue by chromatography on silica gel with chloroform gave 0.50 g of product.
Ezt a terméket körülbelül 4 atmoszféra nyomású hidrogéngáz alatt víz és metanol 1: 1 arányú elegyével készült reakcióelegyben 25 °C hőmérsékleten 5% palládiumot la rtalmazö palládiuriios kalciürnkarbönáttal '2 órán át hidrogénezzük. Á reakcióidő letelte után további 0,50 g '5% palládiumot tartalmazó palládiumos kalciumkarbonát katalizátort adunk a reakcióelegyhez, majd szinték' 4 atmoszféra nyomású hidrogéngáz alatt 25 °C hőmérsékleten egy éjszakán át folytatjuk á hidrögénezést. Ezután szűrjük a reakcióelegyet, majd éterrel éktraháljuk, 'az extraktufnokat k.löhtjük. A vizes oldat pH-ját 1,5-re állítjuk be, majd etilacetáttal extraháljuk. Egyesítjük az etilacetátos extraktumokat,híájd riátriúmszulfátfal vízmentesitjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként 0,14 g 2,2-dimetil-penam-3-karbóhsav-la-oxidöt kapunk.This product was hydrogenated with 5% palladium-on-palladium chloride calcine in hydrogen gas at about 4 atmospheres in a 1: 1 mixture of water and methanol for 2 hours. After the reaction time, an additional 0.50 g of palladium calcium carbonate catalyst containing 5% palladium was added to the reaction mixture, followed by hydrogenation at 25 ° C overnight at 25 ° C. The reaction mixture was filtered and then extracted with ether to quench the extracts. The aqueous solution was adjusted to pH 1.5 and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extracts were combined, dried over anhydrous silica and distilled under reduced pressure to give 0.14 g of 2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid la-oxide.
Az előállított vegyület mágneses magrezonanciaspektruma (CDC13) (DMSO—dg): 1,4 (szingulett. 3T1); 1,64 (szingulett, 3H); 3,60 (multiplett, 2H); 4,3 (szi ágúlett, 1H) és 4,54 (muItipIett/ÍH) ppm, 'Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl 3 ) (DMSO-d g ): 1.4 (singlet. 3T1); 1.64 (singlet, 3H); 3.60 (multiplet, 2H); 4.3 (untrained, 1H) and 4.54 (mu / ml / 1H) ppm, '
Az előállított vegyület káliumbrornid tablettában vizsgált infravörös abszorpciós spektrumában az 1795 és 1745 cm1 hullámhosszakon látszik elnyelési maximum;The infrared absorption spectrum of the compound obtained examined káliumbrornid tablet shown in the wavelengths of 1795 and 1745 cm-1 absorption maxima;
8. példa ' • / : 1 J ’JÍ. :/ i iUArOUi') .’«/·. . Λ t i ; t·v.Example 8 '• /: 1 J' JI. : / i iUArOUi ').' «/ ·. . Λ t i; TV.
Á 2,2-dimctll-pen'ahS-3-karbónsav-1 β-öxid előállításaPreparation of 2,2-Dimethyl-pen'ahS-3-carboxylic acid-1-β-oxide
Kloroformban 2,65 g (12,7 m'M) 2,2-dimetil-penam-3-karbonsavat oldunk, majd Ö °C hőmérsékleten kévérés közben 2,58 g 85%-ö$ tisztaságú'3-kíórpéfbenzóé; Sáüáf adunk az oldathoz. Egy öfa múlva szűrjük a'réale· cióelegyet, a szűrletet csökkentett nyomáson desztilláljuk. A desztillációs maradékot kevés kloroformban oldjuk, az oldatot lassan addig töményítjük, míg csapadék kezd kiválni az oldatból., Ekkor befejezzük a desztillációs és 'át elegyet'etérreThigítjuk . Szűréssel eltávolítjuk a csapadékot, éterrel mossuk és szárítjuk, amiután 0,615 g 140—143 °C olvadáspontú 2,2-dimetil-penam-3-karhonsáv-1 β-oxidof kapunk.2.65 g (12.7 m'M) of 2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid are dissolved in chloroform and then 2.58 g of 85% purity of 3-chlorobenzoate are added under stirring at 0 ° C ; Saturate is added to the solution. After one hour, the filtrate is filtered and the filtrate is distilled under reduced pressure. Dissolve the distillation residue in a small amount of chloroform and slowly concentrate the solution until a precipitate begins to separate from the solution. Then the distillation is complete and the mixture is diluted again. The precipitate was filtered off, washed with ether and dried to give 0.615 g of 2,2-dimethylpenam-3-carbohydrate-1-β-oxide m.p. 140-143 ° C.
Az előállított vegyület kíoröforíhós oldatban vizsgáltThe compound prepared was tested in chloroform solution
-1021 infravörös abszorpciós spektrumában az 1775 és 1720 cm-1 hullámhosszakon figyelhetünk meg elnyelési maximumokat.In the infrared absorption spectrum of -1021, absorption maxima are observed at 1775 and 1720 cm -1 .
Az előállított termék mágneses magrezonancia spektruma (CDClj/DMSO—d6): 1,35 (szingulett, 3H); 1,76 (szingulett, 3H); 3,36 (multiplett, 2H); 4,50 (szingulett, 1H) és 5,05 (multiplett, 1H) ppm. A mágneses magrezonancia spektrumból kitűnik, hogy az előállított termék körülbelül 90%-os tisztaságú.The product obtained by nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl₃ / DMSO-d6): 1.35 (s, 3H); 1.76 (singlet, 3H); 3.36 (multiplet, 2H); 4.50 (singlet, 1H) and 5.05 (multiplet, 1H) ppm. The nuclear magnetic resonance spectrum indicates that the product obtained is about 90% pure.
A kloroform-éteres anyalúg vizsgálata szerint ez további mennyiségű 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l(5-oxidot tartalmaz, 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-la-oxid mellett.According to a study of the mother liquor in chloroform ether, it contained an additional amount of 2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid l-5-oxide in addition to 2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid la-oxide.
9. példaExample 9
A 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxid-nátriumsó előállításaPreparation of 2,2-Dimethylpenam-3-carboxylic acid 1,1-dioxide sodium salt
450 ml etiiacetátban 32,75 g (0,14 M) 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxidot oldunk, majd keverés közben 25,7 g (0,155 M), 200 ml etiiacetátban oldott nátrium-2-etil-hexanoátot adunk az oldathoz. Egy órán át keverjük a reakcióelegyet, majd kis mennyiségű etiiacetátban oldva 10% fölös mennyiségű nátrium-2-etil-hexanoátot adunk hozzá. Ekkor a termék kicsapódása az oldatból azonnal megkezdődik. További 30 percen át folytatjuk a keverést, majd szűréssel eltávolítjuk a csapadékot. Etilacetáttal, etilacetát és éter 1 : 1 arányú elegyével, végül éterrel mossuk a csapadékot. Ezután foszforpentoxid felett szárítjuk a terméket, 16 órán át 25 °C hőmérsékleten és 0,1 Hgmm nyomáson. Ily módon 36,8 g, kevés etilacetáttal szennyezett 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxid-nátriumsót kapunk. Az etilacetát eltávolítására 3 órán át csökkentett nyomású térben 100 °C hőmérsékleten tartjuk a terméket.32.75 g (0.14 M) of 2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid 1,1-dioxide are dissolved in 450 ml of ethyl acetate, followed by stirring with 25.7 g (0.155 M) of sodium in 200 ml of ethyl acetate. 2-Ethylhexanoate was added to the solution. After stirring for one hour, a solution of 10% excess sodium 2-ethylhexanoate in a small amount of ethyl acetate was added. At this point, the product precipitates out of solution immediately. Stirring was continued for a further 30 minutes and then the precipitate was removed by filtration. The precipitate was washed with ethyl acetate, ethyl acetate / ether 1: 1 and finally ether. The product is then dried over phosphorus pentoxide for 16 hours at 25 ° C and 0.1 mm Hg. This gives 36.8 g of 2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid 1,1-dioxide sodium salt contaminated with a small amount of ethyl acetate. The product was heated at 100 ° C under reduced pressure for 3 hours to remove ethyl acetate.
Az előállított termék káliumbromidban vizsgált infravörös abszorpciós spektrumában az 1786 és 1608 cm-1 hullámhosszakon figyelhető elnyelési maximum.The absorption spectrum of the obtained product in the infrared absorption spectrum of potassium bromide was observed at 1786 and 1608 cm -1 .
A vegyület deutérium-oxidban vizsgált mágneses magrezonancia-spektruma a következő: 1,48 (szingulett, 3H); 1,62 (szingulett, 3H); 3,35 (1H, Jj: 16 Hz, J2: 2 Hz); 3,70 (1H, Jp 16 Hz, J2; 4 Hz); 4,25 (szingulett, 1H) és 5,03 (1H, Jj: 4Hz, J2: 2 Hz) ppm.The compound has a nuclear magnetic resonance spectrum in deuterium oxide of 1.48 (singlet, 3H); 1.62 (singlet, 3H); 3.35 (1H, Jj: 16 Hz, J 2 : 2 Hz); 3.70 (1H, Jp 16 Hz, J 2 ; 4 Hz); 4.25 (s, 1H) and 5.03 (1H, Jj: 4 Hz, J2 2 Hz) ppm.
A nátriumsót előállíthatjuk oly módon is, hogy a fenti eljárás során etilacetát helyett acetont használunk.The sodium salt may also be prepared by using acetone instead of ethyl acetate in the above process.
10. példaExample 10
A 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxid előállításaPreparation of 2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid 1,1-dioxide
7600 ml vizet és 289 ml jégecetet elegyítünk, majd részletekben 379,5 g káliumpermanganátot adunk az elegyhez. 15 percen át keverjük az elegyet, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Keverés közben 270 g, 260 ml 4 n nátriumhidroxid és 2400 ml víz (pH 7,2) 8 °C hőmérsékletű elegyében oldott 2,2-dimetil-penam-3-karbonsavat adunk hozzá. Az adagolás közben a reakcióelegy hőmérséklete 15 °C-ra melegszik fel. A kapott reakcióelegy hőmérsékletét 5 °C-ra hűtjük, majd 30 percen át tovább folytatjuk a keverést. Ezután részletekben, 10 perc alatt 142,1 g nátriumbiszulfitot adunk a reakcióelegyhez.Water (7600 ml) and glacial acetic acid (289 ml) were added and potassium permanganate (379.5 g) was added portionwise. The mixture was stirred for 15 minutes and then cooled to 0 ° C. 2,2-Dimethyl-penam-3-carboxylic acid (270 g, 260 ml) in 4N sodium hydroxide solution (2400 ml) in water (pH 7.2) was added at 8 ° C. During the addition, the reaction temperature rises to 15 ° C. The resulting reaction mixture was cooled to 5 ° C and stirred for 30 minutes. Sodium bisulfite (142.1 g) was then added portionwise over 10 minutes.
percen át 10 CC hőmérsékleten keverjük, majd 100 g Supercel (diatomaföld) szűrési segédanyagot adunk hozzá. További 5 percen át keverjük a szuszpneziót, majd szűrjük. 4,0 liter etilacetátot adunk a szűrlethez, a vizes 5 fázis pH-ját 6 n hidrogénkloriddal 1,55-re állítjuk be.After stirring for 10 minutes at 10 ° C, 100 g of Supercel (diatomaceous earth) filter aid are added. The suspension was stirred for an additional 5 minutes and then filtered. Ethyl acetate (4.0 L) was added to the filtrate and the aqueous phase was adjusted to pH 1.55 with 6N hydrochloric acid.
Ezután eltávolítjuk az etilacetátos fázist, és további etilacetátos extrakciók után egyesítjük az etilacetátos oldatokat. Ezt a szerves oldószeres oldatot vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, majd csökkentett 10 nyomáson majdnem szárazra pároljuk. Az így kapott sűrű szuszpenziót 700 ml éterhez adjuk, majd 10 °C hőmérsékleten 20 percen át keverjük. A kivált szilárd halmazállapotú terméket szűréssel elkülönítjük. Ily módon 82,6 g (kitermelés 26%), 154—155,5 °C hőmérsékleten 15 bomlás közben olvadó 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-1,1-dioxidot kapunk.The ethyl acetate phase is then removed and the ethyl acetate solutions are combined after further ethyl acetate extractions. This organic solvent solution was washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to near dryness under reduced pressure. The resulting slurry was added to 700 ml of ether and stirred at 10 ° C for 20 minutes. The precipitated solid is isolated by filtration. This gave 82.6 g (26%) of 2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid 1,1-dioxide melting at 154-155.5 ° C.
11. példaExample 11
A 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-pivaloiI-oxi-metilészter-1,1 -dioxid előállítása ml kloroformhoz 1,25 g 2,2-dimetil-penam-3-kar25 bonsav-pivaloil-oxid-metilésztert adunk, az oldatot — 15 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 0,8 g 3-klórperbenzoesavat adunk hozzá. —15 °C hőmérsékleten 20 percen át keverjük a reakcióelegyet, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az így kapott oldat a mágneses mag30 rezonancia spektroszkópia szerint tartalmazza mind az 1 z-, mind az 1 β-oxidot.Preparation of 2,2-Dimethyl-penam-3-carboxylic acid pivaloyloxymethyl ester 1,1-dioxide To 1 ml of chloroform was added pivaloyloxymethyl ester of 2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid. , the solution is cooled to -15 ° C and 0.8 g of 3-chloroperbenzoic acid is added. Stir the reaction mixture at -15 ° C for 20 minutes and then allow to warm to room temperature. The solution thus obtained contains both 1 z and 1 β-oxide according to nuclear magnetic resonance spectroscopy.
Körülbelül 20 ml térfogatra töményítjük a fenti kloroformos oldatot és további 0,8 g 3-klórperbenzoesavat adunk hozzá. Egy éjszakán át szobahőmérsékleten ke35 verjük a reakcióelegyet, majd csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk az oldószert. A desztillációs maradékot 4 ml diklórmetánban oldjuk, és 0,4 g 3-klórperbenzoesavat adunk az oldathoz. 3 órán át keverjük a reakcióelegyet, majd csökkentett nyomáson desztilláció40 val eltávolítjuk az oldószert. A kapott desztillációs maradékot etilacetát és 6,0 pH-jú víz elegyében szuszpendáljuk, majd addig adunk hozzá nátriumbiszulfitot, míg a vizsgálatok szerint a reakcióelegy peroxidot nem tartalmaz. 8,0-ra állítjuk be a vizes fázis pH-ját, majd elkü45 lönítjük a két fázist. A szerves oldószeres oldatot sóoldattal mossuk, nátriumszulfáttal vízmentesítjük, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk. A desztillációs maradékként kapott terméket éterben oldjuk, majd hexán adagolásával kicsapjuk a terméket. Az elkülönített szi50 Járd halmazállapotú anyagot éterből kikristályosítva 0,357 g 2,2-dimetil-l-penam-3-karbonsav-pivaloil-oxi-metilészter-1,1-dioxidot kapunk.The above chloroform solution is concentrated to a volume of about 20 ml and an additional 0.8 g of 3-chloroperbenzoic acid is added. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature and then distilled under reduced pressure to remove the solvent. The distillation residue was dissolved in 4 ml of dichloromethane and 0.4 g of 3-chloroperbenzoic acid was added. After stirring for 3 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting distillation residue was suspended in a mixture of ethyl acetate and water at pH 6.0, and then sodium bisulfite was added until the reaction mixture was found to be free of peroxide. The pH of the aqueous phase is adjusted to 8.0 and the two phases are separated. The organic solvent solution was washed with brine, dried over sodium sulfate, and then distilled under reduced pressure. The product obtained by distillation was dissolved in ether and precipitated by addition of hexane. The separated solids were crystallized from ether to give 0.357 g of 2,2-dimethyl-1-penam-3-carboxylic acid pivaloyloxymethyl ester 1,1-dioxide.
Az előállított vegyület deutérium-kloroformos oldatban vizsgált mágneses magrezonancia-spektruma: 1,23 55 (szingulett, 9H); 1,50 (szingulett, 3H); 1,67 (szingulett, 3H); 3,28 (multiplett, 2H); 4,45 (szingulett, 1H); 5,25 (multiplett, 1H) és 5,78 (multiplett, 2H) ppm.Nuclear Magnetic Resonance Spectrum of the prepared compound in deuterium chloroform solution: 1.23-55 (singlet, 9H); 1.50 (singlet, 3H); 1.67 (singlet, 3H); 3.28 (multiplet, 2H); 4.45 (singlet, 1H); 5.25 (multiplet, 1H) and 5.78 (multiplet, 2H) ppm.
12. példaExample 12
A 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-3-ftálidiíészter-l,l -dioxid előállítása ml kloroformban 713 mg 2,2-dimetil-penam-3-kar65 bonsav-3-ftálidilésztert oldunk, az oldatot 10 °C hőmér11Preparation of 2,2-Dimethyl-penam-3-carboxylic acid 3-phthalidyl ester-1,1-dioxide 7 ml of 2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid 3-phthalidyl ester were dissolved in 10 ml of chloroform. hőmér11
-1123 sékletre hűtjük, és 0,430 g 3-klórperbenzoesavat adunk hozzá. 30 percen át keverjük a reakcióelegyet, majd 0,513 g 3-klórperbenzoesavat adunk hozzá. A keverést 4 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk a reakcióelegyet. A desztillációs maradékhoz etilacetát és 6,0 pH-jú víz elegyét adjuk, majd addig adunk az oldathoz nátriumbiszulfitot, míg a nem reagált persav teljes mennyisége elbomlik. Ekkor 8,8-re állítjuk be a vizes fázis pH-ját. Elkülönítjük a szerves és vizes fázisokat, a szerves oldatot csökkentett nyomáson desztilláljuk. Desztillációs maradékként habos terméket kapunk, ami a 2,2-dimetil-l-penam-3-karbonsav-3-ftálidilészter-l,l-dioxiddal azonos.After cooling to -1123, 0.430 g of 3-chloroperbenzoic acid was added. After stirring for 30 minutes, 3-chloroperbenzoic acid (0.513 g) was added. Stirring is continued for 4 hours at room temperature and the reaction mixture is distilled under reduced pressure. To the distillation residue was added a mixture of ethyl acetate and water at pH 6.0, and then sodium bisulfite was added until the total amount of unreacted peracid decomposed. The pH of the aqueous phase is then adjusted to 8.8. The organic and aqueous phases are separated and the organic solution is distilled under reduced pressure. The residue obtained by distillation gave a foamy product which was identical to 2,2-dimethyl-1-penam-3-carboxylic acid 3-phthalidyl ester 1,1-dioxide.
Az előállított vegyület deutérium-kloroformban vizsgált mágneses magrezonancia spektruma a következő: 1,62 (multiplett, 6H); 3,3 (muítiplett, 2H); 4,52 (1H); 5,23 (multiplett, 1H) és 7,63 (multiplett, 5H) ppm.The nuclear magnetic resonance spectrum of the prepared compound in deuterium chloroform is 1.62 (multiplet, 6H); 3.3 (muplet, 2H); 4.52 (1H); 5.23 (multiplet, 1H) and 7.63 (multiplet, 5H) ppm.
13. példaExample 13
A 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-2,2,2-triklóretiIészter-l,l-dioxid előállításaPreparation of 2,2-Dimethylpenam-3-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester 1,1-dioxide
Kevés kloroformban 100 mg 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav 2,2,2-triklórmetilésztert oldunk, az oldathoz 50 mg 3-klór-perbenzoesavat adunk. 30 percen át keverjük a reakcióelegyet. Az analitikai vizsgálatok szerint a reakcióelegy ekkor majdnem teljes mennyiségben szulfoxidot tartalmaz. [Mágneses magrezonancia-spektrum (CDCIj): 1,6 (szingulett, 3H); 1,77 (szingulett, 3H); 3,38 (multiplett, 2H); 4,65 (szingulett, 1H); 4,85 (multiplett, 2H) és 5,37 (multiplett, 1H) ppm.] 100 mg 3-klórperbenzoesavat adunk a reakcióelegyhez, majd egy éjszakán át keverjük. Ezután csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval eltávolítjuk az oldószert, a desztillációs maradékhoz etilacetát és 6,0 pH-jú víz elegyét adjuk. A nem reagált persav bontására elegendő mennyiségű nátriumbiszulfitot adunk azelegyhez, majd pH-ját 8,5-re állítjuk be. Elkülönítjük a szerves oldószeres oldatot, sóoldattal mossuk, majd vízmentesitjük. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az oldatot, amiután desztillációs maradékként 65 mg 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-l,l-dioxidot kapunk.A solution of 2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid 2,2,2-trichloromethyl ester (100 mg) in a small amount of chloroform was added and 3 mg of 3-chloroperbenzoic acid was added. Stir the reaction mixture for 30 minutes. According to analytical tests, the reaction mixture contained almost all the sulfoxide. [Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl3): 1.6 (singlet, 3H); 1.77 (singlet, 3H); 3.38 (multiplet, 2H); 4.65 (singlet, 1H); 4.85 (multiplet, 2H) and 5.37 (multiplet, 1H) ppm.] 100 mg of 3-chloroperbenzoic acid are added and the mixture is stirred overnight. The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and a mixture of ethyl acetate and water (pH 6.0) was added to the residue. Sufficient sodium bisulfite was added to decompose the unreacted peracid and the pH was adjusted to 8.5. The organic solvent solution was separated, washed with brine and dried. Distill the solution under reduced pressure to give 65 mg of 2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester 1,1-dioxide as a distillation residue.
Az előállított vegyület deutérium-kloroformban vizsgált mágneses magrezonancia spektruma a következő: 1,53 (szingulett, 3H); 1,72 (szingulett, 3H); 3,47 .(multiplett, 2H); 4,5 (szingulett, 1H); 4,6 (multiplett, 1H) és 4,8 (multiplett, 2H) ppm.The nuclear magnetic resonance spectrum of the compound obtained in deuterium chloroform was 1.53 (singlet, 3H); 1.72 (singlet, 3H); 3.47 (multiplet, 2H); 4.5 (singlet, 1H); 4.6 (multiplet, 1H) and 4.8 (multiplet, 2H) ppm.
14. példaExample 14
A 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-4-nitrobenzilészter-1,1-dioxid előállításaPreparation of 2,2-Dimethylpenam-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester 1,1-dioxide
Kloroformban 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-4-nitrobenzilésztert oldunk, az oldatot 15 °C hőmérsékletre hűtjük, és ekvivalens mennyiségű 3-klórperbenzoesavat adunk az oldathoz. 20 percen át keverjük a reakcióelegyet. A reakcióelegy ezután a mágneses magrezonanciaspektroszkópia szerint 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-4-nitrobenzilészter-l-oxidot tartalmaz. További 1 ekvivalens mennyiségű 3-klórperbenzoesavat adunk a reakcióelegyhez, majd 4 órán át folytatjuk a keverést.2,2-Dimethyl-penam-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester is dissolved in chloroform, the solution is cooled to 15 ° C and an equivalent amount of 3-chloroperbenzoic acid is added. Stir the reaction mixture for 20 minutes. The reaction mixture then contained 2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester 1-oxide by nuclear magnetic resonance spectroscopy. An additional 1 equivalent of 3-chloroperbenzoic acid was added and stirring continued for 4 hours.
Ezután további ekvivalens mennyiségű 3-klórperbenzoesavat adunk a reakcióelegyhez, majd egy éjszakán át folytatjuk a keverést. Eltávolítjuk az oldószert, a desztillációs maradékhoz etilacetát és 8,5 pH-jú víz elegyét ad5 juk. Elkülönítjük az etilacetátos oldatot, vízzel mossuk, vízmentesítjük, majd desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként megkapjuk a nyersterméket. Ezt szilikagél kromatografáló oszlopon tisztítjuk, az eluálást etilacetát és kloroform 1 : 4 arányú elcgyével végezzük.An additional equivalent amount of 3-chloroperbenzoic acid was added and stirring was continued overnight. The solvent was removed and the residue was treated with a mixture of ethyl acetate and water at pH 8.5. The ethyl acetate solution was separated, washed with water, dried and then distilled to give the crude product as a distillation residue. This was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate / chloroform (1: 4).
Az előállított vegyület deutérium-kloroformban vizsgált mágneses magrezonancia spektruma a következő: 1,35 (szingulett, 3H); 1,58 (szingulett, 3H); 3,45 (multiplett, 2H); 4,42 (szingulett, 1H); 4,58 (multiplett, 1H); 5,30 (szingulett, 2H) és 7,83 (kvartett, 4H) ppm.The magnetic resonance spectrum of the prepared compound in deuterium chloroform was 1.35 (singlet, 3H); 1.58 (singlet, 3H); 3.45 (multiplet, 2H); 4.42 (singlet, 1H); 4.58 (multiplet, 1H); 5.30 (singlet, 2H) and 7.83 (quartet, 4H) ppm.
15. példaExample 15
A 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l -metil -1 -(ace20 toxi)-etilészter-l,l-dioxid előállítása ml N,N-dimetilformamidban 2,33 g 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxidot oldunk, az oldathoz 20 °C hőmérsékleten 1,9 ml etil-diizopropilamint, majd 25 cseppenként 1,37 g 1 -metil-1-(acetoxi)-etilkloridot adunk. Szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük a reakcióelegyet, majd etilacetáttal és vízzel hígítjuk. Elkülönítjük a két fázist, az etilacetátos oldatot 9 pH-jú vízzel mossuk. Ezután nátriumszulfáttal vízmentesítjük 30 az etilacetátos oldatot, és csökkentett nyomáson desztilláljuk. Olajos desztillációvsl maradékként 1,65 g nyersterméket kapunk. Az olajos terméket hűtőszekrényben tárolva szilárdítjuk, majd kloroform és éter elegyéből kikristályosítjuk, amiután 90—92 °C olvadás35 pontú anyagként megkapjuk a 2,2-dimetil-penam-3-ka rbonsa v-1 -metil -1 -(acetoxi)-etilészter-1,1 -dioxidot.Preparation of 2,2-Dimethyl-penam-3-carboxylic acid 1-methyl-1- (ace20-toxic) ethyl ester-1,1-dioxide in ml N, N-dimethylformamide 3-Carboxylic acid 1,1-dioxide was dissolved in ethyl diisopropylamine (1.9 ml) at 20 ° C followed by dropwise addition of 1.37 g of 1-methyl-1- (acetoxy) ethyl chloride in 25 drops. After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and water. The two phases were separated and the ethyl acetate solution was washed with water at pH 9. The ethyl acetate solution was then dried over sodium sulfate and distilled under reduced pressure. 1.65 g of crude product are obtained in the form of an oily distillation residue. The oily product was solidified in a refrigerator and then crystallized from chloroform / ether to give 2,2-dimethyl-penam-3-carboxyl-v-1-methyl-1- (acetoxy) ethyl ester as a melting point at 90-92 ° C. -1,1-dioxide.
A nyerstermék deutérium-kloroformban vizsgált mágneses magrezonancia spektruma a következő: 1,5 (szingulett, 3H); 1,62 (szingulett, 3H); 1,85 (szingulett, 40 3H); 1,93 (szingulett, 3H), 2,07 (szingulett, 3H); 3,43 (multiplett, 2H); 4,3 (szingulett, 1H) és 4,57 (multiplett, 1H) ppm.The crude product has the following nuclear magnetic resonance spectrum in deuterium chloroform: 1.5 (singlet, 3H); 1.62 (singlet, 3H); 1.85 (singlet, 40 3H); 1.93 (singlet, 3H); 2.07 (singlet, 3H); 3.43 (multiplet, 2H); 4.3 (singlet, 1H) and 4.57 (multiplet, 1H) ppm.
16. példaExample 16
A 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsav-benzilészter előállításaPreparation of 2,2-dimethyl-6,6-dibromo-penam-3-carboxylic acid benzyl ester
350 ml N,N-dimetil-acetamidban 54 g (0,165 M) 2,250 -dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsavat oldunk, az oldathoz 22,9 ml (0,165 M) trietilamint adunk, majd 40 percen át keverjük a reakcióelegyet. Ezután 19,6 ml (0,165 M) benzilbromidot adunk a reakcióelegyhez, majd szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. Szűrés55 sel eltávolítjuk a kivált trietilamin-hidrogénbromidot, a szűrletet 1500 ml 2 pH-jú jeges vízhez öntjük. Éterrel extraháljuk az elegyet, az extraktumot telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, vízzel, végül sóoldattal mossuk. Ezután magnéziumszulfáttal vízmentesítjük az 60 éteres oldatot, és csökkentett nyomáson desztilláljuk. Desztillációs maradékként fehéres színű terméket kapunk, amit izopropanolból kristályosítunk. Ily módon 70,0 g (kitermelés 95%), 75—76 °C olvadáspontú terméket kapunk, ami a 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-365 -karbonsav-benzilészterrel azonos.In 350 ml of N, N-dimethylacetamide was dissolved 54 g (0.165 M) of 2,250-dimethyl-6,6-dibromopen-3-carboxylic acid, 22.9 ml (0.165 M) of triethylamine was added and the mixture was stirred for 40 minutes. the reaction mixture. Benzyl bromide (19.6 mL, 0.165 M) was added and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The precipitated triethylamine hydrobromide was removed by filtration, and the filtrate was poured into 1500 ml of ice water of pH 2. The mixture was extracted with ether, and the extract was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, water, and brine. The 60 ether solution was then dried over magnesium sulfate and distilled under reduced pressure. The residue was distilled to give an off-white product which was crystallized from isopropanol. This gave 70.0 g (95% yield) of product, m.p. 75-76 ° C, identical to the benzyl ester of 2,2-dimethyl-6,6-dibromopen-365-carboxylic acid.
-1225-1 225
A káliumbromidban vizsgált infravörös abszorpciós spektrumban az 1795 és 1740 cm-1 hullámhosszakon figyelhető meg elnyelési maximum.In the infrared absorption spectrum studied in potassium bromide, absorption maxima are observed at 1795 and 1740 cm -1 .
Az előállított vegyület deutérium-kloroformban vizsgált mágneses magrezonancia-spektruma a következő: 1,53 (szingulett, 3H); 1,58 (szingulett, 3H); 4,50 (szingulett, 1H); 5,13 (szingulett, 2H); 5,72 (szingulett, 1H) és 7,37 (szingulett, 5H) ppm.Nuclear Magnetic Resonance Spectrum of the prepared compound in deuterium chloroform is as follows: 1.53 (singlet, 3H); 1.58 (singlet, 3H); 4.50 (singlet, 1H); 5.13 (singlet, 2H); 5.72 (singlet, 1H) and 7.37 (singlet, 5H) ppm.
17. példaExample 17
A 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsav-benzilészter-la-oxid előállításaPreparation of 2,2-dimethyl-6,6-dibromo-penam-3-carboxylic acid benzyl ester la-oxide
200 ml diklórmetánban 13,4 g (0,03 M) 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsav-benzilésztert oldunk, az oldathoz keverés közben 6,12 g (0,03 M) 100 ml diklórmetánban oldott 3-klórperbenzoesavat adunk 0 °C hőmérsékleten. 1,5 órán át ugyanezen a hőmérsékleten folytatjuk a keverést, majd szűrjük a reakcióelegyet. 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd ezt követően vízzel mossuk a szűrletet, végül nátriumszulfáttal vízmentesítjük. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az oldatot, amiután olajos desztillációs maradékként 12,5 g 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsav-benzilészter-la-oxidot kapunk.Dissolve 13.4 g (0.03 M) of 2,2-dimethyl-6,6-dibromo-penam-3-carboxylic acid benzyl ester in 200 ml of dichloromethane and stir with 6.12 g (0.03 M) in 100 ml of 3-chloroperbenzoic acid dissolved in dichloromethane was added at 0 ° C. Stirring was continued for 1.5 hours at the same temperature and the reaction mixture was filtered. The filtrate was washed with 5% sodium bicarbonate solution, followed by water, and then dried over sodium sulfate. The solution is distilled under reduced pressure to give 12.5 g of 2,2-dimethyl-6,6-dibromopen-3-carboxylic acid benzyl ester la-oxide as an oily distillation residue.
Az olajos terméket éterben kristályosítjuk. A kristályosodási folyamat befejeződése után szűrjük a szuszpenziót, amiután 10,5 g szilárd halmazállapotú termékként 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsav-benziIészter-la-oxidot kapunk.The oily product is crystallized from ether. After completion of the crystallization process, the suspension is filtered to give 10.5 g of the solid product 2,2-dimethyl-6,6-dibromo-penam-3-carboxylic acid benzyl ester la-oxide.
Az előállított vegyület kloroformos oldatában vizsgált infravörös abszorpciós spektrumában a következő hullámhosszakon figyelhető meg elnyelési maximum: '1800 és 1750 cm-'.The absorption spectrum of the prepared compound in the chloroform solution showed an infrared absorption at the following wavelengths: '1800 and 1750 cm -1 '.
A termék deutérium-kloroformban vizsgált mágneses magrezonancia-spektruma a következő: 1,3 (szingulett, 3H); 1,5 szingulett, 3H); 4,5 (szingulett, 1H); 5,18 (szingulett, 2H); 5,2 (szingulett, 1H) és 7,3 (szingulett, 5H) ppm.The product has a nuclear magnetic resonance spectrum in deuterium chloroform as follows: 1.3 (singlet, 3H); 1.5 singlet, 3H); 4.5 (singlet, 1H); 5.18 (singlet, 2H); 5.2 (singlet, 1H) and 7.3 (singlet, 5H) ppm.
18. példaExample 18
A 2,2-dimetíl-penam-3-karbonsav-3-ftálidilészter előállítása ml N,N-dimetilformamidban 506 mg 2,2-dimetil-penam-3-karbonsavat oldunk, az oldathoz 0,476 ml diizopropil-etilamint, majd 536 mg 3-ftálidfl-bromidot adunk. Egy éjszakán át keverjük a reakcióelegyet, majd etilacetáttal és vízzel hígítjuk. 3,0-ra állítjuk be az elegy ρΗ-ját, majd elkülönítjük a két fázist. A szerves oldatot vizzel, majd 8,0 pH-jú vízzel mossuk, amiután nátriumszulfáttal vízmentesítjük. A vízmentes etilacetátos oldatot csökkentett nyomáson desztilláljuk, amiután 713 mg súlyú olajos desztillációs maradékként megkapjuk az előállítani kívánt észtert.Preparation of 2,2-Dimethyl-penam-3-carboxylic acid 3-phthalidyl ester In ml, N, N-dimethylformamide, 506 mg of 2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid were dissolved in 0.476 ml of diisopropylethylamine followed by 536 mg of phthalidyl bromide is added. After stirring overnight, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and water. Set the ρΗ of the mixture to 3.0 and separate the two phases. The organic solution was washed with water, then with water at pH 8.0, and then dried over sodium sulfate. The anhydrous ethyl acetate solution was distilled under reduced pressure to give the desired ester as an oily distillation residue (713 mg).
Az előállított vegyület deutérium-kloroformban vizsgált mágneses magrezonancia spektruma a következő: 1,62 (multiplett, 6H); 3,3 (multiplett, 2H); 4,52 (szingulett, 1H); 5,23 (multiplett, 1H) és 7,63 (multiplett, 5Tf) ppm.The nuclear magnetic resonance spectrum of the prepared compound in deuterium chloroform is 1.62 (multiplet, 6H); 3.3 (multiplet, 2H); 4.52 (singlet, 1H); 5.23 (multiplet, 1H) and 7.63 (multiplet, 5Tf) ppm.
19. példaExample 19
A 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-pivaloil-oxi5 -metilészter előállítása ml N,N-dimetilformamidban 3,588 g 2,2-dimetil-6,6-d bróm-penam-3-karbonsavat oldunk, az oldathoz 1,8 ml diizopropil-etilamint, majd 1,40 ml klórmetil-pi10 valátot adunk. Egy éjszakán át keverjük a reakcióelegyet, majd etilacetáttal és vízzel hígítjuk. Elkülönítjük a szerves oldószeres fázist, 3,0 pH-jú vízzel, majd ezt követően 8,0 pH-jú vízzel mossuk. Ezután nátriumszulfáttal vízmentesítjük az etilacetátos oldatot, majd csökken15 tett nyomáson desztilláljuk, amiután desztillációs maradékként 3,1 g súlyú borostyánkősárga színű olajos termékként lassan kristályosodó 2,2-dimetiI-6,6-dibróm-penam-3-karbonsav-pivaloil-oxi-metilésztert kapunk.Preparation of pivaloyloxy-5-methyl-2,2-dimethyl-penam-3-carboxylate In ml of N, N-dimethylformamide, 3,588 g of 2,2-dimethyl-6,6-dbromopen-3-carboxylic acid was dissolved in 1 ml. 8 ml of diisopropylethylamine followed by 1.40 ml of chloromethyl-pi10 valate. After stirring overnight, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and water. The organic solvent layer was separated, washed with water at pH 3.0 and then with water at pH 8.0. The ethyl acetate solution was then dried over sodium sulfate and then distilled under reduced pressure, after which 2,2-dimethyl-6,6-dibromopenam-3-carboxylic acid pivaloyloxylate, which slowly crystallized out as a distillation residue, was obtained as an amber oil (3.1 g). we get.
100 ml metanolban oldjuk az így előállított észtert, 20 majd 3,1 g 10% palládiumot tartalmazó szénporos palládium-katalizátort és 1,31 g 20 ml vízben oldott kálium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. Atmoszferikus nyomású hidrogéngáz alatt addig rázzuk a reakcióelegyet, míg a hidrogén felvétele megszűnik. Ezután szűr25 jiik a reakcióelegyet, és a metanolt csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval eltávolítjuk. A desztillációs maradékhoz 8,0 pH-jú víz és etilacetát elegyét adjuk, majd elkülönítjük a szerves oldószeres fázist. Ezt nátriumszulfáttal vízmentesítjük, és csökkentett nyomá30 són desztilláljuk, amiután desztillációs maradékkéntThe ester thus prepared is dissolved in 100 ml of methanol, then 20 g of 3.1 g of 10% palladium-on-carbon palladium catalyst and 1.31 g of 20 ml of potassium bicarbonate in water are added. Under atmospheric pressure, hydrogen is shaken until the uptake of hydrogen ceases. The reaction mixture is filtered and the methanol is removed by distillation under reduced pressure. Water (pH 8.0) and ethyl acetate were added to the distillation residue and the organic solvent phase was separated. This was dried over sodium sulfate and distilled under reduced pressure, followed by distillation as a residue.
1.25 g 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-pivaloil-oxi-metilésztert kapunk.1.25 g of pivaloyloxymethyl ester of 2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid are obtained.
Az előállított vegyület deutérium-kloroformban vizsgált mágneses magrezonancia spektruma a következő: 35 1,23 (szingulett, 9H); 1,5 (szingulett, 3H); 1,67 (szingulett, 3H); 3,28 (multiplett, 2H); 4,45 (szingulett, 1H);Nuclear Magnetic Resonance Spectrum of the product prepared in deuterium chloroform is as follows: 1.23 (singlet, 9H); 1.5 (singlet, 3H); 1.67 (singlet, 3H); 3.28 (multiplet, 2H); 4.45 (singlet, 1H);
5.25 (multiplett, 1H) és 5,78 (multiplett, 2H) ppm.5.25 (multiplet, 1H) and 5.78 (multiplet, 2H) ppm.
20. példaExample 20
A 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-4-nitrobenzilészter előállítása ml N,N-dimetilformamidhoz 2,14 g 2,2-dimetil-penam-3-karbonsavat és 2,01 ml etil-diizopropil-amint adunk, majd keverés közben, cseppenként és 20 °C hő50 mérsékleten 2,36 g 4-nitrobenzil-bromidot adunk az oldathoz. Egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük a a reakcióelegyet, majd etilacetáttal és vízzel hígítjuk. Elkülönítjük a két fázist, az etilacetátos oldatot 2,5 pH-jú, majd ezt követően 8,5 pH-jú vízzel mossuk. Nárium55 szulfáttal vízmentesítjük az etilacetátos oldatot, majd csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval eltávolítjuk az oldószert. Desztillációs maradékként 3,36 gPreparation of 2,2-Dimethyl-penam-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester To a solution of N, N-dimethylformamide in ml was added 2.14 g of 2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid and 2.01 ml of ethyl diisopropylamine. and 2.36 g of 4-nitrobenzyl bromide are added dropwise with stirring at 20 ° C. After stirring overnight at room temperature, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and water. The two phases were separated and the ethyl acetate solution was washed with water at pH 2.5 and then at pH 8.5. The ethyl acetate solution was dried over sodium sulfate and the solvent was removed by distillation under reduced pressure. The residue was 3.36 g
2,2-dlmetil-penam-3-karbonsav-4-nitrobenzilésztert kapunk.2,2-Dimethyl-penam-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester is obtained.
Az előállított vegyület deutérium-kloroformban vizsgált mágneses magrezonancia-spektruma a következő: 1,45 (szingulett, 3H); 1,68 (szingulett, 3H); 3,32 (multiplett, 2H); 4,50 szingulett, 1H); 5,23 (multiplett, 1H);The nuclear magnetic resonance spectrum of the compound obtained in deuterium chloroform was 1.45 (singlet, 3H); 1.68 (singlet, 3H); 3.32 (multiplet, 2H); 4.50 singlet, 1H); 5.23 (multiplet, 1H);
5,25 (szingulett, 2H) és 7,85 (kvartett, 4H) ppm.5.25 (singlet, 2H) and 7.85 (quartet, 4H) ppm.
Claims (13)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US80432077A | 1977-06-07 | 1977-06-07 | |
US87938178A | 1978-02-21 | 1978-02-21 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU180042B true HU180042B (en) | 1983-01-28 |
Family
ID=27122691
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU78PI630A HU180042B (en) | 1977-06-07 | 1978-06-06 | Process for producing 2,2-dimethyl-pename-3-carboxylic acid-1,1-dioxide derivatives |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
AR (1) | AR224111A1 (en) |
AT (2) | AT360649B (en) |
AU (1) | AU513636B2 (en) |
BE (1) | BE867859A (en) |
BG (2) | BG34615A3 (en) |
CH (1) | CH634073A5 (en) |
CS (1) | CS208472B2 (en) |
DD (2) | DD148585A5 (en) |
DE (2) | DE2824535C3 (en) |
DK (1) | DK155740C (en) |
EG (1) | EG13869A (en) |
FI (1) | FI66003C (en) |
FR (2) | FR2393804A1 (en) |
GB (1) | GB2000138B (en) |
GR (1) | GR72255B (en) |
HK (1) | HK13184A (en) |
HU (1) | HU180042B (en) |
IE (1) | IE47079B1 (en) |
IL (2) | IL54867A (en) |
IN (1) | IN149747B (en) |
IT (1) | IT1096381B (en) |
KE (1) | KE3355A (en) |
LU (1) | LU79774A1 (en) |
MY (1) | MY8500092A (en) |
NL (2) | NL180009C (en) |
NO (2) | NO151746C (en) |
NZ (1) | NZ187476A (en) |
OA (1) | OA05964A (en) |
PH (3) | PH26810A (en) |
PL (1) | PL114501B1 (en) |
PT (1) | PT68146A (en) |
SE (2) | SE436206B (en) |
SG (1) | SG65383G (en) |
SU (1) | SU860706A1 (en) |
YU (1) | YU41829B (en) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LU77306A1 (en) * | 1977-05-09 | 1979-01-18 | ||
DE2912511C2 (en) * | 1977-06-07 | 1982-06-24 | Pfizer Inc., 10017 New York, N.Y. | Pharmaceutical composition containing penicillanic acid |
DK155942C (en) * | 1977-12-23 | 1989-10-23 | Pfizer | METHOD OF ANALOGUE FOR THE PREPARATION OF 6-AMINOPENICILLANIC ACID-1,1-DIOXIDE AND PHYSIOLOGICALLY ACCEPTABLE ACID ADDITION AND BASIS SALTS. |
JPS54126735A (en) * | 1978-03-24 | 1979-10-02 | Toyama Chem Co Ltd | Bactericidal composition for medical use |
US4241050A (en) * | 1978-09-01 | 1980-12-23 | Pfizer Inc. | Penam 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
CA1158639A (en) * | 1978-12-11 | 1983-12-13 | Eric M. Gordon | 6-bromopenicillanic acid sulfone |
IE49881B1 (en) * | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | B-lactam intermediates |
SE449103B (en) * | 1979-03-05 | 1987-04-06 | Pfizer | SET TO PENICILLANIC ACID-1,1-DIOXIDE AND ESSERS THEREOF |
US4714761A (en) * | 1979-03-05 | 1987-12-22 | Pfizer Inc. | 6,6-dihalopenicillanic acid 1,1-dioxides and process |
US4420426A (en) | 1979-03-05 | 1983-12-13 | Pfizer Inc. | 6-Alpha-halopenicillanic acid 1,1-dioxides |
GB2045236A (en) * | 1979-03-26 | 1980-10-29 | Hoechst Uk Ltd | Oxapenem derivatives |
US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
US4309347A (en) | 1979-05-16 | 1982-01-05 | Pfizer Inc. | Penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1,1',1'-tetraoxide |
IL59948A0 (en) * | 1979-05-21 | 1980-06-30 | Rech Applications Therap | Penicillanic acid derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them |
DE3051044C2 (en) * | 1979-06-19 | 1989-03-30 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Loevens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab), Ballerup, Dk | |
US4256733A (en) * | 1979-09-26 | 1981-03-17 | Pfizer Inc. | Acetoxymethyl penam compounds as β-lactamase inhibitors |
US4432970A (en) * | 1979-11-23 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | 6-beta-Halopenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
IL61880A (en) * | 1980-01-21 | 1984-11-30 | Bristol Myers Co | 2beta-chloromethyl-2alpha-methylpenam-3alpha-carboxylic acid sulfone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4432903A (en) * | 1980-09-08 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
US4488994A (en) * | 1980-09-08 | 1984-12-18 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
US4474698A (en) * | 1980-12-11 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | Process for preparing esters of penicillanic acid sulfone |
US4419284A (en) * | 1981-03-23 | 1983-12-06 | Pfizer Inc. | Preparation of halomethyl esters (and related esters) of penicillanic acid 1,1-dioxide |
DE3261759D1 (en) * | 1981-07-15 | 1985-02-14 | Kanebo Ltd | Novel ester of 1,1-dioxopenicillanic acid, process for production thereof, and use thereof as beta-lactamase inhibitor |
PT76526B (en) * | 1982-04-19 | 1986-01-21 | Gist Brocades Nv | Preparation of 6-alpha-bromo- and/or 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxides |
US4502988A (en) * | 1983-08-08 | 1985-03-05 | Eli Lilly And Company | Oxidation process |
EP0139047A1 (en) * | 1983-10-18 | 1985-05-02 | Gist-Brocades N.V. | Process for the preparation of 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxide |
US4647457A (en) * | 1983-12-16 | 1987-03-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Penicillanic acid derivatives |
WO1987006230A1 (en) * | 1986-04-10 | 1987-10-22 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S | Method for preparing penicillanic acid derivatives |
GB8808701D0 (en) * | 1988-04-13 | 1988-05-18 | Erba Carlo Spa | Beta-lactam derivatives |
CN102977120B (en) * | 2012-12-14 | 2015-05-27 | 江西富祥药业股份有限公司 | Method for preparing and crystallizing sulbactam pivoxyl |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3197466A (en) * | 1961-10-30 | 1965-07-27 | Smith Kline French Lab | Penicillin sulfoxides and process |
LU77306A1 (en) * | 1977-05-09 | 1979-01-18 | ||
AU3796278A (en) * | 1977-07-13 | 1980-01-17 | Glaxo Group Ltd | Penams and azetidinones |
-
1978
- 1978-05-04 IN IN327/DEL/78A patent/IN149747B/en unknown
- 1978-05-09 PH PH21116A patent/PH26810A/en unknown
- 1978-05-16 YU YU1170/78A patent/YU41829B/en unknown
- 1978-05-18 OA OA56500A patent/OA05964A/en unknown
- 1978-05-20 EG EG322/78A patent/EG13869A/en active
- 1978-05-30 BG BG042176A patent/BG34615A3/en unknown
- 1978-05-30 BG BG039910A patent/BG34614A3/en unknown
- 1978-06-01 CS CS783579A patent/CS208472B2/en unknown
- 1978-06-02 GB GB7826308A patent/GB2000138B/en not_active Expired
- 1978-06-02 AU AU36838/78A patent/AU513636B2/en not_active Ceased
- 1978-06-05 DE DE2824535A patent/DE2824535C3/en not_active Expired
- 1978-06-05 DE DE2857263A patent/DE2857263C3/en not_active Expired
- 1978-06-05 GR GR56439A patent/GR72255B/el unknown
- 1978-06-06 NZ NZ187476A patent/NZ187476A/en unknown
- 1978-06-06 SU SU782624408A patent/SU860706A1/en active
- 1978-06-06 LU LU79774A patent/LU79774A1/en unknown
- 1978-06-06 FR FR787816893A patent/FR2393804A1/en active Granted
- 1978-06-06 IL IL54867A patent/IL54867A/en unknown
- 1978-06-06 IE IE1140/78A patent/IE47079B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-06-06 IT IT24270/78A patent/IT1096381B/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1978-06-06 BE BE188352A patent/BE867859A/en not_active IP Right Cessation
- 1978-06-06 HU HU78PI630A patent/HU180042B/en unknown
- 1978-06-06 FI FI781800A patent/FI66003C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-06-06 PT PT68146A patent/PT68146A/en unknown
- 1978-06-06 DK DK251478A patent/DK155740C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-06-06 NO NO781970A patent/NO151746C/en unknown
- 1978-06-06 PL PL1978207396A patent/PL114501B1/en unknown
- 1978-06-06 CH CH618078A patent/CH634073A5/en not_active IP Right Cessation
- 1978-06-06 SE SE7806628A patent/SE436206B/en not_active IP Right Cessation
- 1978-06-06 AT AT411278A patent/AT360649B/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1978-06-06 NL NLAANVRAGE7806126,A patent/NL180009C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-06-07 DD DD78218400A patent/DD148585A5/en unknown
- 1978-06-07 DD DD78205839A patent/DD140888A5/en unknown
- 1978-08-18 AR AR272228A patent/AR224111A1/en active
- 1978-09-08 PH PH21587A patent/PH16465A/en unknown
- 1978-09-08 PH PH21586A patent/PH21116A/en unknown
- 1978-09-19 FR FR787826789A patent/FR2393805A1/en active Granted
-
1980
- 1980-03-07 AT AT0128580A patent/AT364084B/en not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-02-19 IL IL62168A patent/IL62168A0/en unknown
-
1982
- 1982-09-15 NO NO823126A patent/NO152448C/en unknown
-
1983
- 1983-10-27 SE SE8305916A patent/SE447995B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-11-02 SG SG653/83A patent/SG65383G/en unknown
- 1983-11-22 KE KE3355A patent/KE3355A/en unknown
-
1984
- 1984-02-16 HK HK131/84A patent/HK13184A/en not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY92/85A patent/MY8500092A/en unknown
-
1993
- 1993-06-11 NL NL930064C patent/NL930064I2/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU180042B (en) | Process for producing 2,2-dimethyl-pename-3-carboxylic acid-1,1-dioxide derivatives | |
US4234579A (en) | Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors | |
KR840000797B1 (en) | Process for preparing 6 -hydroxy alkyl-penicillanic acid derivatives | |
US4276285A (en) | Combinations of penicillanic acid 1,1-dioxide with 7-(D-2-[4-ethylpiperazin-2,3-dione-1-carboxamido]-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)-3-([1-methyl-5-tetrazolyl]thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosporanic acid | |
US4256733A (en) | Acetoxymethyl penam compounds as β-lactamase inhibitors | |
US4420426A (en) | 6-Alpha-halopenicillanic acid 1,1-dioxides | |
EP0008917B1 (en) | Penam-3-carboxylic acid 1,1-dioxides, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
EP0074783B1 (en) | Beta-lactamase inhibiting 2-beta-substituted-2-alpha-methyl-(5r) penam-3-alpha-carboxylic acid 1,1-dioxides and intermediates therefor | |
EP0181702B1 (en) | 6-substituted penicillanic acid 1,1-dioxide compounds | |
KR850001339B1 (en) | Process for preparing penicillanic acid 1,1-dioxide and esters therof | |
US4452796A (en) | 6-Aminoalkylpenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors | |
EP0287734A1 (en) | 2-Beta-substituted methyl-penam derivatives | |
EP0083977A1 (en) | 6-Alpha-hydroxymethylpenicillanic acid sulfone as a beta-lactamase inhibitor | |
JPS6330312B2 (en) | ||
US4762920A (en) | 6,6-Dihalopenicillanic acid 1,1-dioxides | |
US4714761A (en) | 6,6-dihalopenicillanic acid 1,1-dioxides and process | |
EP0002927B1 (en) | Penicillanic acid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
JPS6145993B2 (en) | ||
US4613462A (en) | 6-substituted penicillanic acid 1,1-dioxide compounds | |
KR820000740B1 (en) | Process for preaprign penicillanic acid 1,1-dioxides | |
KR810002025B1 (en) | Process for preparing penicillanic acid 1,1-dioxides | |
CA1119164A (en) | PENICILLANIC ACID 1,1-DIOXIDES AS .beta.-LACTAMASE INHIBITORS | |
NZ199608A (en) | Administering penicillanic acid 1,1-dioxides with beta-lactam antibiotics | |
NZ199601A (en) | Coadministration of a cephalosporin derivative and a penicillin | |
JPH0534336B2 (en) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 |