DD148585A5 - METHOD FOR INCREASING THE EFFECTIVENESS OF A PHARMACEUTICAL COMPOSITION - Google Patents
METHOD FOR INCREASING THE EFFECTIVENESS OF A PHARMACEUTICAL COMPOSITION Download PDFInfo
- Publication number
- DD148585A5 DD148585A5 DD78218400A DD21840078A DD148585A5 DD 148585 A5 DD148585 A5 DD 148585A5 DD 78218400 A DD78218400 A DD 78218400A DD 21840078 A DD21840078 A DD 21840078A DD 148585 A5 DD148585 A5 DD 148585A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- penicillanic acid
- phenylacetamido
- acid
- amino
- acetamido
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Erhoehung der Wirksamkeit einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die ein Beta-Lactam-Antibiotikum und ein pharmazeutisch vertraegliches Traegermittel enthaelt. Erfindungsgemaesz wird dem Mittel ein ausgewaehltes Penicillansaeure-1,1-dioxid-derivat der Formel IA oder ein pharmazeutisch vertraegliches Salz desselben zugefuegt. In der Formel IA ist R entweder Wasserstoff oder ein esterbildender, leicht in vivo hydrolysierbarer Rest, z.B. 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl oder Gamma-Butyrolacton-4-yl. Als Beispiel fuer das Beta-Lactam-Antibiotikum sei 6-(2-Phenylacetamido)penicillansaeure oder 6-(2-Phenoxyacetamido)penicillansaeure genant.The invention relates to a method for increasing the efficacy of a pharmaceutical composition containing a beta-lactam antibiotic and a pharmaceutically acceptable carrier agent. According to the invention, the agent is supplemented with a selected penicillanic acid 1,1-dioxide derivative of the formula IA or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In formula IA, R is either hydrogen or an ester-forming, readily in vivo hydrolysable radical, e.g. 3-phthalidyl, 4-crotonolactonyl or gamma-butyrolactone-4-yl. As an example of the beta-lactam antibiotic, mention may be made of 6- (2-phenylacetamido) penicillanic acid or 6- (2-phenoxyacetamido) penicillanic acid.
Description
Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die neuartige Penicillinderivate enthalten·Preparation of Pharmaceutical Compositions Containing Novel Penicillin Derivatives
Die Erfindung betrifft die Herstellung von Zusammensetzungen, die neuartige Penicillansäurederivate enthalten· Vor allem betrifft die Erfindung die Anwendung von Penicillansäure-1,1-dioxid und Estern davon, die in vivo leicht hydrolisierbar sind, zur Verstärkung der Wirkung verschiedener ß-Lactam-Antibiotika gegenüber vielen ß-Lactamase erzeugenden Bakterien.The invention relates to the preparation of compositions containing novel penicillanic acid derivatives. More particularly, the invention relates to the use of penicillanic acid 1,1-dioxide and esters thereof which are readily hydrolyzable in vivo to enhance the effect of various β-lactam antibiotics many ß-lactamase-producing bacteria.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen: Allgemein bekannte und umfassend verwendete antibakterielle Mittel sind die sogenannten ß-Lactam-Antibiotika. Diese Verbindungen sind durch einen Kern gekennzeichnet,.der aus einem entweder mit einem Thiazolidin- oder einem Dihydro-1,3-Thiazinring verschmolzenen 2-Azetidinon(ß-lactam)-Ring besteht. Wenn der Kern einen Thiazolidinring enthält, dann werden die Verbindungen als Penicilline bezeichnet, während die Verbindungen als Cephalosporine bezeichnet werden, wenn der Kern einen Dihydro-, thiazinring enthält. Typische Beispiele für Penicilline, die normalerweise in der klinischen Praxis verwendet werden, sind Benzylpenicillin (Penicillin G), Phenoxymethylpenicillin (Penicillin V), Ampicillin und Carbenicillin; typische Beispiele für gewöhnliche Cephalosporine sind Cephalothin, Cephalexin und Cefazolin. Characteristic of known technical solutions: Generally known and widely used antibacterial agents are the so-called β-lactam antibiotics. These compounds are characterized by a nucleus consisting of a 2-azetidinone (β-lactam) ring fused to either a thiazolidine or a dihydro-1,3-thiazine ring. When the core contains a thiazolidine ring, the compounds are termed penicillins, while the compounds are termed cephalosporins when the core contains a dihydro, thiazine ring. Typical examples of penicillins normally used in clinical practice are benzylpenicillin (penicillin G), phenoxymethylpenicillin (penicillin V), ampicillin and carbenicillin; Typical examples of common cephalosporins are cephalothin, cephalexin and cefazolin.
Doch trotz der verbreiteten Anwendung und der umfassenden Annahme der ß-Lactam-Antibiotika als wertvolle chemotherapeutische Mittel haben sie den großen Nachteil, daß einzelne Mitglieder gegenüber bestimmten Mikroorganismen nicht aktiv sind. Offen- sichtlich tritt diese Resistenz eines bestimmten Mikroorganismus gegenüber einem bestimmten ß-Lactam-Antibiotikum infolge der Erzeugung von ß-Lactamase durch einen Mikroorganismus auf, wobei es sich um ein Enzym handelt, das den ß-Lactam-Ring der * Penicilline und Cephalosporine spaltet und Produkte erzeugt,However, despite the widespread use and widespread adoption of β-lactam antibiotics as valuable chemotherapeutic agents, they have the great disadvantage that individual members are not active against certain microorganisms. Obviously, this resistance of a particular microorganism to a particular β-lactam antibiotic occurs as a result of the production of β-lactamase by a microorganism, which is an enzyme which cleaves the β-lactam ring of the penicillins and cephalosporins and produce products,
die keinerlei antibakterielle Wirksamkeit besitzen* Einige Stoffe besitzen jedoch die Fähigkeit, ß-Lactamasen zu inhibieren, und wenn, ein ß-Lactamase-Inhibitor in Verbindung mit einem Penicillin oder Cephalosporin verwendet wird, kann er die antibakterielle Wirksamkeit von Penicillin oder Cephalosporin gegenüber bestimmten Mikroorganismen erhöhen oder verstärken. Man ist der Meinung, daß eine Verstärkung der antibakteriellen Wirksamkeit erfolgt, wenn die antibakterielle Aktivität einer Kombination aus einer ß-Lactamase inhibierenden Substanz und einem ß-Lactam-Antibiotikum wesentlich größer ist als die Summe der antibakteriellen Aktivitäten der einzelnen Komponentenβ . .However, some substances have the ability to inhibit β-lactamases, and if a β-lactamase inhibitor is used in conjunction with a penicillin or cephalosporin, it may have the antibacterial efficacy of penicillin or cephalosporin on certain microorganisms increase or increase. It is believed that the antibacterial activity is enhanced when the antibacterial activity of a combination of a β-lactamase inhibiting substance and a β-lactam antibiotic is substantially greater than the sum of the antibacterial activities of the individual components β . ,
Die prioritätsgleiche DD-PA AP CO7D 205333 beschreibt verschiedene neue Penicillinverbindungen, die als antibakterielle Mittel nützlich sind und auch potente Inhibitoren mikrobieller ß-Lactamasen sind. Diese neuen Penicillinverbindungen sind Penicillansä.ure-1,1-dioxid und Ester davon, die in vivo leicht hydrolisierbar sind»The same-priority DD-PA AP CO7D 205333 describes various novel penicillin compounds which are useful as antibacterial agents and are also potent inhibitors of microbial β-lactamases. These new penicillin compounds are penicillanic acid 1,1-dioxide and esters thereof which are readily hydrolyzable in vivo.
Die in DD-PA AP C07D 205833 offenbarten neuartigen Verbindungen eind Penicillansäure-1,1-dioxid-Derivate der Formel;The novel compounds disclosed in DD-PA AP C07D 205833 include penicillanic acid 1,1-dioxide derivatives of the formula;
CH.CH.
COORCOOR
« *. w JLJX «*. w JLJX
worin R Wasserstoff oder ein esterbildender, leicht in vivo hydrolisierbarer Rest ist; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze derjenigen Verbindungen, in denen R Wasserstoff ist.wherein R is hydrogen or an ester-forming, readily in vivo hydrolysable radical; and the pharmaceutically acceptable salts of those compounds in which R is hydrogen.
21 S 40021 S 400
Die hier gewählte Bezeichnung "esterbildender, leicht in vivo hydrolisierbarer Rest" bezieht sich auf nicht-toxische Esterreste, die im Blut oder Gewebe eines Säugetieres schnell gespalten werden und die entsprechende freie Säure (d. h. die Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist) freisetzen. Typische Beispiele für derartige leicht hydrolisierbare, esterbildende, durch R wiedergegebene Reste sind Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkanoyloxy)äthyl mit 4 bisAs used herein, the term "ester-forming, readily in vivo hydrolysable moiety" refers to non-toxic ester moieties that are rapidly cleaved in the blood or tissue of a mammal and release the corresponding free acid (ie, the compound of Formula I wherein R is hydrogen) , Typical examples of such readily hydrolyzable, ester-forming radicals represented by R are alkanoyloxymethyl having 3 to 8 carbon atoms, 1- (alkanoyloxy) ethyl having 4 to
9 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkanoyloxy)äthyl mit 5 bis9 carbon atoms, 1-methyl-1- (alkanoyloxy) ethyl with 5 to
10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 'i-(Alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl und -Of-Butyrolacton-4-yl. Die oben genannten Verbindungen der Formel IA sind an sich nicht nur als antibakterielle Mittel nützlich, sondern auch für die Verstärkung der antibakteriellen Wirksamkeit von ß-Lactam-Antibiotikao10 carbon atoms, alkoxycarbonyloxymethyl of 3 to 6 carbon atoms, 'i- (alkoxycarbonyloxy) ethyl of 4 to 7 carbon atoms, 1-methyl-1- (alkoxycarbonyloxy) ethyl of 5 to 8 carbon atoms, 3-phthalidyl, 4-crotonolactonyl and -O- butyrolactone-4-yl. The compounds of formula IA mentioned above are useful per se not only as antibacterial agents but also for enhancing the antibacterial efficacy of β-lactam antibiotics
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Erhöhung der Wirksamkeit einer ein ß-Lactam-Antibiotikum und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß zu der Zusammensetzung ein Penicillansäure-1,1-dioxid-Derivat der FormelIt is therefore an object of the present invention to provide a method of increasing the efficacy of a pharmaceutical composition containing a β-lactam antibiotic and a pharmaceutically acceptable carrier, characterized in that a penicillanic acid 1,1- dioxide derivative of the formula
CH-CH-
COORCOOR
IAIA
worin R Wasserstoff oder ein esterbildender, leicht in vivo hydrolisierbarer Rest ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, zugegeben wird*wherein R is hydrogen or an ester-forming, readily in vivo hydrolysable radical, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is added *
Die neuartigen Verbindungen der Formel IA werden hier als Derivate von Penicillansäure bezeichnet, die hier durch die folgende Formel dargestellt wird;The novel compounds of formula IA are referred to herein as derivatives of penicillanic acid, which is represented here by the following formula;
OHOH
COOHCOOH
.. . IVA... IVA
In der obigen Formel bedeutet die Anfügung eines Substituenten an den bizyklischen Kern durch eine unterbrochene Linie, daß der Substituent unter der Ebene des bizyklischen Kerns liegt© Ein derartiger Substituent soll die oC-Konfiguration aufweisen«. Umgekehrt bezeichnet die Anfügung eines Substituenten an den bizyklischen Kern durch eine ausgezeogene Linie, daß der Substituent über der Ebene des Kerns angefügt ist«, Diese letztere Konfiguration wird als die ß~Konfiguration bezeichnet.In the above formula, the addition of a substituent to the bicyclic nucleus by a broken line means that the substituent is below the level of the bicyclic nucleus © Such a substituent shall have the oC configuration. Conversely, addition of a substituent to the bicyclic nucleus by a straight line indicates that the substituent is attached above the plane of the nucleus. This latter configuration is referred to as the β configuration.
Erwähnt werden hier auch einige Derivate von Cephalosporansäure, die folgende Formel hatiAlso mentioned here are some derivatives of cephalosporanic acid which has the following formula
CH2-O-G-CH.CH 2 -OG-CH.
In Formel V liegt der Wasserstoff bei C-6 unter der Ebene dea bizyklischen Kernso Die abgeleiteten Bezeichnungen Desacetoxycephalosporansäure und 3-Desacetoxymethylcephalosporansäure werden hier als sich auf Formel VI bzw«, VII beziehend angewendet*In formula V, the hydrogen at C-6 is below the level dea bicyclic core o The derived terms desacetoxycephalosporanic acid and 3-Desacetoxymethylcephalosporansäure here as has focussed on formula VI ', VII referring applied *
21 8 40021 8 400
COOHCOOH
COOHCOOH
... VI... VI
„ VII"VII
In der hier gebrauchten Form beziehen sich 4-Crotonolactonyl und V-Butyrolacton-4-yl auf Formel VIII bzw. IX. Die Wellenlinien sollen jedes der beiden Epimere und Gemische davon bezeichnen«As used herein, 4-crotonolactonyl and V-butyrolactone-4-yl refer to Formula VIII and IX, respectively. The wavy lines are to designate each of the two epimers and mixtures thereof. "
~a. VIII~ A. VIII
λ α * JLJx. λ α * JLJx.
Wenn R in einer Verbindung der Formel IA ein esterbildender, in vivo leicht hydrolisierbarer Rest ist, dann handelt es sich um eine Gruppierung, die begrifflich von einem Alkohol der Formel R-OH abgeleitet ist, so daß die Gruppe -COOR in einer solchen Verbindung der Formel IA eine Estergruppierung darstellt. Darüberhinaus hat R eine solche Beschaffenheit, daß die Gruppe -COOR in· vivo leicht spaltbar ist und eine freie Carboxygruppe (COOH) freisetzt. Das heißt, daß R eine Gruppe des Typs ist, daß, wenn eine Verbindung der Formel IA, worin R ein esterbildender, in vivo leicht zu hydrolisierender Rest ist, Blut oder Gewebe von Säugetieren ausgesetzt wird, die Verbindung der Formel IA, worin R Wasserstoff ist, leicht erzeugt wird.When in a compound of formula IA, R is an ester-forming, in vivo readily hydrolyzable radical, it is a grouping conceptually derived from an alcohol of the formula R-OH such that the group -COOR in such a compound is the group Formula IA represents an ester grouping. Moreover, R has such a nature that the group -COOR is easily cleavable in vivo and releases a free carboxy group (COOH). That is, R is a group of the type that when a compound of formula IA wherein R is an ester-forming, in vivo easily hydrolyzable residue is exposed to mammalian blood or tissue, the compound of formula IA wherein R is hydrogen is, is easily generated.
Die durch R vertretenen Gruppen sind im Penicillin-Fachgebiet allgemein bekannt. In den meisten Fällen verbessern sie die Absorptionskennwerte der Penicillinverbindung. Außerdem sollte die Gruppe R so beschaffen sein, daß sie einer Verbindung derThe groups represented by R are well known in the penicillin art. In most cases, they improve the absorption characteristics of the penicillin compound. In addition, the group R should be such that it is a connection of the
Formel IA pharmazeutisch-annehmbare Eigenschaften verleiht und daß sie pharmazeutisch-annehmbare Fragmente bei der Spaltung in vivo freisetzt.Formula IA imparts pharmaceutically-acceptable properties and that it releases pharmaceutically-acceptable fragments upon cleavage in vivo.
Typische Gruppen für R sind 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl, . ^/-Butyrolacton-4-yl und Gruppen der Formeln:Typical groups for R are 3-phthalidyl, 4-crotonolactonyl,. ^ / -Butyrolactone-4-yl and groups of the formulas:
R3 O R3 OR 3 OR 3 O
I if 5 I H 5I if 5 I H 5
-C-O-C-R" und . -C-O-C-O-R"-C-O-C-R "and -C-O-C-O-R"
R am X R » λ ο ""*R on the X R »λ ο" "*
worin jedes- von R und R^ Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist, und R-5 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist. Bevorzugte Gruppen für R sind jedoch Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkanoyloxy)äthyl mit 4 bis 3 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl~1-(alkanoyloxy)äthyl mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-T-(alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl und Y-Butyrolacton-4-yl« Die Herstellung der Verbindung der obigen Formel IA wird in der Anmeldung Nr. 205833 beschriebenewherein each of R and R 1 is hydrogen, methyl or ethyl, and R 5 is alkyl of 1 to 6 carbon atoms. However, preferred groups for R are alkanoyloxymethyl having 3 to 8 carbon atoms, 1- (alkanoyloxy) ethyl having 4 to 3 carbon atoms, 1-methyl-1- (alkanoyloxy) ethyl having 5 to 10 carbon atoms, alkoxycarbonyloxymethyl having 3 to 6 carbon atoms, 1 (Alkoxycarbonyloxy) ethyl having 4 to 7 carbon atoms, 1-methyl-T- (alkoxycarbonyloxy) ethyl having 5 to 8 carbon atoms, 3-phthalidyl, 4-crotonolactonyl and Y -butyrolactone-4-yl «The preparation of the compound of the above formula IA is described in Application No. 205833
Wie in der Anmeldung Nr. 205833 dargelegt, handelt es sich bei den Verbindungen der Formel IA und den pharmazeutisch-annehmbaren Salzen davon um antibakterielle Mittel mittlerer Stärke«, Außerdem sind die Verbindungen der Formel IA und die Salze davon starke Inhibitoren mikrobieller ß-Lactamasen und sie erhöhen die antibakterielle Wirksamkeit von ß-Lactam-Antibiotika (Penicillinen und Cephalosporinen) gegenüber vielen Mikroorganismen, vor allem gegenüber denjenigen, die eine ß-Lactamase erzeugen. Die Art und Weise, in der die Verbindungen der Formel IA die Wirksamkeit eines ß-Lactam-Antibiotikums erhöhen, kann mit Hilfe von Experimenten beurteilt werden, in denen dieAs set forth in Application No. 205833, the compounds of formula IA and the pharmaceutically-acceptable salts thereof are medium-strength antibacterial agents. In addition, the compounds of formula IA and the salts thereof are potent inhibitors of microbial β-lactamases and they increase the antibacterial efficacy of β-lactam antibiotics (penicillins and cephalosporins) against many microorganisms, especially those that produce a β-lactamase. The way in which the compounds of the formula IA increase the efficacy of a β-lactam antibiotic can be assessed by experiments in which the
218 400218 400
Mindestinhibitionskonzentration in mcg/ral (MIC) eines bestimmten Antibiotikums alleine und einer Verbindung der Formel IA alleine gemessen wird. Diese MIC-Werte worden dann mit den MIC-Werten verglichen, die mit einer Kombination des betreffenden Antibiotikums und der Verbindung der Formel IA ermittelt wurden· Wenn die antibakterielle Potenz der Kombination wesentlich höher liegt als aus den Potenzen der einzelnen Verbindungen vorausgesagt wurde, dann ist darunter eine Erhöhung der . Wirksamkeit zu verstehen. Die MIC-Werte von Kombinationen werden unter Anwendung der von Barry und Sabath in "Manual of Clinical Microbiology" (Taschenbuch der klinischen Mikrobiologie), herausgegeben von Lenette, Spaulding und Traunt, 2. Auflage, 1984 (?, d. überso), American Society of Microbiology, beschriebenen Methode gemessen«)Minimum inhibitory concentration in mcg / ral (MIC) of a particular antibiotic alone and a compound of formula IA alone is measured. These MIC values were then compared to the MIC values determined with a combination of the subject antibiotic and the compound of Formula IA. If the antibacterial potency of the combination is significantly higher than predicted from the potencies of the individual compounds then it is including an increase in. To understand effectiveness. The MIC values of combinations are determined using Barry and Sabath's "Manual of Clinical Microbiology," edited by Lenette, Spaulding, and Traunt, 2nd Ed., 1984 (über), American Society of Microbiology, described method measured «)
Ergebnisse von Experimenten, die zeigen, daß Penicillansäure-1,1-dioxid die Wirksamkeit von Ampicillin erhöht, sind in Tabelle I aufgeführt. Aus Tabelle I geht hervor, daß der MIC-Wert von Ampicillin und Penicillansäure-1,1-dioxid gegenüber 19 ampicillin-resistenten Stämmen von Staphylococcus aureus 200 meg/ml beträgt. Allerdings betragen die MIC-Werte von ' Ampicillin und Penicillansäure-1,1-dioxid in Kombination 1,56 bzw. 3,12 mcg/ml. In einer anderen Weise betrachtet bedeutet das, daß Ampicillin alleine zwar einen MIC-Wert von 200 mcg/ml gegenüber 19 Stämmen von Staphylococcus aureus besitzt, daß aber sein MIC-Wert auf 1,56 mcg/ml in Gegenwart von 3,12 mcg/ml Penicillansäure-1,1-dioxid reduziert iste Die anderen Eintragungen in Tabelle I zeigen eine Verstärkung der antibakteriellen Wirksamkeit von Ampicillin gegenüber 26 ampicillin-resistenten Stämmen von Haemophilus influenzae, 18 ampicillinresistenten Stämmen von Klebsiella pneumoniae und 15 Stämmen der anaeroben Bacteroides fragilis. Die Tabellen II, III und IV zeigen eine Erhöhung der antibakteriellen Potenz von Benzylpenicillin (Penicillin G), Carbenicillin ( <£-Carboxybenzylpenicillin) bzw. Cefazolin gegenüber Stämmen von S. aureus, H. influenzae, K. pneumoniae und Bacteroides fragilis«Results of experiments demonstrating that penicillanic acid 1,1-dioxide increases the efficacy of ampicillin are listed in Table I. It can be seen from Table I that the MIC value of ampicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide is 200 meg / ml versus 19 ampicillin-resistant strains of Staphylococcus aureus . However, the MIC values of ampicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide combined are 1.56 and 3.12 mcg / ml, respectively. In another sense, this means that although ampicillin alone has an MIC of 200 mcg / ml versus 19 strains of Staphylococcus aureus , its MIC value is 1.56 mcg / ml in the presence of 3.12 mcg / ml. ml penicillanic acid 1,1-dioxide is reduced e the other entries in Table I show an enhancement of antibacterial effectiveness of ampicillin against 26 ampicillin-resistant strains of Haemophilus influenzae, 18 ampicillin resistant strains of Klebsiella pneumoniae, and 15 strains of the anaerobic Bacteroides fragilis. Tables II, III and IV show an increase in the antibacterial potency of benzylpenicillin (penicillin G), carbenicillin (<£ -carboxybenzylpenicillin) and cefazolin, respectively, against strains of S. aureus , H. influenzae , K. pneumoniae and Bacteroides fragilis. "
Einfluß von Penicillansäure-1,1-dioxid (PA-1,1-dioxid) auf die antibakterielle Wirksamkeit von CefazolinInfluence of penicillanic acid 1,1-dioxide (PA-1,1-dioxide) on the antibacterial efficacy of cefazolin
Mikroorganismusmicroorganism
Anzahl von MIC-Wert von MC-Wert von MIC-Werte von Cefazolin Stämmen Cefazolin PA-1?1-dioxid und PA-1,1-dioxid in alleine alleine KombinationNumber of MIC value of MC value of MIC values of cefazolin strains Cefazolin PA-1 ? 1-dioxide and PA-1,1-dioxide alone alone combination
Cefazolin PA-1,1-dioxidCefazolin PA-1,1-dioxide
Die Verbindungen der Formel IA und die Salze davon verstärken die antibakterielle Wirksamkeit von ß-Lactam-Antibiotika in ViVO0 Das bedeutet, daß sie die Menge Antibiotikum verringern, die sonst als Schutz bei Mäusen gegenüber einem lethalen Inokulum von bestirnten ß-Lactamase erzeugenden Bakterien gebraucht würde βThe compounds of formula IA and the salts thereof enhance the antibacterial efficacy of β-lactam antibiotics in ViVO 0. This means that they reduce the amount of antibiotic used otherwise as protection in mice against a lethal inoculum of pre-stained β-lactamase producing bacteria would β
Durch die Fähigkeit der Verbindungen der Formel IA und der Salze davon, die Wirksamkeit eines ß-Lactam-Antibiotikums gegenüber ß-Lactamase erzeugenden Bakterien zu verstärken, werden sie für die gleichzeitige Verabreichung mit ß-Lactam-Antibiotika bei der Behandlung von Bakterieninfektionen bei Säugetieren und vor allem, dem Menschen wertvoll. Bei der Behandlung einer Bakterieninfektion kann diese Verbindung der Formel IA mit dem ß-Lactam-Antibiotikum vermischt und die beiden Mittel dadurch gleichzeitig verabreicht werden. Andererseits kann die Verbindung der Formel IA als getrenntes Mittel im Laufe der Behandlung mit einem ß-Lactam-Antibiotikum verabreicht werden© In einigen Fällen wird es sich als vorteilhaft erweisen, den Patienten mit der Verbindung der Formel IA vor Beginn der Behandlung mit einem ß-Lactam-Antibiotikum vorzudosieren«The ability of the compounds of formula IA and the salts thereof to enhance the efficacy of a β-lactam antibiotic against β-lactamase producing bacteria, make them suitable for co-administration with β-lactam antibiotics in the treatment of bacterial infections in mammals and mammals above all, valuable to man. In treating a bacterial infection, this compound of formula IA can be mixed with the β-lactam antibiotic and the two agents thereby administered simultaneously. On the other hand, the compound of the formula IA can be administered as a separate agent in the course of treatment with a β-lactam antibiotic. In some cases it will prove advantageous to treat the patient with the compound of the formula IA before beginning treatment with a β-lactam antibiotic. To pre-dose lactam antibiotics «
Wenn zur Verstärkung der Wirksamkeit von ß-Lactam-Antibiotikum Penicillansäure-1,1-dioxid oder ein leicht in vivo hydroIisierbarer Ester davon verwendet wird, dann erfolgt die Verabreichung vorzugsweise in einer Formulierung mit üblichen pharmazeutischen Träger- oder Verdünnungsmitteln· Die oben für die Verwendung von Penicillansäure-1,1-dioxid oder eines leicht in vivo hydrolisierbaren Esters davon als antibakterielles Einzelsubstanz-Mittel erläuterten Methoden der Formulierung können auch angewendet werden, wenn die gleichzeitige Verabreichung mit einem anderen ß-Lactam-Antibiotikum beabsichtigt ist« Eine pharmazeutische Zusammensetzung aus einem pharmazeutisch-annehmbaren Trägermittel, einem ß-Lactam-Antibiotikum und Penicillansäure-1 ,1-dioxid oder einem leicht hydrolisierbaren Ester davonWhen penicillanic acid 1,1-dioxide or a readily in vivo hydrolysable ester thereof is used to enhance the efficacy of β-lactam antibiotic, it is preferably administered in a formulation with conventional pharmaceutical carriers or diluents. The above for use Methods of formulation also disclosed as penicillanic acid 1,1-dioxide or a readily in vivo hydrolysable ester thereof as a single agent antibacterial agent may also be employed when contemporaneous administration with another β-lactam antibiotic is contemplated pharmaceutically-acceptable carrier, a β-lactam antibiotic and penicillanic acid 1, 1-dioxide or a readily hydrolyzable ester thereof
218 400218 400
oder einem Salz davon wird normalerweise von etwa 5 bis etwa 80 Prozent Masseprozent des pharmazeutisch-annehmbaren Trägermittels enthalten·or a salt thereof is normally contained from about 5 to about 80 percent by mass of the pharmaceutically-acceptable carrier.
Bei der Verwendung von Penicillansäure-1,1-dioxid oder eines leicht in vivo hyd'rolisierbaren Esters davon in Kombination mit einem anderen ß-Lactam-Antibiotikum kann das Sulfon oral oder parenteral, d. h. intramuskulär, subkutan oder intraperitoneal verabreicht werden. Wenn auch der behandelnde Arzt schließlich die bei einem menschlichen Patienten zu verwendende Dosis festlegen wird, so wird das Verhältnis der täglichen Mengen von Penicillansäure-1,1-dioxid oder Ester oder Salz davon und ß-Lactam-Antibiotikum normalerweise im Bereich von 10 bis 3:1 liegen. Außerdem wird bei Verwendung von Penicillansäure-1 ,1-dioxid oder eines Esters oder Salzes davon in Kombination mit einem anderen ß-Lactam-Antibiotikum die tägliche orale Menge jeder Komponente normalerweise im Bereich von etwa 10 bis etwa 200 mg pro Kilogramm Körpergewicht liegen und die tägliche parenterale Menge jeder Komponente normalerweise etwa 10 bis etwa 400 mg pro Kilogramm Körpergewicht betragen. Diese Zahlen dienen nur zur Erläuterung, und in einigen fällen wird es sich als notwendig erweisen, außerhalb dieser Grenzen liegende Mengen anzuwenden·When penicillanic acid 1,1-dioxide or a readily in vivo hydrolyzable ester thereof is used in combination with another β-lactam antibiotic, the sulfone may be administered orally or parenterally, i. H. be administered intramuscularly, subcutaneously or intraperitoneally. Finally, although the attending physician will determine the dose to be used in a human patient, the ratio of the daily amounts of penicillanic acid 1,1-dioxide or ester or salt thereof and β-lactam antibiotic will normally be in the range of 10 to 3 : 1 lie. In addition, when using penicillanic acid 1, 1-dioxide or an ester or salt thereof in combination with another β-lactam antibiotic, the daily oral amount of each component will normally be in the range of about 10 to about 200 mg per kilogram of body weight and The daily parenteral amount of each component will normally be from about 10 to about 400 mg per kilogram of body weight. These figures are given by way of illustration only, and in some cases it may prove necessary to apply quantities outside these limits.
Typische ß-Lactam-Antibiotika, mit denen Penicillansäure-1,1-dioxid oder Ester oder Salze davon gleichzeitig verabreicht werden können, sindTypical β-lactam antibiotics capable of co-administering penicillanic acid 1,1-dioxide or esters or salts thereof are
6-(2-Phenylacetamido)penicillansäure,6- (2-phenylacetamido) penicillanic acid,
6-(2-Phenoxyacetamido)penicillansäure, 6-(2-Phenylpropionamido)penicillansäure, 6-(jD-2-Amino-2-phenylacetamido) penicillansäure, 6-(D-2-Amino-2-^4-hydroxypheny17acetamido)penicillansäure, 6-(D-2-Amino-2-£T,4-cyclohexadienyl7acetamido)-penicillansäure, 6-(l-Aminocyclohexancarboxamido)penicillansäure,6- (2-phenoxyacetamido) penicillanic acid, 6- (2-phenylpropionamido) penicillanic acid, 6- (jD-2-amino-2-phenylacetamido) penicillanic acid, 6- (D-2-amino-2-4-hydroxyphenyl17-acetamido) penicillanic acid , 6- (D-2-amino-2-L, 4-cyclohexadienyl-7-acetamido) -penicillanic acid, 6- (1-aminocyclohexanecarboxamido) penicillanic acid,
6-(2-Carboxy-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(2-Carboxy-2-/3-thienyl7acetamido)penicillansäure, 6-(D-2-A-Äthylpiperazin-2,3-dion-1-carboxamido7-2-phenyl-6- (2-carboxy-2-phenylacetamido) penicillanic acid, 6- (2-carboxy-2- / 3-thienyl-7-acetamido) -penicillanic acid, 6- (D-2-A-ethylpiperazine-2,3-dione-1-carboxamido-7- 2-phenyl
acetamido)penicillansäure, 6-(D-2-/3-Hydroxy-1,5-naph.thyridin-3-carboxaInido7-2-phenyl-acetamido) penicillanic acid, 6- (D-2- / 3-hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carboxy-lnido7-2-phenyl-
aeetamido)penicillansäure,aeetamido) penicillanic acid,
6-(D-2-Sulfo-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(D-2-Sulfoamino-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(D-2-/Imidazolidin-2-on-1-carboxamido7-2-phenylacetamido)6- (D-2-sulfo-2-phenylacetamido) penicillanic acid, 6- (D-2-sulfoamino-2-phenylacetamido) penicillanic acid, 6- (D-2- / imidazolidin-2-one-1-carboxamido-7-2- phenylacetamido)
penicillansäure, 6-(D-^3-Methylsulfonylimidazolidin-2-on-1-carboxamido7~2-penicillanic acid, 6- (D- ^ 3-methylsulfonylimidazolidin-2-one-1-carboxamido7 ~ 2-
phenylacetamido)penicillansäure,phenylacetamido) penicillanic acid,
6-(^fiexahydro-iH-azepin-1-yl7methylenaniino)penicillansäurej Acetoxymethyl 6~(-2-phenylacetamido)penicillanat, Acetoxymethyl 6~(D-2-amino-2~phenylacetamido)penicillanats Acetozymethyl 6-(D~2-amino-2-</2j!-hydroxyphenyl7acetamido) penicillanatj6 - (^ fiexahydro-iH-azepin-1-yl-7methyleneanino) penicillanic acid, acetoxymethyl 6 ~ (-2-phenylacetamido) penicillanate, acetoxymethyl 6 ~ (D-2-amino-2-phenylacetamido) penicillanate s acetozymethyl 6- (D ~ 2- amino-2- < / 2j! -hydroxyphenyl-7-acetamido) penicillanate
Pivaloyloxymethyl 6-(2-phenylacetamido)penicillanat, Pivaloyloxymethyl 6~(D-2-amino-2-phenylacetamido)-penicillaJiat, Pivaloyloxymethyl 6-(D-2-amino-2-/5~hydroxyphenyl7~acetamido) penicillanatjPivaloyloxymethyl 6- (2-phenylacetamido) penicillanate, pivaloyloxymethyl 6 ~ (D-2-amino-2-phenylacetamido) -penicilla-yl, pivaloyloxymethyl 6- (D-2-amino-2- / 5-hydroxyphenyl-7-acetamido) penicillanate
1-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl 6-(2-phenylacetamido)-penicillanat, 1-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl 6~(D-2-amino-2»phenyl-acetamido) penicillanat,1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl 6- (2-phenylacetamido) -penicillanate, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl 6 ~ (D-2-amino-2-phenyl-acetamido) penicillanate,
1-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl 6-(D-2-amino-2-/?-hydroxyphenyl7 acetamido)penicillanat,1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl 6- (D-2-amino-2 - / - hydroxyphenyl-7-acetamido) penicillanate,
3-Phthalidyl 6-(2-phenylacetamido)penicillanat, 3-Phthalidyl 6-(D-2-amino~2-phenylacetamido)penicillanats 3-Phthalidyl 6-(D-2-amino-2-/^~hydroxyphenyl7acetamido)penicillanat,3-Phthalidyl 6- (2-phenylacetamido) penicillanate, 3-phthalidyl 6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) penicillanate s 3-phthalidyl 6- (D-2-amino-2 - / (3-hydroxyphenyl-7-acetamido) penicillanate .
6-(2»Phenoxycarbonyl-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6»(2-Tolyloxycarbonyl-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(2-^5-Indanyloxycarbonyl7-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(2-Phenoxycarbonyl-2-^3-thienyl7acetamido)penicillansäure, 6-(2-Tolyloxycarbonyl~2-^3-thienyl7acetamido)penicillansäure 9 6-(2-^5~Indanyloxycarbonyl-2-^3-thienyl7acetamido)-penicillansäure,6- (2 "Phenoxycarbonyl-2-phenylacetamido) penicillanic acid, 6" (2-tolyloxycarbonyl-2-phenylacetamido) penicillanic acid, 6- (2-5-indanyloxycarbonyl-7-2-phenylacetamido) penicillanic acid, 6- (2-phenoxycarbonyl-2 - ^ 3-thienyl-7-acetamido) penicillanic acid, 6- (2-tolyloxycarbonyl-2-3-thienyl-7-acetamido) -penicillanic acid 9 6- (2-5-indanecycloxycarbonyl-2- (3-thienyl-7-acetamido) -penicillanic acid;
218 400218 400
6-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidlnyl)-penicillan-6- (2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidlnyl) -penicillan-
säure,acid,
7-(2-^2*-Thienyl7acetamido) cephalosporan^äure,7- (2- ^ 2-thienyl-7-acetamido) cephalosporanic acid,
7-.(2-^T-Tetrazolyl7acetamido-3-(2-^5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl7 thiomethyl)-3-desacetoxymethyl-cephalosporansäure, 7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)desacetoxycephalosporansäure, 7- oC -Methoxy-7-(2-^2-thienyl7acetamido)-3-carbamoyloxymethyl-3-desacetoxymethylcephalosporansäure, 7-(2-Cyanoacetamido)cephalosporansäure, 7-(D-2-Hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(5-/7-methyltetrazolyl7tM-omethyl) -3-desacetoxymethyl-cephalosporajisäure, 7-(2-^4"-Pyridylthio7acetamido) cephalosporansäure, 7-(D~2-Amino-2-^T,4-cyclohexadienyl7acetamido).-cephalosporansäure , 7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)cephalosporansäure„7 - (2- ^ T -tetrazolyl-7-acetamido-3- (2- (5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-7-thiomethyl) -3-desacetoxymethyl-cephalosporanic acid, 7- (D-2-amino-2-phenylacetamido) desacetoxycephalosporanic acid, 7- oC -methoxy-7- (2- (2-thienyl-7-acetamido) -3-carbamoyloxymethyl-3-desacetoxymethylcephalosporanic acid, 7- (2-cyanoacetamido) cephalosporanic acid, 7- (D-2-hydroxy-2-phenylacetamido) - 3- (5- / 7-methyltetrazolyl-7-methyl-3-ethyl) -3-desacetoxymethyl-cephalosporajic acid, 7- (2-4- pyridylthio-7-acetamido) cephalosporanic acid, 7- (D -2-amino-2-4-T, 4-cyclohexadienyl-7-acetamido) cephalosporanic acid, 7- (D-2-amino-2-phenylacetamido) cephalosporanic acid. "
und die pharmazeutisch-annehmbaren Salze davon·and the pharmaceutically-acceptable salts thereof ·
Wie der Fachmann leicht erkennen kann, sind einige der oben angeführten ß-Lactarn-Verbindüngen bei oraler oder parenteraler Verabreichung wirksam, während andere nur bei parenteraler Verabreichung wirksam sind. Wenn Penicillansäure-1,1-dioxid oder ein Ester oder Salz davon gleichzeitig (d. h. vermischt) mit einem ß-Lactarn-Antibiotikum, das nur bei parenteraler Verabreichung wirksam ist, angewendet werden soll, dann ist eine für die parenterale Verabreichung geeignete Formulierung erforderlich, Wenn das Penicillansäure-1,1-dioxid oder ein Ester oder Salz davon gleichzeitig (vermischt) mit einem ß-Lactam-Antibiotikum, das oral, oder parenteral wirksam ist, verwendet werden soll, dann können Formulierungen zubereitet werden, die entweder für die orale oder für die parenterale Verabreichung geeignet sind. Außerdem ist es möglich, Formulierungen von Penicillansäure-1,1-dioxid oder eines Esters oder Salzes davon oral zu verabreichen, während gleichzeitig ein weiteres ß-Lactam-Antibiotikum parenteral verabreicht wird; und es ist auch möglich, Formulierungen des Penicillansäure-1,1-dioxid oder Esters oder Salzes davon parenteral zu verabreichen und gleichzeitig das weitere ß-Lactam-Antibiotikum oral zu verabreichen*As those skilled in the art will readily recognize, some of the above-listed β-lactone compounds are effective in oral or parenteral administration, while others are effective only on parenteral administration. If penicillanic acid 1,1-dioxide or an ester or salt thereof is to be used simultaneously (ie mixed) with a β-lactam antibiotic which is effective only on parenteral administration, then a formulation suitable for parenteral administration is required, If the penicillanic acid 1,1-dioxide or an ester or salt thereof is to be used simultaneously (mixed) with a β-lactam antibiotic which is orally, or parenterally active, then formulations can be prepared which are either oral or oral or suitable for parenteral administration. In addition, it is possible to orally administer formulations of penicillanic acid 1,1-dioxide or an ester or salt thereof while simultaneously administering another β-lactam antibiotic parenterally; and it is also possible to parenterally administer formulations of the penicillanic acid 1,1-dioxide or ester or salt thereof and, at the same time, orally administer the further β-lactam antibiotic *
Claims (1)
6-(2-Phenoxyacetamido)penicillansäure,
6-(2-Phenylpropionamido)penicillansäure,
6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)penicillansäure,
6-(p-2-Amino-2-/-?-hydroxyphenyl7acetamido) penicillansäure, 6-(D-2-Amino-2-^T,4-cyclohexadienyl7acetamido)penicillansäure, 6 ~ (2-phenylacetamido) penicillanic acid,
6- (2-phenoxyacetamido) penicillanic acid,
6- (2-phenylpropionamido) penicillanic acid,
6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) penicillanic acid,
6- (p-2-Amino-2 - / -? - hydroxyphenyl-7-acetamido) -penicillanic acid, 6- (D-2-amino-2- ^ T, 4-cyclohexadienyl-7-acetamido) penicillanic acid,
6-(2-Carboxy-2-phenylacetamido)penicillansäure 9
6-(2-Carboxy-2-/3-thienyl7acetamido)penicillansäure,
6-(D-2-/5-Äthylpiperazin-2,3-dion-1-carboxamido7-2-phenyl-6- (1-Aminocyclohexancarboxamido) penicillanic acid,
6- (2-Carboxy-2-phenylacetamido) penicillanic acid 9
6- (2-carboxy-2- / 3-thienyl7acetamido) penicillanic acid,
6- (D-2/5-Äthylpiperazin-2,3-dione-1-phenyl- carboxamido7-2
6-(D-2-^4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carboxamido7-2-phenyl-acetamido) penicillanic acid,
6- (D-2- ^ 4-hydroxy-1,5-naphthyridine-3-phenyl-carboxamido7-2
1-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl 6-(D-2-amino-2-/2f-hydroxyphenyl7-i-Cethoxycarbonyloxyethyl 6- (2-phenylacetamido) penicillanate, 1-ate. oxycarbonyloxy) ethyl 6- (D-2-amino-2-phenylacetamido). penicillanate,
1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl 6- (D-2-amino-2- / 2f-hydroxyphenyl) -7-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US80432077A | 1977-06-07 | 1977-06-07 | |
| US87938178A | 1978-02-21 | 1978-02-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD148585A5 true DD148585A5 (en) | 1981-06-03 |
Family
ID=27122691
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD78218400A DD148585A5 (en) | 1977-06-07 | 1978-06-07 | METHOD FOR INCREASING THE EFFECTIVENESS OF A PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
| DD78205839A DD140888A5 (en) | 1977-06-07 | 1978-06-07 | PROCESS FOR PREPARING PENICILLANE ACID 1,1-DIOXIDE DERIVATIVES |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD78205839A DD140888A5 (en) | 1977-06-07 | 1978-06-07 | PROCESS FOR PREPARING PENICILLANE ACID 1,1-DIOXIDE DERIVATIVES |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR224111A1 (en) |
| AT (2) | AT360649B (en) |
| AU (1) | AU513636B2 (en) |
| BE (1) | BE867859A (en) |
| BG (2) | BG34615A3 (en) |
| CH (1) | CH634073A5 (en) |
| CS (1) | CS208472B2 (en) |
| DD (2) | DD148585A5 (en) |
| DE (2) | DE2824535C3 (en) |
| DK (1) | DK155740C (en) |
| EG (1) | EG13869A (en) |
| FI (1) | FI66003C (en) |
| FR (2) | FR2393804A1 (en) |
| GB (1) | GB2000138B (en) |
| GR (1) | GR72255B (en) |
| HK (1) | HK13184A (en) |
| HU (1) | HU180042B (en) |
| IE (1) | IE47079B1 (en) |
| IL (2) | IL54867A (en) |
| IN (1) | IN149747B (en) |
| IT (1) | IT1096381B (en) |
| KE (1) | KE3355A (en) |
| LU (1) | LU79774A1 (en) |
| MY (1) | MY8500092A (en) |
| NL (2) | NL180009C (en) |
| NO (2) | NO151746C (en) |
| NZ (1) | NZ187476A (en) |
| OA (1) | OA05964A (en) |
| PH (3) | PH26810A (en) |
| PL (1) | PL114501B1 (en) |
| PT (1) | PT68146A (en) |
| SE (2) | SE436206B (en) |
| SG (1) | SG65383G (en) |
| SU (1) | SU860706A1 (en) |
| YU (1) | YU41829B (en) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU77306A1 (en) * | 1977-05-09 | 1979-01-18 | ||
| DE2912511C2 (en) * | 1977-06-07 | 1982-06-24 | Pfizer Inc., 10017 New York, N.Y. | Pharmaceutical composition containing penicillanic acid |
| DK155942C (en) * | 1977-12-23 | 1989-10-23 | Pfizer | METHOD OF ANALOGUE FOR THE PREPARATION OF 6-AMINOPENICILLANIC ACID-1,1-DIOXIDE AND PHYSIOLOGICALLY ACCEPTABLE ACID ADDITION AND BASIS SALTS. |
| JPS54126735A (en) * | 1978-03-24 | 1979-10-02 | Toyama Chem Co Ltd | Bactericidal composition for medical use |
| US4241050A (en) * | 1978-09-01 | 1980-12-23 | Pfizer Inc. | Penam 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
| CA1158639A (en) * | 1978-12-11 | 1983-12-13 | Eric M. Gordon | 6-bromopenicillanic acid sulfone |
| IE49881B1 (en) * | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | B-lactam intermediates |
| US4714761A (en) * | 1979-03-05 | 1987-12-22 | Pfizer Inc. | 6,6-dihalopenicillanic acid 1,1-dioxides and process |
| SE449103B (en) * | 1979-03-05 | 1987-04-06 | Pfizer | SET TO PENICILLANIC ACID-1,1-DIOXIDE AND ESSERS THEREOF |
| US4420426A (en) | 1979-03-05 | 1983-12-13 | Pfizer Inc. | 6-Alpha-halopenicillanic acid 1,1-dioxides |
| GB2045236A (en) * | 1979-03-26 | 1980-10-29 | Hoechst Uk Ltd | Oxapenem derivatives |
| US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
| US4309347A (en) | 1979-05-16 | 1982-01-05 | Pfizer Inc. | Penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1,1',1'-tetraoxide |
| IE49768B1 (en) * | 1979-05-21 | 1985-12-11 | Leo Pharm Prod Ltd | 6beta-halopenicillanic acid derivatives |
| DE3051044C2 (en) * | 1979-06-19 | 1989-03-30 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Loevens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab), Ballerup, Dk | |
| US4256733A (en) * | 1979-09-26 | 1981-03-17 | Pfizer Inc. | Acetoxymethyl penam compounds as β-lactamase inhibitors |
| US4432970A (en) * | 1979-11-23 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | 6-beta-Halopenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
| IL61880A (en) * | 1980-01-21 | 1984-11-30 | Bristol Myers Co | 2beta-chloromethyl-2alpha-methylpenam-3alpha-carboxylic acid sulfone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4432903A (en) * | 1980-09-08 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
| US4488994A (en) * | 1980-09-08 | 1984-12-18 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
| US4474698A (en) * | 1980-12-11 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | Process for preparing esters of penicillanic acid sulfone |
| US4419284A (en) * | 1981-03-23 | 1983-12-06 | Pfizer Inc. | Preparation of halomethyl esters (and related esters) of penicillanic acid 1,1-dioxide |
| EP0069962B1 (en) * | 1981-07-15 | 1985-01-02 | Kanebo, Ltd. | Novel ester of 1,1-dioxopenicillanic acid, process for production thereof, and use thereof as beta-lactamase inhibitor |
| PT76527B (en) * | 1982-04-19 | 1985-12-09 | Gist Brocades Nv | A process for the preparation of penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof |
| US4502988A (en) * | 1983-08-08 | 1985-03-05 | Eli Lilly And Company | Oxidation process |
| EP0139047A1 (en) * | 1983-10-18 | 1985-05-02 | Gist-Brocades N.V. | Process for the preparation of 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxide |
| US4647457A (en) * | 1983-12-16 | 1987-03-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Penicillanic acid derivatives |
| EP0262202B1 (en) * | 1986-04-10 | 1992-07-01 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) | Method for preparing penicillanic acid derivatives |
| GB8808701D0 (en) * | 1988-04-13 | 1988-05-18 | Erba Carlo Spa | Beta-lactam derivatives |
| CN102977120B (en) * | 2012-12-14 | 2015-05-27 | 江西富祥药业股份有限公司 | Method for preparing and crystallizing sulbactam pivoxyl |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3197466A (en) * | 1961-10-30 | 1965-07-27 | Smith Kline French Lab | Penicillin sulfoxides and process |
| LU77306A1 (en) * | 1977-05-09 | 1979-01-18 | ||
| AU3796278A (en) * | 1977-07-13 | 1980-01-17 | Glaxo Group Ltd | Penams and azetidinones |
-
1978
- 1978-05-04 IN IN327/DEL/78A patent/IN149747B/en unknown
- 1978-05-09 PH PH21116A patent/PH26810A/en unknown
- 1978-05-16 YU YU1170/78A patent/YU41829B/en unknown
- 1978-05-18 OA OA56500A patent/OA05964A/en unknown
- 1978-05-20 EG EG322/78A patent/EG13869A/en active
- 1978-05-30 BG BG7942176A patent/BG34615A3/en unknown
- 1978-05-30 BG BG7839910A patent/BG34614A3/en unknown
- 1978-06-01 CS CS783579A patent/CS208472B2/en unknown
- 1978-06-02 GB GB7826308A patent/GB2000138B/en not_active Expired
- 1978-06-02 AU AU36838/78A patent/AU513636B2/en not_active Ceased
- 1978-06-05 DE DE2824535A patent/DE2824535C3/en not_active Expired
- 1978-06-05 GR GR56439A patent/GR72255B/el unknown
- 1978-06-05 DE DE2857263A patent/DE2857263C3/en not_active Expired
- 1978-06-06 NL NLAANVRAGE7806126,A patent/NL180009C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-06-06 LU LU79774A patent/LU79774A1/en unknown
- 1978-06-06 SE SE7806628A patent/SE436206B/en not_active IP Right Cessation
- 1978-06-06 HU HU78PI630A patent/HU180042B/en unknown
- 1978-06-06 NO NO781970A patent/NO151746C/en unknown
- 1978-06-06 PL PL1978207396A patent/PL114501B1/en unknown
- 1978-06-06 SU SU782624408A patent/SU860706A1/en active
- 1978-06-06 NZ NZ187476A patent/NZ187476A/en unknown
- 1978-06-06 BE BE188352A patent/BE867859A/en not_active IP Right Cessation
- 1978-06-06 AT AT411278A patent/AT360649B/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1978-06-06 PT PT68146A patent/PT68146A/en unknown
- 1978-06-06 IT IT24270/78A patent/IT1096381B/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1978-06-06 DK DK251478A patent/DK155740C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-06-06 IE IE1140/78A patent/IE47079B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-06-06 FR FR787816893A patent/FR2393804A1/en active Granted
- 1978-06-06 CH CH618078A patent/CH634073A5/en not_active IP Right Cessation
- 1978-06-06 IL IL54867A patent/IL54867A/en unknown
- 1978-06-06 FI FI781800A patent/FI66003C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-06-07 DD DD78218400A patent/DD148585A5/en unknown
- 1978-06-07 DD DD78205839A patent/DD140888A5/en unknown
- 1978-08-18 AR AR272228A patent/AR224111A1/en active
- 1978-09-08 PH PH21587A patent/PH16465A/en unknown
- 1978-09-08 PH PH21586A patent/PH21116A/en unknown
- 1978-09-19 FR FR787826789A patent/FR2393805A1/en active Granted
-
1980
- 1980-03-07 AT AT0128580A patent/AT364084B/en not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-02-19 IL IL62168A patent/IL62168A0/en unknown
-
1982
- 1982-09-15 NO NO823126A patent/NO152448C/en unknown
-
1983
- 1983-10-27 SE SE8305916A patent/SE447995B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-11-02 SG SG653/83A patent/SG65383G/en unknown
- 1983-11-22 KE KE3355A patent/KE3355A/en unknown
-
1984
- 1984-02-16 HK HK131/84A patent/HK13184A/en not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY92/85A patent/MY8500092A/en unknown
-
1993
- 1993-06-11 NL NL930064C patent/NL930064I2/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DD148585A5 (en) | METHOD FOR INCREASING THE EFFECTIVENESS OF A PHARMACEUTICAL COMPOSITION | |
| DE2559411A1 (en) | MEDICINAL MIXTURES | |
| DE2250993A1 (en) | ANTIBACTERIAL AGENT | |
| DE3051037C2 (en) | ||
| DE69532032T2 (en) | PHARMACEUTICAL FORMULATIONS CONTAINING A BETA LACTAMASE INHIBITING PENEM IN COMBINATION WITH A BETA LACTAM ANTIBIOTIC AND THEIR USE FOR TREATING BACTERIAL INFECTIONS | |
| DE3008316C2 (en) | 6-β-iodopenicillanic acid derivatives, processes for their preparation and medicaments containing such derivatives | |
| DD153123A5 (en) | METHOD FOR PRODUCING A PENAM-1,1-DIOXIDE COMPOUND | |
| AT395590B (en) | 2-METHOXYMETHYLPENEM COMPOUNDS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME | |
| CH626370A5 (en) | Process for the preparation of the syn isomer or of a mixture of syn and anti isomers of 7beta-acylamidoceph-3-em-4-carboxylic acids with antibiotic activity | |
| EP0004925A1 (en) | Synergistic mixtures of antibiotics and process for their production | |
| EP0000380A1 (en) | Penicillins, process for their preparation and their use | |
| DD234015A5 (en) | METHOD FOR PRODUCING 6- (SUBST.) - METHYLENE-PENICILLAN AND 6- (SUBST.) - HYDROXYMETHYL-PENICILLANIC ACID AND THEIR DERIVATIVES | |
| DD218365A5 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 6-AMINOMETHYLPENICILLANIC ACID 1.1-DIOXIDE DERIVATIVES AS BETA LACTAMASE INHIBITORS | |
| EP0548790B1 (en) | (1'S)-Hydroxyalkyloxapenem-3-carboxylic acids and their use as beta-lactamase inhibitors | |
| DE2600880A1 (en) | Broad-spectrum cephalosporin antibiotics resistant to beta-lactamase - 7-(alpha-(4pethyl-2,3-dioxo-piperazinocarbonylamino)-para-hydroxy- phenylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylic acids | |
| DE2910907C2 (en) | Antibacterial agent | |
| DE2846713A1 (en) | CEPHALOSPORINE, THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING IT | |
| DE3302335A1 (en) | beta -Lactam compounds, their preparation and medicaments containing them | |
| DD149528A5 (en) | METHOD OF PREPARING NEW BETA-LACTAM COMPOUNDS | |
| US4203972A (en) | Penicillin composition | |
| US4427678A (en) | 6-Aminomethylpenicillanic acid 1,1-dioxide derivatives as beta-lactamase inhibitors | |
| US4898731A (en) | Antibiotic combinations of penicillins | |
| US4221781A (en) | Synergistic penicillin-cephalosporin compositions and methods | |
| CA1132046A (en) | Combinations of penicillanic acid 1,1-dioxide with 7-(d-2-¬4-ethylpiperazin-2,3-dione-1- carboxamido|-2-¬4-hydroxyphenyl|acetamido) -3-(¬1-methyl-5-tetrazolyl|thiomethyl) -3-desacetoxymethylcephalosporanic acid | |
| AT359195B (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW CEPHALOS PORINE COMPOUNDS AND THEIR PHARMACEUTICAL APPLICABLE SALTS |