SE436206B - PENICILLANIC ACID-1,1-DIOXIDES WITH ANTIBACTERIAL EFFECTS - Google Patents
PENICILLANIC ACID-1,1-DIOXIDES WITH ANTIBACTERIAL EFFECTSInfo
- Publication number
- SE436206B SE436206B SE7806628A SE7806628A SE436206B SE 436206 B SE436206 B SE 436206B SE 7806628 A SE7806628 A SE 7806628A SE 7806628 A SE7806628 A SE 7806628A SE 436206 B SE436206 B SE 436206B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- penicillanate
- dioxide
- oxide
- acid
- penicillanic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
7806628-9 producerar ettß-laktamas. Substanser av detta sistnämnda slag är enzymer som spjälkar5ß-laktamringen i penicillinerna och cefalo- sporinerna, varigenom det bildas produkter som icke har antibak- teriell aktivitet. Vissa substanser har emellertid förmågan att inhibera ßï-laktamas och när en P-laktamasinhibitor .användes i kombination med ett penicillin eller cefalosporin kan det öka eller segra den antibakteriella effektiviteten hos penicillinet eller cefalosporinet gentemot vissa mikroorganismer. Det antages att det föreligger en stegring av den antibakteriella effektivi- teten när den antibakteriella aktiviteten hos en kombination av en.ß-laktamasinhiberande substans och ett.ß-laktamantibiotikum är väsentligt större än summan av de antibakteriella aktiviteterna hos de enskilda komponenterna. ' - Enligt förevarande uppfinning tillhandahàlles följaktligen vissa nya kemiska föreningar som är nya individer i en klass av antibiotika kända som penicilliner, vilka är användbara som anti* bakteriella medel. Närmare bestämt är dessa nya nenicillinföreningar penicillansyra-1,l-dioxider ochvissa in vivo lätthydrolyser- bara estrar därav. I . 7806628-9 produces β-lactamase. Substances of this latter kind are enzymes which cleave the β-lactam ring in the penicillins and cephalosporins, thereby forming products which do not have antibacterial activity. However, some substances have the ability to inhibit β-lactamase and when a β-lactamase inhibitor is used in combination with a penicillin or cephalosporin, it may increase or overcome the antibacterial efficacy of the penicillin or cephalosporin against certain microorganisms. It is believed that there is an increase in antibacterial efficacy when the antibacterial activity of a combination of an β-lactamase inhibitory substance and an β-lactam antibiotic is significantly greater than the sum of the antibacterial activities of the individual components. Accordingly, according to the present invention, there are provided certain novel chemical compounds which are novel individuals in a class of antibiotics known as penicillins which are useful as antibacterial agents. More specifically, these new nenicillin compounds are penicillanic acid 1,1-dioxides and some in vivo readily hydrolyzable esters thereof. I.
Dessutom är penicillansyra l,l-dioxid och dess in vivo lätt- hydrolyserbara estrar kraftiga inhibitorer av mikrobiellt F-laktamas. l,l-Dioxider av bensylpenicillin, fenoxymetylpenicillin och vissa estrar därav har beskrivits i de amerikanska patentskrifterna 3 197 466 och 3 536 698.och i en artikel av Guddal och medarbejare i Tetrahedron Letters, No. 9, 381 (1962). Harrison och medarbetare har i Journal of the Chemical society (London)Ä Perkin I, 1772 (1976), beskrivet ett flertal penicillin-l,l-dioxider och l-dioxider bl.a. metylftalimidopenicillanat-l,l-dioxid, metyl-6,6-dibrom- penicillanat-l,l-dioxid, metylpenicillanat-I(-oxid, metylpenicillanat- lß-oxid, 6,6-dibrompenicillansyra-M-oxid och 6,6-dibrompenicillansyra- lß-oxid. 3 Sammanfattning av uppfinningen: Enligt upbfinningen tillhandahâlles nya föreningar med formeln 7806628 -9 3 CH Q- Û: 3 _ H, ”s f 'v -. CH och farmaceutiskt godtagbara bassalter därav, i vilken formel R1 är väte, 3-ftalidyl, 4-krotonolaktonyl,'Y#butyrolakton-4-yl, R* o Ra 0 I ll -c-o-c-R* eller -c-o-ÉÉ-o-RS I RU åk _ i vilka formler var och en av R3 och R4 är väte eller alkyl med l-2 kolatomer och R5 är alkyl med l-6 kolatomer.In addition, penicillanic acid 1,1-dioxide and its in vivo readily hydrolyzable esters are potent inhibitors of microbial β-lactamase. 1,1-Dioxides of benzylpenicillin, phenoxymethylpenicillin and certain esters thereof have been described in U.S. Pat. Nos. 3,197,466 and 3,536,698, and in an article by Guddal et al. in Tetrahedron Letters, No. 9, 381 (1962). Harrison and co-workers have in the Journal of the Chemical Society (London) Ä Perkin I, 1772 (1976), described a number of penicillin-1,1-dioxides and l-dioxides i.a. methylphthalimidopenicillanate-1,1-dioxide, methyl-6,6-dibromopenicillanate-1,1-dioxide, methylpenicillanate-1 (oxide, methylpenicillanate-1β-oxide, 6,6-dibromopenicillanic acid M-oxide and 6,6 Summary of the Invention: According to the invention there are provided novel compounds of the formula 7 H, "sf 'v - CH and pharmaceutically acceptable base salts thereof, in which formula R 1 is hydrogen, 3-phthalidyl, 4-crotonolactonyl, 1H-butyrolacton-4-yl, R 1 -C 10 R 11 or -co-E 6 -O-R 5 -R 11 in which formulas each of R 3 and R 4 is hydrogen or alkyl of 1-2 carbon atoms and R 5 is alkyl of 1-2 carbon atoms.
Föreningarna I, i vilka Rl är väte eller den angivna in vivo lätthydrolyserbara esterbildande resten, är användbara antibak- teriella medel och medel för stegring av F-laktam-antibiotikas antibakteriella aktivitet. Nämnda föreningar med formeln I, i vilken R1 är en penicillinkarboxiskyddsgrupp, är användbara som kemiska mellanprodukter för föreningar med formeln I, där Rl är väte eller den in vivo lätthydrolyserbara esterbildande resten.Compounds I, in which R1 is hydrogen or the indicated in vivo readily hydrolyzable ester-forming residue, are useful antibacterial agents and agents for enhancing the antibacterial activity of β-lactam antibiotics. Said compounds of formula I, in which R 1 is a penicillin carboxy protecting group, are useful as chemical intermediates for compounds of formula I, wherein R 1 is hydrogen or the in vivo readily hydrolysable ester-forming residue.
Typiska karboxiskyddade grupper är bensyl och substituerad bensyl, exempelvis 4-nitrobensyl.Typical carboxy-protected groups are benzyl and substituted benzyl, for example 4-nitrobenzyl.
Vid framställning av föreningarna I enligt uppfinningen utnyttjas nya föreningar med formeln .15 pvaoseza-9 4 Hfi v . . 'ß s mv .In the preparation of the compounds I according to the invention, new compounds of the formula .15 pvaoseza-9 4 H fi v are used. . 'ß s mv.
N \ CH II) o; N ,,,° 3 1 ( _ COOR och - H,_ ,\_ I 'I oss (III) N I _ fi), - Ks och salter därav, i vilka formler RW-har ovan angiven betydel- se. Nämnda föreningar II och III är mellanprodukter för före- ningarna I.N \ CH II) o; N ,,, ° 3 1 (_ COOR and - H, _, \ _ I 'I oss (III) N I _ fi), - Ks and salts thereof, in which formulas RW has the meaning given above. Said compounds II and III are intermediates of compounds I.
Detaljerad beskrivning av uppfinningen: Uppfinningen hänför sig till nya föreningar I, Obh i föreliggflflåe sammanhang hänvisas till derivat av penicillansyra, som faller under strukturformelns A I H , g s *ams _ I i | cua av) o_ u 4,, coon - När substituenfien i formeln IV angives vara bunden vid den bicykliska kärnan med hjälp av en streckad linje avses här- med, att substituenten ifråga ligger under den bicykliska kär~ nans plan. En sådan substituent säges vara i a-konfiguration.Detailed Description of the Invention: The invention relates to novel compounds I, In the present context reference is made to derivatives of penicillanic acid which fall within the structural formula A I H, g s * ams _ I i | cua av) o_ u 4 ,, coon - When the substituent fi in formula IV is stated to be attached to the bicyclic nucleus by means of a dashed line, this means that the substituent in question is below the plane of the bicyclic nucleus. Such a substituent is said to be in the α-configuration.
En substituent bunden vid den bicykliska kärnan med en heldra~ gen linje är däremot i ß-konfiguration.In contrast, a substituent attached to the bicyclic nucleus with a solid line is in the ß-configuration.
I förevarande sammanhang hänvisas också till vissa de- rivat av cefalosporansyra, som faller_under formeln lvaossza-se S fli cuz-0-c-ca: (v) O z tum E!! COOH I formeln V ligger väteatomen vid kolatomen i 6-ställning under den bicykliska kärnans plan. De härledda termerna decacetoxi- cefalosporansyra och 3-desacetoximetylcefalosporansyra användes för att beteckna de med formlerna VI resp. VII àskàdliggjorda strukturerna: _ E 5,\ , ' 3 5 0 “YLE pí, ~ C 3 0 _ coon _ coon 'VI . v11 Med 4-Krotonolaktonyl och'Y-butyrlakton-4-yl avses struk- turerna VIII resp. IX. De vágiga linjerna avser att antyda vardera av två epimerer och blandningar därav: 7ø o 0 ' . 0 7 0 v11: tÄ- ' IX H När R*”i en förening med formeln I är någon av de angivna in vivo lätthydrolyserbara esterbildande resterna, ärden en grupp som kan tänkas härröra från en alkohol med formeln R1-OH, så att gruppen COOR1 i en sådan förening med formeln I representerar en estergrupp. Dessutom är R1 sådan, att gruppen CO0Rl lätt avspjälkas in vivo, varigenom den fria karboxylgruppen COOH bildas. Detta innebär att Rl är en grupp av sådan typ, att när en förening med formeln I, i vilken R1 är den esterbildande, in vivo lätt hydro- lyserbara resten, exponeras för däggdjursblod eller -vävnad, veoesza-9 föreningen med formeln I, där Rl är väte, lätt bildas. Grupperna R1 är välkända inom penicillinområdet. I de flesta fall förbättrar de penicillinföreningens absorptionsegenskaper. Dessutom bör R1 vara sådan, att den förlänar farmaceutiskt godtagbara egenskaper åt en förening med formeln I och den frigör farmaceutiskt god- tagbara fragment, när den spjälkas in vivo.In the present context, reference is also made to certain derivatives of cephalosporanic acid which fall under the formula lvaossza-se S fli cuz-O-c-ca: (v) 0 z inches E !! COOH In formula V, the hydrogen atom at the carbon atom is in the 6-position below the plane of the bicyclic nucleus. The derived terms decacetoxycephalosporanic acid and 3-desacetoxymethylcephalosporanic acid are used to denote those of formulas VI and VII malignant structures: _ E 5, \, '3 5 0 “YLE pí, ~ C 3 0 _ coon _ coon' VI. v11 4-Crotonolactonyl and γ-butyrlacton-4-yl refer to structures VIII and IX. The wavy lines are intended to indicate each of two epimers and mixtures thereof: 7ø o 0 '. When R * 'in a compound of formula I is any of the indicated in vivo readily hydrolyzable ester-forming residues, the group is a group which may be derived from an alcohol of formula R1-OH, so that the group COOR1 in such a compound of formula I represents an ester group. In addition, R 1 is such that the COOR 1 group is readily cleaved in vivo, thereby forming the free carboxyl group COOH. This means that R1 is a group of such a type that when a compound of formula I, in which R1 is the ester-forming, in vivo readily hydrolysable residue, is exposed to mammalian blood or tissue, the veoesza-9 compound of formula I, wherein R1 is hydrogen, easily formed. The groups R1 are well known in the penicillin field. In most cases, they improve the absorption properties of the penicillin compound. In addition, R 1 should be such that it imparts pharmaceutically acceptable properties to a compound of formula I and it releases pharmaceutically acceptable fragments when cleaved in vivo.
Såsom ovan påpekats är grupperna Rl välkända och identi- fieras lätt av fackmannen på penicillinomràdet. Se exempelvis västtysk Offenlegungsschrift 2 517 316.As pointed out above, the groups R1 are well known and readily identified by those skilled in the art of penicillin. See, for example, West German Offenlegungsschrift 2,517,316.
Föredragna grupper representerade av Rl är 3-ftalidyl, 4-krotonolaktonyl och Y-butyrolakton-4fyl.Preferred groups represented by R1 are 3-phthalidyl, 4-crotonolactonyl and γ-butyrolactone-4-phyl.
Föreningarna med formeln I, i vilken Rl har ovan angivna betydelse, kan framställas genom oxidation av någon av föreningarna II eller III, i vilka Rl har ovan angiven betydelse. För detta ända- mål kan man använda ett stort antal av de oxidationsmedel, som är kända för oxidation av sulfoxider till sulfoner. Speciellt-bekväma oxidationsmedel är emellertid metallpermanganat, såsom alkalimetall- permanganat och permanganat av_alkaliska jordartsmetaller liksom även organiska peroxisyror, såsom organiska peroxikarboxylsyror.The compounds of formula I, in which R1 has the meaning given above, can be prepared by oxidation of any of the compounds II or III, in which R1 has the meaning given above. For this purpose, a large number of the oxidizing agents known for the oxidation of sulfoxides to sulfones can be used. Particularly convenient oxidizing agents, however, are metal permanganate, such as alkali metal permanganate and permanganate of alkaline earth metals, as well as organic peroxyacids, such as organic peroxycarboxylic acids.
Bland lämpliga individuella oxidationsmedel kan nämnas natrium- permanganat, kaliumpermanganat, æklorperbensoesyra och perättiksyra.Suitable individual oxidizing agents include sodium permanganate, potassium permanganate, ecchlorperbenzoic acid and peracetic acid.
När en förening med formeln II eller III, där Rl har ovan angiven betydelse, oxideras till den motsvarande föreningen med formeln I med användning av ett metallpermanganat, 7 g - 7806628-9 genomfördes reaktionen vanligtvis på det sättet, att man be- handlar föreningen med formeln I eller II med mellan ca 0,5 och ca 5, företrädesvis ca l molekvivalent av permanganatet i ett lämpligt lösningsmedelssystem. Ett lämpligt lösningsme- delssystem är ett som icke ogynnsamt reagerar med något av utgångsmaterialen eller med produkten och vanligtvis användes som lämpligt lösningsmedel vatten. Om så önskas kan man till- sätta ett extra lösningsmedel, som är blandbart med vatten men som icke reagerar med permanganatet, exempelvis tetra- hydrofuran. Reaktionen genomfördes normalt vid en temperatur mellan ca -30 och ca 50°C, företrädesvis vid ca O°C. Vid ca O°C är reaktionen normalt väsentligen slutförd inom en kort tid, exempelvis en timme. Ehuru reaktionen kan genomföras un- der neutrala, basiska eller sura betingelser föredrages att arbeta under väsentligen-neutrala betingelser i ändamål att undvika sönderdelning av B-laktamringsystemet-i föreningen I.When a compound of formula II or III, wherein R1 is as defined above, is oxidized to the corresponding compound of formula I using a metal permanganate, 7 g, the reaction is usually carried out by treating the compound with formula I or II with between about 0.5 and about 5, preferably about 1 molar equivalent of the permanganate in a suitable solvent system. A suitable solvent system is one which does not react adversely with any of the starting materials or with the product and is usually used as the suitable solvent water. If desired, an additional solvent can be added which is miscible with water but which does not react with the permanganate, for example tetrahydrofuran. The reaction was normally carried out at a temperature between about -30 and about 50 ° C, preferably at about 0 ° C. At about 0 ° C, the reaction is normally substantially complete within a short time, for example one hour. Although the reaction may be carried out under neutral, basic or acidic conditions, it is preferred to operate under substantially neutral conditions in order to avoid decomposition of the β-lactam ring system in compound I.
Det är t.o.m. ofta fördelaktigt att buffra reaktionsmediets pH till ett värde i närheten av neutralitet. Produkten utvin- nes på konventionellt sätt. Eventuellt permanganatöverskott sönderdelas vanligtvis med användning av natriumbisulfit, var- på produkten avfiltreras, om den icke föreligger i lösning.It is t.o.m. often advantageous to buffer the pH of the reaction medium to a value close to neutrality. The product is extracted in a conventional manner. Any excess permanganate is usually decomposed using sodium bisulfite, whereupon the product is filtered off if it is not in solution.
Den separeras från mangandioxid genom extraktion in i ett or- ganiskt lösningsmedel och lösningsmedlet avlägsnas genom in- dunstning. Alternativt sker isoleringen genom vanlig lösnings- medelsextraktion, om produkten icke utfaller ur lösningen vid reaktionens slut. I När en förening med formeln II eller III, där R1 har ovan angiven betydelse, oxideras till_den motsvarande förening- en I med användning av en organisk peroxisyra, exempelvis en peroxikerboxylsyra, genomfördes reaktionen vanligtvis genom att man behandlar föreningen II eller III med mellan ca l och ca H molekvivalenter, företrädesvis med ca 1,2 ekvivalenter av cxidationsmedlet i ett gentemot reaktionen inert, organiskt lösningsmedel. Typiska lösningsmedel är klorerade kolväten, såsom diklormetan, klorofrom och 1,2-dikloretan; och etrar, sa- som dietyleter, tetrahydrofuran och 1,2-dimetoxietan. Reak- tionen genomfördes normalt vid en temperatur mellan ca -20 och ca 50°C, företrädesvis vid ca 2E°C. Vid ca 35°C användes van- ligtvis reaktionstider mellan ca 2 och ca 16 timmar. Produkten UT 7806528-9 I a isoleras normalt genom att man avlägsnar lösningsmedlet genom índunstning i vakuum. Produkten kan renas på konventionellt sätt välkänt inom här ifrågavarande industriområde; När man oxiderar en förening II eller III till en för- ening I med användning av en organisk peroxísyra är det ibland fördelaktigt att tillsätta en sådan katalysator som ett man- gansalt, exempelvis manganacetylacetonat. I _ Föreningen I, där Rq är väte, kan också erhållas genom att man avlägsnar skyddsgruppen_R4 från en förening med for- meln I, där Rq är en penicillinkarboxiskyddsgrupp. I detta sammanhang kan Rq vara vilken som helst karboxiskyddsgrupp som konventionellt användes inom penicillinområdet för skydd av karboxigrupper i 5-ställningen. Karboxiskyddsgruppens iden- titet är icke av avgörande betydelse. De enda kraven man stäl- ler på karboxiskyddsgruppen R1'är: (1) den måste vara stabil under oxidationen av föreningen II eller III; och (2) den mås- te kunna avlägsnas från föreningen I under sådana betingelser, att ß-laktamen förblir väsentligen intakt. Som typiska exempel på användbara grupper kan nämnas tetrahydropyranyl, bensyl, substituerad bensyl (exempelvis 4-nitrobensyl), bensylhydryl, 2,2,2-trikloretyl, t-butyl och fenacyl. Se vidare de amerikanska patentskrifterna 5 652 850 och 5 I97 466, den brittiska pa- tentskriften l 041 985; Woodward och medarbetare, Journal of the American Chemical Society, 88, 852_(l966); Chauvette, Journal of Organic Chemistry, 56, 1259, (l9?l); Sheehan och medarbetare, Journal.of Organic Chemistry, 29, 2006 (l964); och "Cephalosporin and Penicillins, Chemistry and Biology", edited by H. E. Flynn, Academic Press, Inc, 1972. Penicillin- karboxiskyddsgruppen avlägsnas på konventionellt sätt med ve- dcrbörlig hänsyn tagen till 3-laktamringsystemets labilitet.It is separated from manganese dioxide by extraction into an organic solvent and the solvent is removed by evaporation. Alternatively, the isolation takes place by ordinary solvent extraction, if the product does not precipitate from the solution at the end of the reaction. When a compound of formula II or III, wherein R 1 is as defined above, is oxidized to the corresponding compound I using an organic peroxyacid, for example a peroxycarboxylic acid, the reaction is usually carried out by treating compound II or III with between about 1 and about H molar equivalents, preferably with about 1.2 equivalents of the oxidizing agent in a reaction-inert organic solvent. Typical solvents are chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane; and ethers, such as diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane. The reaction was normally carried out at a temperature between about -20 ° C and about 50 ° C, preferably at about 2 ° C. At about 35 ° C, reaction times between about 2 and about 16 hours are usually used. The product UT 7806528-9 I a is normally isolated by removing the solvent by evaporation in vacuo. The product can be purified in a conventional manner well known in the industrial area in question; When oxidizing a compound II or III to a compound I using an organic peroxyacid, it is sometimes advantageous to add such a catalyst as a manganese salt, for example manganese acetylacetonate. The compound I, wherein Rq is hydrogen, can also be obtained by removing the protecting group_R4 from a compound of formula I, wherein Rq is a penicillin carboxy protecting group. In this context, R q may be any carboxy protecting group conventionally used in the field of penicillin protection of the 5-position carboxy groups. The identity of the carboxy protection group is not of decisive importance. The only requirements for the carboxy protecting group R1 'are: (1) it must be stable during the oxidation of compound II or III; and (2) it must be possible to remove it from compound I under such conditions that the β-lactam remains substantially intact. Typical examples of useful groups include tetrahydropyranyl, benzyl, substituted benzyl (for example 4-nitrobenzyl), benzylhydryl, 2,2,2-trichloroethyl, t-butyl and phenacyl. See also U.S. Patent Nos. 5,652,850 and 5,196,466, British Patent Specification 1,041,985; Woodward et al., Journal of the American Chemical Society, 88, 852_ (1966); Chauvette, Journal of Organic Chemistry, 56, 1259, (19? 1); Sheehan et al., Journal.of Organic Chemistry, 29, 2006 (1964); and "Cephalosporin and Penicillins, Chemistry and Biology", edited by H. E. Flynn, Academic Press, Inc, 1972. The penicillin carboxy protecting group is removed in a conventional manner with due regard to the lability of the 3-lactam ring system.
'På liknande sätt kan föreningar med formeln I, i vilka Rq har ovan definierad betydelse, framställas genom oxidation av en förening med formeln 9 1aoss2a-9 där Rq har ovan angiven betydelse. Denna oxidation genomför- des på exakt det sätt som ovan beskrives beträffande oxida- tion av föreningen II eller Ill med den enda skillnaden, att dubbelt så mycket oxidationsmedel vanligtvis användes; Föreningar med formeln I, där Rq är en in vivo lätt hydrolyserbar, esterbildande rest, kan framställas direkt ge- nom förestring av föreningen med formeln I, där X är väte.Similarly, compounds of formula I, in which Rq has the meaning defined above, can be prepared by oxidation of a compound of formula 9 1aoss2a-9 where Rq has the meaning given above. This oxidation was carried out in exactly the manner described above for the oxidation of compound II or III with the only difference that twice as much oxidizing agent was usually used; Compounds of formula I, wherein Rq is an in vivo readily hydrolyzable, ester-forming residue, can be prepared directly by esterification of the compound of formula I, where X is hydrogen.
Vilken förestringsmetod som skall tillämpas kan lätt faststälf las av fackmannen och beror givetvis på den esterbildande res- tens natur. Om R4 är 5-ftalidyl, 4-krotonolaktonyl, Xïbutyro- lakton-H-yl eller en grupp med formeln X eller XI, där R5, Du och H5 har ovan angivna betydelser, kan de framställas ge- nom alkylering av föreningen med formeln I, där Rq är väte, med en Z-ftalidyl-halogenid, en 4-krotonolaktonyl-halogenid, en X-butyrolakton-4-yl-halogenid, en förening med formeln: 3 _ Ra- R 0 . å 0 3 5 respektive en .arg 5 Q '_ _ -R g förening med Q'f'°'C'°'R R4 formeln Éê XII _ XIII 4 i vilka formler Q är halogen och R5, R och H5 har ovan an- . givna betydelser. Med "halogenid" avses klor-, brom- och jod- derivat. Reaktionen genomföres lämpligen på det sättet att man löser ett salt av föreningen med formeln I, där Rq är väte, i ett lämpligt, polärt, organiskt lösningsmedel, exempelvis N,N- dimetylformamid, varpå man tillsätter ungefär en molekvivalent av halogeniden. När reaktionen väsentligen slutförts isoleras produkten medelst standardteknik. Det är ofta tillräckligt att helt enkelt utspäda_reaktionsmediet med vatten i överskott och därefter extrahera produkten in i ett med vatten icke blandbart, organiskt lösningsmedel. Produkten utvinnes slut- ligen genom att man indunstar lösningen. Vanligen använda salter av utgàngsmaterialet är alkalimetallsalter, såsom natri;n~ och kaliumsalt, och tertiära aminsalter, såsom tri- etylamin-, K-etylpiperidin-, N,H-dimetylanilin- och N-mety1- morfolinsalter. Reaktionen genomfëres vid en temperatur mellan ' s-'J -5 50 \N än 'raosszs-s ca 0 och ca lOO“C, vanligtvis vid ca 25°C. Tiden för slutfö-I ring av reaktionen varierar beroende på ett flertal faktorer, såsom reaktionskomponenternas koncentrationer och reaktivitet.The esterification method to be applied can easily be determined by the person skilled in the art and of course depends on the nature of the ester-forming residue. If R4 is 5-phthalidyl, 4-crotonolactonyl, Xibutyrolacton-H-yl or a group of the formula X or XI, where R5, Du and H5 have the meanings given above, they can be prepared by alkylation of the compound of formula I , where Rq is hydrogen, with a Z-phthalidyl halide, a 4-crotonolactonyl halide, an X-butyrolacton-4-yl halide, a compound of the formula: 3 - Ra- R 0. a compound of Q'f _ ° - C '°' R R4 the formula Éê XII _ XIII 4 in which formulas Q is halogen and R5, R and H5 have the above an-. given meanings. By "halide" is meant chlorine, bromine and iodine derivatives. The reaction is conveniently carried out by dissolving a salt of the compound of formula I, wherein Rq is hydrogen, in a suitable, polar, organic solvent, for example N, N-dimethylformamide, then adding about one molar equivalent of the halide. When the reaction is substantially complete, the product is isolated by standard techniques. It is often sufficient to simply dilute the reaction medium with excess water and then extract the product into a water-immiscible organic solvent. The product is finally extracted by evaporating the solution. Commonly used salts of the starting material are alkali metal salts, such as sodium and potassium salts, and tertiary amine salts, such as triethylamine, K-ethylpiperidine, N, H-dimethylaniline and N-methylmorpholine salts. The reaction is carried out at a temperature between about 50 ° C and about 0 ° C and about 100 ° C, usually at about 25 ° C. The time for completion of the reaction varies depending on a number of factors, such as the concentrations and reactivity of the reactants.
Sålunda reagerar bland halogenföreningarna jodiderna snabbare än bromiderna som i sin tur reagerar snabbare än kloriderna.Thus, among the halogen compounds, the iodides react faster than the bromides, which in turn react faster than the chlorides.
Det är i själva verket ibland fördelaktigt att vid användning av en klorförening tillsätta upp till en molekvivalent av en alkalimetalljodid. Härigenom påskyndas reaktionen, Under hän- syn tagen till alla de ovanstående faktorerna-kan nämnas, att man vanligtvis tillämpar reaktionstider mellan ca en och ca 24 timmar.In fact, when using a chlorine compound, it is sometimes advantageous to add up to one molar equivalent of an alkali metal iodide. This speeds up the reaction. Taking into account all the above factors, it can be mentioned that reaction times of between about one and about 24 hours are usually applied.
Penicillansyra-la-oxid, dvs, föreningen med formeln II, där Rq är väte, kan framställas genom debromering av 6,6-di- brompenicillansyra~la-oxid._Debromeringen kan genomföras med användning av konventionell hydrogenolysteknik. Sålunda om- röres eller skakas en lösning av 6,6-dibrompenicillansyra-la- oxid i närvaro av en katalytisk mängd av en katalysator be- stående av palladium på kalciumkarbonat och under en atmosfär av väte eller väte blandat med ett inert utspädningsmedel, så- som kväve eller argon. Iämpliga lösningsmedel för denna de- bromering är lägre alkanoler,'såsom_metanol; etrar, såsom tetrahydrofuran och dioxan; làgmolekylära estrar, såsom etyl- acetat och butylacetat; vatten; och blandningar av dessa lös- ningsmedel. Det är emellertid vanligt att välja betingelser, under vilka dibromföreningen är löslig. Hydrogenolysen genom- fördes vanligtvis vid rumstemperaturen och under ett tryck som ligger mellan ett värde ungefär överensstämmande med atmosfärs- trycket och ca 0,55 MTa. Katalysatorn föreligger vanligtvis i en mängd mellan ca 10 viktprocent.räknat på dibromföreningen och upp till en mängd som överensstämmer med viktmängden i bromförening, ehuru större mängder kan användas. Reaktionen tar vanligtvis ca en timme, varpå föreningen med formeln II, där H4 är väte, helt enkelt avfiltreras och torkas i vakuum. 6,6-Dibrompenicillansyra-le-oxid framställes genom oxidation av 6,6-dibrompenicillansyra med en ckvivalent 5- klorperbensoesyra i tetrahydrófuran vid O-25°C i ungefär en timme i enlighet med det förfarande som beskrives av Harrison och medarbetare, Journal of the Chemical Society (london) Perkin I, 1772 (1976). 6,6-Dibrompenicillansyra framställes' 11 F - vaossza-9 enligt Clayton, Journal of the Chemical Society (london), (C) 2125 (3369). > Penieíllansyra-13-oxid, dvs. föreningen med formeln III, där H1 är väte, kan framställas genom reglerad oxidation av penioillansyra. Den kan sålunda framställas genom att man behandlar penicillansyra med en molekvivalent 5-klorperbensoe- syra i ett inert lösningsmedel vid ungefär O°C i ungefär en timme. Typiska, användbara lösningsmedel är klorerade kolväten, såsom kloroform ooh diklormetan; etrar, såsom dietyleter och tetrahydrofuran; och lágmolekylära estrar, såsom etylaoetat. och butylacetat. Produkten utvinnes på konventionellt sätt.Penicillanic acid-1a-oxide, i.e., the compound of formula II, wherein Rq is hydrogen, can be prepared by debromination of 6,6-dibromopenicillanic acid-1a-oxide. The debromination can be carried out using conventional hydrogenolysis techniques. Thus, a solution of 6,6-dibromopenicillanic acid la-oxide is stirred or shaken in the presence of a catalytic amount of a catalyst consisting of palladium on calcium carbonate and under an atmosphere of hydrogen or hydrogen mixed with an inert diluent, so such as nitrogen or argon. Suitable solvents for this debromination are lower alkanols, such as methanol; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; low molecular weight esters such as ethyl acetate and butyl acetate; water; and mixtures of these solvents. However, it is common to choose conditions under which the dibromo compound is soluble. The hydrogenolysis was usually carried out at room temperature and under a pressure between a value approximately corresponding to atmospheric pressure and about 0.55 MTa. The catalyst is usually present in an amount between about 10% by weight based on the dibromo compound and up to an amount corresponding to the amount by weight of bromine compound, although larger amounts may be used. The reaction usually takes about one hour, after which the compound of formula II, in which H4 is hydrogen, is simply filtered off and dried in vacuo. 6,6-Dibromopenicillanic acid-lee oxide is prepared by oxidizing 6,6-dibromopenicillanic acid with an equivalent of 5-chloroperbenzoic acid in tetrahydrofuran at 0-25 ° C for about one hour according to the procedure described by Harrison et al., Journal of the Chemical Society (London) Perkin I, 1772 (1976). 6,6-Dibromopenicillanic acid is prepared from 11 F-vaossza-9 according to Clayton, Journal of the Chemical Society (London), (C) 2125 (3369). > Penicillanic acid 13-oxide, i.e. the compound of formula III, wherein H1 is hydrogen, can be prepared by controlled oxidation of penioillanic acid. Thus, it can be prepared by treating penicillanic acid with one molar equivalent of 5-chloroperbenzoic acid in an inert solvent at about 0 ° C for about one hour. Typical useful solvents are chlorinated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran; and low molecular weight esters, such as ethyl acetate. and butyl acetate. The product is recovered in a conventional manner.
Penicillansyra framställes på sätt som angives i den brittiske petentetrirten 1 072 1oa. ' ^- ' Föreningar med formlerna II och III, där Rq är en_in vivo lätthydrolyserbar, esterbildande rest, kan framställas direkt genom konventionell förestring av en förening med for- meln 11 ener m, det rf* at väte. om rf] är a-fteziayn., fe- _krotonolaktony1, X-butyrolakton-4-yl eller en grupp med for- meln x eller 3:1, där iaf, al* een m5 har evençangivne betydelser, kan de framställas ur lämplig förening med formeln II eller III, där Rq är väte, genom alkylering med en 5-ftalidyl-halo- genid, 4-krotonolaktonïl-halogenid, en X-butyrolakton-4-y1- halogenid eller en förening med formeln XII eller XIII. Reak- tionen genomföras på exakt samma sätt som ovan angives be- *”25 träffande förestring av penicillansyra-l,l-dioxid med en 5- ftalidyl-halogenid, en M-krotonolaktonyl-halogenid, en Y~buty- rolakton-4-yl-halogenid eller en förening med formeln XII el- - ler XIII.Penicillanic acid is prepared in the manner set forth in British Pat. Compounds of formulas II and III, wherein Rq is an in vivo readily hydrolyzable, ester-forming residue, can be prepared directly by conventional esterification of a compound of the formula 11 ener m, that is hydrogen. if rf] is α-phthalazine, fe- _crotonolactony1, X-butyrolacton-4-yl or a group of formula x or 3: 1, where iaf, al * een m5 have the same meanings, they may be prepared from the appropriate compound of formula II or III, wherein Rq is hydrogen, by alkylation with a 5-phthalidyl halide, 4-crotonolactonyl halide, an X-butyrolactone-4-yl-halide or a compound of formula XII or XIII. The reaction is carried out in exactly the same manner as indicated above with respect to esterification of penicillanic acid 1,1-dioxide with a 5-phthalidyl halide, an M-crotonolactonyl halide, a γ-butyrolactone-4- yl halide or a compound of formula XII or XIII.
Alternativt kan föreningarna med formeln Il, där H4 50 är en in vivo lätthydrolyserbar esterbildande rest, framstäl- las genom oxidation av den lämpliga estern av 6,6-dibrom- penicillansyra åtföljd av debromering. Estrarna av 6,6-dibrom- penicillansyra framställes av 6,6-dibrompenioillansyra enligt stanáardmotoder. Oxidntionen genomfören exempelvis på det sät- dß tet, att man oxidorar med en molekvívalent 3-klorporbensoesyra pà sätt som ovan beskrivas för oxidation av 6,6-dibrompeni- cillansyra till 6,6-dibrompeniciIlansyra-lm-oxid; och debrome- ringen genomföras på sätt som ovan angíves beträffande debro- meringen av 6,6-dibrompenicillansyra-la-oxid. 'raosezs-s _ 1,, Få liknande sätt kan föreningarnajmed formeln lll, där Rq är en in vivo lätthydrolyserbar, esterbildande rest framställas genom oxidation av lämplig ester av penicillan- syra. De sistnämnda föreningarna framställes lätt genom oxi- dation av penicillansyra enligt standardmetoder. Oxidationen genomföras exempelvis genom att man oxiderar med en molekviva- lent 5-perklorbensoesyra på sätt som ovan angives för oxida- tion av penioillansyra till_penicillansyra~lß-oxid. _Föreningarna med formeln II, där Rq ar en karboxi- ' skyddsgrupp kan framställas på ett av tvà olika sätt. Sålunda kan de framställas genom att man helt enkelt tar penicillan- syra-la-oxid och binder en karboxiskyddande grupp vid denna.Alternatively, the compounds of formula II, where H4 50 is an in vivo readily hydrolyzable ester-forming residue, can be prepared by oxidation of the appropriate ester of 6,6-dibromopenicillanic acid followed by debromination. The esters of 6,6-dibromopenicillanic acid are prepared from 6,6-dibromopenicillanic acid according to standard methods. The oxidation is carried out, for example, in the manner of oxidizing with a molar equivalent of 3-chlorobenzoic acid in the manner described above for the oxidation of 6,6-dibromopenicillanic acid to 6,6-dibromopenicillanic acid-1m oxide; and the debromination is carried out in the manner indicated above with respect to the debromination of 6,6-dibromopenicillanic acid-1a oxide. In a similar manner, the compounds of formula III, wherein Rq is an in vivo readily hydrolyzable ester-forming residue, can be prepared by oxidation of the appropriate ester of penicillanic acid. The latter compounds are readily prepared by oxidation of penicillanic acid according to standard methods. The oxidation is carried out, for example, by oxidizing with a molar equivalent of 5-perchlorobenzoic acid in the manner indicated above for the oxidation of penioillanic acid to penicillanic acid ~ lß-oxide. The compounds of formula II, wherein Rq is a carboxy-protecting group can be prepared in one of two different ways. Thus, they can be prepared by simply taking penicillanic acid-1a-oxide and attaching a carboxy-protecting group thereto.
Alternativt kan de framställas genom att man (a) binder en karboxiskyddande grupp vid 6,6-dibrompenicillansyra, (b) oxi- derar den skyddade 6,6-dibrompenicillansyran till en skyddad 6,6-dibrompenicillansyra-la-oxid med användning av en molar ekvivalent av 5-klorperbensoesyra, (c) debromerar den skydda- de 6,6-dibrompenicillansyra-la-oxiden genom_hydrogenolys.Alternatively, they can be prepared by (a) linking a carboxy protecting group to 6,6-dibromopenicillanic acid, (b) oxidizing the protected 6,6-dibromopenicillanic acid to a protected 6,6-dibromopenicillanic acid-1a oxide using a molar equivalent of 5-chloroperbenzoic acid, (c) debrominates the protected 6,6-dibromopenicillanic acid-1a oxide by hydrogenolysis.
Föreningarna med formeln III, där H4 är en karboxi- skyddande grupp kan framställas genom att man helt enkelt bin- der en skyddsgrupp vid penicillansyra-lß-oxid. Alternativt kan man (a) binda en karboxiskyddande grupp vid penicillan- syra, och (b) oxidera den skyddade penicillansyran med an- , vändning av en molar ekvivalent av 5-klorperbensoesyra på ovan angivet sätt.' Föreningarna med formlerna I, II och III, i vilka R är väte, är sura och bildar salter med basiska föreningar.The compounds of formula III, wherein H4 is a carboxy-protecting group, can be prepared by simply binding a protecting group to penicillanic acid-lß-oxide. Alternatively, one can (a) bind a carboxy-protecting group to penicillanic acid, and (b) oxidize the protected penicillanic acid using a molar equivalent of 5-chloroperbenzoic acid in the manner indicated above. The compounds of formulas I, II and III, in which R is hydrogen, are acidic and form salts with basic compounds.
Sådana salter faller inom uppfinningens ram. Dessa salter kan framställas enligt standardmetoder. Sålunda kan man exempelvis bringa de sura och basiska komponenterna i kontakt med var- andra, vanligtvis i molförhållandet l:l, i ett vattenhaltigt, ickevattenhaltigt eller partiellt vattenhaltigt medium, allt efter lämplighet. Det utvinnes genom avfiltrering, utfällning med ett ickelösningsmedel och avfiltrering, indunstning av lösningsmedlet, eller (i fall av vattenlösningar)_genom lyo- filisering. Vilket utvinningsförfarande som tillämpas beror på vilket som i ett enskilt fall är ändamålsenligt. Basiska föreningar lämpliga för användning vid saltbildning är både 1 organiska och oorganiska och som exempel kan nämnas ammoniak, \,"1 \_)1 u: O vx Åxn 40 i 'reesszs-s organiska aminer, alkalímetallhydroxider, -karbonat, -bikarbo- nat, -hydrider och -alkoxider, liksom även hydroxider, karbo- nat, hydrider och alkoxidcr av alkaliska jordartsmetaller.Such salts fall within the scope of the invention. These salts can be prepared according to standard methods. Thus, for example, the acidic and basic components may be contacted with each other, usually in a molar ratio of 1: 1, in an aqueous, non-aqueous or partially aqueous medium, as appropriate. It is recovered by filtration, precipitation with a non-solvent and filtration, evaporation of the solvent, or (in the case of aqueous solutions) by lyophilization. The extraction procedure applied depends on which is appropriate in an individual case. Basic compounds suitable for use in the formation of salts are both organic and inorganic, and examples may be mentioned ammonia, .alpha.-. hydrides and alkoxides, as well as hydroxides, carbonates, hydrides and alkoxides of alkaline earth metals.
Representativa exempel på sådana baser är primära aminer, så- som n-propylamín, n-butylamin, anilin, cyklohexylamin, bensyl- amín och oktylamin; sekundära aminer, såsom díetylamin, morfo- lin, pyrrolidin och piperidin; tertiära aminer, såsom trietyl- amin, N-etylpiperidin, N-metylmorfolin och l,5-diazabicyklo- [Ä.5.Q]non-5-ene; hydroxider, såsom natriumhydroxid, kalium- hydroxid, ammoníumhydroxid och bariumhydroxid; alkoxider, så- som natriumetoxid och kaliumetoxid; hydrider, såsom kalcium- hydrid och natriumhydrid; karbonat, såsom kaliumkarbonat och natriumkarbonat; bikarbonat, såsom natriumbikarbonat och ka- liumbikarbonat; och alkalimetallsalter av långkedjiga fett- syror, såsom natrium-2-etylhexanoat. I _ I Föredragna salter av föreningarna I, II och III är natrium-, kalium- och trietylaminsalter.Representative examples of such bases are primary amines, such as n-propylamine, n-butylamine, aniline, cyclohexylamine, benzylamine and octylamine; secondary amines such as diethylamine, morpholine, pyrrolidine and piperidine; tertiary amines such as triethylamine, N-ethylpiperidine, N-methylmorpholine and 1,5-diazabicyclo- [.5.5.Q] non-5-ene; hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium hydroxide and barium hydroxide; alkoxides, such as sodium ethoxide and potassium ethoxide; hydrides such as calcium hydride and sodium hydride; carbonate such as potassium carbonate and sodium carbonate; bicarbonate such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate; and alkali metal salts of long chain fatty acids, such as sodium 2-ethylhexanoate. Preferred salts of compounds I, II and III are sodium, potassium and triethylamine salts.
Såsom ovan påpekats är föreningarna med formeln I, där Rq är väte eller en in vivo lätt hydrolyserbar esterbildan- de rest, medelstarka antibakteriella medel. Föreningarnas med formeln I, där Rq är väte, aktivitet in vitro kan påvisas ge- nom bestämning av dess minsta inhibitoriska koncentrationer (MIG) i mcg/ml gentemot ett flertal mikroorganismer. Det där- vid tillämpade förfarandet är det som rekommenderas av Inter- national Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericsson och Sherris, Acta. Pathologica et Hicrobiologia Scandinav, Supp. 217, Sektionerna A och B: l-GO (1979)), vid vilket man använder hjärna-hjärtainfusionsagar (BHI-agar) och anordningen för reproduktion av inokulationen. I odlíngsprov- rör för odling under natten genomfördes utspädning 100 gånger för användning som standardinokulat (20 OOO-10 OOO celler i _ungefär 0,002 ml anbringas på agarytan; 20 ml BHI-agar/platta).As noted above, the compounds of formula I, wherein Rq is hydrogen or an in vivo readily hydrolyzable ester-forming residue, are moderate antibacterial agents. The in vitro activity of the compounds of formula I, where Rq is hydrogen, can be detected by determining its minimum inhibitory concentrations (MIG) in mcg / ml against a number of microorganisms. The procedure used is that recommended by the International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericsson and Sherris, Acta. Pathologica et Hicrobiologia Scandinavia, Supp. 217, Sections A and B: 1-GO (1979)), at which uses brain-heart infusion agar (BHI agar) and the inoculation reproduction device. In culture culture tubes overnight, dilution was performed 100-fold for use as a standard inoculum (20,000-10,000 cells in approximately 0.002 ml are applied to the agar surface; 20 ml BHI agar / plate).
Tolv dubbla utspädningar av testförcningen användes med första koncentration av testdrogen uppgående till 230 mcg/hl. Vid granskningen av plattorna efter 13 timmar vid š7°C bortser man från enstaka kclonier. Känsligheten (NIC) hos testorganismen accepteras som den lägsta koncentrationen av föreningen, som kan ge fullständig inhibition av ti“lvëxten vid bedömning med obeväpnat öga. NIC-värden för penicillansyra-l,l-dioxid gent- emot ett flertal mikroorganismer är sammanställda i tabell I. vaesszs-9 l Q TABEIL I Penicíllansyra-1,1-dioxid. Antíbakteriell áktivitet in vitro.Twelve double dilutions of the test force were used with the first concentration of the test drug amounting to 230 mcg / hl. When inspecting the plates after 13 hours at š7 ° C, individual colonies are disregarded. The sensitivity (NIC) of the test organism is accepted as the lowest concentration of the compound, which can give complete inhibition of the growth when assessed with an unarmed eye. NIC values for penicillanic acid 1,1-dioxide against a number of microorganisms are summarized in Table I. Vaesszs-9 1 Q TABLE I Penicillanic acid 1,1-dioxide. In vitro antibacterial activity.
Mikroorganism _ NIC, meg/ml Staphylococcus aureus ' 100' Streptococcus faecalís 7200 Streptococcus pyogenes _ 100 Escherichia coli ' 50 Pseudomonas aeruginosa I ' 200 Klebsiella pneumoniae - 50 Proteus mirabilís ' , 100 Proteus morgani Å ' 100 salmonella fiyphimurium , so Pasfieurella mu1toclda_¶ 50 Serratia marcescens ~ 100 Enterobacter aerogenes 25 Enterobacter clocae 0 100 Citrobacter freündíí 50: Providencia . - , 100 Staphylodoccus epidermís 0 200 Pseudomonas putida 0 _ 7200 Ilemophilus influenzae V v 50 Neissería gonorrhoeae ' 0,512 \.71 -25 55 e 'äsossza-s Föreningarna med formeln I, där R? vivo lätt hydrolyserbar esterbildande rest är aktiva som anti- bakteriella medel in vivo. Vid bestämning av sådan aktivitet åstadkommas akut experimentell infektion hos möss genom intra- peritoneal inokulation av mössen med en standardkultur av test- organismen suspenderad i en 5 %-ig mucin från svinmage. Infek- tionens_svàrighetsgrad standardiseras så, att mössen erhåller är väte eller en in l-lO gånger organismens IDIOO dos (LDloø är det minsta inoku- lat av organismen som erfordras för konsekvent dödande av alla de infekterade, icke behandlade kontrolldjuren). Testförening- en administreras pà de infekterade mössen i enlighet med en multipeldoseringsregim. Vid provets slut bedömmes en förenings aktivitet genom räkning av antalet överlevande bland de be- handlade försöksdjuren och aktiviteten hos en förening uttryc- kes som procenttalet ur levande djur.Microorganism _ NIC, meg / ml Staphylococcus aureus '100' Streptococcus faecalís 7200 Streptococcus pyogenes _ 100 Escherichia coli '50 Pseudomonas aeruginosa I' 200 Klebsiella pneumoniae - 50 Proteus mirabilís ', 100 Proteus morgani Å' 100 salmonella fi y 50 salmonella fi 50 salmonella fi Serratia marcescens ~ 100 Enterobacter aerogenes 25 Enterobacter clocae 0 100 Citrobacter freündíí 50: Providencia. -, 100 Staphylodoccus epidermís 0 200 Pseudomonas putida 0 _ 7200 Ilemophilus influenzae V v 50 Neissería gonorrhoeae '0,512 \ .71 -25 55 e' äsossza-s The compounds of formula I, where R? vivo readily hydrolyzable ester-forming residues are active as antibacterial agents in vivo. In determining such activity, acute experimental infection in mice is induced by intraperitoneal inoculation of the mice with a standard culture of the test organism suspended in a 5% porcine mucin. The severity of the infection is standardized so that the mice receive is hydrogen or a dose 1-10 times the IDIOO dose of the organism (LDloø is the smallest inoculum of the organism required for consistent killing of all the infected, untreated control animals). The test compound is administered to the infected mice according to a multiple dose regimen. At the end of the test, the activity of an association is assessed by counting the number of survivors among the treated experimental animals and the activity of an association is expressed as the percentage of live animals.
Föreningens med formeln I, där R1 är väte, antibakteri- ella aktivitet in vitro gör att föreningen är användbar som_ industriellt antimikrobiellt medel, exempelvis för vattenba- handling, slamreglering, konservering av målningsfärg och trä liksom även för topisk applikation som desinfektionsmedel. Vid topisk applikation av föreningen är det ofta bekvämt att blan- da den aktiva beståndsdelen med en ogiftig bärare, exempelvis en vegetabilisk olja eller en mineralolja eller en uppmjukan- de salva. Den kan också lösas eller dispergeras i vätskefor- miga utspädningsmedel el1er_lösningsmedel, såsom vatten, alka- noler, g ykoler eller blandningar därav. I de flesta fall är det lämpligt att använda koncentrationer av den aktiva be- ståndsdelen mellan ca 0,1 och ca lO viktprocent räknat på he- la blandningen.The in vitro antibacterial activity of the compound of formula I, where R1 is hydrogen, makes the compound useful as an industrial antimicrobial agent, for example for water treatment, sludge control, preservation of paint and wood as well as for topical application as a disinfectant. When applied topically to the compound, it is often convenient to mix the active ingredient with a non-toxic carrier, for example, a vegetable oil or a mineral oil or an emollient ointment. It can also be dissolved or dispersed in liquid diluents or solvents, such as water, alkanols, glycols or mixtures thereof. In most cases, it is advisable to use concentrations of the active ingredient between about 0.1 and about 10% by weight, based on the whole mixture.
Aktiviteten in vivo för föreningarna med formeln I, där Rq är väte eller en in vivo lätt hydrolyserbar esterbildan- de rest, gör föreningarna lämpliga för bekämpning av bakteri- infektioner hos däggdjur inklusive människor, varvid man genom- för administrationen oralt eller parenteralt. Föreningarna kan användas för bekämpning av infektioner hos människor or- sakade av känsliga bakterier, exempelvis av stammar av Neisse- ria gonorrhoeae.The in vivo activity of the compounds of formula I, wherein Rq is hydrogen or an in vivo readily hydrolysable ester-forming residue, makes the compounds suitable for controlling bacterial infections in mammals, including humans, by administering orally or parenterally. The compounds can be used to control infections in humans caused by susceptible bacteria, for example strains of Neisseria gonorrhoeae.
Vid terapeutisk behandling av däggdjur, i sfnnerhet människor med en förening I eller ett salt därav, kan för- lO l -2 50 \~ \,"l iveossze-s p K. eningen administreras enbart eller blandad med farmaceutiskt godtagbara bärare eller utspädningsmedel. De kan administre- ras oralt eller parenteralt, dvs. intramuskulärt, subkutant eller intraperitonealt. Bäraren eller utspädningsmedlet väl- jes med hänsyn till vilket administrationssätt som.avses. När man exempelvis avser att genomföra oral administration kan man använda en antibakteriell penamförening enligt förevaran- de uppfinning i form av tabletter, kapslar, karameller, pa- stiller, pulver, sirap, elixirer, vattenlösningar, -suspen- tioner etc., allt i enlighet med farmaceutisk standardpraxis. ïändförhållandet aktiv beståndsdelzbärare beror givetvis på den aktiva beståndsdelens kemiska natur, löslighet och stabi- litet liksom även på den avsedda dosen. Farmaceutiska bered- ningar innehållande en antibakteriell förening med formeln I innehåller emellertid vanligtvis_mellan ca 20 ooh ca.95% ak- tiv beståndsdel. I tabletter för oral användning ingår sådana bärare som vanligtvis användes för detta ändamål, exempelvis laktos, natríumcitrat och salter av fosforsyra. Olika sönder- delande beståndsdelar, såsom stärkelse, och smörjmedel, såsom magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat och talk, ingår vanligt- vis i tabletterna. För oral administration i form av kapslar användes som utspädningsmedel laktos och högmolekylära poly- etylenglykoler. När vattenhaltiga suspensioner erfordras för oral användning kombineras den aktiva beståndsdelen med emul- - gatorer och suspenderingsmedel. Om så önskas kan vissa söt- ningsmedel och/eller smakämnen tillsättas. För parenteral ad- ministration som innefattar intramuskulär, intraperitoneal, subkutan och intravenös administration framställes vanligtvis sterila lösningar av den aktiva beståndsdelen och lösningar- nas pH injusteras lämpligen och buffras. För intravenös an- vändning bör alla de lösta beståndsdelarnas totala koncentra- tion regleras, så att beredningen blir isotonisk.In the therapeutic treatment of mammals, especially humans with a compound I or a salt thereof, the compound may be administered alone or in admixture with pharmaceutically acceptable carriers or diluents. They can be administered orally or parenterally, i.e. intramuscularly, subcutaneously or intraperitoneally. The carrier or diluent is selected according to the mode of administration referred to. For example, when performing oral administration, an antibacterial penam compound may be used as hereinbefore invention in the form of tablets, capsules, candies, lozenges, powders, syrups, elixirs, aqueous solutions, suspensions, etc., all in accordance with standard pharmaceutical practice.The final ratio of active ingredient carrier depends, of course, on the chemical nature, solubility of the active ingredient and stability as well as the intended dose Pharmaceutical preparations containing an antibacterial compound of formula I in however, it usually contains between about 20% and about 95% of active ingredient. Tablets for oral use include those carriers which are commonly used for this purpose, for example lactose, sodium citrate and salts of phosphoric acid. Various disintegrating ingredients, such as starch, and lubricants, such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc, are usually included in the tablets. For oral administration in the form of capsules, lactose and high molecular weight polyethylene glycols were used as diluents. When aqueous suspensions are required for oral use, the active ingredient is combined with emulsifiers and suspending agents. If desired, certain sweeteners and / or flavors may be added. For parenteral administration involving intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous and intravenous administration, sterile solutions of the active ingredient are usually prepared and the pH of the solutions is suitably adjusted and buffered. For intravenous use, the total concentration of all dissolved constituents should be adjusted so that the preparation becomes isotonic.
Såsom ovan påpekats är de antibakteriella medlen enligt förevarande uppfinning användbara för behandling av människor gentemot känsliga organismer. ”karen bestämmer sist och slut- ligen den lämpliga dosen för en given patient och denna kan väntas variera med patientens ålder,.kroppsvikt och känslig- het liksom även med symptomens natur och svårighetsgrad. För- eningarna enligt uppfinningen administreras normalt oralt i ._35 k!! O 55 1." g a 'raosszs-s doser mellan ca 10 och ca 200 mg/kg kroppsvikt och dag och pa- renteralt i doser mellan ca 10 och ca 400 mg/kg kroppsvikt och dag. Dessa siffror lämnas endast som exempel och i vissa fall kan det vara nödvändigt att välja doser utanför nämnda gränser.As noted above, the antibacterial agents of the present invention are useful for treating humans against susceptible organisms. The patient ultimately determines the appropriate dose for a given patient and this can be expected to vary with the patient's age, body weight and sensitivity as well as with the nature and severity of the symptoms. The compounds of the invention are normally administered orally in ._35 k !! O 55 1. 'ga' raosszs-s doses between about 10 and about 200 mg / kg body weight and day and parenterally in doses between about 10 and about 400 mg / kg body weight and day. These figures are given only as examples and in in some cases it may be necessary to select doses outside the said limits.
Såsom ovan påpekats är emellertid föreningarna med formeln I, där 31 är väte eller en in vivo lätt hydrolyserbar esterbildande rest kraftiga inhíbitorer av mikrobiella 3-lak- tamaser och de ökar den antibakteriella effektiviteten hos ß-laktanantibiotika (penicilliner och cefalosporiner) gentemot många mikroorganismer, i synnerhet sådana som producerar ett 3-laktamas. Hur nämnda föreningar I ökar effektiviteten hos ett B-laktamantibiotikum kan påvisas med försök, vid vilka NIC för ett givet antibiotikum enbart och en förening I enbart fastställes. Dessa värden för NIC jämföres därefter med MIC- värden erhållna med en kombination av ifrågavarande antibioti- kum och föreningen med formeln I. När den antibakteriella effektiviteten för kombinationen är väsentligt större än vad man hade kunnat vänta sig på grundval av effektiviteterna hos de enskilda komponenterna, anses detta innebära en förstärk- ning av aktiviteten. NIC-värdena för kombinationerna bestämmas enligt den metod som beskrivas av Barry och Sabath i "Manual of Clinical Microbiology", Ienette, Spaulding och Truant, 2nd edition, 1974, American Society for Microbiology. l tabell II är sammanställda resultat av försök som visar att penicillansyra-l,l-dioxid ökar effektiviteten hos aïpicillin. Av de i tabell II sammanställda resultaten fram- går det, att ampicillinets och penicillansyra-l,1-dioxidens genomsnittliga NIC gentemot 19 ampicillinrc~estenta stammar av Staphylococcus aureus är 200 meg/ml. Kombinationen av am- picillin och penicillansyra-1,l-dioxid ger emellertid en ge- nomsnittlig MIC av 1,56 resp. 3,12 meg/ml. Hed andra ord inne- bär detta att ehuru ampicillinet har en genomsnittlig NIC av 200 meg/ml gentemot 19 stammar av Staphylococcus aureus, minskas dess genomsnittliga NIC till 1,56 meg/ml i närvaro av ,12 mcg/nl penicillansyra-l,l-dioxíd. De andra uppgifterna i tabell Il visar ökningen av den antibekteriella effektivite- ten hos anpicillin gentemot 26 ampicillinresestenta stammar av Haemophilus influenzae, 18 ampicillínresestenta stammar av 4A. vsossza-9 18.However, as noted above, the compounds of formula I, wherein 31 is hydrogen or an in vivo readily hydrolysable ester-forming residue, are potent inhibitors of microbial 3-lactamases and they increase the antibacterial efficacy of β-lactan antibiotics (penicillins and cephalosporins) against many microorganisms. especially those that produce a β-lactamase. How said compounds I increase the efficacy of a β-lactam antibiotic can be demonstrated by experiments in which the NIC of a given antibiotic alone and a compound I alone are determined. These values for NIC are then compared with MIC values obtained with a combination of the antibiotic in question and the compound of formula I. When the antibacterial efficacy of the combination is significantly greater than would have been expected based on the efficiencies of the individual components, this is considered to mean a strengthening of the activity. The NIC values for the combinations are determined according to the method described by Barry and Sabath in the "Manual of Clinical Microbiology", Ienette, Spaulding and Truant, 2nd edition, 1974, American Society for Microbiology. Table II summarizes the results of experiments showing that penicillanic acid 1,1-dioxide increases the effectiveness of apicillin. The results summarized in Table II show that the mean NIC of ampicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide against 19 ampicillin-rich strains of Staphylococcus aureus is 200 mg / ml. However, the combination of ampicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide gives an average MIC of 1.56 resp. 3.12 meg / ml. In other words, although the ampicillin has an average NIC of 200 mg / ml compared to 19 strains of Staphylococcus aureus, its average NIC is reduced to 1.56 mg / ml in the presence of .12 mcg / nl of penicillanic acid-1,1 -dioxide. The other data in Table II show the increase in the antibacterial efficacy of anpicillin against 26 ampicillin-resistant strains of Haemophilus influenzae, 18 ampicillin-resistant strains of 4A. vsossza-9 18.
Klebsiella pneumoniae, och 15 stammar av de anaeroba Bacte- roides fragilis. Av tabellerna III, IV och V framgår steg- ringen av den antibakteríella kraften hos bensylpenicíllín (penicillin G), carbenicíllin (a-karboxíbensylpenicillin) resp. cefazolin gentemot stammar av S. aüreus, H. influenzae, K¿ pneumoniae och Bacteroídee fragilís. o 9 omá omå om mm m; mfifiwfiä wwofiamoono må; mm _ om oo: å ofiooeowoo ofloäfifioo 2 om; oïo oofi om mm ofåmmšfifiøfl woñåoosofih ä mmé mñm oom oom om womšøo wøoooooünooopw nu o 8 ofinäoåååu o øflüfifinoo 7 , COA ~ .pmnfißfiox w ummßnw »Hanna .fläwofioåååm m8 o cïflo oflfiofloåáàm HE o nïfiofiooo HQ oafiëfiw , lÉå H2 oH: wflmnñnweonoo oH: wïpofiqwsonoo E: oflßšfiqweozoo Hwfië sodnënoooxfio _ _ -o qoñfiflofloom won. flwpwofiflowfipäm mflfiwflnwvvfiøßfivflmflflwfl mg flmvfiæwmøflfi Amfløvflomoflølflfmzdßv wflwvfionofiølfi,flßmnhmümfififioflømfw . HE uqmoš n.. 1 Pio omå om om mH mäflwmno moofionopomm mmó od om oooÄ 3 wfiqoflšono wfloflwooflm mïm wmfio oom A oom . mm mmwnosfiunfi wsfiflflmoswmwm mñm om; oom oom 2 msopä moooooofimnooom ofiuäoåáiom fiflfifioeß cofipmflflnßox fl unmßflm unøßno ofinofloffláàm så QSAÉÉ ofixofiïfiåèm på øïflfiono så å: ëesmä Lä Hou oH: wïofinwaocwo oH: ufioofløwaonow wflpfiqweoøoo dwfië swflwëfioofiohfioà .ßouflbwvkm mfifiwfihwvußøßfiafln mumflflfiflfioflmëm “WW Qmufinmkfüfl Amflmwfiomoflfinflfnlswv mfioøflomoflfilfi.flumhhmümfiflflofifloh H h HH mfimdfi 'IW '_\.' 78Gâ628-9 mm.w mm.w Om Oom mfl wflflflwmnw monfionouomm ¶mm mm.w om ooa m omflnoëøosm mfifieflmßoflx om.o mH.m OON mm mm wmnnwsfiwflw wdflflsmoëomm mm m.o .oom wß.o om nsonsm msoooocfimsnou wflxofiø;H.H: _, . Goflßöflflnäofi ïpfiænflm unæßflm _ fi_uHxo«ø|H.H| |@~@o www oHz wfiflppflqmsoøww OH: wfifippfinwsonww UH: wflfippflqweoflww Hm»q< smflnwwnoopsfiz .wø»fi>fiuxm mflfiwfimwuxmnfiunm wvmflflflommwwo mm\nøxnø>mfi ^wnøfifl%oflfi|fl.H| Ä Hfimnmë wß.o ~H,m om. om mfi wfiflflwwnw wwøflonmpomm m~,@ om oß oo:^ wfi. mßfiqoszwnm mflfioflwpwfim mß.ø @m.o oofi mm.w. mm wwfiqwfifiwnfi wflflflnnoswmm mm.w mm.w oom m.mH om mømnfim msoooøofihnmmvw Tfiflofi@»fi.fi| Gofipmflflßëoß fi pfiwnøø uhmßco _ @fi»0fl@|H.H1 |Hmx www OH: wflfippflnmeoawø .UHS wfiflppflqwsonwo UH: wfifißpfinweonwø Hmpnfl swflqmwhocpßflz .wcpflwfiwuø øflfluflnouxmflfipnm muwnfififlfiofiflonnøx nu fimxn@>nfl ^wsovfimofl@|H.fi| >H HHmm \."1 m ' 7806628-9 Föreningarna med formeln I, där 14 är väte eller en in vivo lätt hydrolyserbar esterbildande rest ökar den antibakteri- ella effektiviteten hos 2-laktamantibiotika in vivo. Detta be- tyder att de sänker den mängd antibiotikum som erfordras för att skydda mössen gentemot ett annars lethalt ínokulat av vis- sa 2-laktamasproducerande bakterier._ Föreningarnas med formeln I, där Rq är väte eller en in vivo lätt hydrolyserbaresterbildanderest, förmåga att öka effektiviteten hos ett E-laktamantibiotikum gentemot fi-lakta- masproducerande bakterier gör dem'värdefulla för administra- tion tillsammans med E-laktamantibiotika vid behandling av bakterieinfektioner hos däggdjur, i synnerhet människor. Vid s behandling av en bakterieinfektion kan nämnda förening I blan- das med ett 3-laktamantibiotikum, varigenom de båda medlen kommer att administreras samtidigt._Alternativt kan nämnda förening I administreras som ett separat medel under behand- lingen med ett B~laktamantibiotikum. I vissa fall är det för- delaktigt att på patienten administrera föreningen I före den -första behandlingen med ett ß-laktamantibiotikum; När man använder penicillansyra-l,l-dioxid eller en in vivo lätt hydrolyserbar ester därav för att öka ß-laktam- antíbiotikums effektivitet administreras den företrädesvis i blandning med standardfarmaceutiska bärare eller utspädnings- medel. De ovan diskuterade beredningssätten för användning av 'penicillansyra-1,l-dioxid eller en in vivo lätt hydrolyserbar ester därav som ett enda antibakteriellt medel kan tillämpas när samadministration med annat 3-laktamantibiotikum avses. En farmaceutisk beredning innehållande en farmaceutiskt godtagbar bärare, ett 2~1aktamantibiotikum och penicillansyra-1,l-dioxid eller en lätthydrolyserbar ester därav innehåller normalt mel- lan ca 5 och ca SO viktprocent av den farmaceutiskt godtagba- ra bäraren. I Vid användning av penicillansyra-l,l-dioxid eller en in vivo lätt hydrclyserbar ester därav i kombination med ett annat ß-laktamantibiotikum kan sulfonen administreras oralt eller parentcralt, dvs. intramuskulärt, subkutant eller intra- peritonealt. Ehuru läkaren sist och slutligen bestämmer dosen för en patient ligger förhållandet mellan de dagliga doserna av penicillansyra-l,l-dioxid eller ester därav och §-lakta1- 50 7806628-9 M, antibiotikum normalt mellan ca 1:5 och ca Bél. Dessuton lig- ger den dagliga orala dosen för varje komponent, när man an- vïnder penicillansyra-l;1-dioxid eller en in vivo lätt hydro- lyserbar ester därav i kombination med annat ß-laktamantibio- tiknm, normalt mellan ca 10 och ca 200 mg/kg kroppsvikt och den dagliga parenterala dosen för var och en av komponenterna ligger normalt mellan ca 10 och ca 400 mg/kg kroppsvikt. Des- sa siffror angives endast som exempel och i vissa fall kan det vara nödvändigt att välja doser utanför dessa gränser.Klebsiella pneumoniae, and 15 strains of the anaerobic Bacteroides fragilis. Tables III, IV and V show the increase in the antibacterial power of benzylpenicillin (penicillin G), carbenicillin (α-carboxybenzylpenicillin) and cefazolin against strains of S. aüreus, H. influenzae, K¿ pneumoniae and Bacteroídee fragilís. o 9 omá omå om mm m; m fifi w fi ä wwo fi amoono må; mm _ om oo: å o fi ooeowoo o fl oä fifi oo 2 om; oio oo fi about mm ofåmmš fifi O fl woñåooso f h o MME mNm oom oom about womšøo wøoooooünooopw now o 8 o f näoåååu O O fl ü fifi Noo 7, COA ~ .pmn f ß f ox w ummßnw "Hannah .fl AWO fi oåååm m8 o c fl o o flfi O fl oåáàm HE O you f o f ooo HQ OA fi ë f w, Lea H2 OH: W fl mnñnweonoo OH: WIPO fi qwsonoo E: o fl ßš fi qweozoo Hw fi ë sodnënooox fi o _ _ -o qoñ fifl o fl oom won. fl wpwo fifl ow fi päm m flfi w fl nwvv fi øß fi v fl m flfl w fl mg fl mv fi æwmø flfi Am fl øv fl omo fl øl fl fmzdßv w fl wv fi ono fi øl fi, fl ßmnhmüm f w. HE uqmoš n .. 1 Pio omå om om mH mä fl wmno moo fi onopomm mmó od om oooÄ 3 w fi qo fl šono w fl o fl woo fl m mïm wm fi o oom A oom. mm mmwnos fi un fi ws fiflfl moswmwm mñm om; oom oom 2 msopä moooooo fi mnooom O fi uäoåáiom fiflfifi oeß co fi pm flfl nßox al unmß fl m unøßno o f no al of al AAM so QSAÉÉ o f xo Fi to Fi AEM OI flfi ono so on: ëesmä Len Hou OH: WIO fi nwaocwo OH: u f oo al øwaonow w f p f qweoøoo dw f ë sw al WE f oo fi oh f OA .ßou al bwvkm m fifi w fi hwvußøß f a f n mum flflfiflfi O fl MEM "WW Qmu fi nmkfü al Am al mw fi omo flfi n al fnlswv m f oo al omo flfi l fi.fl umhhmüm fiflfl o fifl OH H H HH m f md fi 'IW' _ \. ' 78Gâ628-9 mm.w mm.w Om Oom m fl w flflfl wmnw mon fi onouomm ¶mm mm.w om ooa m om fl noëøosm m fifi e fl mßo fl x om.o mH.m OON mm mm wmnnws fi w fl w wd flfl smoëomm mm moo oo fiom mo. ,. Go fl ßö flfl näo fi ïp fi æn fl m unæß fl m _ fi_ uHxo «ø | H.H | | @ ~ @ o www oHz w fifl pp fl qmsoøww OH: w fifi pp fi nwsonww UH: w flfi pp fl qweo fl ww Hm »q <sm fl nwwnoops fi z .wø» fi> fi uxm m flfi w fi mwuxmn fi unm wvm m flfi om flflfl om flflfl om. Ä H fi mnmë wß.o ~ H, m om. om m fi w fiflfl wwnw wwø fl onmpomm m ~, @ om oß oo: ^ w fi. mß fi qoszwnm m flfi o fl wpw fi m mß.ø @ m.o oo fi mm.w. mm ww fi qw fifi wn fi w flflfl nnoswmm mm.w mm.w oom m.mH om mømn fi m msoooøo fi hnmmvw T fifl o fi @ »fi.fi | Go f pm flfl ßëoß f p f wnøø uhmßco _ @ f »0FL @ | H.H1 | HMX www OH: w flfi pp al nmeoawø .UHS w fifl pp al qwsonwo UH w fifi SSP access nweonwø Hmpn al sw al qmwhocpß fl z .wcp al w fi wuø ø flfl u al nouxm flfi PNM muwn fififlfi o fifl onnøx now access the m x @> n fl ^ wsov fi mo fl @ | H fi | The compounds of formula I, wherein 14 is hydrogen or an in vivo readily hydrolyzable ester-forming residue, increase the antibacterial efficacy of 2-lactam antibiotics in vivo. This means that they lower it. the amount of antibiotic required to protect the mice against an otherwise lethal inoculum of certain 2-lactamase-producing bacteria. The compounds of formula I, wherein Rq is hydrogen or an in vivo readily hydrolyzable ester-forming residue, are capable of increasing the efficacy of an E-lactam antibiotic against gent lactam-producing bacteria make them valuable for administration with E-lactam antibiotics in the treatment of bacterial infections in mammals, especially humans. In the treatment of a bacterial infection, said compound I may be mixed with a β-lactam antibiotic, whereby they both agents will be administered simultaneously. Alternatively, said compound I may be administered as a separate agent during the treatment with a β-lactamanti biotics. In some cases it is advantageous to administer to the patient the compound I before the -first treatment with a β-lactam antibiotic; When using penicillanic acid 1,1-dioxide or an in vivo easily hydrolyzable ester thereof to increase the effectiveness of β-lactam antibiotic, it is preferably administered in admixture with standard pharmaceutical carriers or diluents. The above methods of preparation for the use of penicillanic acid 1,1-dioxide or an in vivo readily hydrolyzable ester thereof as a single antibacterial agent can be used when co-administration with another 3-lactam antibiotic is intended. A pharmaceutical preparation containing a pharmaceutically acceptable carrier, a 2-lactam antibiotic and penicillanic acid 1,1-dioxide or an easily hydrolysable ester thereof normally contains between about 5% and about 5% by weight of the pharmaceutically acceptable carrier. When using penicillanic acid 1,1-dioxide or an in vivo easily hydrolyzable ester thereof in combination with another β-lactam antibiotic, the sulfone can be administered orally or parenterally, i.e. intramuscularly, subcutaneously or intraperitoneally. Although the physician ultimately determines the dose for a patient, the ratio between the daily doses of penicillanic acid 1,1-dioxide or ester thereof and §-lactate1- 50 7806628-9 M, antibiotic is normally between about 1: 5 and about Bél. In addition, the daily oral dose for each component, when using penicillanic acid 1,1-dioxide or an in vivo readily hydrolyzable ester thereof in combination with other β-lactam antibiotics, is normally between about 10 and about 200 mg / kg body weight and the daily parenteral dose for each of the components is normally between about 10 and about 400 mg / kg body weight. These figures are given as examples only and in some cases it may be necessary to choose doses outside these limits.
-Typiska 3-laktamantibiotika, varmed penicillansyra-l,l- dioxid och in.vivo lätt hydrolyserbara estrar därav kan sam- administreras är: _ 6-(2-fenylacetamido)penicilIansyra, 6-(2-fenoxiacetamido)penicillansyra, 6-(2-fenylpropionamido)penicillansyra, 6-(D-2~amino-2-fenylacetamido)penicillansyra, 6-(D-2-amino-2~ZÃ-hydroxifenyl7-acetamído)penicillansyra, 6~(D-2-amino-2-Zl,4-cyklohexadienyl7acetamido)penícillansyra, 6-(1-aminocyklohexankarboxamido)penicíllansyra, G-(2-karboxi-2-fenylacetamido)penicillansyra, 6-(2-karboxi-2-[É-tienyL7acetamido)penicillansyra, 6-(D-2-[Ä-etvlpiperazin-2,5-dione-l-karboxamidg7-2-fenylacet- amido)penicillansyra, . 6-(D-2-[Ä-hydroxi-1,5-naftyridin-É-karboxamidq7-2-fenylacet- amido)-penicíllansyra, 6-(D-2-sulfo-2-fenylacetamido)penicillansyra, 6-(D-2-sulfoamino-2-fenylacetamido)penicillansyra, e-(n-æßmidazoliainsz-one-lïkarboxamidq/-a-fenylacetamiaw; penicillansyra, ' e-(n- z-aetyisufonylimiaazolidin-z-one-l-karboxamiag-z- fenylacetamido)-penicillansyra, G-([hexahydro-lH-azepin-1-ylfmetylenamino)penicillansyra, acetoximetyl-6-(2-fenylacetamido)penicillanat, acetoximetyl-6-CD-2-amino-2-fenylacetamido)penici1lanat, acetoximetyl-6-(D-2-amino-2-[Ä-hydroxifenyl7acetamido)penici1la- nat, ' pivaloyloximetyl-6-(2-ïenylacetamido)penici1lanat, piva1oyloximetyl-6-(D-2-amino-2-fenylacetamido)penicil1anat, pivaloyloximetyl-6-(D-2-amino-2-[Ä-hydroxifenylfacetamido)- »~25 BO f i 'roossza-s pcnicillanat, l-(etoxikarbonyloxi)ety]-6-(2-fenylacetamido)penícillanat, l-(otoxikarbonyloXi)etyl-G-(D-2-amino~2-fenylacetamido)- penicillanat, l-(etoxikarbonyloxi)etyl~6-(D-2-amino-3-1Ã-hydroxifeny1]- acetamido)-peníoillanat, d 3~f:fl1idy1-a~(2-renyiacetamido)pen1ci11anat, -ftalidyl-5-(D-2-amino-2-fenylacetamido)penicillanat, -ftalidyi-6-(D~2-amino-2-11-hydroxifenyljacetamiao)pen1- cillanat, I _ 6-(2~fenoxikarbony1-2-fenylacetamido)penici1lansyra,' 6-(2-tolyloxikarbonyl-2-fenylacetamido)penicillansyra, 6-(2-¿É-indany1oxikarbonyl]-2-fenylacetamido)penicillansyra, dö-(2-fenoxikarbonyl-2-[É-tienyl7acetamido)penici1lansyra, 6-(2-tolyloxikarbonyl-2-[É-tienyl7acetamido)penicillansyra, 6-(2-[É-indanyloxikarbonyl7-2-¿É-tíenyl7acetamido)penicillan- syra, e 6-(2,?-dimetyl-5-oxo-4-fenyl-l-imidazolidinyl)penicillansyra, 7-(2-[É-tienylfacetamido)cefalosporansyra, 7-(2-11-tetrazo1y;7acetamido-5-(2-¿š~mety1-1,5,u-uiadiazo1yi7- tiometyl)-š-desacetoximetylcefalosporansyra, Ö-(D-2~amino-2-fenylacetamido)desacetoxicefalosporansyra, ?-a-metoxi-7-(2-[É-tieny1/acetamido)-5=karbamoyloximetyl-5- desacetoximetyl~cefalosporansyra,d 7-(2~cyanoacetamido)cefalosporansyra ?-(D-2-hyaroxi-2-fenyiacetamido)-3-(5-/ï-mety1tecrazo1yi7- tiometyl)-5-desacetoximetylcefalosporansyra, 7-(3-[Û-pyridyltiqfacetamido)cefalosporansyra, “-(D-2-amino-2-11,4-cyklohexadienylfacetamido)cefalosporansyra, T-(D-2-amino-2-fenylacetamido)cefalosporansyra, och farmaceutiskt godtagbara salter därav. I Det är för fackmannen uppenbart att några av de ovan uppräknade S-laktamföreningarna är effektiva vid oral eller parenteral administration, då däremot andra är effektiva en- dast vid parenteral administration. Här peníci1lansyra-l,l- dioxid eller en in vivo lätt hydrolyserbar ester därav skall användas samtidigt (dvs. sammanblandad) med ett 3-laktamanti~¶ biotikum som är effektivt endast vid parenteral administration, erfordras givetvis en kombinerad beredning som är lämplig för vaoseza-9 pe »(25 50 \ N \."\ parenteral administration. Nar penicillansyra-1,l-dioxiden eller estern därav skall användas samtidigt (sammanblandad) med ett ßelaktamantibiotikum, som är effektivt både oralt och parenteralt, kan man framställa kombinationer som är lämpliga antingen för oral eller parenteral administration. Dessutom är det möjligt att administrera preparaten av penicillansyra- 1,1-dioxiden eller estern därav oralt och samtidigt administre- ra ett annat 2-laktamantibiotikdm parenteralt; Det är också möjligt att administrera preparaten av penicil1ansyra~l,l- dioxiden eller estern därav parenteralt och samtidigt administ- rera ett annat ß-laktamantibiotikum oralt. _ I följande exempel belyses uppfinningen. IR-spektra har bestämts med hjälp av kaliumbromidtabletter (KBr-skivor) eller suspensioner i nujol, och diagnostiska absorptionsband angives i vágtal (cm_1). NM~spektra har bestämts vid 60_HHz för lösningar i deuterokloroform((CÉClz), perdeutero-dimetyl- sulfozid (DHSO-de) eller deuteriumoxid/(D20) och maximaposi- tionerna angíves i delar per million (ppm) nedanför signalen för tetrametylsilan eller natrium-2,2-dimetyl>2-silapentan-5- sulfonat. Följande förkortningar för signalernas form användes: s = singlett; d= dubblett; t = triplett; q = kvartett; m = multiplett. < Exempel 1: Penicillansyra-l,l-dioxid. En lösning av 6,51 g (41 mmol) kaliumpermanganat i 150 ml vatten och 4,95 ml is- ättika, vilken lösning hade kylts till ca 5°C, försattes med en kall (ca 5°C) lösning av 4,58 g (21 mmol) natriumsalt av penicillansyra i 50 ml vatten. Blandningen omrördes vid unge- fär 5°C i ?O minuter, varpå kylbadet avlägsnades. Fast natrium- bisulfít tillsattes till dess att kaliumpermanganatets färg försvann, varpå blandningen filtrerades. Till det vattenhal- tiga filtratet sattes en_mättad natriumkloridlösning i en mängd motsvarande filtratets halva volym, varpå pH injustera- des på 1,7. Den sura lösningen extraherades med etylacetat, extrakten torkades och indunstades i vakuum, varigenom man er- höll 5,47 5 av rnbrikprodukten (med rabrikprodukten eller rubrikföreningen avses här och i fortsättningen den i rubriken till ifråg varande exempel angivna produkten resp. föreningen).Typical 3-lactam antibiotics with which penicillanic acid 1,1-dioxide and in vivo readily hydrolyzable esters thereof can be co-administered are: 6- (2-phenylacetamido) penicillanic acid, 6- (2-phenoxyacetamido) penicillanic acid, 6- ( 2-phenylpropionamido) penicillanic acid, 6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) penicillanic acid, 6- (D-2-amino-2-Z-hydroxyphenyl-7-acetamido) penicillanic acid, 6 ~ (D-2-amino-2 -Z1,4-cyclohexadienyl-7-acetamido) penicillanic acid, 6- (1-aminocyclohexanecarboxamido) penicillanic acid, G- (2-carboxy-2-phenylacetamido) penicillanic acid, 6- (2-carboxy-2- [ε-thienyL7acetanamic acid) D-2- [α-Ethylpiperazine-2,5-dione-1-carboxamide] -2-phenylacetamido) penicillanic acid,. 6- (D-2- [α-hydroxy-1,5-naphthyridine-ε-carboxamide] -2-phenylacetamido) -penicillanic acid, 6- (D-2-sulfo-2-phenylacetamido) penicillanic acid, 6- (D -2-sulfoamino-2-phenylacetamido) penicillanic acid, e- (n-eschemidazoliainsz-one-carboxamide / α-α-phenylacetamia; penicillanic acid, e- (n-z-ethylisufonylimiaazolidine-z-one-1-carboxylacido) ) -penicillanic acid, G - ([hexahydro-1H-azepin-1-ylmethyleneamino) penicillanic acid, acetoxymethyl 6- (2-phenylacetamido) penicillanate, acetoxymethyl-6-CD-2-amino-2-phenylacetamido) penicylimanate, acetoxyl - (D-2-amino-2- [α-hydroxyphenyl] acetamido) penicillanate, pivaloyloxymethyl 6- (2-phenylacetamido) penicillanate, pivaloyloxymethyl 6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) penicillanimate, pivaloylloanate 6- (D-2-Amino-2- [α-hydroxyphenylphacetamido) -β-bo 'phosphorylsicnicillanate, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl] -6- (2-phenylacetamido) penicillanate, 1- (otoxycarbonyloxy) ethyl G- (D-2-amino-2-phenylacetamido) -penicillanate, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl-6- (D-2-amino-3-1'-hydroxyphenyl] -acetamido) -penioillanate, d 3-F: id1 idyl-α- (2-renylacetamido) penicillanate, -phthalidyl-5- (D-2-amino-2-phenylacetamido) penicillanate, -phthalidyl-6- (D-2-amino-2-11- hydroxyphenylacetamino) penicillanate, 1- (2- (2-phenoxycarbonyl-2-phenylacetamido) penicillanic acid, 6- (2-tolyloxycarbonyl-2-phenylacetamido) penicillanic acid, 6- (2-β-indanyloxycarbonyl] -2-phenyla penicillanic acid, do- (2-phenoxycarbonyl-2- [E-thienyl7acetamido) penicillanic acid, 6- (2-tolyloxycarbonyl-2- [E-thienyl7acetamido) penicillanic acid, 6- (2- [E-indanyloxycarbonyl7-2-β-thienyl7acetamido ) penicillanic acid, e 6- (2,1-dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl) penicillanic acid, 7- (2- [E-thienylphacetamido) cephalosporanic acid, 7- (2-11-tetrazolyl; 7-Acetamido-5- (2-β-methyl-1-1.5,--α-diazolyl-7-thiomethyl) -β-desacetoxymethylcephalosporanoic acid, β- (D-2-amino-2-phenylacetamido) -acetoxicephalosporanic acid, α-methoxy-7- (2- [E-thienyl] acetamido) -5 = carbamoyloxymethyl-5-desacetoxymethyl-cephalosporanic acid, d 7- (2-cyanoacetamido) cephalosporanic acid - (D-2-hyaroxy-2-phenylacetamido) -3- (5- / ï-methyltecrazo1yi7-thiomet yl) -5-desacetoxymethylcephalosporanic acid, 7- (3- [β-pyridylticphacetamido) cephalosporanic acid, “- (D-2-amino-2-11,4-cyclohexadienylphacetamido) cephalosporanic acid, T- (D-2-amino-2-phenylacetamido ) cephalosporanic acid, and pharmaceutically acceptable salts thereof. It will be apparent to those skilled in the art that some of the β-lactam compounds listed above are effective in oral or parenteral administration, whereas others are effective only in parenteral administration. Where penicillanic acid 1,1-dioxide or an in vivo readily hydrolysable ester thereof is to be used concomitantly (ie mixed with a 3-lactamanti-biotic which is effective only in parenteral administration, a combined preparation suitable for vaoseza is of course required). When the penicillanic acid 1,1-dioxide or its ester is to be used simultaneously (mixed) with a β-lactam antibiotic, which is effective both orally and parenterally, combinations such as In addition, it is possible to administer the preparations of the penicillanic acid 1,1-dioxide or the ester thereof orally and at the same time to administer another 2-lactam antibiotic parenterally; It is also possible to administer the preparations of penicillanic acid. 1,1-dioxide or its ester parenterally and at the same time administering another β-lactam antibiotic orally. The following examples illustrate the invention. . IR spectra have been determined using potassium bromide tablets (KBr disks) or suspensions in nujol, and diagnostic absorption bands are given in weight (cm_1). NMR spectra have been determined at 60 HHz for solutions in deuterochloroform ((CÉCl2), perdeutero-dimethylsulfozide (DHSO-de) or deuterium oxide / (D20) and the maximum positions are given in parts per million (ppm) below the signal for tetramethylsilane or sodium -2,2-dimethyl> 2-silapentane-5-sulfonate The following abbreviations for the shape of the signals were used: s = singlet; d = doublet; t = triplet; q = quartet; m = multiplet. <Example 1: Penicillanic acid-1, A dioxide A solution of 6.51 g (41 mmol) of potassium permanganate in 150 ml of water and 4.95 ml of glacial acetic acid, which had been cooled to about 5 ° C, was added to a cold (about 5 ° C) solution. of 4.58 g (21 mmol) of sodium salt of penicillanic acid in 50 ml of water, the mixture was stirred at about 5 ° C for 20 minutes, then the cooling bath was removed Solid sodium bisulfite was added until the color of the potassium permanganate disappeared, then the mixture was filtered To the aqueous filtrate was added a saturated sodium chloride solution in an amount corresponding to half the volume of the filtrate. glue, after which the pH was adjusted to 1.7. The acidic solution was extracted with ethyl acetate, the extracts were dried and evaporated in vacuo to give 5.47 g of the title product (the title product or title compound is hereinafter referred to as the title or compound of the title).
Den vattenkaltiga moderluten mättades med natriumklorid och extraherades ytterligare med etylacetat. Etylacetatlösningen 1o* Ö :II-_ r, 2 pvaosszs-9 torkades och indunstades i vakuum och man erhöll ytterligare 0,28 Q produkt. Det totala utbytet uppgick följaktligen till 3,75 g (78%). fHR-spektrum (DNSO-dö) för produkten uppvisade absorptioner vid 1,40 (S, 5Hj, 1,50 (S, 5H), 5,15 (d av dubblettery lH, J4 = 16 Hz, J2 = 2 Hz), 5,85 (d av dubbletter, 1H, J4 = 16 Hz, J, = 4Hz), 4 22 (s, lH) och 5,05 (d av aubb1etter,1a, Jq_= 4 Hz, J? = 2 Hz) ppm.s Exempel 2: Bensylpenicillanat-1,l-díoxíd. En lösning av 6,85 g (24 mmol) bensylpenicillanat i 75 ml etanolfri kloroform om- rördes under kväve i ett isbad och försattes med en portion bestående av 4,78 g av en 85 % ren_5-klorperbensoesyra och flera minuter senare med en andra likadan portion. Omrörningen fortsattes i 50 minuter i isbadet och därefter i 45 minuter utan kylning utifrån. Reaktionsblandningen tvättades med en vattenlösning av alkali (pH 8,5) och därefter med en mättad lösning av natriumklorid, varpå den torkades och índunstades i vakuum. Nan erhöll 7,05 g av en återstod, som vid undersök- ning visade sig vara en blandning av bensylpenicillanat-l- oxid och bensylpenicillanat-1,l-dioxid i mängdförhàllandet ,51- ' i En lösning av 4,85 g av den ovannämnda blandningen av sulfoxid och sulfon i mängdförhållandet 5,521 i 50 ml eta- nolfri kloroform sattes under kväve 5,2 g av en 85% ren 5- klcrperbensoesyra vid rumstemperaturen. Reaktionsblandningen omrördes i 2,5 timmar, varpå den utspäddes med etylacetat.The aqueous mother liquor was saturated with sodium chloride and further extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution was dissolved in vacuo and evaporated in vacuo to give an additional 0.28 g of product. Accordingly, the total yield was 3.75 g (78%). fHR spectrum (DNSO-do) for the product showed absorptions at 1.40 (S, 5Hj, 1.50 (S, 5H), 5.15 (d of duplicate 1H, J4 = 16 Hz, J2 = 2 Hz), 5.85 (d of doublets, 1H, J4 = 16 Hz, J1 = 4Hz), 422 (s, 1H) and 5.05 (d of aublets, 1a, Jq_ = 4 Hz, J? = 2 Hz) ppm.s Example 2: Benzylpenicillanate-1,1-dioxide A solution of 6.85 g (24 mmol) of benzylpenicillanate in 75 ml of ethanol-free chloroform was stirred under nitrogen in an ice bath and added with a portion consisting of 4.78 g of an 85% pure_5-chloroperbenzoic acid and several minutes later with a second equal portion Stirring was continued for 50 minutes in the ice bath and then for 45 minutes without external cooling.The reaction mixture was washed with an aqueous solution of alkali (pH 8.5) and then with a saturated solution of sodium chloride, then dried and evaporated in vacuo to give 7.05 g of a residue which on examination was found to be a mixture of benzylpenicillanate-1-oxide and benzylpenicillanate-1,1-dioxide in the proportions ratio, 51- 'i A solution of 4.85 g of the above mixture of sulfoxide and sulfone in the ratio of 5.521 in 50 ml of ethanol-free chloroform was added under nitrogen 5.2 g of an 85% pure 5-chloroperbenzoic acid at room temperature. The reaction mixture was stirred for 2.5 hours, then diluted with ethyl acetate.
Den så erhållna blandningen sattes till vatten vid pH 8,0, varpå faserna separerades. Den organiska fasen tvättades med vatten vid pï 5,0 och därefter med en mättad lösning av natriumklorid, varpå den torkades med natriumsulfat. Genom in- dunstning av lösningsmedlet i vakuum erhölls 5,59 g av rubrik- föreningen. HNR-spektrum för produkten (i CDCl ) uppvisade absorptioner vid 1,28 (s, 5H), 1,58 (s, ZH), 5,42 (m, 2H), 4,3? (S, 1H), 4,55 (m, 1H), 5,15 (q, en, J = 12 Hz) och 7,55 (s, EE) ppm. ~ Uxemnel 5: Ycnicillansyra-1,1~dioxid. En lösning av 8,27 g bensylpenicillanat-l,l-dioxid i en blandning av 40 ml metanol och lO_m1 etylacetat försattes långsamt med 10 ml vatten och därefter med 12 g % palladium på kaleiumkarbonat. Blandning- en skakades under kväveatmosfär vid 558,5 KTa i #0 minuter, \J1 - lå 'reossze-s f, varpå den filtrerades genom SUPERCEIf(ett kiselgur). Filter- kakan tvättades med metanol och därefter med vattenhaltig metanol, varpå tvättvätskorna sattes till filtratet. Den kombinerade lösningen indunstades i vakuum för avlägsnande av huvudmëngden organiska lösningsmedel, varpå-återstoden fördelades mellan etylacetat_och vatten vid pH 2,8. Etylace- tatfasen avlägsnades och den vattenhaltiga fasen underkasta- des ytterligare extraktion med etylacetat. De kombinerade etylacetatlösningarna tvättades med en mättad natriumklorid- lösning, torkades med användning av natriumsulfat och in- dunstades därefter i vakuum. Ãterstoden uppslammades i en blandning av etylacetat och eter i, mängdförhållandet 1:2 och man erhöll 2,57 g av rubrikprodukten med en smältpunkt av l148-l5l°C.'Etylacetat-eterblazidningen indunstades och man er- höll ytterligare 2,17 g produkt. _ Exempel 4; Pivaioyloximetyi-penieillanat-1iaioxid. min 0,615 g (2,4l mmol) penicillansyra-l,l-dioxid i 2 ml N,N-di4 metylformamid sattes 0,215 g (2,5O mmol) diisopropyletylamin och därefter 0,565 ml klormetylpivalat. Reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperaturen i 24 timmar ooh utspäddes där~ efter med etylacetat ooh vatten. Etylacetatfasen avskildes och tvättades tre gånger med vatten och en gång med en mättad lösning av natriumklorid. Etylacetatlösningen torkades där- efter med användning av vattenfritt natriumsulfat och induns- tades í vakuum, varigenom man erhöll'O,700g av rubrikproduk- ten, en fast substans med smältpunkt'lOš-lOÅ°C. NHR-spektrum för produkten (i CDCIB) uppvisade absorptioner vid 1,27 (s, ?H), 1,4? (s, EH), 1,62 (S, BH), 5,52 (m, 23), 4,47 (s, IH), 4,70 (m, ln), 5,75 (d, 1H, J = 6,0 Hz) och 5,93- (d, in, J = 6,0 Hz). i Exempel 5: Det i exempel 4 beskrivna förfarandet upprepades med den ändringen, att den i exempel 4 använda pivaloyloxi- metylkloriden utbyttes mot en ekvimolar mängd aoetoximetyl- klorid, propionyloximetylklorid resp. hexanoyloximetylkloríd och man erhöll: acetoximety]-penioillanat-l,l-dioxid, propionyloximetyl-penicillanat-l,l=dioxid ooh hexanoïloximetyl-penicillanat-1,lÄdioxid.The mixture thus obtained was added to water at pH 8.0, whereupon the phases were separated. The organic phase was washed with water at 5.0 DEG C. and then with a saturated solution of sodium chloride, then dried over sodium sulfate. Evaporation of the solvent in vacuo gave 5.59 g of the title compound. The HNR spectrum of the product (in CDCl 3) showed absorptions at 1.28 (s, 5H), 1.58 (s, ZH), 5.42 (m, 2H), 4.3? (S, 1H), 4.55 (m, 1H), 5.15 (q, en, J = 12 Hz) and 7.55 (s, EE) ppm. Example 5: Ycnicillanic acid-1,1-dioxide. A solution of 8.27 g of benzylpenicillanate-1,1-dioxide in a mixture of 40 ml of methanol and 10 ml of ethyl acetate was slowly added with 10 ml of water and then with 12 g of palladium on potassium carbonate. The mixture was shaken under a nitrogen atmosphere at 558.5 KTa for # 0 minutes, \ J1 - lay 'reossze-s f, then filtered through SUPERCEIf (a diatomaceous earth). The filter cake was washed with methanol and then with aqueous methanol, after which the washings were added to the filtrate. The combined solution was evaporated in vacuo to remove the majority of organic solvents, then the residue was partitioned between ethyl acetate and water at pH 2.8. The ethyl acetate phase was removed and the aqueous phase was subjected to further extraction with ethyl acetate. The combined ethyl acetate solutions were washed with a saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and then evaporated in vacuo. The residue was slurried in a mixture of ethyl acetate and ether in a ratio of 1: 2 to give 2.57 g of the title product, m.p. 145 DEG-115 DEG C. The ethyl acetate-ether blazap evaporated to give a further 2.17 g of product. . Example 4; Pivaioyloxymethyl-penieillanate-1ioxide. 0.615 g (2.4l mmol) of penicillanic acid 1,1-dioxide in 2 ml of N, N-di4 methylformamide were added 0.215 g (2.5O mmol) of diisopropylethylamine and then 0.565 ml of chloromethyl pivalate. The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours and then diluted with ethyl acetate and water. The ethyl acetate phase was separated and washed three times with water and once with a saturated solution of sodium chloride. The ethyl acetate solution was then dried using anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo to give 0.700 g of the title product, a solid, m.p. The NHR spectrum of the product (in CDCIB) showed absorptions at 1.27 (s,? H), 1.4? (s, EH), 1.62 (S, BH), 5.52 (m, 23), 4.47 (s, 1H), 4.70 (m, 1n), 5.75 (d, 1H, J = 6.0 Hz) and 5.93- (d, in, J = 6.0 Hz). in Example 5: The procedure described in Example 4 was repeated with the modification that the pivaloyloxymethyl chloride used in Example 4 was exchanged for an equimolar amount of aethoxymethyl chloride, propionyloxymethyl chloride and hexanoyloxymethyl chloride to give: acetoxymethyl] -penioillanate-1,1-dioxide, propionyloxymethyl-penicillanate-1,1 = dioxide and hexanoyloxymethyl-penicillanate-1,1-dioxide.
Exempel 62 E-Ftalidyl-penicillanat-l,l-díoxid. Till 0,785 g få vaoeezs-9 (3.56 mmol) penici11ansyra~l,1~diokid i 5 ml N,N-dimetyl- formamid sattes 0,47 ml trietylamin och därefter 0,715 5 5- bromftalid. Reaktionsblandningen omrördes i 2 timmar vid rumstemperaturen och utspäddes därefter med etylacetat och vatten. Vattenfasens pH höjdes till 7,0 och_faserna separera~ des. Etylacetatfasen tvättades först med vatten och därefter med en mättad natriumkloridlösning, varpå den torkades med _användning av natriumsulfat. Etylacetatlösningen indunstades i vakuum, varigenom man som indunstningsàterstod erhöll rubrik~ produkten i form av ett vitt skum. INR-spektrum för produkten (i CDCl¿) uppvisade absorptíoner vid 1,47 (s, GH), 5,45 (m, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,62 (m, IH), 7,40 och 7,47 (2 singletter, lH) och 7,75 (m, 4H) ppm. 0 Det ovan beskrivna förfarandet upprepades med den änd- ringen, att 5-bromftalid utbytes mot 4-bromkrotonolakton resp. 4-brom-X~butyro1akton och man erhöll: M-krotonolaktonyl-penicillanat-1,l-dioxid och X-butyrolakton-4-yl-penicillanat.Example 62 E-Phthalidyl penicillanate-1,1-dioxide. To 0.785 g of a few vaoeezs-9 (3.56 mmol) penicillanic acid 1,1-dioxide in 5 ml of N, N-dimethylformamide was added 0.47 ml of triethylamine and then 0.715 5-bromophthalide. The reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature and then diluted with ethyl acetate and water. The pH of the aqueous phase was raised to 7.0 and the phases were separated. The ethyl acetate phase was washed first with water and then with a saturated sodium chloride solution, after which it was dried using sodium sulfate. The ethyl acetate solution was evaporated in vacuo to give the title product as a white foam as an evaporation residue. The INR spectrum of the product (in CDCl 3) showed absorbances at 1.47 (s, GH), 5.45 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.62 (m, 1H), 7 , 40 and 7.47 (2 singlets, 1H) and 7.75 (m, 4H) ppm. The procedure described above was repeated with the change that 5-bromophthalide is exchanged for 4-bromochrotonolactone resp. 4-bromo-X-butyrolactone to give: M-crotonolactonyl penicillanate-1,1-dioxide and X-butyrolacton-4-yl penicillanate.
Exempel 71 1-(Etoxikarbonyloxi)etyl-penicillanat-1,1-dioyid.Example 71 1- (Ethoxycarbonyloxy) ethyl penicillanate 1,1-diol.
En blandning av 0,654 g penicillansyra-1,l-dioxid, 0,42 ml tri- etylamin, 0,412 g l-kloretyl~ety1karbonat, 0,500 g natriumbro- mid och 5 ml N,N-dimetylformamid omrördes vid rumstemperaturen i 6 dagar. Blandningen upparbetades därefter genom utspädning med etylacetat och vatten, varpå pH injusterades på 8,5. Etyl- acetatfasen avskildes, tvättades tre gånger med vatten och därefter en gång med en mättad natriumkloridlösning, varpå den torkades med användning av vattenfrítt natriumsulfat. Etyl- acetatet avlägsnades genom förångning i vakuum och man erhöll 0,590 g av rubrikprodukten i form av en olja.A mixture of 0.654 g of penicillanic acid 1,1-dioxide, 0.42 ml of triethylamine, 0.412 g of 1-chloroethyl ethyl carbonate, 0.500 g of sodium bromide and 5 ml of N, N-dimethylformamide was stirred at room temperature for 6 days. The mixture was then worked up by diluting with ethyl acetate and water, after which the pH was adjusted to 8.5. The ethyl acetate phase was separated, washed three times with water and then once with a saturated sodium chloride solution, after which it was dried using anhydrous sodium sulfate. The ethyl acetate was removed by evaporation in vacuo to give 0.590 g of the title product as an oil.
Denna produkt kombinerades med en ungefär lika stor mängd av ett liknande material från ett liknande försök. Den konbinerade produkten löstes i kloroform och 1 ml pyridin till- sattes. Blandningen omrördes vid rumstemperaturen hela natten, varpå klornformen avläçsnades genom indunstning i vakuum. In- dunstningsåterstoden fördelades mellan etylacetat och vatten vid pä S. Det avskilda och torkade ctylacetatet índunstades därefter i vakuum och man erhöll 150 mg av rubrikprodukten (utbyte ca 7%). IR-spektrum (film) för produkten uppvisade absorptioner vid 1805 och 1765 cm"q. NHR-spektrum (CDC1¿) 50 'feoesza-e i uppvisade mbsmmpmimmem vid 1,45 (m, 1211), 5,47 (m, en), 5,9 (q, 211,1 -.~ m5 sz), 4,37 (m, m), 4,65 (m, m) och 6,77 (m, 13) ppm- i Exemgel 8: Det i exempel 7 beskrivna förfarandet upprepades med den ändringen, att lvkloretyletylkarbonatlutbyttes mot en ekvi- mmlam manga av lämplig: i-kiomalkyl-alkylkambonam, l-(aikamoçyl- oxi)etylklorid eller l-metyl-l-(alkanoyloxi)etylklorid för fram- ställning av följande föreningar: 7 metoxikarbonyloximetyl-penicillanat-l,l-dioxid, etoxikarbonyloximetyl-penicillanat~l,l-díoxid, isobutoxikarbonyloximetyl-penicillanat-1,l-dioxid, l-(metoxíkarbonyloxi)etyl~penicillanat-l,l-dioxid} l~(butoxikarbonyloxi)etyl~penicillanat-1,l-dioxid, l-(aoetoxi)etyl-penicillanat-l,l~dioxid, 1-(butyryloxi)etyl~penicillanat-l,l-dioxid, l-(pivaloyloxi)etyl-penicillanat-l,l-dioxid, l-(hexanoyloxí)etyl-penicillanat-1,l-dioxid, l-metyl-l-(acetoxi)etyl~penicillanat-1,l-dioxid och l-metylfl-(isobutyryloxi)etyl-penicillanat-l,l~dioxid. Üxemgel Q: Det i exempel 4 beskrivna förfarandet upprepades men klormetylpivalatet utbyttes mot en ekvimolar mängd bensylbromid respektive 4-nitrobensylbromid och man erhöll bensylpenicilla- nat-l,l~dioxid och 4-nitrobensylpenicillanat-1,l-dioxid.This product was combined with an approximately equal amount of a similar material from a similar experiment. The combined product was dissolved in chloroform and 1 ml of pyridine was added. The mixture was stirred at room temperature overnight, after which the chlorine form was read off by evaporation in vacuo. The evaporation residue was partitioned between ethyl acetate and water at room temperature. The separated and dried ethyl acetate was then evaporated in vacuo to give 150 mg of the title product (yield about 7%). IR spectrum (film) of the product showed absorptions at 1805 and 1765 cm -1 q. NHR spectrum (CDCl 3) 50 'feoesza-e in exhibited mbsmmpmimmons at 1.45 (m, 1211), 5.47 (m, a ), 5.9 (q, 211.1 -. ~ M5 sz), 4.37 (m, m), 4.65 (m, m) and 6.77 (m, 13) ppm- in Example 8: The procedure described in Example 7 was repeated with the modification that polychloroethylethyl carbonate was exchanged for an equilibrium manganese of suitable: i-kiomalkyl-alkylcambonam, 1- (alicoamoxyloxy) ethyl chloride or 1-methyl-1- (alkanoyloxy) ethyl chloride status of the following compounds: 7 methoxycarbonyloxymethyl-penicillanate-1,1-dioxide, ethoxycarbonyloxymethyl-penicillanate-1,1-dioxide, isobutoxycarbonyloxymethyl-penicillanate-1,1-dioxide, 1- (methoxycarbonylo-penicillate) } 1- (butoxycarbonyloxy) ethyl penicillanate-1,1-dioxide, 1- (acetoxy) ethyl penicillanate-1,1-dioxide, 1- (butyryloxy) ethyl penicillanate-1,1-dioxide, 1- (pivaloyloxy ) ethyl penicillanate 1,1-dioxide, 1- (hexanoyloxy) ethyl penicillanate-1,1-dioxide, 1-methyl-1- (acetoxy) ethyl penicillan at-1,1-dioxide and 1-methylfl- (isobutyryloxy) ethyl penicillanate-1,1-dioxide. Example Gel Q: The procedure described in Example 4 was repeated, but the chloromethyl pivalate was exchanged for an equimolar amount of benzyl bromide and 4-nitrobenzyl bromide, respectively, to give benzylpenicillanate-1,1-dioxide and 4-nitrobenzylpenicillanate-1,1-dioxide.
Exempel 10: Penicillansyra-la-oxid. Till 1,4 g 5% palladium på kalciumkarbonat (förhydrerat) i 5Q ml vatten sattes en lösning av 1,59 g bensyl~6,6-dibrompenicillanat-la-oxid i 50 ml tetra hydrofuran. Blandningen skakades i en timme i en väteatmosfär med ett tryck av ca 510 kPa och en temperatur av 25°C, varpå den filtrerades. Filtratet indunstades i vakuum för avlägsnande av huvudmängden tetrahydrofuran, varpå vattenfasen extraherades med eter. Eterextrakten indunstades i vakuum, varigenom man er- höll 0,5 g av ett material, som visade sig till stor del utgö- ras av bensylpenicíllanat-la-oxid. ,_ Ovannämnda bensylpenicillanat-la-oxid kombinerades med ytterligare 2,0 g bensyl-6,6-dibrompenicil1anat~la-oxid och _löstes i 50 nl tetrahydrofuran. lösningen sattes till 4,0 g 5% palladium på kalciumkarbonat i 50 ml vatten ooh den så erhållna blandningen skakades hela natten vid 25°C i väteatmosfär med ett tryck av ungefär 310 kPa. Blandningen filtrerades och BO y, p 7806628-9 filtratet extraherades med eter. Extrakten indunstades i vakuum och indurstningsàterstoden renades genom kromatografering på kiseldioxidgel. Elueringen genomfördes med kloroform. Man er- höll på detta satt 0,50 g material; Sistnämnda material hydrerades vid ungefär 510 kPa och °C i vatten-metano1,(l:l) med 0,50 g 5% palladium på kalcium- karbonat i två timmar. Därefter tillsattes ytterligare 0,50 g % palladíum på kalciumkarbonat och hydreringen fortsattes vid 510 kPa och 25°C hela natten. Reaktionsblandningen filtrerades, extraherades med eter och extrakten kasserades. Den resterande vattenhaltiga fasen injusterdes på pH 1,5, och extraherades därefter med ety1acetat¿ Etylacetatextrakten torkades (Na2SO4) och indunstades därefter i vakuum, varigenom man erhöll 0,14 g penicillansyra-la-oxíd. NHR-spektrum (CDCl3/DMSO-dß) uppvisade fibsorptioner vid 1,4 (s, EH), 1,64 (s, BH), 5,60 Cm, EH), 4,5 is, IH) och 4,54 (m, lH) ppm. IR-spektrum för produkten (KSR- skiva) uppvisade absorptioner vid 1795 och 1745 cm_fi. _ Exempel ll: Penicillansvra-la-oxid. Till 1,0 g 5% palladium pà kalciumkarbonat (förhydrerat) i 30 ml vatten sattes en lösning av 1,0 g 6,6-dibrompenicillansyra-la-oxid. Blandningen skakades under en atmosfär av väte med ett tryck av ungefär 510 kPa och en temperatur av 25°C i en timme. leaktionsblandningen filtre- rades därefter och filtratet indunstades i vakuum för avlägs- nande av metanolen. Den resterande vattenhaltiga fasen utspäd- des med en lika stor volym vatten, injusterades på pH 7 och tvättades med eter. Den vattenhaltiga fasen surgjordes därefter till pH 2 med utspädd saltsyra och extraherades med etylacetat.Example 10: Penicillanic acid-1a oxide. To 1.4 g of 5% palladium on calcium carbonate (prehydrated) in 50 ml of water was added a solution of 1.59 g of benzyl-6,6-dibromopenicillanate-1a-oxide in 50 ml of tetrahydrofuran. The mixture was shaken for one hour in a hydrogen atmosphere with a pressure of about 510 kPa and a temperature of 25 ° C, after which it was filtered. The filtrate was evaporated in vacuo to remove the major amount of tetrahydrofuran, then the aqueous phase was extracted with ether. The ether extracts were evaporated in vacuo to give 0.5 g of a material which was found to be largely benzylpenicilanate-1a-oxide. The above benzylpenicillanate-1a oxide was combined with an additional 2.0 g of benzyl-6,6-dibromopenicilanate-1a oxide and dissolved in 50 nl of tetrahydrofuran. the solution was added to 4.0 g of 5% palladium on calcium carbonate in 50 ml of water and the resulting mixture was shaken overnight at 25 ° C in a hydrogen atmosphere with a pressure of about 310 kPa. The mixture was filtered and the BO y, p 7806628-9 filtrate was extracted with ether. The extracts were evaporated in vacuo and the evaporation residue was purified by chromatography on silica gel. The elution was performed with chloroform. This gave 0.50 g of material; The latter material was hydrogenated at about 510 kPa and ° C in water-methanol, (1: 1) with 0.50 g of 5% palladium on calcium carbonate for two hours. Then an additional 0.50 g% palladium on calcium carbonate was added and hydrogenation was continued at 510 kPa and 25 ° C overnight. The reaction mixture was filtered, extracted with ether and the extracts discarded. The residual aqueous phase was adjusted to pH 1.5, then extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extracts were dried (Na 2 SO 4) and then evaporated in vacuo to give 0.14 g of penicillanic acid 1a-oxide. NHR spectrum (CDCl 3 / DMSO-d 6) showed fisorptions at 1.4 (s, EH), 1.64 (s, BH), 5.60 cm 2, EH), 4.5 is, 1H) and 4.54 (m, 1H) ppm. The IR spectrum of the product (KSR disc) showed absorptions at 1795 and 1745 cm -1. Example 11: Penicillanic acid-1a-oxide. To 1.0 g of 5% palladium on calcium carbonate (prehydrated) in 30 ml of water was added a solution of 1.0 g of 6,6-dibromopenicillanic acid-1a-oxide. The mixture was shaken under an atmosphere of hydrogen at a pressure of about 510 kPa and a temperature of 25 ° C for one hour. the leakage mixture was then filtered and the filtrate was evaporated in vacuo to remove the methanol. The remaining aqueous phase was diluted with an equal volume of water, adjusted to pH 7 and washed with ether. The aqueous phase was then acidified to pH 2 with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
Etylacetatextrakten torkades (Ka2S04) och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll penicillansyra-lm-oxid.The ethyl acetate extracts were dried (Ka 2 SO 4) and evaporated in vacuo to give penicillanic acid 1m-oxide.
Exempel 12: Penicillansyra-lß-oxid. Till en under omrörning hål- len lösning av 2,65 g 12,7 mmol) penicillansyra i kloroform vid 0°C sattes 2,58 g 853 ren 5-klorperbensoesyra. Efter en timme filtrerades reaktionsblandningen och filtratet indunsta- des i vakuum. Ãterstoden löstes i en ringa mängd kloroform. lösningen koncentrerades långsamt till dess att en fällning bör- jade bildas. Vid denna tidpunkt avbröts indunstningen och bland- ningen utspäddes med eter. Fällningen avfiltrerades, tvättades med eter och torkades och man erhöll 0,615 g penioi1lansyra-l2- oxid med en smëltpunkt av 140-l45°C. IR-spektrum för produkten \N 55 vaossze-s i (CHCl,-lösning) uppvisade absorptioner vid 1775 och 1720 cm'1.Example 12: Penicillanic acid-1S oxide. To a stirred solution of 2.65 g of 12.7 mmol) of penicillanic acid in chloroform at 0 ° C was added 2.58 g of 853 pure 5-chloroperbenzoic acid. After one hour, the reaction mixture was filtered and the filtrate was evaporated in vacuo. The residue was dissolved in a small amount of chloroform. the solution was concentrated slowly until a precipitate began to form. At this time, evaporation was stopped and the mixture was diluted with ether. The precipitate was filtered off, washed with ether and dried, yielding 0.615 g of peniolylanic acid 12-oxide having a melting point of 140 DEG-145 DEG. The IR spectrum of the product \ n 55 vaossze-s in (CHCl 3 solution) showed absorptions at 1775 and 1720 cm -1.
Hïfifspektrum (CDCl~/DMSO-dß) uppvisade absorptioner vid 1,55 (s, 3:a), 1,76 (s, 5H), 5,56 (m, an), uqsoeçs, 1H_) och 5,05 (m, lä) ppm. NHR~spektrum visade att produkten var ungefär 90% ren.High spectrum (CDCl 3 / DMSO-d 6) showed absorptions at 1.55 (s, 3: a), 1.76 (s, 5H), 5.56 (m, an), uxoecs, 1H-) and 5.05 ( m, lä) ppm. The NHR spectrum showed that the product was approximately 90% pure.
Vid underzükning av kloroforméetermoderluten visade det sig att den innehöll en ytterligare mängd penicillansyra-lå- oxid och även en liten mängd penicillansyra-la-oxid. §¿§m29l_lâ: Genom förestring av penícillansyra-la-oxid eller, i förekommande fall, penicillansyra~l3Éoxid med erforderlig alkanoyloxiklorid pà sätt som angives i exempel 5 erhölls föl- jande föreningar: i acetoximetylflpenicillanat-la-oxid propionyloximety1~penicíllanat~la¥oxid, pivaloyloximetyl-penicillanat-la-oxid, acetoximetyl-penicillanatelß-oxid, propionyloximetyl-penicillanat-13-oxid och pivaloyloximetyl-penioillanat- B-oxíd. gšemnel 14: Omsättning av penicillansyra-la-oxid eller peni- cillansyra-lß-oxid med 3-bromftalid eller, i förekommande fall, 4-bromkrotonolakton eller 4-bromfïïbutyrolakton gav följande föreningar: _ . -ftalidyl-penicillanat-la-oxid, ä-krotonolaktonyl-penicillanat-laeoxid, z-ftal iayl-peniciilanat- lß-bxia, ë-krotonolaktonyl-penicillanatelß-oxid och 1-butyrolaktone4-yl-penicíllanat-lß~oxid. åggmpel lä: Genom omsättning av penicillansyra-la~oxid eller i förekommande fall penicillansyra-lß-oxid med erforderligt l-klor- alkyl-alkylkarbonat eller l-(alkanoyloxi)etylkloríd på sätt som angives i exempel 7 erhölls följande f reningar: 1-(etoxikarbonyloxi)etyl-penícillanat-li-oxid, metoxikarbonyloximetyl-penicillanatfla-oxid, etoxikarbonyloximetyl-penicillanat-la~oxid, isobutoxikarbonyloxímetyl-penicillanat-la-oxid, 1-(metoxikarbonyloxi)etyl-penicillanat-lm-oxid, 1~(butoxikarbonyloxi)etyl-penicillanat-la-oxíd, 1-(aoetoxi)etyl-penicil1anat-la-oxid, 1-(butyryloxi)etyl-penicillanat-la-oxid, 1-( piva10;.-: QX: ) asyl-penis: lianat-la-oxia, \»- (_) i 7806628-9 -: 1-(etoxikarbonyloxi)etyl-penicillanat-13-oxid metoxikarbonyloximetyl-penicillanat-12-oxid; etoxikarbonyloximetylepenicillanat-13-oxid, isobutoxikarbonyloximetyl-penícillanat~13-oxid, 1-(metoxikarbonyloxi)etyl-penici1lanat~lB-oxid, 1-(butoxikarbonyloxi)etyl-penícillanat~1ß-oxid, l~(acetoxí)etyl-penicíllanatflß-oxid, J-(butyryloxi)ety1-penicillanat-lß-oxid och l-(pivaloyloxi)ety1~penicillanat-lß-oxid.Examination of the chloroform ether ether liquor showed that it contained an additional amount of penicillanic acid-low oxide and also a small amount of penicillanic acid-1a-oxide. § §m29l_lâ: By esterification of penicillanic acid-1a-oxide or, where applicable, penicillanic acid ~ 13Eoxide with the required alkanoyloxychloride in the manner set forth in Example 5, the following compounds were obtained: in acetoxymethyl fl penicillanate-la-oxide propionyloxyl oxide, pivaloyloxymethyl-penicillanate-1a-oxide, acetoxymethyl-penicillanate-oxide, propionyloxymethyl-penicillanate-13-oxide and pivaloyloxymethyl-penioillanate-B-oxide. Example 14: Reaction of penicillanic acid-1a-oxide or penicillanic acid-1β-oxide with 3-bromophthalide or, where appropriate, 4-bromocrotonolactone or 4-bromofibutyrolactone gave the following compounds: _. -phthalidyl-penicillanate-1α-oxide, α-crotonolactonyl-penicillanate-lae oxide, z-phthalyl-penicillanate-1β-oxy, ε-crotonolactonyl-penicillanate-oxide and 1-butyrolactone-4-yl-penicillanate-1β-oxide. Example: By reacting penicillanic acid-1a-oxide or, where appropriate, penicillanic acid-1β-oxide with the required 1-chloro-alkyl-alkyl carbonate or 1- (alkanoyloxy) ethyl chloride in the manner set forth in Example 7, the following compounds were obtained: 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl penicillinate-1-oxide, methoxycarbonyloxymethyl-penicillanate flax oxide, ethoxycarbonyloxymethyl-penicillanate-1-oxide, isobutoxycarbonyloxymethyl-penicillanate-1a-oxide, 1- (methoxycarbyl-oxy-bromoxyl) ) ethyl penicillanate-1a-oxide, 1- (aethoxy) ethyl-penicillananate-1a-oxide, 1- (butyryloxy) ethyl-penicillanate-1a-oxide, 1- (piva10; .-: QX:) asylum-penis: lianate-1α-oxia, N- (_) 7: (ethoxycarbonyloxy) ethyl penicillanate-13-oxide methoxycarbonyloxymethyl penicillanate-12-oxide; ethoxycarbonyloxymethylpenicillanate-13-oxide, isobutoxycarbonyloxymethyl-penicillanate-13-oxide, 1- (methoxycarbonyloxy) ethyl-penicillanate-1B-oxide, 1- (butoxycarbonyloxy) ethyl-penicillanate-1-oxy-oxide, 1β-oxide; , J- (butyryloxy) ethyl penicillanate-1β-oxide and 1- (pivaloyloxy) ethyl-penicillanate-1β-oxide.
Exemnel 16: Genom omsättning av penicillansyra~1a-oxid och penicillansyra-13-oxid med bensylbromid på sätt som angíves i exempel 4 erhölls bensylpenicillanat-la-oxid respektive beneyl- penicillanat~l3-oxid.Example 16: By reacting penicillanic acid 11a-oxide and penicillanic acid-13-oxide with benzyl bromide in the manner set forth in Example 4, benzylpenicillanate-1a oxide and benylpenicillanate l13-oxide, respectively, were obtained.
Fä samma sätt erhölls genom omsättning av penicillansyra- lm-oxid och penícillansyra-lß-oxid med 4-nitrobensylbromid på sätt som angives i exempel 4 4~nitrobensyl-penicillanat-1a~ oxid respektive 4-nitrobensyl-penicillanat-13-oxid.The same method was obtained by reacting penicillanic acid-1m oxide and penicillanic acid-1β-oxide with 4-nitrobenzyl bromide in the manner set forth in Example 4, 4-nitrobenzyl-penicillanate-1a-oxide and 4-nitrobenzyl-penicillanate-13-oxide, respectively.
Exempel 17: Penícillansyra-1,1-dioxid. Till 2,1? g (10 mmol) penicillansyra-la-oxid i 30 ml etanolfri kloroform vid ungefär O°C sattes 1,73 g (10 mmol) 5-klorperbensoeeyra. Blandningen omrördee i en timme vid ungefär O°C och därefter i ytterligare Bu timmar vid 25°C. Den filtrerade reaktionsblandningen induns- tades i vakuum och man erhöll penicillansyra-1,l-dioxid.Example 17: Penicillanic acid 1,1-dioxide. To 2.1? g (10 mmol) of penicillanic acid-1a-oxide in 30 ml of ethanol-free chloroform at about 0 ° C was added 1.73 g (10 mmol) of 5-chloroperbenzoic acid. The mixture was stirred for one hour at about 0 ° C and then for a further Bu hours at 25 ° C. The filtered reaction mixture was evaporated in vacuo to give penicillanic acid 1,1-dioxide.
Exemoel 13: Qet i exempel 17 beskrivna förfarandet upprepades men penicil ansyra~lG-oxiden utbyttes mot: penicillansyra-li-oxid, I aoetoximetyl-penicillanat-la-oxid, propionyloximetyl~penicillanat-la-oxid, pivaloyoximetyl-penicillanat-la~oxid, acetoxímetyl~penicil1anat-lfi-oxid, propionyloximety1-penicillanat-13-oxid, pivaloyloximetyl-penicillanat-lß-oxid, E-ftalidyl-penicillanat~la-oxid, Z-ftalidyl-penicillanat-12-oxid, 1-(etoxíkarbonyloxi)etyl-penicillanat-la-oxid, metoxikarbonyloximetyl-penicillanat-la-oxid, etoxikarbonyloximetyl-penicillanat-la-oxíd, isob toxikarbonyloxínetyl-penicillanat-la-oxid, l-(metoxikærbonyloxí)etyl-penicillanat-la-oxid, \.N \_;"I 'rsneszsí-s í ä; 1~(butoxikarbony]oxi)etyl-penícillanat-la-oxid, 1-(acetoxi)ety1-penícillanat-lä-oxid, 1-(butyryloxi)ety1-penicíllànat-la-oxid, 1-(pivaloyloxi)etyl-penícillanat-la-oxíd, 1-(etoxikarbonyloxi)etyl-penicíllanat-13-oxid, metoxikarbonyloxímetyl-penici1lanat-134oxid, etoxikarbonyloxímetyl-penicíllanat-13-oiidg isobutoxikarbony1oximetyl~penicil1anat-15-oxid, 1-(metoxíkarbonyloxí)efy -peniciï1anat4l2-oxid; l-(butoxikarbonyloxi)ety1-penícil1anat-13-oxid, 1-(acetoxí)etyl-penicillanat-lß-oxid, 1-(butyryloxi)etyl-penícillanat-lß-oxid och 1~(pivaloyloxi)etyl-penicillanat-13-oxid, Härigencm erhölls: penicillansyra-1,1-dioxíd, acetoxímetyl-penícíllanat-lïl~dioxid, propíonyloxinetyl-penicillanat-l,l-díoxid, pívaloyoximetyl-penícillanat-1,1-dioxíd, acetoximetyl-penicillanat-1,1-dioxid, propionyloximetyl-penicillanat#l,1-diokíd, pivaloyloximetyl-penicillanat-1,1-dioxíd, -ftalídyl-penicíllanat-1,1-dioxid,' -ftalidyl-penicillanat-1,l-dioxid, 1- ( efioxikarbonyloxintyl-penicillanat-l , l-àioxia, metoxikarbonyloximetyl-penícíl1anat-1,1-dioxid, etoxikarbonyloximetyl-penicíllanat-1,1-dioxid, isobutoxikerbonyloximetyl-penicillanat~1,1-dioxid, 1-(metoxikarbonyloxi)ety1-penicillanàt~l,l~dioxid, l-fibutoxikarbonyloxintyl-penicillanat-l , l-aioxid, 1~(acetoxí)etyl-penicíllanat-l,1-díoxíd, 1-(butyryloxi)etyl-penicillanat-1,l-díoxid, 1-(piva1oyloxí)ety1-penicillanat-1,l-dioxid, 1-(etoxikarbonyloxi)ety1-peníci11anat-l,l-díoxíd, netoxikarbonyloximetyl-penicíllanat-1É1-dioxid, etoxikarbonyloximety1-penícíllanat-1,l-díoxid, isobutoxikarbonyloximetyl~penící1lanat~1,l-dioxid, 1-(metoxikarbonyloxi)etyl-penicillanat-lmdioxia, 1-(butoxikarbonyloxi)ety1-penicíllanat-1,l~dioxid, 1-(acètoxi)etyl-penícíllanat-1,1-dioxid, 7806628-9 \_'\j \N l-(butyryloxi)etyl-penicillanat-1,l-dioxid och 1-(pivaloyloxi)ety1-penicillanat-1,l-dioxid.Example 13: The procedure described in Example 17 was repeated but the penicilic acid-1G oxide was exchanged for: penicillanic acid II-oxide, 1ethoethoxymethyl-penicillanate-1α-oxide, propionyloxymethyl-penicillanate-1α-oxide, pivaloyoxymethyl-1-penicillanate , acetoxymethyl-penicillanate-1-oxide, propionyloxymethyl-penicillanate-13-oxide, pivaloyloxymethyl-penicillanate-1β-oxide, E-phthalidyl-penicillanate-1α-oxide, Z-phthalidyl-penicillanate-12-oxide, 1- (ethoxy) ethyl penicillanate-1a-oxide, methoxycarbonyloxymethyl-penicillanate-1a-oxide, ethoxycarbonyloxymethyl-penicillanate-1a-oxide, isob toxicarbonyloxynethyl-penicillanate-1a-oxide, 1- (methoxycerbonyloxy) -N-1-laicyl 1- (butoxycarbononyloxy) ethyl-penicillanate-1a-oxide, 1- (acetoxy) ethyl-penicillanate-la-oxide, 1- (butyryloxy) ethyl-penicillanate-la-oxide oxide, 1- (pivaloyloxy) ethyl penicillanate-1a-oxide, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl-penicillanate-13-oxide, methoxycarbonyloxymethyl-penicillanate-134 oxide, ethoxycarbonyloxymethyl-penicillanate-13-oxyacid bonyloxymethyl penicilanate-15-oxide, 1- (methoxycarbonyloxy) ethyl-penicilanate412-oxide; 1- (butoxycarbonyloxy) ethyl penicillanate-13-oxide, 1- (acetoxy) ethyl-penicillanate-1S-oxide, 1- (butyryloxy) ethyl-penicillanate-1S-oxide and 1- (pivaloyloxy) ethyl-penicillanate-13- The following were obtained: penicillanic acid 1,1-dioxide, acetoxymethyl-penicillanate-lil dioxide, propionyloxymethyl-penicillanate-1,1-dioxide, pivaloyoxymethyl-penicillanate-1,1-dioxide, acetoxymethyl-penicillan-1,1-dioxide , propionyloxymethyl-penicillanate # 1,1-dioxide, pivaloyloxymethyl-penicillanate-1,1-dioxide, -phthalidyl-penicillanate-1,1-dioxide, '-phthalidyl-penicillanate-1,1-dioxide, 1- (e-oxycarbonyloxylate 1,1-aioxia, methoxycarbonyloxymethyl penicillanate-1,1-dioxide, ethoxycarbonyloxymethyl-penicillanate-1,1-dioxide, isobutoxycarbonyloxymethyl-penicillanate-1,1-dioxide, 1- (methoxycarbonyloxy-1-yl) -lyl-ethyl-ethyl dioxide, 1- [1-butoxycarbonyloxynethyl-penicillanate-1,1-dioxide, 1- (acetoxy) ethyl-penicillanate-1,1-dioxide, 1- (butyryloxy) ethyl-penicillanate-1,1-dioxide, 1- (pivaloyloxy) ethyl] -penicillanate-1,1-dioxide, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl-penicillin nat-1,1-dioxide, netoxycarbonyloxymethyl-penicillanate-1,1-dioxide, ethoxycarbonyloxymethyl-penicillanate-1,1-dioxide, isobutoxycarbonyloxymethyl-penicillanate-1,1-dioxyl, 1- (methicyl) dioxy-1- (methicyl) dioxy butoxycarbonyloxy) ethyl 1-penicillanate-1,1-dioxide, 1- (acetoxy) ethyl-penicillanate-1,1-dioxide, 7- (butyryloxy) ethyl-penicillanate-1,1- dioxide and 1- (pivaloyloxy) ethyl penicillanate-1,1-dioxide.
Exempel 12: Genom oxidation av bensylpenicillanat-la-oxid och bensylpenicillanat-13-oxid med 5-klorperbensoesyra på sätt som angives i exempel 17 erhölls i vart enskilt fall bensylpeni- cillanat-1,1-dioxíd. .Example 12: By oxidation of benzylpenicillanate-1a-oxide and benzylpenicillanate-13-oxide with 5-chloroperbenzoic acid in the manner set forth in Example 17, benzylpenicillanate-1,1-dioxide was obtained in each case. .
Få liknande sätt erhölls genom oxidation av #-nitrobensyl- penicillanat-la-oxid och 4-nitrobensylpenicillanat-13-oxid med 3-klorpertensoesyra på sätt som angives i exempel 17 4-nitro- bensyl-penicillanat~l,l-dioxid.Few similar methods were obtained by oxidizing N-nitrobenzyl-penicillanate-1α-oxide and 4-nitrobenzylpenicillanate-13-oxide with 3-chloropertenzoic acid as in Example 17 4-nitro-benzyl-penicillanate-1,1-dioxide.
Exempel 20: Penicillansyra~1,1-dioxid. Genom hydrogenolys av 4- nitrobensyl-penicillanat-1,l-dioxid pà sätt som angives i exem- pel 5 erhölls penicillansyra-l,l-dioxid.Example 20: Penicillanic acid ~ 1,1-dioxide. By hydrogenolysis of 4-nitrobenzyl penicillanate-1,1-dioxide in the manner set forth in Example 5, penicillanic acid 1,1-dioxide was obtained.
Exempel 21: Hatriumpenicillanat-1,l-dioxid. Till en under omrör- ning hállen lösning av 52,75 g (O,l4 mol ) penicillansyra-l,1- dioxid i 450 ml etylacetat sattes en lösning av 25,7 g natrium- 2-etylhexanoat (O,l55 mol) i 200 ml etylacetat. Den så erhållna lösningen omrördes i en timme, varpå ett ytterligare 10% över- skott av natrium-2-etylhexanoat i en ringa volym etylacetat tillsattes. Produkten började omedelbart utfalla. Omrörningen fortsattes i 50 minuter, varpå fällningen avfiltrerades. Den tvättades först med etylacetat, därefter med en blandning av etylaoetat och eter 1:1 och till sist med eter. Den fasta sub- stansen torkades över fosforpentoxid i ungefär 16 timmar vid 2E°C och ungefär 0,] mmHg. Han erhöll 56,8 g av det i rubriken till förevarande exempel angivna natriumsaltet förorenat med en ringa mängd etylacetat. Etylacetathalten minskades genom att produkten upphettades i vakuum vid lOO°C i tre timmar. IR- spektrum för denna slutprodukt (K3r-skiva) uppvisade absorptio- nen vid 1736 och 1608 cm_4. NHR-spektrum (D20) uppvisade absorp- tioner vid 1,43 (s, EH), 1,62 (s, BH), 3,35 (d av dubbletter, lH, J1=1GHz, J2=2Hz), 5,70 (d av dubbletter, E, Jl=l6Hz, J2= kHz), 4,2E (s, lH) od: 5,05 (d av dubbletter, lfl, J1=4Hz, Jq= 2:a) ppm. _ _ I ïet i rubriken till förevarande exempel angivna natriuu- saltet kan också framställas med användning av aceton i stället för etylacetat.Example 21: Hatrium penicillanate-1,1-dioxide. To a stirred solution of 52.75 g (0.4 mol) of penicillanic acid 1,1-dioxide in 450 ml of ethyl acetate was added a solution of 25.7 g of sodium 2-ethylhexanoate (0.155 mol) in 200 ml of ethyl acetate. The solution thus obtained was stirred for one hour, after which a further 10% excess of sodium 2-ethylhexanoate in a small volume of ethyl acetate was added. The product immediately began to precipitate. Stirring was continued for 50 minutes, after which the precipitate was filtered off. It was washed first with ethyl acetate, then with a 1: 1 mixture of ethyl acetate and ether and finally with ether. The solid was dried over phosphorus pentoxide for about 16 hours at 2 ° C and about 0.1 mmHg. He obtained 56.8 g of the title compound of the sodium salt of the present example contaminated with a small amount of ethyl acetate. The ethyl acetate content was reduced by heating the product in vacuo at 100 ° C for three hours. The IR spectrum of this final product (K3r disk) showed the absorption at 1736 and 1608 cm-4. NHR spectrum (D 2 O) showed absorptions at 1.43 (s, EH), 1.62 (s, BH), 3.35 (d of doublets, 1H, J1 = 1GHz, J2 = 2Hz), 5, 70 (d of doublets, E, J1 = 16Hz, J2 = kHz), 4.2E (s, 1H) od: 5.05 (d of doublets, lfl, J1 = 4Hz, Jq = 2nd) ppm. The sodium salt given in the title of the present example can also be prepared using acetone instead of ethyl acetate.
Exempel 22: Penicillansyra-l,l-dioïid. Till en blanêling av ?.6OG ml vatten och 289 ml isättika sattes portionsvis š*?,5 g *-25 55 'rsoeaza-s i , kaliumpermanganat. Blandningen omrördes i 15 minuter, kyldes därefter till 0°C och försattes under omrörning med en bland- ning 'som framställts av evo g peniciiiansyra, zoo m1 ar-Naon ' och 2.#00 ml vatten (pä 7,2) och därefter kylts till 8°C. Tem- peraturen steg till l5°C under nämnda tillsats. Temperaturen hos den så erhållna blandningen sänktes till 5°C och omrörning- en fortsattes i 50 minuter. Till reaktionsblandningen sattes därefter 142,1 g natriumbisulfit i portioner under 10 minuter.Example 22: Penicillanic acid 1,1-diol. To a mixture of .6OG ml of water and 289 ml of glacial acetic acid was added portionwise š *?, 5 g * -25 55 'rsoeaza-s i, potassium permanganate. The mixture was stirred for 15 minutes, then cooled to 0 ° C and added with stirring to a mixture prepared from evo g penicillanic acid, zoo m 1 ar-Naon 'and 2. # 00 ml of water (at 7.2) and then cooled to 8 ° C. The temperature rose to 155 ° C during said addition. The temperature of the mixture thus obtained was lowered to 5 ° C and stirring was continued for 50 minutes. To the reaction mixture was then added 142.1 g of sodium bisulfite in portions over 10 minutes.
Blandningen omrördes i 10 minuter vid 10°C och försattes där- efter med 100 g SUPERCEI,(ett'kise1gur). Efter ytterligare 5 - minuters omrörning filtrerades blandningen. Till fíltratet sat- _ tes 4,0 liter etylacetat, varpå den vattenhaltiga fasens pH sänktes till 1,55 med användning av 6N-HCl. Etylacetatfasen av- lügsnades och kombinerades med flera ytterligare etylacetat- extrakt. Be kombinerade organiska faserna tvättades med vatten, torkades (HgSO4) och indunstades nästan till torrhet i vakuum.The mixture was stirred for 10 minutes at 10 ° C and then added with 100 g of SUPERCEI (a diatomaceous earth). After stirring for an additional 5 minutes, the mixture was filtered. To the filtrate was added 4.0 liters of ethyl acetate, after which the pH of the aqueous phase was lowered to 1.55 using 6N-HCl. The ethyl acetate phase was removed and combined with several additional ethyl acetate extracts. The combined organic phases were washed with water, dried (HgSO 4) and evaporated to near dryness in vacuo.
Den så erhållna uppslamningen omrördes med 700 nl eter vid 10°C i 20 minuter, varpå de fasta beståndsdelarna avfiltrerades.The slurry thus obtained was stirred with 700 nl of ether at 10 ° C for 20 minutes, after which the solids were filtered off.
Han erhöll på detta sätt 52,6 g (26%.utbyte) av rubrikföreningen med en smältpunkt av 154-l55,5°C (sönderdelning).He thus obtained 52.6 g (26% yield) of the title compound, m.p. 154-155.5 ° C (dec.).
Exempel 25: Pivaloyloximetyl-penicillanat-1,l-dioxid. Till en lösning av 1,25 g pivaloyloximetyl-penicillanat i 40 ml kloro- form som kylts till ca -l5°C sattes 0,8 5 5-klorperbensoesyra.Example 25: Pivaloyloxymethyl penicillanate-1,1-dioxide. To a solution of 1.25 g of pivaloyloxymethyl penicillanate in 40 ml of chloroform cooled to about -15 ° C was added 0.8 5-chloroperbenzoic acid.
Blandningen omrördes vid ungefär -l5°C i 20 minuter, varpå dess temperatur fick stiga till ett värde överensstämnande med rums- temperaturen. Genom NHR-analys av den så erhållna lösningen visade det sig, att den innehöll både la- och 13-oxiden.The mixture was stirred at about -15 ° C for 20 minutes, after which its temperature was allowed to rise to a value corresponding to room temperature. NHR analysis of the solution thus obtained showed that it contained both the 1α and 13 oxide.
Kloroformlösningen koncentrerades till ungefär 20 ml och försattes därefter med ytterligare 0,5_8 šrklorperbensoesyra.The chloroform solution was concentrated to about 20 ml and then added with an additional 0.5-8 chloroperbenzoic acid.
Den så erhållna blandningen omrördes hela natten vid rumstempe- raturen, varpå hela mängden lösningsmedel avlägsnades genom in- dunstning i vakuum. Återstoden löstes i ungefär 4 ml diklorme- tan och 0,4 g 5-klorperbensoesyra tillsattes. Blandningen om- rördes i 5 timmar, varpå lösningsmedlet"avlägsnades genom in- dunstning i vakuum.-Ãterstoden fördelades mellan etylacetat och vatten vid pH 6,0 och natriumbisulfit tillsattes, till dess att ett prov med avseende på närvaron av peroxider var negativt.The mixture thus obtained was stirred overnight at room temperature, after which the entire amount of solvent was removed by evaporation in vacuo. The residue was dissolved in about 4 ml of dichloromethane and 0.4 g of 5-chloroperbenzoic acid was added. The mixture was stirred for 5 hours, after which the solvent was removed by evaporation in vacuo. The residue was partitioned between ethyl acetate and water at pH 6.0 and sodium bisulfite was added until a test for the presence of peroxides was negative.
Ben vattenhaltiga fasens pH höjdes till 8,0 och faserna sepa- rerades. Den organiska fasen tvättades med saltvatten, torkades |\) \j1 k!! c> i 76066284 med användning av vattenfritt natriumsulfat och indunstades i vakuum. Återstoden löstes i eter och utfälldes på nytt genom tillsats av hexan. Den så erhållna fasta substansen omkristalli- serades i eter och man erhöll 0,357 S av rubrikföreningen.The pH of the aqueous phase was raised to 8.0 and the phases were separated. The organic phase was washed with brine, dried | c 76066284 using anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was dissolved in ether and reprecipitated by the addition of hexane. The solid thus obtained was recrystallized from ether to give 0.357 S of the title compound.
NFÉ-spektrum för produkten (CDCl5) uppvisade absorptioner vid 1,25 (S, 95), 1,50 (S, 5H), 1,67 (S, šï), 5,23 (m, 2H) 4,45 (S, 13), 5,25 (m, 13) Och 5,78_(m, _H> PPU- Exempel 24: 1-Ftalidylfpenicillanat-1,l-dioxid. Till en lösning av Tlå mg 3-ftalidyl-penicillanat i 5 ml kloroforu sattes O,430g -klorperbensoesyra vid ungefär lO°C. Elandningen onrördes i 50 minuter varpå ytterligare 0,515 g 5-klorperbensoesyra tillÄ sattes. Blandningen omrördes i 4 timmar vid rumstemperaturen, varpå lösningsmedlet avlägsnades genom indunstning i vakuum. Ãterstoden fördelades mellan etylacetat och vatten vid pH 6,0 och natriumbísulfit tillsattes för sönderdelning av resterande persyra. Den vattenhaltiga fasens pH höjdes till 8,8. Easerna separerades och den organiska fasen indunstades i vakuum; Man erhöll på detta sätt rubrilföreningen i form av ett skum. NER- spektrum (CDCl¿) uppvisade absorptioner vid 1,62 (m, GH), 3,5 (m, en), H52 (p, m), 5.23 (m, 12:) ochfinêö (m, SH) ppm- Exempel Ef: 2.2,2~Triklcretyl-penicillanat-l,l-dioxid. Till 100 mg 2,2,2~trikloretyl-penicillanat i en ringa volym kloro- form sattes SO mg 5-klorperbensoesyra och blandningen omrördes i 50 minuter. En undersökning av reaktionsprodukten vid detta tillfälle visade att den till största delen utgjordes av sulf- oxid (ïñš-spektrum (CDCl,) uppvisade absorptioner vid 1,6 (s, BH), 1,77 (S, 55). 3158 (m, BH), 4»C5 (S, 15), 4,85 (w, »HJ ash 5,3? (m, IE* ppm). ïtterliger« lCC mg 3-klorperbensoesyra tillsattes coh blazdningen cnrördes hala natten. Iösningsmedlet avlëgsnades därefter genom índunstning i vakuum och indunst- níngsåterstoâen fördelades mellan etylacetat och vatten vid på C,0. En tillräcklig mängd natriumbisilfit tillsattes för sän- derdrlninç av persyraäverskottet, varpå pä höjdes till 3,5. äen organiska fasen avskildes, tvättades med saltvatten och torka- des. Genom iniunstning i vakuum erhölls 55 mg av rubrikproduk- ten. Níš-spektrum (Cïülz) uppvisade abscr.tiøner vid 1,53 (s, fin), ny: (s, 3:a), 5,.'+7'(1,1, 2:1), rm» (e, .;;2:._ (m, 1:e)- sen 4,8 fm, EH) ppm.The NFÉ spectrum of the product (CDCl5) showed absorptions at 1.25 (S, 95), 1.50 (S, 5H), 1.67 (S, šï), 5.23 (m, 2H) 4.45 ( S, 13), 5.25 (m, 13) and 5.78 (m, _H> PPU- Example 24: 1-Phthalidylphenicillanate-1,1-dioxide To a solution of 1 mg of 3-phthalidyl-penicillanate in 5 0.430 g of chloroperbenzoic acid was added at about 10 DEG C. The mixture was stirred for 50 minutes, then an additional 0.515 g of 5-chloroperbenzoic acid was added, the mixture was stirred for 4 hours at room temperature, then the solvent was removed by evaporation in vacuo and the residue was partitioned between water at pH 6.0 and sodium bisulfite were added to decompose the remaining peracid, the aqueous phase pH was raised to 8.8 The eases were separated and the organic phase was evaporated in vacuo to give the rubril compound as a foam. (CDCl 3) showed absorptions at 1.62 (m, GH), 3.5 (m, en), H 52 (p, m), 5.23 (m, 12 :) and fi nêö (m, SH) ppm. Example Ef: 2.2.2 ~ Tricyclethyl -penicillanate-1,1-dioxide. To 100 mg of 2,2,2-trichloroethyl penicillanate in a small volume of chloroform was added SO mg of 5-chloroperbenzoic acid and the mixture was stirred for 50 minutes. An examination of the reaction product at this time showed that it consisted mainly of sulfoxide (ïñš spectrum (CDCl 3), showed absorptions at 1.6 (s, BH), 1.77 (S, 55). 3158 (m , BH), 4 »C5 (S, 15), 4.85 (w,» HJ ash 5.3? (M, IE * ppm). Additional «1CC mg of 3-chloroperbenzoic acid was added and the mixture was stirred overnight. The solvent was removed then, by evaporation in vacuo and the evaporation residue, partitioned between ethyl acetate and water at a temperature of 0 DEG C. A sufficient amount of sodium bisilphite was added to alter the excess peracid, then raised to 3.5 DEG C. the organic phase was separated, washed with brine and dried over brine. - Dec. By evaporation in vacuo 55 mg of the title product were obtained. Níš spectrum (Cïülz) showed abscretions at 1.53 (s, fine), new: (s, 3rd), 5, '+ 7 '(1.1, 2: 1), rm »(e,. ;; 2: ._ (m, 1: e) - sen 4.8 fm, EH) ppm.
Exemvel 25: L-ïitrobensyl-oenicillanat-l,1-dioxid. En lößflíflå lO BO \,N 'Jï 'zaosszs-s i 7G av 4-nitrobensyl-penicillanat i kloroform kyldes till ungefär l5°C och en ekvivalent 3-klorperbensoesyra tillsattes. Reak- tionsblandningen omrördes i 20 minuter. En undersökning av reak- tionsblandningen vid detta tillfälle medelst NMR-spektroskopie- ring visade att den innehöll 4-nitrobensyl-penicillanat-l-oxid. ïtterligare en ekvivalent 5-klorperbensoesyra tillsattes och reaktionsblandningen omrördes i H timmar. Vid detta tillfälle tillsattes ytterligare en ekvivalent 5-klornerbensoesyra och 'reaktionsblandníngen omrördes hela natten. Iösningsmedlet av- lägsnades genom indunstning och indunstningsàterstoden fördela- des mellan etylacetat och vatten vid pH 8,5. Etylacetatfasen avskildes, tvättades med vatten, torkades och indunstades, var- igenom man erhöll ràprodukten. Denna renades genom kromatogra- fering på kiseldioxidgel, varvid eluering genomfördes med en blandning av etylacetat och kloroform i mängdförhàllandet 1:4.Example 25: L-Hydrobenzylenicillanate-1,1-dioxide. A solution of 4-nitrobenzyl penicillanate in chloroform was cooled to about 15 DEG C. and an equivalent of 3-chloroperbenzoic acid was added. The reaction mixture was stirred for 20 minutes. Examination of the reaction mixture at this time by NMR spectroscopy showed that it contained 4-nitrobenzyl-penicillanate-1-oxide. an additional equivalent of 5-chloroperbenzoic acid was added and the reaction mixture was stirred for H hours. At this time, another equivalent of 5-chlorobenzoic acid was added and the reaction mixture was stirred overnight. The solvent was removed by evaporation and the evaporation residue was partitioned between ethyl acetate and water at pH 8.5. The ethyl acetate phase was separated, washed with water, dried and evaporated to give the crude product. This was purified by chromatography on silica gel, eluting with a 1: 4 mixture of ethyl acetate and chloroform.
NHR-spektrum för produkten (ÖDCl,) uppvisade absorptioner sia 1,55 (s, an), 1,53 (s, 5:1), 5,45 (m, aa), 4,42 (s, m), f,5s (m, n), 5,50 (s, 2:e) och 7,85 (q, un) ppm.The NHR spectrum of the product (ÖDCl 3) showed absorptions of 1.55 (s, an), 1.53 (s, 5: 1), 5.45 (m, aa), 4.42 (s, m), f, 5s (m, n), 5.50 (s, 2nd) and 7.85 (q, un) ppm.
Exemgel 2T: Penicillansyra~1,1-dioxid. Till 0,54 g_4-nitroben- syl-penicillanat-1,l-dioxid i 50 ml metanol och 10 ml etylace- tat sattes 0,54 g 10% palladium på kol. Blandningen skakades därefter under en atmosfär av väte vid ett tryck av ungefär 545 k?a till dess att väteupptagningen avklingade. Reaktions- blandningen filtrerades och lösningsmedlet avdrevs, varpå in- dunstningsåterstoden fördelades mellan etylacetat och vatten vid pš 8,5. Vattenfasen avlägsnades, nytt etylaoetat tillsat- tes och pH injusterades på 1,5. Etylacetatfasen avskildes, tvät- tades med vatten och torkades, varpå den indunstades i vakuum.Example 2T: Penicillanic acid ~ 1,1-dioxide. To 0.54 g of 4-nitrobenzyl penicillanate-1,1-dioxide in 50 ml of methanol and 10 ml of ethyl acetate was added 0.54 g of 10% palladium on carbon. The mixture was then shaken under an atmosphere of hydrogen at a pressure of about 545 ° C until the hydrogen uptake subsided. The reaction mixture was filtered and the solvent was evaporated, then the residue was partitioned between ethyl acetate and water at 8.5 p. The aqueous phase was removed, new ethyl acetate was added and the pH was adjusted to 1.5. The ethyl acetate phase was separated, washed with water and dried, then evaporated in vacuo.
Han erhöll på detta sätt 0,168 5 av rubrikföreningen i form av en kristallinisk, fast substans.He thus obtained 0.168% of the title compound as a crystalline solid.
Exempel 28: Fenicillansvra-l,l-dioxid._En under omrörning häl- len lösning av 512 mg 4-nitrobensyl-penicillanat-l,l-dioxid i en blandning av 5 ml acetonitril och.5 ml vatten kyldes till O°C, varpå en lösning av 484 mg natriumditionit i 1,4 ml 1,03- NaOH portionsvis tillsattes under flera minuter. Beaktions- blandningen omrördes i ytterligare 5 minuter och utspäddes där- efter med etylacetat och vatten vid pä 8,5. Etylacetatfasen av- lägsnades och indunstades i vakuum och man erhöll 500 mg ut- gångsmaterial. Nytt etylacetat sattes till den vattenhaltiga \.T! \N O J! i 7-806628-9 fasen och pä injusterades på 1,5. Etylacetatet avlägsnades, torkades och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll 50 mg av rubrikföreningen.Example 28: Phenicillanic acid 1,1-dioxide. A solution of 512 mg of 4-nitrobenzyl penicillanate-1,1-dioxide in a mixture of 5 ml of acetonitrile and 5 ml of water was cooled to 0 ° C with stirring. then a solution of 484 mg of sodium dithionite in 1.4 ml of 1,03-NaOH was added portionwise over several minutes. The reaction mixture was stirred for a further 5 minutes and then diluted with ethyl acetate and water at 8.5. The ethyl acetate phase was removed and evaporated in vacuo to give 500 mg of starting material. New ethyl acetate was added to the aqueous \ .T! \ N O J! in the 7-806628-9 phase and on was adjusted to 1.5. The ethyl acetate was removed, dried and evaporated in vacuo to give 50 mg of the title compound.
Exempel 29: l-Metyl-1-(acetoxi)etvl-penicillanat-1,l-dioxid.Example 29: 1-Methyl-1- (acetoxy) ethyl penicillanate-1,1-dioxide.
Till 2,55 3 penicillansyra-l,l-dioxid i 5 ml R,N-dimetylforma- mid sattes 1,9 ml etyldiisopropylamin åtföljd av droppvis till sats av 1,3? g l-netyl-1-(acetoxišetylklorid vid ungefär 20°C.To 2.55 g of penicillanic acid 1,1-dioxide in 5 ml of R, N-dimethylformamide was added 1.9 ml of ethyldiisopropylamine followed by dropwise addition of 1.3? g of 1-methyl-1- (acetoxysethyl chloride at about 20 ° C.
Blandningen omrördes vid rumstemperaturen hela natten och ut- spëddes därefter med etylacetat och vatten. Faserna separera- des och etylacetatfasen tvättades med vatten vid pH 9. Etyl- acetatlösningen torkades därefter (Na2SO4) och indunstades i l vakuum, varigenom man som indunsfningsåterstod erhöll 1,65 g råprodukt i form av en olja. Denna stelnade när den fick stå i kylskåpet, varpå omkristallisation genomfördes i en blandning av kloroform och eter. Han erhöll ett material med en smält- punkt av 90-92°C.The mixture was stirred at room temperature overnight and then diluted with ethyl acetate and water. The phases were separated and the ethyl acetate phase was washed with water at pH 9. The ethyl acetate solution was then dried (Na 2 SO 4) and evaporated in vacuo to give as evaporation residue 1.65 g of crude product as an oil. This solidified on standing in the refrigerator, after which recrystallization was carried out in a mixture of chloroform and ether. He obtained a material with a melting point of 90-92 ° C.
NHR-spektrum för råprodukten (CECl~) uppvisade absorptioner Vid 1,5 (S, 5H)» 1,62 (S, 33)» 1135 (S, 55)» 1,95 (S, BH), 2,07 (Sa (ms-gina A35 (S, 1.31) šCh LHS? (ma lfi) ppm' Exempel 59: Det i exempel 29 beskrivna förfarandet upprepades men l-metyl-l-(acetoxi)etylkloriden utbyttes mot lämplig l-metyl- l-(alkanoyloxi)-etylklorid för framställning av följande före- ningar: i l-me ïl-l-(propionyloxíDetyl-penicillanat-l,l-dioxid, I-metyl~l-(pivaloyloxi)etyl-penicillanat-l,l-dioxid och l-netyl-l-(hexanoyloxi)etyl-penicillansyra-l,l-dioxid.NHR spectrum of the crude product (CEC1-) showed absorptions At 1.5 (S, 5H) »1.62 (S, 33)» 1135 (S, 55) »1.95 (S, BH), 2.07 ( Sa (ms-gina A35 (S, 1.31) šCh LHS? (Ma l fi) ppm 'Example 59: The procedure described in Example 29 was repeated but the 1-methyl-1- (acetoxy) ethyl chloride was replaced with the appropriate 1-methyl-1- (alkanoyloxy) -ethyl chloride for the preparation of the following compounds: in 1-methyl-1- (propionyloxyDethyl-penicillanate-1,1-dioxide, I-methyl-1- (pivaloyloxy) ethyl-penicillanate-1,1-dioxide and 1-methyl-1- (hexanoyloxy) ethyl-penicillanic acid 1,1-dioxide.
Exempel 21: Penicillansvra-1,1-dioxid. Till en under omrörning bållen lösning av 1,78 y penicillansyra i vatten med pä 7,5 sattes l,4í ml av en 40,-ig perättiksyra och 50 minuter senare y terligare 3,94 ml 40fl-ig perättiksyra. Feaktionsblandningen omrördes i E dagar vid rumstemperaturen och utspäddes därefter med etylacetat och vatten. Fast natriunbisulfit tillsattes för sönderdelning av persyraöverskottet, varpå pï injusterades pà 1,5. Etylacetatfasen avskildes, torkades (Ha,SO¿) och indunsta- des i vakuum. Ãterstoden utgjordes av en blandning av peni- cillansyra-l,l-dioxid och penicillansyra-I-cxid i mängdförhâl- landet 5:2.Example 21: Penicillanic acid 1,1-dioxide. To a stirred solution of 1.78 .mu.l of penicillanic acid in water of 7.5 was added 1.4 ml of a 40 .mu.l peracetic acid and 50 minutes later an additional 3.94 ml of 40 .mu.g of peracetic acid. The reaction mixture was stirred for E days at room temperature and then diluted with ethyl acetate and water. Solid sodium bisulfite was added to decompose the excess peracid, then adjusted to 1.5. The ethyl acetate phase was separated, dried (Ha, SO 3) and evaporated in vacuo. The residue consisted of a 5: 2 mixture of penicillanic acid 1,1-dioxide and penicillanic acid I-oxide.
Exempel 32: Fivaloyloxinetyl-penicillanat-l.l-dioxid. En under omrörning hallen lösning av H95 mg pivaloyloximetyl-penicillanat- 'raoeszs-s I-oxid i 5 ml_etylacetat kyldes till ungefär -l5°C och försat- tes med 5 mg manganacetylacetonat. Till den så erhållna mörk- bruna blandningen sattes 0,89 ml av en 40% perättiksyra_i små mängder under loppet av flera minuter. Efter 40 minuter avlägs- nades kylbadet och blandningen omrördes vid rumstemperaturen i dagar. Blandningen utspöddes med etylacetat och vatten vid pH 8,5 och etylacetatfasen avskildes, torkades och indunstades i vakuum. Han erhöll på detta sätt 178 mg av ett material, som medelst NNE-spektroskopiering visade sig vara en blandning av ' pivaloyloximetyl-penicillenat-l,l-dioxid och pivaloyloximetyl- \_,-1 CJ \ N \J1 penicillanat-1-oxid. p Ovannämnda material löstes i etylacetat och oxiderades med användning av 0,9 ml perättiksyra och 5 mg manganacetyl- acetonat på ovan beskrivet sätt med användning av en reaktions- tid av 16 timmar. Reaktionsblandningen upparbetades därefter på sätt som ovan angives och man erhöll 186 mg pivaloyloxime- tyl-penicillanat-1,l-dioxid.' Framställninrförfarande A: 6.6-dibrompenicillansvra-11-oxid.Example 32: Fivaloyloxynethyl penicillanate 1,1-dioxide. A stirred solution of H95 mg of pivaloyloxymethyl penicillanate oxide in 5 ml of ethyl acetate was cooled to about -15 ° C and added with 5 mg of manganese acetylacetonate. To the thus obtained dark brown mixture was added 0.89 ml of a 40% peracetic acid in small amounts over the course of several minutes. After 40 minutes, the cooling bath was removed and the mixture was stirred at room temperature for days. The mixture was diluted with ethyl acetate and water at pH 8.5 and the ethyl acetate phase was separated, dried and evaporated in vacuo. He thus obtained 178 mg of a material which, by NNE spectroscopy, was found to be a mixture of pivaloyloxymethyl-penicillenate-1,1-dioxide and pivaloyloxymethyl-1 - 1 CJ \ N \ J1 penicillanate-1-oxide. . The above materials were dissolved in ethyl acetate and oxidized using 0.9 ml of peracetic acid and 5 mg of manganese acetyl acetonate as described above using a reaction time of 16 hours. The reaction mixture was then worked up as above and 186 mg of pivaloyloxymethyl penicillanate-1,1-dioxide were obtained. Preparation Method A: 6.6-Dibromopenicillanic acid 11-oxide.
Denna förening framställes genom oxidation av 6,6-dibrompeni- cillansyra med 1 ekvivalent 5-klorperbensoesyra i tetrahydro- furan vid C-25°C i ungefär en timme i enlighet med det förfa- rande som.beskrives av Harrison och medarbetare i Journal of theeChemical Society (london) Perl-cin I, 1772 (1976).This compound is prepared by oxidizing 6,6-dibromopenicillanic acid with 1 equivalent of 5-chloroperbenzoic acid in tetrahydrofuran at C-25 ° C for about one hour according to the procedure described by Harrison and co-workers in the Journal of theeChemical Society (london) Perl-cin I, 1772 (1976).
Framställningsförfarande B: Bensyl-6.G-dibrompenicillanat.Preparation method B: Benzyl-6.G-dibromopenicillanate.
Till en lösning av 54 Q (O,l65 mol) 6,6 dibrompenicillansyra i E50 ml N,N-dimetylacetamid sattes 22,9 ml (0,l65 mol) trietyl- amin och lösningen omrördes i 40 minuter. Bensylbromid (l9,6 ml; 0,165 mol) tillsattes och den så erhållna bladningen omrördes vid rumstemperaturen i 48 timmar. Den utfällda trietylaminhydro- bromiden avfiltrerades och filtratet sattes till 1500 ml isvat- ten injustcrat på pH 2. Blandningen extraherades med eter och extrakten tvättades först med en mättad natriumbikarbonatlös- ning, därefter med vatten och till sist med en saltlösning.To a solution of 54 Q (0.65 mol) of 6.6 dibromopenicillanic acid in E50 ml of N, N-dimethylacetamide was added 22.9 ml (0.65 mol) of triethylamine and the solution was stirred for 40 minutes. Benzyl bromide (19.6 ml; 0.165 mol) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The precipitated triethylamine hydrobromide was filtered off and the filtrate was added to 1500 ml of ice water adjusted to pH 2. The mixture was extracted with ether and the extracts were washed first with a saturated sodium bicarbonate solution, then with water and finally with brine.
Den torkade (HQSOQ) eterlösningen indunstades i vekuum och man erhöll en svagt gràgul fast substans som omkristelliserades i I isopropanol. man rrhïll på detta sätt 73,C g \95p utbyte) av rubrikföreningcn med en smältpunkt av ?5-?í°C. IE-spektrum (ïšr-skiva) uppvisade absorptioner vid 17?5 och 1740 cm_'. ~r_-v-\ ïlš-spektrum (CïCl2) uppvisade absorptioner vid 1,53 (s, 5n,, \w IQ \fl \N \.J'| Ifiltrerades. ?8°6628'9 »__- “laf-'ÖÜ (59 Z )s 4:50 (51 :ina (S1 2109 (sa IH) och fiašï (S1 53) PPÜ- “ramställningsförfarande C: Bensvl-E,6-díbrompcnicillanat-ld- oxid. Till en under omrörning hållen lösning av 15,4 5 (0,05 mol) bensyl-6,G-dibrompenicillanat i 200 ml diklormetan sattes en lösning av 6,12 g (0,0š mol) 5-klorperbensoesyra i 100 ml diklormetan vid en temperatur av ungefär 0°C. Omrörningen fort- sattes i 3,5 timmar vid ungefär 0°C, varpå reaktionsblandníngen Filtratet tvättades först med en 5%-íg natriumbi- karbonatlösníng och därefter med vatten, varpå det torkades (Ha3S04).IEsningsmedlet avdrevs genom förångníng i vakuum och man erhöll 12,5 3 av rubrikprodukten i form av en olja. Oljan bringades att stelna genom triturering under eten varpå den av- filtrerades och man erhïll 10,5 g bensyl-6,6-dibrompenicil1a- form av en fast substans. IR-spektrum ( HCIÄ) ?§0 cm'1. F13-spektrum för nat-l-.x-cxid i uppvisade absorptioner vid 1800 och produkten (CDCl,) uppvisade absorptioner vid 1,3 (s, EH), 1.5 (S, 55), “»5 (S1 1H)1 5,15 (S1 33), 5,3 (S, 13) Och 7,5 (S, 5H) ppm.The dried (HQSOQ) ether solution was evaporated in vacuo to give a pale gray-yellow solid which was recrystallized from isopropanol. This gives 73 g of 95% yield of the title compound, m.p. IE spectrum (ïšr disk) showed absorptions at 17? 5 and 1740 cm_ ''. ~ r_-v- \ ïlš spectrum (CïCl2) showed absorptions at 1.53 (s, 5n ,, \ w IQ \ fl \ N \ .J '| Ifiltrerades.? 8 ° 6628'9 »__-“ laf- 'ÖÜ (59 Z) s 4:50 (51: ina (S1 2109 (sa IH) and fi ašï (S1 53) PPÜ- “framing process C: Benzyl-E, 6-dibromopicnicillanate-ld-oxide. To a while stirring solution of 15.4 g (0.05 mol) of benzyl 6,6-dibromopenicillanate in 200 ml of dichloromethane was added a solution of 6.12 g (0.0 mol) of 5-chloroperbenzoic acid in 100 ml of dichloromethane at a temperature of about 0 Stirring was continued for 3.5 hours at about 0 ° C, after which the reaction mixture was filtered. The filtrate was washed first with a 5% sodium bicarbonate solution and then with water, then dried (Ha 3 SO 4). 12.5 3 g of the title product were obtained in the form of an oil, the oil was solidified by trituration under ethylene and it was filtered off to give 10.5 g of benzyl-6,6-dibromopenicilyla as a solid. spectrum (HCIÄ)? §0 cm'1. F13 spectrum for nat- 1-.x-oxide in exhibited absorptions at 1800 and the product (CDCl 3) exhibited absorptions at 1.3 (s, EH), 1.5 (S, 55), 5 (S1 1H) 1 5.15 (S1 33 ), 5.3 (S, 13) and 7.5 (S, 5H) ppm.
Iramställningsförfarande L: 4-Nitrobensyl-penicillanat. Genom omsättning av tríetylaminsaltet av penicillansyra med 4-nitro- Bensylbromid på sätt som angives härovan under rubriken fram- utällningsförfarande B erhölls 4-nitrobensyl-penicillanat. iramstïllningsförfarande E: 2,2,2-Trikloretvl-penicillanat. till -03 mg penicíllansyra i 10 ml diklormetan sattes 2§ ng di- isopropylkarbodiimid och därefter 0,19 ml 2,2,2-trikloretanol.Preparation procedure L: 4-Nitrobenzyl penicillanate. By reacting the triethylamine salt of penicillanic acid with 4-nitrobenzyl bromide in the manner indicated above under the heading Preparation Procedure B, 4-nitrobenzyl penicillanate was obtained. Preparation procedure E: 2,2,2-Trichloroethyl penicillanate. to -03 mg of penicillanic acid in 10 ml of dichloromethane was added 2 ng of diisopropylcarbodiimide and then 0.19 ml of 2,2,2-trichloroethanol.
Blandningen omröräes hela natten, varpå lösníngsmedlet avlägs- nades genom inêunstníng i vekuum. šåprodukten renades çencm ko onnkromatografering med användning av kiseldioxidgel som adsorptíonsmedel och kloroform som elueringsmedel.The mixture is stirred overnight, after which the solvent is removed by evaporation in vacuo. The seed was purified by flash chromatography using silica gel as adsorbent and chloroform as eluent.
Iranrtällninqsförfarande F: 5-Ftalidyl-penicillanat. Till en 'r lösning av 506 mg penicillansyra i 2_ml N,L-dimetylformamid sattes 0,fl76 ml diisopropyletylamin och därefter F55 mg 5- ïtaliiylbromid. Blandningen omrördes hela natten och utspäddes därefter med etylacetat och vatten. pH injusterades på š,0 och faserna separerades. Den organiska fasen tvättades med vatten och därefter med vatten vid pH 8.0, varpå den torkades med an- vändning av vattenfritt nntríumsulfat. Den torkade etylacetat- lösningen indunstades i vakuun och man erhöll 715 mg av rubrik- u: O \.N \I'| 7§Û6628'9 5 :L estern i form av en olja. NHR-spektrum (CDCl¿) uppvisade absorp- tioner vid 1,e2 (m, GH), 5,3 (m, za), 4,52 (E, 1:), 5,:: (m, ie, och 7,65 (m, 521). . ' i Frametällninnsförlarande G: Pivaloyloximetyl-Denicillanat. Till 3,589 g 6,6-dibrompenicillansyra i 10 ml N,N-dimetylformamíd sattes 1,3 ml diisopropyletylamin och därefter 1,40 ml klorme- tylpivalat. Blandningen omrördes hela natten och utspäddes där- efter med etylacetat och vatten. Den organiska fasen avskildes och tvättades först med vatten vid pH 5,0 och därefter med vat- ten vid pH 8,0. Etylacetatlösningen torkades (Na2S04) och in- dunstades därefter i vakuum, varigenom man erhöll pivaloyloxi- metyl-6,6-dibrompenicillanat i form av en ambrafärgad olja (Z,1,g) som långsamt kristalliserade. _ Sistnämnda ester löstes i 100 ml metanol, varpå 5,1 g % palladium på kol och 1,51 g káliumbikarbonat i 20 ml vat- ten tillsattes. Blandningen skakades under väte vid atmosfäre- trycket till dess att väteupptagningen avklingade. šeaktions- blandningen filtrerades och metanolen avdrevs genom förångning i vakuum. Återstoden fördelades mellan vatten och etylacetat vid pH 8, varpå den organiska fasen avskildes. Den sistnämnda torkades (Ka2S04) och indunstades i vakuum och man erhöll 1,25 5 av rubrikföreningen. NH-spektrum (CDCl ) uppvisade absorptio- ner vid 1,2; (S, 9H), 1,5 (s, 5H), 1,67 (S, 5H),5,5s (m, 1H), ,25 (m, IH) och 5,78 (m, 2H) ppm.Preparation procedure F: 5-Phthalidyl penicillanate. To a solution of 506 mg of penicillanic acid in 2 ml of N, L-dimethylformamide was added 0.76 ml of diisopropylethylamine and then F55 mg of 5-ethylethyl bromide. The mixture was stirred overnight and then diluted with ethyl acetate and water. The pH was adjusted to š.0 and the phases were separated. The organic phase was washed with water and then with water at pH 8.0, after which it was dried using anhydrous sodium sulfate. The dried ethyl acetate solution was evaporated in vacuo to give 715 mg of the title compound. 7§Û6628'9 5: L ester in the form of an oil. NHR spectrum (CDCl 3) showed absorptions at 1, e2 (m, GH), 5.3 (m, za), 4.52 (E, 1 :), 5, :: (m, ie, and 7.65 (m, 521). The mixture was stirred overnight and then diluted with ethyl acetate and water, the organic phase was separated and washed first with water at pH 5.0 and then with water at pH 8.0 The ethyl acetate solution was dried (Na 2 SO 4) and evaporated then in vacuo to give pivaloyloxymethyl-6,6-dibromopenicillanate as an amber oil (Z, 1, g) which slowly crystallized. The latter ester was dissolved in 100 ml of methanol, whereupon 5.1 g of palladium on carbon and 1.51 g of potassium bicarbonate in 20 ml of water were added, the mixture was shaken under hydrogen at atmospheric pressure until the hydrogen uptake subsided, the reaction mixture was filtered and the ethanol was evaporated by evaporation in vacuo. The residue was partitioned between water and ethyl acetate at pH 8, after which the organic phase was separated. The latter was dried (Ka 2 SO 4) and evaporated in vacuo to give 1.25 g of the title compound. NH spectrum (CDCl 3) showed absorptions at 1.2; (S, 9H), 1.5 (s, 5H), 1.67 (S, 5H), 5.5s (m, 1H), 25 (m, 1H) and 5.78 (m, 2H) ppm .
Framställninesförfarande H: 4-Nitrobensyl-penicíllanat. Till en under omrörning hallen lösning av 2,14 g penicillansyra och 2,01 ml etyldiisopropylamin i 10 ml N,H-dimetylformamid sattes droppvis 2,56 g 4-nitrobensylbromid vid ca 2C°C. Blandningen omrördes vid rumstemperaturen hela natten och utspäddes däref- ter med etylacetat och vatten. Faserna eeparerades och etylace- tatfasen tvÄt.ades med vatten vid pH 2,5 och därefter med vat- ten vid pä 5,5. Etylacetatlösningen torkades (Ea2SC¿) och in- dunstades i vakuum, varigenom man erhöll 5,56-5 av rubrikföre- ningen som indunstningsåterstod.Preparation method H: 4-Nitrobenzyl penicillanate. To a stirred solution of 2.14 g of penicillanic acid and 2.01 ml of ethyldiisopropylamine in 10 ml of N, H-dimethylformamide was added dropwise 2.56 g of 4-nitrobenzyl bromide at about 2 ° C. The mixture was stirred at room temperature overnight and then diluted with ethyl acetate and water. The phases were separated and the ethyl acetate phase was washed with water at pH 2.5 and then with the water at 5.5. The ethyl acetate solution was dried (Ea 2 SC 2) and evaporated in vacuo to give 5.56-5 of the title compound as an evaporation residue.
KAR-spektrum för produkten (i Ciß uppvisade absorp- aíe (m1 Ein» 14x56' (S, 1 ) tioner vid 1,45 (S, 55), 1,es (S, 5H), 5 (q, 43) ppm. lñ), 5,25 Cm, 1H:, 5,25 (s, EH) och ?,3 øflfi 50 55 40 7806628 -9 41 Exempel 55: Mefioxidkarbonyloxi -penicillanat-l,l-dioxid. En snabb klorgasström bubblades genom en under omrörning hållande lösning av 5,08 ml metylklorformiat i 50 ml koltetraklorid (som befriats från syre) under kväveatmosfär. Denna reaktions- blandning bestrålades därefter med ljus med en våglängd av 55OOÅ i 10 minuter. Koltetraklorídlösningen kyldes därefter till -lO°C och försattes med 1,62 ml metanol. Därefter till- sattes dróppvis 11,87 ml diisopropyletylamin i 10 ml koltetra- klorid. Reaktionsblandningens temperatur fick långsamt stiga till rumstemperaturen och omrörningen fortsattes i 45 minuter.KAR spectrum of the product (in Ciß showed absorption (m1 Ein »14x56 '(S, 1) ions at 1.45 (S, 55), 1, es (S, 5H), 5 (q, 43) ppm .lñ), 5.25 cm -1, 1H :, 5.25 (s, EH) and?, 3 ø flfi 50 55 40 7806628 -9 41 Example 55: Me fi oxide carbononyloxy-penicillanate-1,1-dioxide A rapid chlorine gas stream was bubbled through a stirring solution of 5.08 ml of methyl chloroformate in 50 ml of carbon tetrachloride (liberated from oxygen) under a nitrogen atmosphere.This reaction mixture was then irradiated with light having a wavelength of 5500Å for 10 minutes.The carbon tetrachloride solution was then cooled to -10 ° C and was added with 1.62 ml of methanol, then 11.87 ml of diisopropylethylamine in 10 ml of carbon tetrachloride were added dropwise, the temperature of the reaction mixture was allowed to rise slowly to room temperature and stirring was continued for 45 minutes.
Iösningsmedlet avlägsnades genom förångning i vakuum, varpå en lösning av 6,24 g penicillansyra-l,l-dioxid och 4,62 ml di- isopropyletylamin i 60 ml N,N-dimetylformamid tillsattes. Omrör- ningen fortsattes i 24 timmen varpå vatten och diklormetan tillsattes. pH injusterades på 4,0 och faserna separerades.The solvent was removed by evaporation in vacuo, then a solution of 6.24 g of penicillanic acid 1,1-dioxide and 4.62 ml of diisopropylethylamine in 60 ml of N, N-dimethylformamide was added. Stirring was continued for 24 hours after which time water and dichloromethane were added. The pH was adjusted to 4.0 and the phases were separated.
Den vattenhaltiga fasen extraherades ytterligare med diklor- metan, varpå diklormetanfaserna kombinerades och tvättades med vatten med pH 5,0 och därefter med vatten vars pH icke injus- terats. Den torkade diklormetanlösningen indunstades i vakuum och man erhöll som indunstningsåterstod en olja. Denna stel- nade, när den behandlades med eter. Härigenom erhöll man 1,94 g av den i rubriken till förevarande exempel angivna föreningen, smältpunkt 124-l26°C. NHR-spektrum (CDCI5) uppvisade absorb- tioner via 1,45 (s, an), 1,61 (s, 5H), 5,44 (m, an), 3,85 (s, sH) 4,59 (s, lH), 4,59 (m, 1H) och 5,78 (q, 2H) ppm, i området nedan- för tetrametylsilan. i Exempel 54: Butoxikarbonyloximetyl-penicillanat-l,l-dioxid. En snabb klorgasström bubblades genom en under omrörning hållen lösning av 5,08 ml metylklorformiat i 50 ml koltetraklorid (som befriats från syre). Denna reaktionsblandning bestràlades därefter med ljus med en våglängd av 5500Å i 7 minuter. Reak- tionsblandningen renblåstes med kväve och bestrålades därefter i ytterligare 10 sekunder. Den så erhållna lösningen kyldes till ungefär -lO°C, varpå 5,48 ml n-butanol tillsattes. Därefter till- sattes droppvis 8,6 ml diisopropyletylamin i 10 ml diklormetan.The aqueous phase was further extracted with dichloromethane, the dichloromethane phases were combined and washed with pH 5.0 water and then with water whose pH was not adjusted. The dried dichloromethane solution was evaporated in vacuo to give an oil as an evaporation residue. This solidified when treated with ether. This gave 1.94 g of the title compound of the present example, m.p. 124-126 ° C. NHR spectrum (CDCl 3) showed absorbances via 1.45 (s, an), 1.61 (s, 5H), 5.44 (m, an), 3.85 (s, sH) 4.59 ( s, 1H), 4.59 (m, 1H) and 5.78 (q, 2H) ppm, in the range below for tetramethylsilane. in Example 54: Butoxycarbonyloxymethyl penicillanate-1,1-dioxide. A fast stream of chlorine gas was bubbled through a stirred solution of 5.08 ml of methyl chloroformate in 50 ml of carbon tetrachloride (which was freed from oxygen). This reaction mixture was then irradiated with light having a wavelength of 5500 Å for 7 minutes. The reaction mixture was purged with nitrogen and then irradiated for a further 10 seconds. The solution thus obtained was cooled to about -10 ° C, then 5.48 ml of n-butanol was added. Then 8.6 ml of diisopropylethylamine in 10 ml of dichloromethane were added dropwise.
Kylbadet avlägsnades och omrörningen fortsattes i en timme.The cooling bath was removed and stirring was continued for one hour.
Diklormetanen avlägsnades i vakuum varpå man tillsatte 5,07 g penicillansyra-l,l-dioxid och 2,27 ml diisopropyletylamin i ungefär 50 ml N,N-dimetylformamid. Omrörningen fortsattes i 18 timmar, varpå vatten och diklormetan tillsattes. Faserna jO 7%@6628-9 42 separerades och den vattenhaltiga fasen extraherades ytterliyare med diklormetan. De kombinerade diklormetanlösningarna tvättades med_vatten, torkades och indunstades varigenom man erhöll rå~ produkten. _ Analys av råprodukten medelst NMR-spektroskopieríng avslö- jade att reaktionen var ofullständig. Följaktligen löstes ràe produkten i 5 ml N,N-dimetylformamid och 1,165 g penicillansyra- 1,1-dioxid och 0,86 ml diisopropyletylamin sattes till lösningen.The dichloromethane was removed in vacuo and 5.07 g of penicillanic acid 1,1-dioxide and 2.27 ml of diisopropylethylamine in about 50 ml of N, N-dimethylformamide were added. Stirring was continued for 18 hours, after which water and dichloromethane were added. The phases 10% @ 6628-9 42 were separated and the aqueous phase was further extracted with dichloromethane. The combined dichloromethane solutions were washed with water, dried and evaporated to give the crude product. Analysis of the crude product by NMR spectroscopy revealed that the reaction was incomplete. Accordingly, the crude product was dissolved in 5 ml of N, N-dimethylformamide and 1.165 g of penicillanic acid 1,1-dioxide and 0.86 ml of diisopropylethylamine were added to the solution.
Blandningen omrördes över natten och produkten isolerades på ovan angivet sätt. Reaktionen var fortfarande ofullständig, varför produkten löstes på nytt i 5 ml N,N-dimetylformamid och l,l65 g penicillansyra-1,1-dioxid och 0,86 ml diisopropyletylamin sattes till lösningenl Bladningen omrördes över natten och produkten isolerades på ovan angivet sätt. Härigenom erhölls 4,6 g ràpro- dukt. _ 7 Ráprodukten renades genom kolonnkromatografering på kisel- dioxidgel och man erhöll 0,19 g av den i rubriken till föreva- rande exempel angivna föreningen. NMR-spektrum QCDCI ) uppvisade absorbtioner vid 0,98 (t, 5H), 1,45 (s, 5H), 1,65 (s, EH), 1,55 (m, 4H>, 5,5 (m, 2H>, 4,25 (Ü, BH, J = 6,8 Hz>?'4,45 (s, in), 4,65 (m, lH} och 5,85 (q, 2H) ppm, i området nedanför tetrametyl- Exempel 55:Acetoximetyl-penicillanat-l,l-dioxid.AcetoximetY1- Sila! psniciilanat-1,1-aioxia hade en smältpunkv sv 145-144°c, Dess IRšspektrum i en KBr-skiva,uppvisade absorbtioner vid 1750, 1500, 1150, ioao, 99o och 825 sm'1. NHR-spektrum 1 Dmso-as uppvisade absorbtionsr vid 1,oo (s, 5H), 1,15 (s, 5H), 1,75 (s, 5H), 2,95 (q, IH), 5,15 (q, IH), 4,05 (8, 1H), 4,80 (q, 1H) och 5,40 (q, 2H) ppm, i området nedanför tetrametylsilan. NM-spektrum i CDCl uppvisade absorbtioner vid 1,45 (s, EH), 1,65 (s, EH), 2,10 (s, 5H), 5,45 (d, 2H), 4,40 (s, 1H) 4,50 (t, 1H) och 5,75 (q, 2H) ppm, i omrâdet nedanför tetrametylsilan. 7806-628 -9 43 fignmnel 5": Pivaloyloximetylpenicillanatšl,l~Dioxid. Till 0,55? ~ (2,41 mmol) nenicillansyra-1,1~dioxid i 9 ml N,fl-äimetvlformnmid sattes 0,ï"5 e (2,90 mmol) diisonronvletvlamin och därefter 0,* 0 ml klormetvlpivalat. Reaktionsblandninçen omrñres vid rumetemne~ returen i 24 timmar varpå den utspädee med etvlacetat och vatten.The mixture was stirred overnight and the product was isolated as above. The reaction was still incomplete, so the product was redissolved in 5 ml of N, N-dimethylformamide and 1,65 g of penicillanic acid 1,1-dioxide and 0.86 ml of diisopropylethylamine were added to the solution. The mixture was stirred overnight and the product was isolated as above. . This gave 4.6 g of crude product. The crude product was purified by column chromatography on silica gel to give 0.19 g of the title compound of the present example. NMR Spectrum QCDCl 3 showed absorbances at 0.98 (t, 5H), 1.45 (s, 5H), 1.65 (s, EH), 1.55 (m, 4H>, 5.5 (m, 2H>, 4.25 (δ, BH, J = 6.8 Hz>? 4.45 (s, in), 4.65 (m, 1H} and 5.85 (q, 2H) ppm, in the range below tetramethyl- Example 55: Acetoxymethyl-penicillanate-1,1-dioxide. 1500, 1150, 100 ° C, 99o and 825 cm -1. NHR spectrum 1 Dmso-as showed absorbances at 1.0 (s, 5H), 1.15 (s, 5H), 1.75 (s, 5H), 2.95 (q, 1H), 5.15 (q, 1H), 4.05 (8, 1H), 4.80 (q, 1H) and 5.40 (q, 2H) ppm, in the range below tetramethylsilane NMR spectrum in CDCl 3 showed absorbances at 1.45 (s, EH), 1.65 (s, EH), 2.10 (s, 5H), 5.45 (d, 2H), 4.40 (s , 1H) 4.50 (t, 1H) and 5.75 (q, 2H) ppm, in the range below tetramethylsilane. 7806-628 -9 43 fimnnel 5 ": Pivaloyloxymethylpenicillanate, 1-Dioxide. To 0.55? 2.41 mmol) of nenicillanic acid-1,1-dioxide in 9 ml of N, fl-methylformamide was added 0.5 (2.90 mmol) of diisonronethylethylamine and then 0.0 ml of chloromethyl pivalate. The reaction mixture is stirred at room temperature for 24 hours then diluted with ethyl acetate and water.
Etv1wcet~tfasen senarerades och tvättades'tre wånwer med vatten och en cínv med en mättad natriumïloridlösninm. Ety1acetat1ös~ nin~en torkades därefter med anvëndnina av vettenfritt natrium~ eulfat och indunstades i vakuum, varieenom man erhöll 0,700 9 av rubrikföreninmen i form av en fast substans med smältpunkt 103» lOü°C. UMR~epektrum för produkten (i CDCl¿) uppvisade absorp- rioner via 1,20 (S, 91), 1,4? (S, an), 1,t2 (S, any 5,52 (m, gu), 4,4? (S, ln), 4,70 (m, 1H); 5,fl5 (a, 1H, J = e,o Hz), och %,G8 (a, la, J = e,o Hz).The ethyl acetate phase was delayed and washed three times with water and a vinegar with a saturated sodium chloride solution. The ethyl acetate solution was then dried using anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo to give 0.700 g of the title compound as a solid, m.p. 103 DEG-10 DEG. The UMR ~ spectrum of the product (in CDCl 3) showed absorbances via 1.20 (S, 91), 1.4? (S, an), 1.t2 (S, any 5.52 (m, gu), 4.4? (S, ln), 4.70 (m, 1H); 5.5 (a, 1H, J = e, o Hz), and%, G8 (a, la, J = e, o Hz).
Exempel 57: Acetoximetylpenicillenat-1,l-dioxid. Det i exemoel 55 beskrivna förfarandet upprepades men , pivaloyloximetylklo- riden utbvttes mot en ekvimolar månad acetoximetylklorid. Häri» æenom erhölls i 56%~imt utbyte acetoximetylpenicillanat-1,l-di- oxid, smältnunkt 158-14300. IïR~vj*“trur för denna produkt (i 0DCl¿) unnvisade absorptioner vid 1,45 (S, SH), 1,65 (s, šU); 2,10 (S, än), 5,4e (d, QH, J = 5 Hz), 4,40 (5, 1fl); 4,50 (t, ln, J = 5 dz); och 5,75 (o, EH, J = 5 Hz) ppm i området nedanfär inre tetrnmetylsilan.Example 57: Acetoxymethylpenicillenate-1,1-dioxide. The procedure described in Example 55 was repeated, but the pivaloyloxymethyl chloride was exchanged for one equimolar month of acetoxymethyl chloride. This gave acetoxymethylpenicillanate-1,1-dioxide in 56% yield, m.p. 158-14300. IïR ~ vj * “trur for this product (in ODCl2) undisputed absorptions at 1.45 (S, SH), 1.65 (s, šU); 2.10 (S, δ), 5.4e (d, QH, J = 5 Hz), 4.40 (5, 1fl); 4.50 (t, ln, J = 5 dz); and 5.75 (o, EH, J = 5 Hz) ppm in the range below inner tetramethylsilane.
Acetoximetylpenicillanat-1,l~dioxid framställdes också i 99%-int utbyte ur natriumpenici1lanat~1,1-dioxid och acetoxi~ metylbromid, i dimetylsulfoxid på sätt som angives i exempel 3”. Efter kromatografering hade produkten en smältpunkt av 147~ l4M°C. Dess IR~spektrum i en KBr~skiva uppvisade absorptioner vid 1750, 1300, 1150, 1040, 990 och 825 cm_l. NMR-spektrum i DhSO~d¿ uoovisade absorptioner vid 1,00 (s, BH), 1,15 (s, 5H); 1,“e (Q, 5fl); 2,95 (~, 1n); 5,15 (q, 1a); n,o= (S, 1H); 4,80 (o, lfi) och 5,40 (n, 20) ppm i omrâdet nedanför inre tetrametyl- Silan.Acetoxymethyl penicillanate-1,1-dioxide was also prepared in 99% yield of sodium penicillanate-1,1-dioxide and acetoxymethyl bromide, in dimethyl sulfoxide as in Example 3 '. After chromatography, the product had a melting point of 147 ~ 14M ° C. Its IR spectrum in a KBr disk showed absorptions at 1750, 1300, 1150, 1040, 990 and 825 cm -1. NMR Spectrum in DhSO 4 -declosed absorptions at 1.00 (s, BH), 1.15 (s, 5H); 1, e (Q, 5fl); 2.95 (~, 1n); 5.15 (q, 1a); n, o = (S, 1H); 4.80 (0.1) and 5.40 (n, 20) ppm in the range below inner tetramethylsilane.
Claims (7)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US80432077A | 1977-06-07 | 1977-06-07 | |
US87938178A | 1978-02-21 | 1978-02-21 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE7806628L SE7806628L (en) | 1978-12-08 |
SE436206B true SE436206B (en) | 1984-11-19 |
Family
ID=27122691
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7806628A SE436206B (en) | 1977-06-07 | 1978-06-06 | PENICILLANIC ACID-1,1-DIOXIDES WITH ANTIBACTERIAL EFFECTS |
SE8305916A SE447995B (en) | 1977-06-07 | 1983-10-27 | INTERMEDIATE FOR PREPARATION OF PENCILLANIC ACID-1,1-DIOXIDES |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8305916A SE447995B (en) | 1977-06-07 | 1983-10-27 | INTERMEDIATE FOR PREPARATION OF PENCILLANIC ACID-1,1-DIOXIDES |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
AR (1) | AR224111A1 (en) |
AT (2) | AT360649B (en) |
AU (1) | AU513636B2 (en) |
BE (1) | BE867859A (en) |
BG (2) | BG34614A3 (en) |
CH (1) | CH634073A5 (en) |
CS (1) | CS208472B2 (en) |
DD (2) | DD140888A5 (en) |
DE (2) | DE2857263C3 (en) |
DK (1) | DK155740C (en) |
EG (1) | EG13869A (en) |
FI (1) | FI66003C (en) |
FR (2) | FR2393804A1 (en) |
GB (1) | GB2000138B (en) |
GR (1) | GR72255B (en) |
HK (1) | HK13184A (en) |
HU (1) | HU180042B (en) |
IE (1) | IE47079B1 (en) |
IL (2) | IL54867A (en) |
IN (1) | IN149747B (en) |
IT (1) | IT1096381B (en) |
KE (1) | KE3355A (en) |
LU (1) | LU79774A1 (en) |
MY (1) | MY8500092A (en) |
NL (2) | NL180009C (en) |
NO (2) | NO151746C (en) |
NZ (1) | NZ187476A (en) |
OA (1) | OA05964A (en) |
PH (3) | PH26810A (en) |
PL (1) | PL114501B1 (en) |
PT (1) | PT68146A (en) |
SE (2) | SE436206B (en) |
SG (1) | SG65383G (en) |
SU (1) | SU860706A1 (en) |
YU (1) | YU41829B (en) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LU77306A1 (en) * | 1977-05-09 | 1979-01-18 | ||
DE2912511C2 (en) * | 1977-06-07 | 1982-06-24 | Pfizer Inc., 10017 New York, N.Y. | Pharmaceutical composition containing penicillanic acid |
DK155942C (en) * | 1977-12-23 | 1989-10-23 | Pfizer | METHOD OF ANALOGUE FOR THE PREPARATION OF 6-AMINOPENICILLANIC ACID-1,1-DIOXIDE AND PHYSIOLOGICALLY ACCEPTABLE ACID ADDITION AND BASIS SALTS. |
JPS54126735A (en) * | 1978-03-24 | 1979-10-02 | Toyama Chem Co Ltd | Bactericidal composition for medical use |
US4241050A (en) * | 1978-09-01 | 1980-12-23 | Pfizer Inc. | Penam 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
CA1158639A (en) * | 1978-12-11 | 1983-12-13 | Eric M. Gordon | 6-bromopenicillanic acid sulfone |
IE49880B1 (en) * | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | Penicillin derivatives |
US4420426A (en) | 1979-03-05 | 1983-12-13 | Pfizer Inc. | 6-Alpha-halopenicillanic acid 1,1-dioxides |
SE449103B (en) * | 1979-03-05 | 1987-04-06 | Pfizer | SET TO PENICILLANIC ACID-1,1-DIOXIDE AND ESSERS THEREOF |
US4714761A (en) * | 1979-03-05 | 1987-12-22 | Pfizer Inc. | 6,6-dihalopenicillanic acid 1,1-dioxides and process |
GB2045236A (en) * | 1979-03-26 | 1980-10-29 | Hoechst Uk Ltd | Oxapenem derivatives |
US4309347A (en) * | 1979-05-16 | 1982-01-05 | Pfizer Inc. | Penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1,1',1'-tetraoxide |
US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
IL59948A0 (en) * | 1979-05-21 | 1980-06-30 | Rech Applications Therap | Penicillanic acid derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them |
DE3051044C2 (en) * | 1979-06-19 | 1989-03-30 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Loevens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab), Ballerup, Dk | |
US4256733A (en) * | 1979-09-26 | 1981-03-17 | Pfizer Inc. | Acetoxymethyl penam compounds as β-lactamase inhibitors |
US4432970A (en) * | 1979-11-23 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | 6-beta-Halopenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
IL61880A (en) * | 1980-01-21 | 1984-11-30 | Bristol Myers Co | 2beta-chloromethyl-2alpha-methylpenam-3alpha-carboxylic acid sulfone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4432903A (en) * | 1980-09-08 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
US4488994A (en) * | 1980-09-08 | 1984-12-18 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
US4474698A (en) * | 1980-12-11 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | Process for preparing esters of penicillanic acid sulfone |
US4419284A (en) * | 1981-03-23 | 1983-12-06 | Pfizer Inc. | Preparation of halomethyl esters (and related esters) of penicillanic acid 1,1-dioxide |
DE3261759D1 (en) * | 1981-07-15 | 1985-02-14 | Kanebo Ltd | Novel ester of 1,1-dioxopenicillanic acid, process for production thereof, and use thereof as beta-lactamase inhibitor |
PT76527B (en) * | 1982-04-19 | 1985-12-09 | Gist Brocades Nv | A process for the preparation of penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof |
US4502988A (en) * | 1983-08-08 | 1985-03-05 | Eli Lilly And Company | Oxidation process |
EP0139047A1 (en) * | 1983-10-18 | 1985-05-02 | Gist-Brocades N.V. | Process for the preparation of 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxide |
US4647457A (en) * | 1983-12-16 | 1987-03-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Penicillanic acid derivatives |
JPH07103129B2 (en) * | 1986-04-10 | 1995-11-08 | レオ・ファーマシューティカル・プロダクツ・リミテッド・エイ/エス(レーベンス・ケミスケ・ファブリック・プロデュクチオンスアクチーセルスカブ) | New and improved synthetic method for penicillanic acid derivatives |
GB8808701D0 (en) * | 1988-04-13 | 1988-05-18 | Erba Carlo Spa | Beta-lactam derivatives |
CN102977120B (en) * | 2012-12-14 | 2015-05-27 | 江西富祥药业股份有限公司 | Method for preparing and crystallizing sulbactam pivoxyl |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3197466A (en) * | 1961-10-30 | 1965-07-27 | Smith Kline French Lab | Penicillin sulfoxides and process |
LU77306A1 (en) * | 1977-05-09 | 1979-01-18 | ||
AU3796278A (en) * | 1977-07-13 | 1980-01-17 | Glaxo Group Ltd | Penams and azetidinones |
-
1978
- 1978-05-04 IN IN327/DEL/78A patent/IN149747B/en unknown
- 1978-05-09 PH PH21116A patent/PH26810A/en unknown
- 1978-05-16 YU YU1170/78A patent/YU41829B/en unknown
- 1978-05-18 OA OA56500A patent/OA05964A/en unknown
- 1978-05-20 EG EG322/78A patent/EG13869A/en active
- 1978-05-30 BG BG7839910A patent/BG34614A3/en unknown
- 1978-05-30 BG BG7942176A patent/BG34615A3/en unknown
- 1978-06-01 CS CS783579A patent/CS208472B2/en unknown
- 1978-06-02 AU AU36838/78A patent/AU513636B2/en not_active Ceased
- 1978-06-02 GB GB7826308A patent/GB2000138B/en not_active Expired
- 1978-06-05 DE DE2857263A patent/DE2857263C3/en not_active Expired
- 1978-06-05 GR GR56439A patent/GR72255B/el unknown
- 1978-06-05 DE DE2824535A patent/DE2824535C3/en not_active Expired
- 1978-06-06 HU HU78PI630A patent/HU180042B/en unknown
- 1978-06-06 SE SE7806628A patent/SE436206B/en not_active IP Right Cessation
- 1978-06-06 NL NLAANVRAGE7806126,A patent/NL180009C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-06-06 IL IL54867A patent/IL54867A/en unknown
- 1978-06-06 LU LU79774A patent/LU79774A1/en unknown
- 1978-06-06 PL PL1978207396A patent/PL114501B1/en unknown
- 1978-06-06 BE BE188352A patent/BE867859A/en not_active IP Right Cessation
- 1978-06-06 DK DK251478A patent/DK155740C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-06-06 PT PT68146A patent/PT68146A/en unknown
- 1978-06-06 FI FI781800A patent/FI66003C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-06-06 IE IE1140/78A patent/IE47079B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-06-06 CH CH618078A patent/CH634073A5/en not_active IP Right Cessation
- 1978-06-06 AT AT411278A patent/AT360649B/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1978-06-06 SU SU782624408A patent/SU860706A1/en active
- 1978-06-06 FR FR787816893A patent/FR2393804A1/en active Granted
- 1978-06-06 NZ NZ187476A patent/NZ187476A/en unknown
- 1978-06-06 NO NO781970A patent/NO151746C/en unknown
- 1978-06-06 IT IT24270/78A patent/IT1096381B/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1978-06-07 DD DD78205839A patent/DD140888A5/en unknown
- 1978-06-07 DD DD78218400A patent/DD148585A5/en unknown
- 1978-08-18 AR AR272228A patent/AR224111A1/en active
- 1978-09-08 PH PH21587A patent/PH16465A/en unknown
- 1978-09-08 PH PH21586A patent/PH21116A/en unknown
- 1978-09-19 FR FR787826789A patent/FR2393805A1/en active Granted
-
1980
- 1980-03-07 AT AT0128580A patent/AT364084B/en not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-02-19 IL IL62168A patent/IL62168A0/en unknown
-
1982
- 1982-09-15 NO NO823126A patent/NO152448C/en unknown
-
1983
- 1983-10-27 SE SE8305916A patent/SE447995B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-11-02 SG SG653/83A patent/SG65383G/en unknown
- 1983-11-22 KE KE3355A patent/KE3355A/en unknown
-
1984
- 1984-02-16 HK HK131/84A patent/HK13184A/en not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY92/85A patent/MY8500092A/en unknown
-
1993
- 1993-06-11 NL NL930064C patent/NL930064I2/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE436206B (en) | PENICILLANIC ACID-1,1-DIOXIDES WITH ANTIBACTERIAL EFFECTS | |
US4234579A (en) | Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors | |
US4276285A (en) | Combinations of penicillanic acid 1,1-dioxide with 7-(D-2-[4-ethylpiperazin-2,3-dione-1-carboxamido]-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)-3-([1-methyl-5-tetrazolyl]thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosporanic acid | |
US4342768A (en) | Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide and beta-lactam antibiotics | |
US4256733A (en) | Acetoxymethyl penam compounds as β-lactamase inhibitors | |
US4377590A (en) | Derivatives of ampicillin and amoxicillin with beta-lactamase inhibitors | |
EP0008917B1 (en) | Penam-3-carboxylic acid 1,1-dioxides, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
US4420426A (en) | 6-Alpha-halopenicillanic acid 1,1-dioxides | |
US4260598A (en) | Method for increasing antibacterial effectiveness of a β-lactam antibiotic | |
HU186304B (en) | Process for producing pename-sulfoxide-derivatives | |
US4576939A (en) | Penem derivatives | |
US4762920A (en) | 6,6-Dihalopenicillanic acid 1,1-dioxides | |
HU189211B (en) | Process for preparing 1,1-dioxides of 6-amnioalkyl-penam-3-carboxylic acid and derivatives thereof applied as beta-lactamase inhibitors | |
US4714761A (en) | 6,6-dihalopenicillanic acid 1,1-dioxides and process | |
JPS6145993B2 (en) | ||
CA1270814A (en) | 6-(1-acyl-1-hydroxymethyl)penicillanic acid derivatives | |
EP0002927B1 (en) | Penicillanic acid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
KR820000740B1 (en) | Process for preaprign penicillanic acid 1,1-dioxides | |
CA1119164A (en) | PENICILLANIC ACID 1,1-DIOXIDES AS .beta.-LACTAMASE INHIBITORS | |
KR810002025B1 (en) | Process for preparing penicillanic acid 1,1-dioxides | |
NZ199608A (en) | Administering penicillanic acid 1,1-dioxides with beta-lactam antibiotics | |
NZ199601A (en) | Coadministration of a cephalosporin derivative and a penicillin | |
JPH02191284A (en) | Reinforcing agent of antimicrobial activity comprising penicillanic acid-1,1-dioxide |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 7806628-9 Format of ref document f/p: F |
|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7806628-9 Format of ref document f/p: F |