HU186575B - Process for producing beta-lactamaze-inhiaitor 2-beta-substituted-2-alpha-methyl-kbracket-5r-bracket closed-pename-3-alpha-carboxylic acid-1,1-dioxides and intermediates - Google Patents
Process for producing beta-lactamaze-inhiaitor 2-beta-substituted-2-alpha-methyl-kbracket-5r-bracket closed-pename-3-alpha-carboxylic acid-1,1-dioxides and intermediates Download PDFInfo
- Publication number
- HU186575B HU186575B HU822915A HU291582A HU186575B HU 186575 B HU186575 B HU 186575B HU 822915 A HU822915 A HU 822915A HU 291582 A HU291582 A HU 291582A HU 186575 B HU186575 B HU 186575B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- formula
- methyl
- penam
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/28—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
A találmány tárgya A általános képietű 0-laktamázgátló 2-/3-ezubsztituált-2-alfa-metil-(5R)-penám-3-a-karbonsav 1,1-dioxidok és észterei előállítására, ahol a 2-β-szubsztituens lehet dano-, etilalkoxi-karbonil-, omegahidroxialkoxi -karbonil -, karbalkoximetoxi karbonil-, vagy dialkilamino-karbonilcsoport.
-N
0.0
V .COOH 'COOR7 (A )
A találmány tárgya eljárás 04aktamázgátló 2-β-ezubszti tuál t -2 -α-me til -(5 R )-pen ám-3 -a-karbonsav 1,1-dioxidok észterei előállítására.
Több irányban folyik kutatás az új 0-laktam-antibiotikumok kifejlesztésére, azaz olyan penicillinek és cefalosporin ok előállítására.amelyekhatásosabbak, mint az eddigiek, különösen a Gram-negatív és 0-laktamázt termelő organizmusok ellen.
A kísérletek egyrészt az alap penám- vagy cefámgyűrű szubsztituenseinek kémiai módosítására irányultak. Különösen a gyűrűk 6-, illetve 7-helyzetében lévő aminocsoportokat igyekeztek más csoportokkal helyettesíteni. A kutatás másik vonala az antibiotikumok /34aktám gyűrűjének módosítására irányul. Nem régen a figyelem a 0-laktám antibiotikum egy 0-laktamáz inhibitorral való fizikái és kémiai kombinációjára terelődött. A Ű-laktamáz inhibitor olyan anyag, amely gátolja a 0-laktamázokat és ennek eredményeképpen megelőzi az antibiotikumok /Naktám gyűrűjének lebomlását olyan termékekké, amelyek már nem rendelkeznek antibakteriális hatással.
A 882.027 számú belga szabadalmi leírásban számos 6-ű-szubsztituált-penám-3-karbonsavat és észtert írtak le, ahol a 6-ű-szubsztituens fluor-, klór- vagy jódatom, alkoxi- vagy alkilmerkaptocsoport, valamint ezen vegyületek S-oxidjait is leírták. A 4234.579 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban penám-34carbonsav-l ,1 -dioxidot és in vivő könnyen hidrolizálható észtereit írták le,mint hasznos antibakteriális szereket és 0-laktamázgátlókat. Továbbá a 4256,733számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban β-acetoximetil-penám-3-karbonsav-l ,1 -dioxidot és in vivő könnyen hidrolizálható észtereit írták le.
Különböző 2-ű-metilén-penám-származ ékokról számoltak be, beleértve a halogén-származékokat is (Kukolja és társai, J. Am. Chem. Soc.,97, 3192 (1975); Kamiya és társai, Tetrahedron Lett., 3001 (1973)); valamint az alkoxi-, szulfid-, azido- és szubsztituált aminoszármazékokat (a 3 954 732 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban). Cooper (J. Am. Chem. Soc., 94, 1018 (1972)) a 2-0-(hidroximetil)-penicillin-l-0-oxid szintéziséről számolt be. Spry (Ji Org. Chem., 44, 3084 (1979)) leírta a 2#(hidroximetil-penicillin és a 2-)3-(klóraoetoximetil)-penicillin szintézisét. Ezen -fenti irodalmi helyeken a vegyületeket elsősorban mint intermediereket vizsgálták. Spry a fenti irodalmi helyen a 2-)3-(hidroximetil)-penidllinekről és 1-oxidjáról úgy referált, hogy biológiailag kevésbé hatásos, mint az eredeti penicillin.
A 4 244551. számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban és a 2.044255. A. számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben penicillinek és penám-34carbonsav-l ,1-dioxid alk án diótokkal képezett bisz-észtereiről írták le, hogy in vivő hidrolizálásra hajlamosak, és ilymódon penicillint és egy β4aktamáz inhibitort adnak, amelyek hatásos szerek a /34aktamáztermelő baktériumok ellen.
A még függő 263.407.számú Amerikai Egyesült Államok4>eli szabadalmi bejelentésben 6-acilamido-penám-3-karbonsav és 2-ű-acetoximetil-2-a-metil-(5R) -penám-3-a-karbonsav-l,l-dioxid alkándiolokkal képezett bisz.-észtereit írták le antibakteriális szerekként. A 885.389. számú belga szabadalmi leírásban penicillinek és 2j3-acetiximetil-2a-metil-(5R)-penám-3-karbonsav-l ,1-dioxid alkándiolokkal képezett bisz-•isztereit írták le hasonló célra. Az l .541 £32. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban számos antibakteriális hatású 2-szubsztituált penám-származékot ismertetnek, amelyekben a 24relyzetben A és B szubs/.tituensek kapcsolódnak, ahol A lehet hidrogénatom, acil- vagy alkoxiesoport és B lehet acil-, danovigy alkoxi 4carbonilcsoport és a 64ielyzetű szubsztituens acilamino-, tritilamino- vagy aminocsoport.
A 4241.050 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásból penam-34carbonsav-l ,1-dioxid és ezek észterei váltak ismertté, ahol adott esetben a 2-helyzetben egy metilcsoport van, ezen veg/ületek is (34aktamáz inhibitorok.
A találmány szerint új, (C) általános képietű — (3 laktamáz-gátló hatású vegyületeket állítunk elő, ahol a képletben
Z jelentése 1—4 szénatomos alkoxiesoport, 2-4 szénatomos omega4údroxialkoxicsoport-, 3—6 szénatomos alkoxi-kazolidinil-metoxi-csoport, vagy 2—4 szénatomos alkoxi-csoportot tartalmazó omega-aceta nido-alkoxi-csoport.
A (C) általános képietű vegyületeken a leírásban az (5 R)-pen ám-származék okát értjük. Az (5R)-penám k fejezés a (III) általános képietű szerkezetet jelöli. Ebben a szerkezetben egy biciklusos gyűrűrendszert ábrázolunk, amely lényegében a papír síkjában .van. A (III) általános képletben a szaggatott vonal azt jelenti, hogy a csoport a gyűrűrendszerben a papír síkja alatt helyezkedik el és ekkor a csoport a-konfiguráaójú. Ezzel szemben a papír síkja fölötti csoport (3-konfigurád<^ú.
Az A általános képietű vegyületekhez vezető reakciósor a 2-04iidroximetil-2-a-metil-(5R)-penám-3-a-karbonsav oxidádójával kezdődik. Ennek a savnak a kíirboxilcsoportja szokásos penidllin-karboxi-védő csoporttal védett, ennek a védőcsoportnak azonban a jellege nem döntő. A karboxil-védőcsoporttal szemben támasztott egyedüli követelmények a következők :
i) a kiindulási anyag oxidádója alatt stabilnak kell le mié és ii) az A általános képietű vegyületböl eltávolíthatónak kell lennie olyan körülmények között, melyekben a β-laktám érintetlen marad.
Példaképpen megemlíthetők a következő csoportok: tetrahidropiranil-, benzilcsoport, szubsztituált benzilcsoport, pl. 4-nitrobenzilcsoport,benzhidrilcsoport, 222-triklór-etilcsoport, t4)utilcsoport és fenacilcsoport, különösen a benzilcsoport. Lásd továbbá: 3.632.850., és 3.197.466. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások, 1.041585. számú brit szabadalmi leírás, Woodward és .társai, Journal of the American Chemical Sodety, 88,852 (1966); Chauvette, Journal of Organic Chemistry, 38, 1259 (1971); Sheehan és társai, Journal of Organic Chem’stry, 29 , 2006 (1964);.és „Cephalosporin and Penidllins, Chemistry and Biology”, kiadó: H.E. Flynn, Academic Press, Inc., 1972. Az A átalános képietű vegyületekről a karboxil-védőcsoportot a (a benzilcsoportot) lehasítjuk és így R7 C általános képietű vegyületeket kapunk. Ezek a módszerek és feltételeké szakember számára ismertek; A benzilcsoportot könnyen eltávolíthatjuk katalitikus hidrogeoolizissel.
A benzilcsoport katalitikus hidrogenolizisét általában úgy végezzük, hogy a vegyületet, melyről a védi csoportot el akarjuk távolítani,feloldjuk és hidro-22 génnel érintkeztetjük, vagy a hidrogént inért hígítóval pl. nitrogén vagy argón gázzal keverjük katalitikus mennyiségű palládiumcsontszén katalizátor jelenlétében . A hidrogenolízishez oldószerként alkalmasak a rövidszénláncú alkanolok, pl. metanol, éterek, pl. tetrahidrofurán és idoxán, alacsony molekulasúlyű észterek, pl. etilacetát és butilacetát, viz és ezen oldószerek elegyei. Általában azonban olyan körülményeket választunk a reakcióhoz, hogy a kiindulási anyag oldódjon. A hidrogcnolízíst rendszerint szobahőmérsékleten 05—5 kg/cm2 nyomás mellett végezzük. A katalizátor rendszerint 10 súly% mennyiségben van jelen a kiindulási anyagra vonatkoztatva, de ennek mennyisége egyenlő is lehet a kiindulási anyag mennyiségével. Általában nagyobb mennyiségeket használunk. A reakció rendszerint egy óra hosszat tart, ezután a C általános képietű vegyületet, egyszerű szűréssel, majd az oldószer vákuumban történő eltávolításával nyerjük ki.
Az oxidációt rendszerint fénipermanganáttal, előnyösen nátrium- vagy káliumpermanganáttal végezzük,
A reakciót rendszerint úgy hajtjuk végre, hogy 2-jS-hidroximetil-penámot 2—10 mólekvivalens permanganáttal, előnyösen 5—6 mólekvivalens permanganáttal reagáltatunk, megfelelő oldószerrendszerben, azaz olyan oldószerben,amely nem reagál sem a kiindulási anyaggal, sem a termékkel. Rendszerint vizet használunk. Kívánt esetben vízzel elegyedő másik oldószert is alkalmazhatunk, amely a permanganáttal nem reagál. Ilyen oldószer lehet pl. a tetrahidrofurán vagy aeeton. Á reakciót rendszerint —20 és 50 °C körüli hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. Ezen a hőmérsékleten a reakció rendszerint 40—50 óra alatt fejeződik be. Bár a reakciót semleges, lúgos vagy sava* körülmények között is végezhetjük, előnyös, hogyha savas feltételek között dolgozunk (pH= 3). A termék kinyerése úgy történik, hogy az elegyet víz és etilacetát elegyéhez adjuk, majd lehűtjük és nátrium-hidrogénszulfít adagolásával pH= 25 értéken a permanganát felesleget és a melléktermékként keletkezett mangándioxidot eltávolítjuk. A terméket úgy nyerjük ki, hogy az elegyet pH= 1-2-re savanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Áz oldószer eltávolításával a terméket kapjuk. Az így kapott terméket etilacetát és víz elegyében oldjuk és a pH-t 85-re állítjuk be. A vizes fázist eltávolítjuk,etilacetáttal ismét extraháljuk, megsavanyítjuk és etilacetáttal újból extraháljuk. Az utóbbi extraktumból a terméket bepárlással nyerjük ki.
Oxidációval a védett 2-(34iidroximetil-2-a-metil-(5R)-penám-3-a-karbonsavat a megfelelően védett 2-/3-karboxi-2-a-metil-(5R)-penám-3-ö4<arbonsav 1,1-dioxiddá alakítjuk, azaz olyan (A) általános képietű vegyületet kapunk, ahol R7 jelentése benzilcsoport .
Az így kapott 2^-karbonsavat ezután savklorid dá alakítjuk (D általános képlet), megfelelő halogénezőszerrei, pl. oxalilkloriddal, tionilkloriddal, foszfortrikloriddal vagy foszforpent-kloriddal történő reagáltatással. A reakciót inért oldószerben,pl. kloroformban, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy metilénkloridban végezhetjük alacsony hőmérsékleten,pl. -20-+20°C-on savmegkotőszer, pl. tercieramin jelenlétében. A karbonsavat fémsóvá alakítjuk pl. kálium- vagy nátrium sóvá és így további savmegkötő nélkül savkloridot képezhetünk. Tercier aminként használhatunk trialkilaminokat, pl. diizopropil-etilar lint és trietilamint, N-metilmoifolint, piridint vagy N-etilpiridint. A reakcióelegyet általában 30-60 °C-ra melegítjük maximum egy óra hosszat, majd a reakció teljessé tételére ismét halogénezőszerrei reagáltatjuk. Az így kapott savkloridot kívánt esetben oldószer hpárlásaval és a savklorid extrahálásával izolálhatjuk. A savkloridot a reakcióelegyből azonban nem szükséges kinyerni, mert a nyers savklorid, azaz a savkloridot tartalmazó reakcióelegy úgy ahogy van, tovább használható.
A savklorid kiindulási anyagként szolgálhat (C) általános képietű vegyületek előállításánál. Az észtereket a savkloridból megfelelő HOZ általános képietű alkohollal való reagáltatással kaphatjuk inért oldószerben , melyekre példákat már fent felsoroltunk, e kvivalens mennyiségű savmegkötő szer, pl. tercier rminbázisok jelenlétében, ezekre is már soroltunk ‘el példákat, -10-25 “C-on. Az észtereket úgy nyerek ki, hogy a reakddterméket.az oldószer bepárlásával vagy anélkül etilacetát és víz között megosztjuk (pH= 3—8). Az észtereket az etilacetát fázisba extraháljuk és onnan ismert módon izoláljuk, pl. vízzel mossuk,szárítjuk és az oldószert lepároljuk.
Az étereket közvetlen műdön a 2 -β-karbonsavból is előállíthatjuk. Erre egyszerű módszer, ha az (A) általános képietű 2-5-karbonsavat, ahol R7 jelentése benzilcsoport, karboxilát sója formájában alkilezőszerrel, pl. alkiljodiddal, pl. metiljodiddal vagy alkil szulfáttal reagáltatjuk tercier amin jelenlétében. Tercier aminként a fent felsoroltakat használhatjuk. A reakciót inért oldószerben, pl, Ν,Ν-dimetil-formamidban, vagy a fent említett oldószerek egyikében végezhetjük szobahőmérsékleten. A termék kinyerése is a fent leírt módon történik, de még az etilacetátos extraktumot híg szervetlen bázissal (pH= 3—8 körül) mossuk a vizes mosás, szárítás és oldószerlepárlás előtt.
A (C) általános képietű vegyületek potenciális mikrobiális β-laktamáz gátlók és megnövelik a (3-laktamáz antibiotikumok, pl. penicillinek és cefalosporinok antibiotibakteriális hatását a (3-laktamáz termelő mikroorganizmusok ellen in vivő és in vitro egyaránt. A /3-laktám antibiotikum hatás növekedését in vitro a (C) általános képietű vegyületeknél úgy lehet megállapítani, hogy az adott antibiotikumnak egyedül és a (C) általános képietű vegyületnek egyaránt megmérjük a minimális gátló koncentrációját. Ezeket az úgynevezett MGK koncentrációkat összehasonlítjuk az adott antibiotikum és a (C) általános képietű vegyület kombinációjára kapott MGK értékekkel. Hogy ha a kombináció antibakteriális hatása jelentősen jobb, mint várható lenne az egye? komponensek hatásának összegezéséből, akkor hatás fokozódott. A kombinációk MGK értékeit Barry és Sabath módszere szerint mértük [Manual of Clinical Microbiology, kiadó Lenette, Spaulding és Truant, 2.kiadás, 1974. American Society fór Microbiology.]
A (C) általános képietű vegyületek és sóik in vivő fokozzák a (3-laktám antibiotikumok antibakteriális hatását, azaz csökkentik az antibiotikum mennyiségét, amely ahhoz szükséges, hogy megvédje az egeret egy 0-laktamáztermelő baktérium egyébként halálos adagja ellen.
A (Pl általános képietű vegyületek és sóinak ez a tulajdonsága, hogy fokozza a /3-laktám antibiotikumok hatását /3-laktamáz termelő antibiotikumokkal
-3,2 szemben, a vegyületeket alkalmassá teszi arra, hogy a humán gyógyászatban bakteriális fertőzések kezelésére 04aktám antibiotikumokkal együtt adagoljuk. A bakteriális fertőzés kezelése során a (C) általános képietű vegyületet egyidejűleg adagolhatjuk a 04aktám antibiotikummal. A (C) általános képietű vegyületet külön is adagolhatjuk a 0-laktám antibiotikummal történő kezelés során. Bizonyos esetekben előnyös, hogy ha a (C) általános képietű vegyületet a 04aktám antibiotikumos kezelés megkezdése előtt adagoljuk.
A humán gyógyászatban a (C) általános képietű vegyületet a fS-laktám antibiotikum hatásának fokozására önmagában vagy gyógyászatilag elfogadható hordozókkal, vagy hígítókkal összekeverve adagoljuk. Az adagolás módja lehet orális vagy parenterális, azaz intramuszkuláris, szubkután vagy intraperitoneális. A hordozót vagy hígítót, a szándékolt adagolási módszer szerint válogatjuk meg, így pl. ha orálisan kívánjuk adagolni a készítményt, akkor a találmány szerint előállított (C) általános képietű vegyületet tabletta, kapszula, cukorka, por, szirup, elixír, vizes oldat vagy szuszpenzió formájában készíthetjük ki a gyógyászati gyakorlatnak megfelelően. Ha orálisan tablettát akarunk használni, akkor a szokott hordozók lehelnek laktóz, nátríumcitrát vagy foszforsavsók. Különféle szétesést elősegítő anyagot, pl. keményítőt vagy sikosítóanyagot, pl. magnézíumsztearátot, nátriumlaurilszulfátot, vagy talkumot használhatunk. Ha az orális adagolás kapszula formájában történik, akkor hasznos hígítók lehetnek a laktóz vagy nagy molekulasúlyú polietilénglikolok, pl. a 2000—4000 molekulasúlyú polietilénglikokol. Ha az orális alkalmazáshoz vizes szuszpenzióra van szükség, akkor az hatóanyagot emulgáló és szuszpendálószerekkel kombináljuk. Kívánt esetben bizonyos édesítő és/vagy ízesítőszereket adagolhatunk. Parenterális adagoláshoz, amelyhez az intramuszkuláris, intraperitoneális,szubkután vagy intravénás adagolási mód tartozik,a hatóanyagot rendszerint steril oldatok formájában állítjuk elő, amelyek pH-ját megfelelőre állítjuk és pufferezzük. Intravénás alkalmazási módhoz az oldat összkon centrációját úgy kell beállítani, hogy a készítmény izotóniás legyen. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények rendszerint 20-95 súly% (C) általános képietű hatóanyagot tartalmaznak.
Ha a (C) általános képietű vegyületet más 04aktám antibiotikum vegyülettel kombináljuk, akkor a vegyületet orálisan vagy parenterálisan, azaz intramuszkulárisan, szubkután vagy intraperitoneálisan adagolhatjuk. Bár az az orvos dönti el a humán gyógyászatban használandó dózist,a penám napi dózisa és a 0-laktám antibiotikum napi dózisa rendszerint 13—3:1 arányban változik. Ha a találmány szerint előállított hatóanyagot más 0-laktám antibiotikummal kombináljuk, akkor mindegyik komponens napi orális düzisa 10-200 mg/testsúlykg között változik a napi parenterális dózis komponensenként 10-400 mg/testsúlykg. Ezek a számok csak illusztratív jellegűek, bizonyos esetekben a dózishatárokon kívüli dózisokat is használhatunk.
A (C) általános képletü vegyületeket a 0-laktám antibiotikumok közül a kereskedelmi forgalomban lévő penicillinekkel és cefalosporinokkal együtt adagolhatjuk. Ilyen vegyületek pl.
6-(2-fenQaoetamido)-penám-34carbonsav,
6-(D-2-a mino-2-fenilace tamido)-penám-3-karbonsav,
64D-2-amino-2-{44iidroxifenil]-acetamido)-penám-34carbonsav,
642 -karboxi -fenilacetarnido)-penám-3-karbonsav,
6<2-karboxi-2-{3-tienil]-acetamido)-penám-3-karbonsav,
6-(D-2-(4-etilpiperazin-2,3-dion-l 4carboxamido]-2-fenÍl-acetamldo)-penám-3-karbonsav,
6-(D-2-amino-2-fenilacetamldo)-penám-3-karbonsav-a cetoxime til-észter,
642-fenilace tamido)-penám-3-karbonsav-pivaloiloximetilészter,
64D-2-amino-2-{44iidroxifeni]]-acetamido)-penám-3-karbonsav -pivaloiloximetilészte r,
6- (D-2 -amin o-2 -(4 -hidroxifenil]-ace tamido)-penám-34carbonsav-l-(etoxikarboniioxiye til-észter,
-ftalidil -6 -(2 -fenilace tamido)-penám-2 -karbonsav,
3-ftalidil -6-(D-2 -amino-2 -fenilace tamido)-penám-3-karbonsav,
4D -2 -amino-2-(4 4üdroxifenil ]-ace tamido)-de zacetoxi-eefem-4-karbonsav,
7- (2-(2 -amino -4-tiazolil J-2 -(metoxiimin o ]-ace tárnido)-cefem-4-karbonsav,
7-(13-2-a mino-2-fenilace tamido)-cefem-4-karbonsav,
-(D -2 -[4-etilpiperazin -2,3-díon-l -karboxamidoj-2 [44ridroxifenil]-acetamido)-34[l -metil-5 -tetrazolil ]tiometil)-3-dezacetoximetiI-cefem-4-karbonsav és gyógyászatilag elfogadható sóik.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy bizonyos fent említett 0-laktám vegyületek orális vagy parenterális adagolás esetében hatásosak, míg mások csak ükkor hatásosak, ha parenterális úton kerülnek a szervezetbe. Ha egy (I) általános képietű vegyületet egyidejűleg egy olyan 0-laktám antibiotikummal adagolrak, amely csak parenterális adagolási módon hatásos, akkor a kombinációt is úgy kell kikészíteni, hogy parenterális alkalmazásra legyen alkalmas. Hogy ha a (C) általános képietű vegyületet olyan 04aktám antibiotikummal együtt adagoljuk, amely orálisan vagy paren6-rálisan hatásos, akkor bármelyik kikészítési formában előállíthatjuk a kombinációt. Lehetséges továbbá az is, hogy egy (C) általános képietű vegyületet orálisul adagolunk, míg ugyanakkor a másik (J4aktám antibiotikumot parenterálisan adagoljuk, továbbá az is lehetséges, hogy a (C) általános képietű vegyületet tartalmazó készítményeket parenterálisan adagoljuk, míg ugyanakkor másik 0-laktám antibiotikumot orálisan juttatjuk a szervezetbe.
A következő példákban a találmány további résziéiért mutatjuk be, nem igyekeztünk -reakciókörülményeket optimalizálni, vagy az adott reakcióban a te méket maximális termeléssel kinyerni. Az infravörös színképet káliumbromidos tablettában mértük és a diagnosztikus abszorpciós sávokat hullámszámban fejeztük ki (cm'1). A magmágneses rezonancia színképeket (NMR) 60 MHz-nél mértük deuterokloroform oldatban (CDC13) vagy perdeutero-di metil-szulfoxid oldatban (DMSO-d6) és a csúcshelyzeteket ppm-ben fejeztük ki tetrametilszilánhoz viszonyítva. A csúcsokra a következő rövidítéseket használtuk: s szingulett, d dublett, q kvartett, m multiplett.
1. példa
-0-Karboxi -2 -a-metil 45 R)-pen ám-3-β4carbonsav4ienzilészter-l 3 -dioxid
1796 g porított kálium permanganátot adunk rész-42 leiekben 5,82 g 28-hidroximetil-2a-metil-<5R)-penám -3-a-karbonsav-benzilészter 300 ml acetonnal és 60 ml vízzel készített 0-5 “C-ra hűtött oldatához jeges fürdőben. A permanganát részletek hozzáadása után az elegy pH-ját 25%-os foszforsav hozzáadásával háromra állítjuk. Az elegyet fél óra hosszat 0-5 °C-on keverjük a permanganát adagolás befejezése után, és a hűtőfürdőt eltávolítjuk. A pH-t időnkénti beállításokkal 3 értéken tartjuk. Az elegyet további 50 óra hosszat keverjük, majd 800 ml vizet és 300 ml etilacetátot tartalmazó elegyhez adjuk, A kapott elegyet 15 “C-ra hűtjük és pH= 2(5 értéken 10%-os nátriumhidrogén-szulfit-oldatot adunk hozzá, amíg a barna csapadékot képező mangánoxid fel nem oldódik. A pH-t ezután 2 n sósav adagolásával 1,6-ra állítjuk be. Etilacetátos fázist eltávolítjuk a vizes fázist további 300 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázisokat összeöntjük, kétszer 100 ml telített sóoldattal mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk. SZK vízlégszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk és így gumiszerű terméket kapunk. Ezt a gumiszerű terméket 50 ml etilacetát és 25 ml víz elegyében felvesszük és a pH-t 5%-os vizes nátrium-hidroxiddal 8,5-re állítjuk. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist 25 ml etilacetáttal mégegyszer extraháljuk. A vizes fázist 2 n sósavval pH 1,6-ra állítjuk, majd 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumot kétszer 20 ml telített sóoldattal mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. 2,1 g szilárd, cím szerinti terméket kapunk.
A terméket etilacetát és éter elegyéből átkristályosítva az analitikai minta bomlás közben 122—124
C-on olvad.
Analízis a Ci5Hi5NO7S képlet alapján: számított: C 60,98%,H 4,28%, N.3,96%, talált: C 50,82%,H 4,35%,N 3,99%.
NMR (CDCI3 +DMSO-d6) S 1,58 (3H^), 3,48 (2Η, m), 484 (IHpd J=2, 4Hz), 5,22 (2ΗΧ), 5,46 (IH, s), 7,33 (5H, s).
2. példa
8-Klór-karbonil -2 -α-me til -(5 R)-penám-3-a-karbonsav benzilészter 1,1 -dioxid
037 ml oxalil-kloridot keverés közben hozzáadunk 1,25 g 2-/}-karboxi-2-a-metil-(5R)-penám-3-α-karbonsav-benzil-észter-l ,1-dioxid 12 ml kloroformmal készített oldatához 0 °C-on nitrogén atmoszférában. Ezután egy részletben 0,68 ml diizopropil etilamint adunk. A kapott barna habzó elegyet 50 °C-ra felmelegítjük vízfürdőn és 30 percig keverjük. A nyers savkloridot további tisztítás nélkül használjuk fel.
NMR (CDClj) δ 1,70 (3H, s), 3,57 (2H, m), 4,78 (IH, dd, J--.2, 4Hz), 523 (2H, ABq,J= 12), 5,47 (IH, s),7,34 (5H,s).
3. példa
-β -Metoxi -karbonil -2 -α-me til -(5 R )-pen ám-3-o-karbonsav-benzilészter-l ,1 -dioxid
A módszer
0,117 ml diizopropiletilamint hozzáadunk 24 mg 2-β-karboxi-2 -a-metil-(5 R)-penám-3-a-karbonsav-benzilészter-1,1-dioxid és 03 ml metiljodid 1 ml
Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten és az elegyet 90 percig keveqük. Az (Jegyhez 15 ml etil-acetátot és 30 ml vizet adunk, majd a pH-t 2 n sósav hozzáadásával háromra állítjuk. Az etil-acetátos réteget eltávolítjuk és kétszer 25 ml vízzel pH= 85-ön, majd 20 ml telített sóoldattal mossuk, & nátriumszulfát felett szárítjuk. Az etilacetátot vákuumban lepároljuk és így olajszerű terméket kapunk, melyet 10 ml kloroformban felviszünk és a kloroformot vákuumban lepároljuk. A műveletet még egyszer megismételjük, hogy biztosan cltávolítsuk az összes etil-acetátot. Állás közben az olajos maradék 20 mg kikristályosodik. Ezt a maradékot szilikagélen vékonyrétegkromatográfiásan tiszítjuk, eluálószerként hexán és etilacetát 2:1 arányú (legyét használjuk.
Rf :0,25.
NMR (CDC13) δ 1 32 (3H, s), 350 (2H, m), 3£6 (3H, s), 4,63 (IH, m), 5,22 (2H, s), 5 54 (IH, s), 7 37(5H,s). .
Ha a fenti műveletben metiljodid helyett ekvimolátis mennyiségű etiljodidot, n^ropiljodidot vagy n-buriljodidot használunk, de a reakcióidő 24—48 óra, tkkor a megfelelő etil-, n-propil és n-butilésztereket 1 apjuk.
B módszer csepp piridint és 8 csepp metanolt adunk a 2. példa szerint előállított 0,1 mól 2-β-klór-karbonil-2-ametil-(5R)-penám-3-a-karbonsav-benzilészter-l ,1 -dioxidhoz nitrogén atmsozférában jeges fürdővel történő hűtés közben .és az elegyet 90 percig keveqük. Ezután 20 ml etilacetáttal és 20 ml vízzel kirázzuk és a pH-t 3-ra állítjuk. Az etilacetátos réteget elkülönítjük, 10 ml vízzel mossuk pH 3-on, majd 20 ml telített sóoldattal mossuk és nátriumszulfáttal szárítjuk. Az etilacetátot vákuumban eltávolítva 35 mg cím szerinti terméket kapunk.
Az NMR-spektrum az A módszerrel kapott termék spektrumával azonos. A fenti lépéseket megismételjük, de metanol helyett ekvimoláris mennyiségű n-propanolt, Ízopropanolt vagy n-butanolt használva r -propil-, izopropil-, vagy n-butilésztereket kapjuk.
4. példa
-β-Me toxi -karbonil -2 -α-me til -(5 R)-pen ám-3ö-karbonsav-1,1 -dioxid mg 28-metoxi-karbonil-2-a-metil-(5R)-penám-3-karbonsav-benzilészter-l ,1-dioxid 20 ml metanollal és 5 ml vízzel készített oldatát Paar készülékben hidrogénezzük 200 mg 10%-os palládiumpercsontszén katalizátor jelenlétében 352 kg/cm2 hidrogén nyomáson 20 percig szobahőmérsékleten.A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és metanolos vízzel mossuk. A szűrletet vákuumban bepárolva a metanolt eltávolítjuk és a vizes maradékot pH= 1,6 értéken kétszer 20 ml etilacetáttal extraháljuk. Az összeöntött etilacetátos extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepárolva üvegszerű maradékot kapunk. A térnék deuterokloroformból lassan kristályosodott.
NMR (CDClj) δ 1,75 (3H, s), 353 (4H, m), 3,90 (3H,s),4,68 (lH,m),5,49 (lH,s).
5. példa
-0-Etoxi-karbonil -2 -α-metil 45R)-penám-3-a-karbonsav-benzilészter-l ,1-dioxid
0j091 ml piridint és 0,065 ml etanolt adunk (a 2. példa szerint előállított, de kloroform helyett oldószerként diklór-metánt alkalmazva) 0,283 mmól 2-0-klór-karbonil -2 -α-me til-(5 R)-pen ám-3-a-karbonsav-benzüészter-1,1-dioxidhoz 3 ml metilénkloridban nitrogén atmoszférában 0 °C-on és az elegyet fél óra hosszat keverjük. Ezután szobahőmérsékletre melegítjük és a metilénkloridot vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 15 ml etilacetáttal és 15 ml vízzel kirázzuk pH= 3 értéken. Az etilaeetátos fázist elkülönítjük és 15 ml vízzel pH= 3 értéken mossuk, majd 10 ml vízzel mossuk, eközben a pH-t nem állítjuk be, úiabb 15 ml vízzel mossuk pH= 8 5-nél és 15 ml telített sóoldattal mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk. Az etilacetátot vákuumban lepároljuk, így 106 mg olajformájú termáiét kapunk.
NMR (CDClj) δ 126 (3H, t, J= 7Hz), 1,54 (3H, s), 3,49 (2H, m), 4β1 (2H, q, J=7), 4,58 (ÍH, m), 5,17 (2H, Abq), 5,48 (ÍH, s), 7,30 (5H, s).
6. példa
2-0-Etoxi -karbonil -2 -0 -metil -(5R)-penám-3-a-karbonsav-l ,1 dioxid
160 mg 2 -0-e toxi karbonil -2 -α-me til -(5 R)-pen ám-3 -a-karbonsav-benzilészter-1,1-dioxid 25 ml tetrahidrofuránnal és 10 ml vízzel készített elegyét 300 mg 5%os kalriumkarbonáton felvitt palládium-katalizátor jelenlétében Paarkészülékben 3,37 kg/cm2 hidrogén nyomásnál 15 percig hidrogénezzük szobahőmérsékleten. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az elegyet 15 ml tetrahidrofurán és 6 ml víz elegyével mossuk. A szűrletet vákuumban bepárolva a tetrahidrofuránt eltávolítjuk. A vizes maradékhoz (pH= 7,8) 20 ml étert adunk, az elegyet alaposan elkeverjük és a fázisokat elkülönítjük. A vizes fázist 2 n sósavval pH=l ,6ra megsavanyítjuk és 30 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk és tiszta, amorf anyagot kapunk. A maradékot 5 ml etilacetátban felvesszük és vákuumban bepároljuk. Ezt a lépést megismételjük. Az etilacetát nyomok eltávolítására a maradékhoz 5 ml kloroformot adunk, majd vákuumban bepárlással eltávolítjuk. A kloroform adagolást és eltávolítást megismételjük és igy 100 mg cím szerinti terméket kapunk tiszta, amorf, üvegszeríí massza formájában.
NMR (CDC13)5 133 (3H,t, J=7Hz), 1,74 (3H,s), 350 (2H, m), 434 (2H, q, J= 7Hz), 4,65 (ÍH, s), 5,48 (lH,s).
7. példa
2-0-(2-Acetamidoetoxi-karbonil)-2-ainetil45 R)-pen ám-3 -α-karbon sav -ben zil észté r -1,1 -dioxid
0,95 mmól, 2. példa^zerint előállított 2-0-klór•karbonil-2a-me til-(5 R)-pen ám-3-α-karbonsa v-benzilészter-1,1-dioxid 0 °C-ra hűtött kloroformos oldatához nitrogén áramban 0 °C-on hűtőfürdőben 309 mg 2-aoetamido-etanolt és 0,348 ml diizopropiletilamin ml metilénkloriddai készített oldatát adjuk gyors keverés közben. 0 °C-on 5 percig végzett gyors keverés után a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet további percig keveijük. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 30 ml etilacetát és 30 ml víz elegyével kirázzuk. A fázisokat elválasztjuk és az etilaeetátos fázist 20 ml híg 23 pH értékű vizes sósavval, majd ml vízzel és 20 ml, pH= 8 értékű híg vizes nátriumhidroxiddal, 10 ml vízzel és 20 ml telített sóoldattal mossuk, majd nátriumszulfáttal szárítjuk. A szárított extraktumot vákuumban bepároljuk, 5 ml kloroformot adunk a maradékhoz és a kloroformot vákuumban eltávolítjuk. Ezt a lépést még kétszer megismételjük és 213 mg sötét színű olajterméket kapunk. Ezt oszlopkromatografálással szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként etilacetátot használunk. Az anyag eluádóját vékonyrétegkromatográflásan kísérhetjük nyomon és a megfelelő frakciókat összeöntjük és bepároljuk. 73 mg olajszerű terméket kapunk.
NMR (CDO3) δ 153 (3H, s), 1 ?4 (3H, s), 301 (4H, m), 4,31 (2H, m), 4,65 (lH/n), 5,19 (2H, s), 5 00 (ÍH, s), 63 (1H, széles s), 7,30 (5H, s).
Ezzel a módszerrel a 2. példa szerinti 2-0-klór-karbonil-2a-metil45R)-penám-3-a-karbonsav-l ,1 -dioxid-észtereket a megfelelő 2-042-ecetamidoetoxikar bonil)-2-a,-metil45R)-penám-3<r-karbonsav-l ,1 -dioxid észterekké alakíthatjuk.
8. példa
2-0-42-Acetamido-etoxi-karbonil)-2«-metil45R)-penám-3-a-karbonsav-l ,1-dioxid mg 2-042-acetamido-etoxi-karbonil)-2-a-metil(5R)-penám-3-a-karbonsav-benzilészter-l ,1-dioxid 20 ml tetrahidrofuránnal és5 ml vízzel készített oldatát Paar-készülékben hidrogénezzük szobahőmérsékleten 352 kg/cm2 hidrogén nyomásnál 20 percig 15 mg 10%-os palládium-csontszéri katalizátor jelenlétében. A katalizátort szűréssel eJtávolítjuk,20 ml tetrahidro furánnal és 10 ml vízzel mossuk és az egyesített szűr letet és a mosófolyadékot vákuumban bepároljuk, igy a tetrahidrofurán nagy részét eltávolítjuk és vizes oldatot kapunk. A vizes maradékhoz 20 ml etilaoelátót adunk és a pH-t 8-ra állítjuk. A fázisokat összekeverjük, majd elválasztjuk. A vizes fázishoz 20 ml friss etilacetátot adunk és a pH-t 1,6-ra állítjuk. Alapos keverés után az etilaeetátos fázist elkülönítjük, 10 ml telített sóoldattal mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az etilacetátot vákuumban lepároljuk és 5 ml kloroformot adunk a maradékhoz. A kloroformot vákuumban eltávolítjuk és 15 mg cfm szerinti terméket kapunk üveg formájában, amely állás hatására kikristályosodik.
NMR (aceton-d6) δ 14 (3H, s), 1,90 (3H, s), 308 (4H, m),4,32 (2H, t, J= 5,6 Hz), 4,68 (2H,széles), 4,97 (lH,dd,J=2,4),5,47 (lH,s).
A 7. példa szerint és a jelen példa szerint járunk el, de 3-acetamidopropanolt vagy 4-acetamidobutanolt használunk 2-acetamidoetanol helyett és igy a megfelelő vegyületeket kapjuk, ahol a 2-0-szubsztituens jelentése 34cetamido-propoxikarbonil- vagy 4-acetamidobutoxikarbonil csoport.
9. példa
-0(2 -M droxíe to xikarbonil)-2 «-me til (5R)-penám-3«-karbonsav-benzilészter-l ,1 -dioxid
053 mmól 2-0-klór-karbonil-2«-metil(5R)-penám -3«-karboxílát*benzilcszter-l ,1-dioxid 25 ml kloroformmal készített oldatát alapos keverés közben hozzáadjuk 1,1 ml etilénglikol és Οβ ml piridin 3 ml metilénkloriddal készített oldatához 0 °C-on nitrogén atmoszférában. Az elegyet egy óra hosszat 0 C-on keverjük, majd hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre. Az elegyhez 20 ml etilacetátot és 10 ml vizet adunk és a pH-t 2 n foszforsav hozzáadásával 2 5-re állítjuk és az egészet alaposan összekeverjük. A fázisokat elkülönítjük és az etilacetátos fázist 10 ml vízzel pH= 25 értéken ismét mossuk. Ezután elkülönítjük és négyszer 10 ml vízzel, 15 ml telített sóoldattal mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Vákuumban bepároíva 0,192 g cím szerinti terméket kapunk olaj formájában.
NMR (CDÖ3) δ 153 (3H, s), 2 94 (IH, széles s), 35O (2H, m), 3,76 (2H, m), 4,33 (2H, m),4,66(IH, m),5,2I (2H,s), 552 (ÍH,s),7,35 (5H,s).
10. példa
-0(2 -Hidroxi-etoxi-karbonil)-? «-metil -(5 R)-penám-3-a-karbonsav-l ,1 -dioxid
192 mg 2-0(2-hidroxi-etoxi-karboníl)-2«-metil(5R)-penám-3«-karbonsav-benziIészter-l ,1 -dioxidot 30 mi tetrahídrofurán és 5 ml víz elegyében 3β7 kg/cm1 hidrogén nyomáson hidrogénezzük. 300 mg 10%-os palládium-csontszén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten Paar-k észül ékben. A katalizátort leszűrjük, 30 ml etilacetáttal és 10 ml vízzel mossuk, majd az egyesített szürletet és mosott oldatot jeges fürdőben lehűtjük. A pH-t 1,6-ra állítjuk és a fázisokat összekeverjük, majd elkülönítjük. A vizes fázist 30 ml etilacetáttal extraháljuk és az egyesített etilacetátos extraktumokat 20 ml telített sóoldattal mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk. Váákumban bepárolva 120 mg cím szerinti terméket kapunk üvegszerű anyag formájában.
NMR (aceton-d6) δ 1,79 (3H, s), 3β6 (IH, dd, J-- 2, 17 Hz), 3,77 (IH, dd, J=4, 17 Hz),.3,80 (2H, t,J= 5),4,35 (2H,t,J=5), 498 (IH, dd, 2,4 Hz), 5,46 (lH,s), 6,93 (2H, széles).
A 9. példa szerint j árunk el, de etilénglikol helyett ekvimoláris mennyiségű propilénglikolt, trimetilénglikolt vagy 1,4-butilénglikolt használunk és így a me gfelelő omega-hidroxi -alkoxikarbonil -származékokat kapjuk, melyeket a fenti módon hidrogénezünk.
11. példa
2-0(2 -Metoxikarbonil-metoxikarbonil)-2 -a-metil-(5 R)-penám-3«-karboxilát -benzil észter)-1,1 -dioxid
0,3 ml piridin és 0991 ml metilglikolát.l ml metilénkloriddal készített oldatát hozzáadjuk 053 mmól
2. példa szerint kapott 2-0-klór-karbonil-2«-metil(5 R)-penám-3 «-karbonsav-benzil észter-1,1 -dioxid le uteroklorof óimmal készített oldatához nitrogén atmoszférában 0 °C-on. Az elegyet 0 °C-on keverjük egy órát, majd szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük. Az elegyet a 9. példa szerint dolgozzuk fel és így 256 mg cím szerinti terméket kapunk olaj formájában .
NMR (CDCl3) δ l ,63 (3H, s), 3,49 (2H, m), 3,73 (3H, s), 4,70 (3H, m), 5,21 (2H, s), 553 (IH, s), 7 92(5H,s).
A fenti műveletet megismételjük, de metilénglikolát helyett ekvimoláris mennyiségű etilglikolátot, propilglikolátot vagy butilglikolátot használva a megfelelő alkoxi-karbonil-metoxikarbonil -származékokat kapjuk.
12. példa
2-0(2-Metoxi-karbonil-metoxi-karbonil )-2«-metil(5R)-penám-3«-karbonsav-l ,1 -dioxid
A 10. példa szerint járunk el, de tetrahidrofurán és viz elegye helyett aceton és víz 5:1 arányú elegyét használjuk oldószerként és 400 mg 10%-os palladiumpercsontszénkatalizátor jelenlétében 256 mg 2-0-(2-meto xi-karbonil -metoxi -karboníl)-2 «-metil-(5R)-penám-3«-karbonsav-benzilészter-l ,1 -dioxidot hidrogénezünk és 130 mg cím szerinti terméket kapunk.
NMR (CDCh) δ 1,82 (3H, s), 3.55 (2H, m), 3,80 (3H,s),4,84 (3H, m),5 50 (IH,s).
All. példa szerinti benzil-észtereket a megfelelő savakká hidrogénezzük.
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (C) általános képletű vegyületek - ahol Z jelentése .1—4 szénatomos alkoxicsoport, 2—4 szénatomos ómega-hidroxialkoxicsoport, 3-6 szériatomos alkoxi-karbonil-metoxi-csoport, vagy 2-4 szénatomos alkoxi-csoportot tartalmazó ome ga -a cetami do-alkoxicsoport,R7 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogya) valamely (A) általájos képletű vegyületet, ahol R7 jelentése a fenti, inért oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében halogénezőszerrel reagáltatunk, majd a kapott savhalogenidet ZOH általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol Z jelentése a fenti, savmegkötőszer jelenlétében, inért oldószerben, vagyb) az (A) általánosJcépletű vegyület alkálifémsóját inért oldószerben Z—X általános képletűalkilezőszenei reagáltatjuk, ahol Z jelentése a fenti, X kilépőcsoportot, előnyösen halogénatómot jelent, és kívánt esetben a benzil-csoportot katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk.
- 2. Eljárás hatóanyagként I általános képletű vegyületet tartalmazó 04aktamáz gátló gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (C) általános képletű vegyületet a szokásos gyógyászatilag elfogadható hordozókkal gyógyszerré kikészítünk.-7J86575Nemzetközi osztályozás: C 07 D 499/00
1. reakcióvázlat ch2oh p'CH3 KMnO/^ '“C00C7H7 0 θ COOH |XSX^//'CH3 N 'COOC7H7 Kiadja; Országos Találmányi Hivatal Felelős kiadó: Himer ZoltánKÓDEX-8186575Nemzetközi osztályozás: C 07 D 499/00
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/301,995 US4356174A (en) | 1981-09-14 | 1981-09-14 | Beta-lactamase inhibiting 2-beta-substituted-2-alpha-methyl-(5R)penam-3-alpha-carboxylic acid 1,1-dioxides and intermediates therefor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU186575B true HU186575B (en) | 1985-08-28 |
Family
ID=23165806
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU822915A HU186575B (en) | 1981-09-14 | 1982-09-13 | Process for producing beta-lactamaze-inhiaitor 2-beta-substituted-2-alpha-methyl-kbracket-5r-bracket closed-pename-3-alpha-carboxylic acid-1,1-dioxides and intermediates |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4356174A (hu) |
| EP (1) | EP0074783B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5859990A (hu) |
| KR (1) | KR860001361B1 (hu) |
| AT (1) | ATE14585T1 (hu) |
| AU (1) | AU532401B2 (hu) |
| CA (1) | CA1212378A (hu) |
| CS (1) | CS236681B2 (hu) |
| DE (1) | DE3265082D1 (hu) |
| DK (1) | DK407882A (hu) |
| ES (1) | ES515649A0 (hu) |
| FI (1) | FI823165L (hu) |
| GR (1) | GR76726B (hu) |
| HU (1) | HU186575B (hu) |
| IE (1) | IE53819B1 (hu) |
| IL (1) | IL66776A (hu) |
| IN (1) | IN159366B (hu) |
| NO (1) | NO823093L (hu) |
| NZ (1) | NZ201895A (hu) |
| PH (1) | PH19442A (hu) |
| PL (1) | PL139272B1 (hu) |
| PT (1) | PT75548B (hu) |
| SU (1) | SU1272995A3 (hu) |
| YU (1) | YU205182A (hu) |
| ZA (1) | ZA826687B (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4760058A (en) * | 1984-08-29 | 1988-07-26 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Penam derivatives |
| US4861768A (en) * | 1986-02-27 | 1989-08-29 | Taiho Pharmaceutical Company, Limited | 2 β-substituted thiomethylpenicillin derivatives and their preparation and use |
| TW383308B (en) * | 1993-08-24 | 2000-03-01 | Hoffmann La Roche | 2-beta-alkenyl penam sulfones as beta-lactamase inhibitors |
| JP3866298B2 (ja) * | 1997-12-29 | 2007-01-10 | リサーチ コーポレイション テクノロジーズ，インコーポレイティド | β−ラクタマーゼインヒビターとしての２β−置換化−６−アルキリデンペニシラン酸誘導体 |
| US6407091B1 (en) * | 1999-04-15 | 2002-06-18 | Research Corporation Technologies, Inc. | β-lactamase inhibiting compounds |
| CA2454413A1 (en) * | 2001-07-24 | 2003-03-13 | Alamx, L.L.C. | 7-alkylidene-3-substituted-3-cephem-4-carboxylates as beta-lactamase inhibitors |
| AU2003224874A1 (en) * | 2002-04-04 | 2003-10-27 | Alamx, L.L.C. | INHIBITORS OF SERINE AND METALLO-ss-LACTAMASES |
| KR100796131B1 (ko) * | 2005-04-06 | 2008-01-21 | 후지쯔 가부시끼가이샤 | 휴대형 전자 기기 |
| CN104650119B (zh) * | 2015-02-10 | 2017-04-05 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种β‑内酰胺化合物的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1541832A (en) * | 1976-02-11 | 1979-03-07 | Beecham Group Ltd | 2-substituted penam derivatives methods for their preparation and compisitions containing them |
| US4234579A (en) * | 1977-06-07 | 1980-11-18 | Pfizer Inc. | Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors |
| US4241050A (en) * | 1978-09-01 | 1980-12-23 | Pfizer Inc. | Penam 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
| US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
| US4256733A (en) * | 1979-09-26 | 1981-03-17 | Pfizer Inc. | Acetoxymethyl penam compounds as β-lactamase inhibitors |
| US4287181A (en) * | 1979-10-22 | 1981-09-01 | Pfizer Inc. | Derivatives of 6β-hydroxyalkylpenicillanic acids as β-lactamase inhibitors |
| IL61880A (en) * | 1980-01-21 | 1984-11-30 | Bristol Myers Co | 2beta-chloromethyl-2alpha-methylpenam-3alpha-carboxylic acid sulfone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1981
- 1981-09-13 ZA ZA826687A patent/ZA826687B/xx unknown
- 1981-09-14 US US06/301,995 patent/US4356174A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-08-11 IN IN616/DEL/82A patent/IN159366B/en unknown
- 1982-09-08 EP EP82304691A patent/EP0074783B1/en not_active Expired
- 1982-09-08 DE DE8282304691T patent/DE3265082D1/de not_active Expired
- 1982-09-08 AT AT82304691T patent/ATE14585T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-09-10 PL PL1982238200A patent/PL139272B1/pl unknown
- 1982-09-10 ES ES515649A patent/ES515649A0/es active Granted
- 1982-09-13 YU YU02051/82A patent/YU205182A/xx unknown
- 1982-09-13 NO NO823093A patent/NO823093L/no unknown
- 1982-09-13 GR GR69264A patent/GR76726B/el unknown
- 1982-09-13 PH PH27864A patent/PH19442A/en unknown
- 1982-09-13 IE IE2232/82A patent/IE53819B1/en unknown
- 1982-09-13 NZ NZ201895A patent/NZ201895A/xx unknown
- 1982-09-13 IL IL66776A patent/IL66776A/xx unknown
- 1982-09-13 AU AU88339/82A patent/AU532401B2/en not_active Ceased
- 1982-09-13 SU SU823494115A patent/SU1272995A3/ru active
- 1982-09-13 CA CA000411274A patent/CA1212378A/en not_active Expired
- 1982-09-13 PT PT75548A patent/PT75548B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-09-13 DK DK407882A patent/DK407882A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-09-13 FI FI823165A patent/FI823165L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-09-13 HU HU822915A patent/HU186575B/hu unknown
- 1982-09-14 CS CS826610A patent/CS236681B2/cs unknown
- 1982-09-14 JP JP57160711A patent/JPS5859990A/ja active Granted
- 1982-09-14 KR KR8204161A patent/KR860001361B1/ko active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR860001361B1 (ko) | 1986-09-16 |
| DK407882A (da) | 1983-03-15 |
| ZA826687B (en) | 1983-07-27 |
| IN159366B (hu) | 1987-05-09 |
| JPS5859990A (ja) | 1983-04-09 |
| PL139272B1 (en) | 1987-01-31 |
| ES8308566A1 (es) | 1983-09-16 |
| EP0074783A1 (en) | 1983-03-23 |
| IL66776A (en) | 1985-07-31 |
| ATE14585T1 (de) | 1985-08-15 |
| YU205182A (en) | 1985-03-20 |
| GR76726B (hu) | 1984-08-30 |
| IE53819B1 (en) | 1989-03-01 |
| AU8833982A (en) | 1983-03-24 |
| CS236681B2 (en) | 1985-05-15 |
| US4356174A (en) | 1982-10-26 |
| IE822232L (en) | 1983-03-14 |
| FI823165L (fi) | 1983-03-15 |
| KR840001581A (ko) | 1984-05-07 |
| JPS6153354B2 (hu) | 1986-11-17 |
| PL238200A1 (en) | 1985-02-13 |
| ES515649A0 (es) | 1983-09-16 |
| FI823165A0 (fi) | 1982-09-13 |
| NZ201895A (en) | 1985-03-20 |
| PH19442A (en) | 1986-04-18 |
| EP0074783B1 (en) | 1985-07-31 |
| CA1212378A (en) | 1986-10-07 |
| PT75548A (en) | 1982-10-01 |
| NO823093L (no) | 1983-03-15 |
| SU1272995A3 (ru) | 1986-11-23 |
| DE3265082D1 (en) | 1985-09-05 |
| AU532401B2 (en) | 1983-09-29 |
| PT75548B (en) | 1985-12-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR840000797B1 (ko) | 6β-하이드록시알킬페니실란산 유도체의 제조방법 | |
| HU180042B (en) | Process for producing 2,2-dimethyl-pename-3-carboxylic acid-1,1-dioxide derivatives | |
| US4182711A (en) | Antibacterial agents of the β-lactam type | |
| HU186575B (en) | Process for producing beta-lactamaze-inhiaitor 2-beta-substituted-2-alpha-methyl-kbracket-5r-bracket closed-pename-3-alpha-carboxylic acid-1,1-dioxides and intermediates | |
| US4155912A (en) | 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics | |
| EP0560365B1 (en) | Cephalosporin derivative | |
| CA1150242A (en) | ACETOXYMETHYL PENAM COMPOUNDS AS .beta.-LACTAMASE INHIBITORS | |
| EP0008917B1 (en) | Penam-3-carboxylic acid 1,1-dioxides, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| EP0181702B1 (en) | 6-substituted penicillanic acid 1,1-dioxide compounds | |
| US4260598A (en) | Method for increasing antibacterial effectiveness of a β-lactam antibiotic | |
| IE47037B1 (en) | Isopenicillins, processes for their preparation, and compositions containing them | |
| SE449103B (sv) | Sett att framstella penicillansyra-1,1-dioxid samt estrar derav | |
| JPS58126890A (ja) | ６−α−ヒドロキシメチルペニシラン酸スルホンおよびその製法 | |
| JPS6145993B2 (hu) | ||
| HU189211B (en) | Process for preparing 1,1-dioxides of 6-amnioalkyl-penam-3-carboxylic acid and derivatives thereof applied as beta-lactamase inhibitors | |
| US4613462A (en) | 6-substituted penicillanic acid 1,1-dioxide compounds | |
| US4192801A (en) | Novel phosphorane intermediates for use in preparing penem antibiotics | |
| US4169833A (en) | Novel phosphorane intermediates for use in preparing penem antibiotics | |
| DK155942B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-aminopenicillansyre-1,1-dioxid og fysiologisk acceptable syreadditions- og basesalte deraf. | |
| JPH0534336B2 (hu) |