JP3866298B2 - β−ラクタマーゼインヒビターとしての２β−置換化−６−アルキリデンペニシラン酸誘導体 - Google Patents
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Description
発明の背景
β−ラクタム抗生物質に対する微生物耐性の最も重要なメカニズムは、ペニシリン及びセファロスポリンのようなβ−ラクタム抗生物質を加水分解により破壊する酵素であるβ−ラクタマーゼの細菌による生産である。この型の耐性は、同じ株の他のメンバーばかりでなく他の種にでさえもその耐性を迅速に広げることができるプラスミドにより平行に移され得る。このような迅速な遺伝子転移のため、患者は異なる生物であるが各々同じβ−ラクタマーゼを有するものに感染し得る。
β−ラクタマーゼ酵素は、アミノ酸配列に基づく４つの分子クラス：Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤに組織化されている。クラスＡはRIEM及びスタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）のβ−ラクタマーゼを含み、クラスＣはＰ99エンテロバクター・クロアカエ（Enterobacter cloacae）由来のラクタマーゼを含み、そしてクラスＣはセリンメドロラーゼである。クラスＡ酵素は約29kDaの分子量を有し、ペニシリンを優先的に加水分解する。クラスＢラクタマーゼは金属酵素であり、他のクラスのタンパク質より広い基質プロフィールを有する。クラスＣ酵素はグラム陰性細菌の染色体セファロスポリナーゼを含み、約39kDaの分子量を有する。現在認識されているクラスＤ酵素は、クラスＡ及びクラスＣ酵素両方のプロフィールとかなり異なる特有の基質プロフィールを示す。
クラスＣセファロスポリナーゼは、特に、種々の伝統的な及び新しくデザインされた抗生物質の両方に対するグラム陰性細菌の耐性の原因である。クラスＣ酵素を有するエンテロバクター種は、現在、合衆国において院内感染の第３番目の原因である。このクラスの酵素は、しばしば、クラスＡ酵素のインヒビター、例えば一般に処方されるインヒビターであるクラブラン酸に対して、及び一般的な試験管内不活性化剤、例えば６−β−イオドペニシラネートに対してほとんどアフィニティーを有さない。
この迅速に進化する細菌耐性を克服するための１つのストラテジーは、β−ラクタマーゼインヒビターの合成及び投与である。頻繁に、β−ラクタマーゼインヒビターはそれ自体抗生物質活性を有さず、抗生物質と一緒に投与される。このような共同作用混合物の一例は、抗生物質アモキシシリン及びβ−ラクタマーゼインヒビター、クラブラン酸を含む“AVGMENTIN”（Smithkline Beecham Incの登録商標）である。
これにより、新規β−ラクタマーゼインヒビターについての継続的な必要性がある。
発明の概要
本発明は、β−ラクタマーゼ酵素の潜在的インヒビターである新規ペニシリン誘導体を供する。従って、本発明は、式（Ｉ）：
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−ＣＯＯＲa、−ＣＯＮＲbＲc、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒd、ＯＲe、アリール、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、−Ｓ（Ｏ）mＲf、−ＮＲgＲh、アジド、又はハロであり；
Ｒ3は、（Ｃ3−Ｃ10）アルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、又は−ＣＨ2Ｒi、（ここで、Ｒiはハロ、シアノ、シアナト、−ＯＲj、−ＮＲkＲl、アジド、−ＳＲm、又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである）であり；
Ｒ4は水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、アリール、又はヘテロアリールであり；
ｍ及びｎは各々独立して、０，１、又は２であり；
Ｒa−Ｒfの各々は独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、又はモルホリニルであり；
Ｒg又はＲhの各々は独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリールオキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、もしくはモルホリニルであるか；又はＲg及びＲhは結合した窒素原子と一緒に、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピラゾリル、インドリル、もしくはテトラゾリルであり；
Ｒjは水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒp）2、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、又は（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイルであり、ここで各々のＲpは独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、又はヘテロアリールであり；
ＲkもしくはＲlの各々は独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒq）2、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリールオキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、もしくはモルホリニルである（ここで、各々のＲqは独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、又はヘテロアリールである）か；又はＲk及びＲlは結合した窒素原子と一緒に、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピラゾリル、インドリル、もしくはテトラゾリルであり；
Ｒmは、水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、シアノ、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、又はモルホリニルであり；
ここで、Ｒ1−Ｒ4、Ｒa−Ｒm、又はＲp−Ｒqのいずれかの（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、又はモルホリニルは、任意に、１，２、又は３のＺで置換することができ；各々のＺは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、（Ｃ2−Ｃ10）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、又は−ＳＲn（ここでＲnは水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、又はヘテロアリールである）であり；
更にＺのいずれかのアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ベンジル、又はフェネチルは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、（Ｃ2−Ｃ10）アルカノイルオキシ、ベンジルオキシ、４−メトキシベンジルオキシ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１，２、又は３の置換基で置換することができる）の化合物又はその医薬として許容される塩を供する。
図面の簡単な記載
図１は、本発明の化合物の調製を示す。
図２は、本発明の化合物の調製を示す。
図３は、本発明の化合物の調製を示す。
図４は、本発明の化合物の調製を示す。
図５は、本発明の化合物を調製するために役立つ式（18）の中間体の合成を示す。
図６は、β−ラクタマーゼインヒビター、クラブラン酸、タゾバクタム及び式９の化合物の構造を示す。
図７は、本発明の化合物（６ｉ，７ｉ、及び８ｉ）の調製を示す。
図８は、本発明の化合物（29ａ及び29ｂ）の調製を示す。
発明の詳細な記載
特に示さなければ以下の定義を用いる：ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ、又はイオドである。アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル等は直鎖と分枝鎖と両方の基をいうが、個々の基への引用は、例えば“プロピル”は、直鎖の基ばかりでなく、“イソプロピル”のような特に言及される分枝鎖異性体を包含する。アリールは、フェニル基又は少くとも１の環が芳香族である約９〜10の環原子を有するオルト融合二環式炭素環式基をいう。ヘテロアリールは、炭素並びに非ペルオキシド酸素、硫黄、及びＮ（Ｘ）（ここで各々のＸは存在しないか又はＨ，Ｏ，（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、フェニルもしくはベンジルである）からなる群から各々選択される１〜４のヘテロ原子からなる５又は６の環原子を含む単環式芳香環の環炭素を介して結合した基、並びにそれから得られる約８〜10の環原子のオルト融合二環式ヘテロ環の基、特にベンズ誘導体又はそれにプロピレン、トリメチレンもしくはテトラメチレン二重基を融合することにより得られるものを包含する。
当業者は、１又は複数のキラル中心を有する本発明の化合物が存在し得、そして光学活性体及びラセミ体として単離され得ることを認めるであろう。特定の化合物は多形性を示し得る。本発明は、本明細書に記載される有用な特性を有する、本発明の化合物の、いずれかのラセミ体、光学活性体、多形体、もしくは立体異性体、又はこれらの混合物を包含することが理解されるはずである。また、光学活性体をいかに調製するか（例えば、再結晶化技術によるラセミ体の分割により、光学活性出発材料からの合成により、キラル合成により、又はキラル定常相を用いるクロマトグラフィー分離によるもの）並びに本明細書に記載されるテストを用いて又は当該技術で公知である他のテストを用いていかにβ−ラクタマーゼ阻害活性を決定するかは当該技術で周知である。好ましくは、本発明の化合物の絶対立体化学は式Ｉに示されるものである。
基、置換基、及び範囲について以下に列記される特定の好ましい値は詳述目的のみのためであり、基及び置換基についての所定の範囲内の他の所定の値又は他の値を排除するものではない。
特に、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル又はデシルであり得；（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチルであり得；（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、又はデシルオキシであり得；（Ｃ2−Ｃ10）アルケニルは、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、４−オクテニル、５−オクテニル、６−オクテニル、７−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、４−ノネニル、５−ノネニル、６−ノネニル、７−ノネニル、８−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、３−デセニル、４−デセニル、５−デセニル、６−デセニル、７−デセニル、８−デセニル、又は９−デセニルであり得；（Ｃ2−Ｃ10）アルキニルは、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、５−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、３−オクチニル、４−オクチニル、５−オクチニル、６−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニリル、２−ノニニル、３−ノニニル、４−ノニニル、５−ノニニル、６−ノニニル、７−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル、３−デシニル、４−デシニル、５−デシニル、６−デシニル、７−デシニル、８−デシニル、又は９−デシニルであり得；（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイルは、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、又はデカノイルであり得；そして（Ｃ2−Ｃ10）アルカノイルオキシは、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ、オクタノイルオキシ、ノナノイルオキシ、又はデカノイルオキシであり得る。特に、“アリール”は、フェニル、インデニル、又はナフチルであり得る。特に、“ヘテロアリール”は、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル（又はそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（又はそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（又はそのＮ−オキシド）、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサジアゾリル、又はキノリル（又はそのＮ−オキシド）であり得る。より好ましくは、“ヘテロアリール”は、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル（又はそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（又はそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（又はそのＮ−オキシド）又はキノリル（又はそのＮ−オキシド）であり得る。より詳しくは、ヘテロアリールはピリジルであり得る。
特に、Ｒaは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、トルオイル、アニソイル、メシチル、キシリル、又はピリジニルであり；Ｒ3は−ＣＨ2Ｒiであり；Ｒiはハロ、シアノ、シアナト、−ＯＲj、−ＮＲkＲl、アジド、又は−ＳＲmであり；Ｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、（Ｃ2−Ｃ10）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル又は−ＳＲnである。より詳しくは、Ｒ3はアセトキシメチル、フェニルアセトキシメチル、フェノキシアセトキシメチル、クロロアセトキシメチル、ピリジルアセトキシメチル、トリアゾリルアセトキシメチル、イミダゾリルアセトキシメチル、テトラゾリルチオアセトキシメチル、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はアリールでテトラゾール環上を任意に置換されたテトラゾリルチオアセトキシメチルである。
Ｒ3についての別の特定の値は、アセトキシメチル、クロロアセトキシメチル、ホルミルオキシメチル、フェニルアセトキシメチル、（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）アセトキシメチル、（３，４−ジヒドロキシフェニル）アセトキシメチル、３，４−ジ（４−メトキシベンジルオキシ）フェニルアセトキシメチル、クロロメチル、ホルミル、又は２−シアノビニルである。
Ｒ1についての好ましい値は水素であり；Ｒ2についてはカルボキシ、tert−ブトキシカルボニル、又はメトキシカルボニルであり；Ｒ3についてはアセトキシメチル、クロロアセトキシメチル、ホルミルオキシメチル、フェニルアセトキシメチル、（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）アセトキシメチル、（３，４−ジヒドロキシフェニル）アセトキシメチル、クロロメチルホルミル、又は２−シアノビニルであり；Ｒ4については水素又はジフェニルメチルであり；そしてｎについては２である。Ｒ3についてのより好ましい値は、アセトキシメチル、クロロアセトキシメチル、フェニルアセトキシメチル、（３，４−ジヒドロキシフェニル）アセトキシメチル、又は（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）アセトキシメチルである。
Ｒ2についての別の好ましい値はピリジル（例えば２−ピリジル）である。
好ましい化合物のグループは、Ｒ3が−ＣＨ2ＯＲjである式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩である。
別の好ましい化合物のグループは、Ｒ3が−ＣＨ2ＯＲであり；Ｒjがハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、（Ｃ2−Ｃ10）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、又は−ＳＲn（ここでＲnは水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、又はヘテロアリールである）で任意に置換されたＣ2−アルカノイルであり；そして更に、いずれかのアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ベンジル、又はフェネチルは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、（Ｃ2−Ｃ10）アルカノイルオキシ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１，２、又は３の置換基で任意に置換することができる式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩である。
好ましい化合物は、Ｒ1及びＲ2が各々独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−ＣＯＯＲa、−ＣＯＮＲbＲc、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒd、ＯＲe、アリール、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、−Ｓ（Ｏ）mＲf、−ＮＲgＲh、アジド、又はハロであり；Ｒ3が（Ｃ3−Ｃ10）アルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、又は−ＣＨ2Ｒi、（ここで、Ｒiはハロ、シアノ、シアナト、−ＯＲj、−ＮＲkＲl、アジド、−ＳＲm、又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである）であり；Ｒ4は水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、アリール、又はヘテロアリールであり；ｍ及びｎは各々独立して、０，１、又は２であり；Ｒa−Ｒfの各々は独立して水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、又はモルホリニルであり；Ｒg又はＲhの各々は独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリールオキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、又はモルホリニルであるか；又はＲg及びＲhは結合した窒素原子と一緒に、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピラゾリル、インドリル、又はテトラゾリルであり；Ｒjは水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒp）2、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、又は（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、（ここで、各々のＲpは独立して水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、又はヘテロアリールである）であり；各々Ｒk又はＲlは独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒq）2、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリールオキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、又はモルホリニル（ここで、各々のＲqは独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、又はヘテロアリールである）であるか；又はＲk及びＲlは結合した窒素原子と一緒に、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピラゾリル、インドリル、又はテトラゾリルであり；そしてＲmは、水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、シアノ、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、又はモルホリニルであり；ここで、Ｒ1−Ｒ4、Ｒa−Ｒm、又はＲp−Ｒqのいずれかの（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、又はモルホリニルは、１，２、又は３のＺで任意に置換することができ；そして各々のＺは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、（Ｃ2−Ｃ10）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、又は−ＳＲn（ここで、Ｒnは水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、又はヘテロアリールであり；そして更に、Ｚのいずれかのアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ベンジル、又はフェネチルは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、（Ｃ2−Ｃ10）アルカノイルオキシ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１，２、又は３の置換基で任意に置換され得る式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩である。
別の好ましい化合物は、Ｒ1が水素であり；Ｒ2が（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−ＣＯＯＲa、−ＣＯＮＲbＲc、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒd、ＯＲe、アリール、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、−Ｓ（Ｏ）mＲf、−ＮＲgＲh、アジド、又はハロであり；Ｒ3が（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、又は−ＣＨ2Ｒi、（ここで、Ｒiはハロ、シアノ、シアナト、−ＯＲj、−ＮＲkＲl、アジド、−ＳＲm、又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルであり；Ｒ4が水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、アリール、又はヘテロアリールであり；ｍ及びｎは各々独立して０，１、又は２であり；Ｒa−Ｒfの各々は独立して水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、アリール、又はヘテロアリールであり；Ｒg又はＲhの各々は独立して水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、アリール、ベンジル、フェネチルであるか；又はＲg及びＲhは結合した窒素と一緒に、モルホリノ、ピペリジノ、又はピロリジノであり；Ｒjは水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒp）2、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、又は（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、（ここで、各々のＲpは独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、又はヘテロアリールである）であり；Ｒk又はＲlの各々は独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、アリール、ベンジル、又はフェネチルであるか；又はＲk及びＲlは結合した窒素と一緒に、モルホリノ、ピペリジノ、又はピロリジノであり；Ｒmは水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、又は（Ｃ2−Ｃ10）アルキニルであり；ここで、Ｒ1−Ｒ4、Ｒa−Ｒm、又はＲpのいずれかの（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、アリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニルは、任意に、１，２、又は３のＺで置換することができ；各々のＺは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、（Ｃ2−Ｃ10）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、又は−ＳＲn（ここで、Ｒnは水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、又はヘテロアリールである）であり；そして更に、Ｚのいずれかのアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ベンジル、又はフェネチルは、任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、（Ｃ2−Ｃ10）アルカノイルオキシ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１，２、又は３の置換基で置換することができる式（Ｉ）の化合物である。
式Ｉの化合物を調製するために役立つ方法及び中間体が本発明の更なる実施形態として供され、以下の手順によって詳述される。ここで、一般的な基の意味は特に限定しなければ上述の通りである。式（Ｉ）の特定の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物を調製するための中間体としても役立つ。
式Ｉ（式中、Ｒ1は水素であり、Ｒ4はジフェニルメチルであり、ｎは０である、式６）の化合物は、図１のように、式５の対応する化合物の、ジクロロメタン中の酢酸銀及び必要なカルボン酸での処理により調製することができる。その反応は、便利には、実施例１〜６に記載されるように行うことができる。一般に、式（Ｉ）の化合物は、式Ｒ2ＣＯ2Ｈの必要な酸での、適切な触媒（例えば酢酸銀）の存在下での処理により、式18の対応する化合物から調製することができる。その反応は、便利には、以下の実施例１〜６及び34に記載されるのと同様の条件下で行うことができる。
式Ｉ（Ｒ3はヒドロキシメチルである）の化合物は、適切な塩基、例えばピリジンの存在下でのチオウレアでの処理により、式Ｉ（Ｒ3はクロロアセトキシメチルである）の対応する化合物から、調製することができる（T. Greene, P. Wutz“Protective Groupts in Organic Synthesis, Second Edition ; John Wiley and Sons, Inc. ; New York, 1991, p92）。その反応は、便利には、化合物６ｂから化合物13への変換について図に示されるように、ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中で行うことができる。
式Ｉ（Ｒ3はハロメチルである）の化合物は、当該技術で公知である技術、例えばJerry March“Advanced Organic Chemistry”John Wiley & Sons, 4ed. 1992, 431〜433の上記技術を用いて、式Ｉ（Ｒ3はヒドロキシメチルである）の対応する化合物から調製することができる。
式Ｉ（Ｒ3はシアノメチルである）の化合物は、当該技術で公知である技術、例えばJerry March“Advanced Organic Chemistry”John Wiley & Sons, 4ed. 1992, 482のような技術を用いて、式Ｉ（Ｒ3はハロメチルである）の対応する化合物から調製することができる。
式Ｉ（Ｒ3はシアノトメチルである）の化合物は、当該技術で公知である技術、例えばJerry March“Advanced Organic Chemistry”John Wiley & Sons, 4ed. 1992, 387の上記技術を用いて、シアノーゲンハライドとの反応により、式Ｉ（Ｒ3はヒドロキシメチルである）の対応する化合物から調製することができる。
式Ｉ（Ｒ3は−ＣＨ2ＯＲiである）の化合物は、当該技術で公知である技術、例えばJerry March“Advanced Organic Chemistry”John Wiley & Sons, 4ed. 1992, 386-387のような技術を用いて、必要なアルコールＨＯＲiとの反応により、式Ｉ（Ｒ3は−ＣＨ2（ハロ）である）の対応する化合物から調製することができる。
式Ｉ（Ｒ3は−ＣＨ2ＮＲjＲkである）の化合物は、当該技術で公知である技術、例えばJerry March“Advanced Organic Chemistry”John Wiley & Sons, 4ed. 1992, 411-431, 425-427の上記技術を用いて、式Ｉ（Ｒ3は−ＣＨ2（ハロ）である）の対応する化合物から調製することができる。
式Ｉ（Ｒ3はアジドメチルである）の化合物は、当該技術で公知である技術、例えばJerry March“Advanced Organic Chemistry”John Wiley & Sons, 4ed. 1992, 411-413, 428-429のような技術を用いて、式Ｉ（Ｒ3は−ＣＨ2（ハロ）である）の対応する化合物から調製することができる。
式Ｉ（Ｒ3は−ＣＨ2ＳＲiである）の化合物は、当該技術で公知である技術、例えばJerry March“Advanced Organic Chemistry”John Wiley & Sons, 4ed. 1992, 407の上記技術を用いて、必要なチオールＨＳＲiとの反応により、式Ｉ（Ｒ3は−ＣＨ2（ハロ）である）の対応する化合物から調製することができる。
式Ｉ（ｎは２である）（式７）の化合物は、式６の化合物の式７の化合物への変換について図１に示されるように、例えばメタ−クロロペル安息香酸（mCPBA）を用いることにより、式Ｉ（ｎは０である）の対応する化合物の酸化により調製することができる。
式Ｉ（ｎは１である）の化合物は、１当量の許容される酸化剤、例えばmCPBAを用いて、式Ｉ（ｎは０である）の対応する化合物の酸化により調製することができる。
式Ｉ（式中、Ｒ4は水素である）の化合物は、式７の化合物の式８の化合物への変換について図２に示されるような、当該技術において公知である技術を用いて、加水分解により、式Ｉ（式中、Ｒ4は水素以外である）の対応するエステルから一般に調製することができる。
式Ｉ（Ｒ2はカルボキシである）の化合物は、式７の化合物の式８の化合物への変換について図２に示されるように、当該技術で公知である技術を用いて、加水分解により、式Ｉの対応するエステルから調製することができる。
式Ｉ（Ｒ1はカルボキシである）の化合物は、当該技術で公知である技術を用いて、加水分解により式Ｉの対応するエステルから調製することができる。
式Ｉ（Ｒ3は（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオアセトキシメチルである）の化合物は、式７ｂの化合物の式７ｇの化合物への変換について図２に示されるように、当該技術で公知である技術を用いて、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメルカプタンとの反応により、式Ｉ（Ｒ3はクロロアセトキシメチルである）の対応する化合物から調製することができる。例えば、その反応は、便利には、実施例13又は14に記載されるように行うことができる。
式Ｉ（Ｒ3はクロロメチルである）の化合物（式10）は、適切な溶媒中での塩化銅（II）での処理により、図３に示されるように、式５の対応する化合物から調製することができる。例えば、その反応は、便利には、実施例22又は23に記載されるように行うことができる。
式Ｉ（Ｒ3はホルミルである）の化合物は、式13の化合物の式14の化合物への変換について図４に示されるように、当該技術で公知である技術を用いて、酸化により、式Ｉ（Ｒ3はヒドロキシメチルである）の対応する化合物から調製することができる。その反応は、便利には、実施例30に記載されるように、式13のアルコールを、オキサリルクロライドで、ジメチルスルホキシド及び適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、処理することにより、行うことができる。
式Ｉ（Ｒ3は１−アルケニル置換基である）の化合物は、一般に、式14の化合物の式15の化合物への変換について図４に示されるように、当該技術で公知である技術を用いて、必要なイリド又は安定化イリドとの反応により、式Ｉ（Ｒ3はホルミルである）の対応する化合物から調製することができる。
図７に示すように、化合物６ｉは、実施例６に記載されるのと同様の条件下での３，４−ジ−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル酢酸及び酢酸銀での処理により、化合物５ａから調製することができる。実施例12に記載されるのと同様の条件下でのmCPBAでの酸化は、式７ｉのスルホキシドを供する。標準条件下（例えば実施例21に記載されるのと同様の条件）での化合物７ｉの脱プロトン化は、式（Ｉ）の二酸を供し、それは、標準条件下での適切な塩基（例えば重炭酸ナトリウム）での処理により式８ｉの二塩に変換することができる。
図８に示すように、式29ａ又は29ｂの化合物は、式19ａ又は式19ｂの化合物を供するために、ベンジル又はベンズヒドリルエステルの形成により６−アミノペニシラン酸（６−APA）から調製することができる。アリルクロロホルメートとの反応は、Ｎ−アリルオキシカルボニル誘導体20ａ又は20ｂを供する。スルフィドのスルホキシドへの酸化は化合物21ａ及び21ｂを供し、これらはメルカプトベンゾチアゾールと共に加熱して環の開いたジスルフィド22ａ及び22ｂを供する。次に化合物22ａを２等量のAgOAcの存在下で過剰な酢酸で処理して２β−置換化ペナム23ａ及びセファム24ａの４：１混合物を供した。同様に、化合物22ｂを２等量のAgOAcの存在下で過剰でフェニル酢酸で処理して各々２β−置換化ペナム23ｂ及び対応するセファム24ｂの４：１混合物を供した。これらの混合物を分離して精製されたペナム23ａ及び23ｂを供し、それらを触媒量のPd(PPh3)4の存在下での（ｎ−Bu）3SnHとの反応により窒素下で脱保護化し、アミン25ａ及び25ｂを供した。イソプロピルニトライトでの処理により、対応するジアゾ化合物を供し、それを触媒量のRh2OAc4の存在下での過剰なプロピレンオキシドとの反応により直ちに対応するペトンに変換した。それらのケトンを、Wittig試薬〔（２−ピリジル）メチレン〕トリフェニルホスホランとの反応により誘導化し、アルケン27ａ及び27ｂを作り、それらを過剰なMCPBAで酸化してスルホン28ａ及び28ｂを作り出した。スルホン28ａを還流EtOAc中でのLiIとの反応により脱保護化し、ナトリウム塩29ａを作った。スルホン28ｂをアニソール中のトリフルオロ酢酸との反応により脱保護化し、次に重炭酸ナトリウムでの処理によりナトリウム塩29ｂを作り出した。
本発明の化合物の調製のための有用な中間体は、式18の化合物である。図５に示されるように、式18の化合物は、式３の６−アルキリデンペニシラネートを供するために、６−オキソペニシリネート２（Hagiwara, D. F. ; Sawada, K. ; Ohnami, T. ; Aratani, M. ; Hashimoto, M., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 578 (1982)）の、式Ｒ1Ｒ2（＝PPh3の化合物での処理により、調製することができる。式３の化合物のCH2Cl2中の１等量のCPBAとの反応により、式４のスルホキシドを供し、それは、２−メルカプトベンゾチアゾールの存在下でのトルエン中で加熱還流して式（18）のジスルフィドを得ることができる。
本発明の化合物の調製のための別の有用な中間体は、イリド、例えばＲ1Ｒ2Ｃ＝PPh3のイリドである。イリドは、当該技術において公知の技術、例えばJerry March（“Advanced Organic Chemistry”John Wiley & Sons, 4ed. 1992, 956〜963に記載されるような技術を用いて調製することができる。適切なイリドは、1997年１月29日に発行された米国特許5,597,817：及び1997年３月13日に発行された米国特許5,629,306にも開示される。
先に記載される合成法に用いられる出発材料の多くは市販されているか、又は科学文献に報告されていることに注意のこと。任意に、上述の合成手順の全部又は一部の間に保護基を用いることが要求され得ることにも注意のこと。このような保護基並びにそれらの導入及び除去のための方法は当該技術において公知である（Greene, T. W. ; Wutz, P. G. M.“Protective Groups in Organic Synthesis”second edition, 1991, New York, John Wiley & Sons, Inc.）。
化合物が安定な非毒性の酸又は塩基塩を形成するのに十分に塩基性又は酸性である場合、塩としての化合物の投与が適切であり得る。医薬として許容される塩の例は、生理的に許容される陰イオンを形成する酸と共に形成された有機酸付加塩、例えばトシレート、メタンスルホネート、アセテート、シトレート、マロネート、タートレート、スクシネート、ベンゾエート、アスコルベート、α−ケトグルタレート、及びα−グリセロホスフェートである。適切な無機塩、例えば塩酸、硫酸、硝酸、重炭酸、及び炭酸塩も形成することができる。
医薬として許容される塩は、当該技術で公知の標準的手順を用いて、例えば十分に塩基性の化合物、例えばアミンを、生理的に許容される陰イオンを供する適切な酸と反応させることにより得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム又はチリウム）又はアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩も作ることができる。
本発明の好ましい塩には、Ｒ1又はＲ2がカルボキシであり、Ｒ4が水素である式（Ｉ）の酸から調製された二塩が含まれる。好ましい塩には、Ｒ4が水素である式（Ｉ）の酸から調製された一塩（例えばナトリウム塩）も含まれる。本発明は、本発明の化合物を調製するための方法であって、式（Ｉ）の対応する化合物から一、二、又は三塩を形成することを含む方法も供する。
式Ｉの化合物は、医薬組成物として製剤し、所定の投与の経路に適合した種々の形態で、即ち経口、非経口、静脈内、筋肉、局所的、又は皮下経路により、哺乳動物ホスト、例えばヒト患者に投与することができる。
これにより、本化合物は、全身的に、例えば経口的に医薬として許容されるビヒクル、例えば不活性希釈剤又は同化可能な食用担体と組み合わせて投与することができる。それらは硬質又は軟質シェルゼラチンカプセルで被包しても、錠剤に圧縮しても、又は患者の食事の食料に直接組み込んでもよい。経口的治療投与のために、活性化合物は、１又は複数の賦形剤と組み合わせて、摂取可能な錠剤、口内用の錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハー等の形態で用いることができる。このような組成物及び調製物は、少くとも0.1％の活性成分を含むべきである。組成物及び調製物の割合は、もちろん種々であり得るが、便利には、所定の単位投与形態の約２〜約60重量％であり得る。このような治療に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与レベルが得られるであろうような量である。
錠剤、トローチ、丸剤、カプセル等は、次のものを含み得：バインダー、例えばトラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ又はゼラチン、賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；分解剤、例えばコーンスターチ、ポテトデンプン、アルギン酸等；滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；及び甘味剤、例えばスクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルタム又は芳香剤、例えばペパーミント、冬緑油、又はサクランボ調味料を添加することができる。単位投与形態がカプセルである場合、それは、上述の型の材料に加えて、液体単体、例えば植物油又はポリエチレングリコールを含み得る。種々の他の材料も、コーティングとして、又は固体単位投与形態の物理形態を改良するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤、又はカプセルには、ゼラチン、ワックス、セラック又は糖等をコーティングすることができる。シロップ又はエリキシルは、活性成分、甘味剤としてスクロース又はフルクトース、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、染料及び調味料、例えばサクランボ又はオレンジ調味料を含み得る。もちろん、いずれの単位投与形態を調製するのに用いられるいずれの材料も、用いる量において医薬として許容されかつ実質的に非毒性であるべきである。更に、活性化合物は、徐放性調製物及び装置に組み込むことができる。
活性化合物は、注入又は注射により静脈内又は腹腔内に投与することもできる。活性化合物又はその塩の溶液は、水中に調製することができ、任意に非毒性界面活性剤と混合することができる。分散剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びそれらの混合物中に及び油中に調製することもできる。通常の保存及び使用の条件下において、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐために防腐剤を含む。
注入又は注射のために適した医薬投与形態は、任意にリポソーム内にカプセル化された、滅菌された注入可能な又は注射可能な溶液又は分散液の即座の調製のために適合した活性成分を含む滅菌した水溶液もしくは分散物又は滅菌した粉末を含み得る。全ての場合において、最終的な投与形態は滅菌された流体で製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならない。液体担体又はビヒクルは、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、非毒性グリセリルエステル、及びそれらの混合物を含む溶媒又は液体分散媒体であり得る。正確な流動性は、例えばリポソームの形成により、分散物の場合に必要とされる粒径の維持により、又は界面活性剤の使用により維持され得る。微生物の作用の防止は、種々の抗細菌及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサル等によってもたらされ得る。多くの場合において、等張剤、例えば糖、緩衝液又は塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注入可能な組成物の長期の吸収は、吸収を遅らせる剤、例えばアルミニウムモノステアレート及びゼラチンの組成物を用いることによってもたらされ得る。
滅菌された注入可能な溶液は、適切な溶媒中の要求される量の活性成分に、必要に応じて先に列記した種々の他の成分を組み込み、次にろ過滅菌することにより調製される。滅菌された注入可能な溶液の調製のための滅菌された粉末の場合、調製のための好ましい方法は、先に滅菌ろ過された溶液中に存在する活性成分＋いずれかの更に要求される成分の粉末を作り出す真菌乾燥及び凍結乾燥である。
局所的投与のために、本化合物は、純粋な形態で、即ちそれらが液体である場合、適用することができる。しかしながら、固体又は液体であり得る皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて、組成物又は調製物としてそれらを皮膚に投与することが一般に要求されよう。
有用な固体担体は、細かく分割された固体、例えばタルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナ等を含む。有用な液体担体は、水、アルコールもしくはグリコール又は水−アルコール／グリコール混合物を含み、ここで本化合物は、任意に非毒性界面活性剤の補助下で、有効レベルで溶解され又は分散され得る。所定の使用のためにその特性を最適化するために、芳香剤及び更なる抗微生物剤のようなアジュバントを加えることができる。生じた液体組成物は、吸収性パッドから適用しても、包帯及び他の医薬材料に浸含させるのに用いても、又はポンプ型もしくはエーロゾル噴霧器を用いて影響を受けた領域に噴霧してもよい。
シックナー、例えば合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコール、改良したセルロース又は改良した無機材料も液体担体と共に、使用者の皮膚への直接の適用のために、広げることができるペースト、ゲル、軟膏、ケッケン等を形成するために用いることもできる。
式Ｉの化合物を皮膚に送り出すのに用いることができる有用な皮膚科学的組成物の例は、Jacquetら（米国特許4,608,392）、Geria（米国特許4,992,478）、Smithら（米国特許4,559,157）及びWortzmen（米国特許4,820,508）に開示される。
式Ｉの化合物の有用な投与量は、動物モデルにおけるそれらの試験管内活性及び生体内活性を比較することにより決定することができる。マウス及び他の動物における有効な投与量のヒトへの補外のための方法は、当業者に周知である；例えば米国特許4,938,949を参照のこと。
一般に、液体組成物、例えばローション中の式Ｉの化合物の濃度は、約0.1〜25重量％、好ましくは約0.5〜10重量％であろう。ゲル又は粉末のような半固体又は固体組成物中の濃度は、約0.1〜５重量％、好ましくは約0.5〜2.5重量％であろう。注射、注入又は経口摂取のための一回の投与量は、一般に50〜1500mgの間で種々であろう。そして成人のために、例えば１日１〜３回、約0.5〜50mg／kgのレベルを供するよう投与することができる。
従って、本発明は、有効量の上述の式Ｉの化合物；又はその医薬として許容される塩；及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物を供する。本発明は、有効量の上述の式Ｉの化合物；又はその医薬として許容される塩；βラクタム抗生物質；及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物も供する。本発明の医薬組成物に用いるためにいずれのβ−ラクタム抗生物質も適している。当該技術で公知であるβ−ラクタム抗生物質には、R. B. Morin及びM. Gorin（M. Eds. ; Academic Press, New York, 1982 : vol. 1-3）により開示されるものがある。本発明の医薬組成物に用いるのに適した好ましいβ−ラクタム抗生物質には、クラスＡ及びクラスＣβ−ラクタマーゼにより有利に誘導されるβ−ラクタム抗生物質、例えばアモキシシリン、ピペラシリン、アンピシリン、セフチゾキシム、セホタキシム、セフロキシム、セファレキシン、セファクロル、セファロリジン、及びセフタジジムがある。
本発明の化合物がβ−ラクタマーゼインヒビターとして機能する能力は、以下に記載のテストを用いて、又は当該技術で公知である他のテストを用いて、証明することができる。
本発明の代表的な化合物、並びに周知の市販のインヒビタークラブラン酸及びタゾバクタム、及び先に報告された２β−メチル化合物9(Buynakら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1513 (1995))（構造については図６を参照のこと）を、エンテロバクター・クロアカエ（Enterobacter cloacae）のβ−ラクタマーゼＰ99及びTEM−１のインヒビターとして評価した。各々の化合物のIC50値は次の通り決定した。酵素（2.56mM）及びインヒビター（＜0.64μＭ）の希釈溶液の10分のインキュベーションの後、そのインキュベーション混合物の50μＬアリコートを、１mLニトロセフィン（基質）溶液に更に希釈し、加水分解の速度を、時間の関数としてニトロセフィンの吸光度をモニターすることにより、１分間の間、測定した。
結果を表１に要約する。化合物８ａ，８ｂ，８ｄ、及び８ｇのβ−ラクタマーゼ阻害活性はTEM−１について少くとも10倍、化合物９の活性より大きく；化合物８ａ及び８ｃのβ−ラクタマーゼ阻害活性は、Ｐ99についてほぼ２倍、化合物９の活性より大きい。化合物８ａ，８ｂ，８ｄ及び８ｇは、現在市販されているインヒビタークラブラン酸及びタゾバクタムよりも活性が大きい。更に、化合物29ａ及び29ｂは、TEM1及びＰ99に対する潜在的なβ−ラクタマーゼ阻害活性を証明する。
本発明の化合物は、β−ラクタマーゼインヒビターとしての活性を有することが示されている。従って、本発明は、β−ラクタマーゼを有効量の式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩に接触させることにより、β−ラクタマーゼを阻害することを含む方法を供する。β−ラクタマーゼは、試験管内又は生体内で請求項１に記載の化合物と接触させることができる。本発明は、有効な阻害量の式Ｉの化合物；又はその医薬として許容される塩を投与することにより、治療の必要な哺乳動物（好ましくはヒト）においてβ−ラクタマーゼを阻害することを含む治療方法も供する。
本発明の化合物はβ−ラクタマーゼ酵素を阻害するので、それらは、このような酵素によって分解されるβ−ラクタム抗生物質の有効性を増加させるのにも役立ち得る。従って、本発明は、有効量の式Ｉの化合物；又はその医薬として許容される塩と組み合わせて、必要な哺乳動物（好ましくはヒト）にβ−ラクタム抗生物質を投与することにより、β−ラクタム抗生物質の活性を増強する（検出可能な量だけ増加させる）ことも含む方法を供する。
本発明は、有効にβ−ラクタマーゼを阻害する量の式Ｉの化合物；又はその医薬として許容される塩と組み合わせて、有効量のβ−ラクタム抗生物質を投与することにより、哺乳動物（好ましくはヒト）においてβ−ラクタム耐性細菌の感染を治療することを含む方法も供する。
更に、本発明は、医薬療法に用いるため（好ましくはβ−ラクタム耐性感染を治療するのに用いるため）の式Ｉの化合物、並びに哺乳動物においてβ−ラクタマーゼ活性を減少させるために役立つ薬剤の製造のための式Ｉの化合物の使用を供する。
本発明の化合物は、特定の６−アルキリデン置換基及び特定の２β−置換基を有する。この構造的特徴の組合せは、β−ラクタマーゼのインヒビターとして極めて高い活性を示し得る化合物を供する。更に、本発明の化合物は、治療剤として周知の化合物に優る他の生物学的又は薬理学的特性を有し得る。
本発明は、以下の非限定的な例（但し、実施例22〜33は、参考例）により詳述されよう。
実施例１．ベンズヒドリル２β−（アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート（６ａ）。
CH2Cl2中の式５ａの化合物（0.70ｇ、1.086mmol）の溶液に、AcOH（2.78ｇ、46.68mmol）及びAgOAc（0.376ｇ、2.26mmol）を加え、その反応物を４時間、撹拌した。次にその反応混合物をセライト床を通してろ過し、そのろ液を飽和NaHCO3溶液で洗った。その有機層を乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してタイトル化合物６ａを供した（390mg、66.8％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.39-7.26（10H，m），6.95（1H，s），6.18（1H，s），6.01（1H，s），4.95（1H，s），4.12（1H，d），3.77（1H，d），2.09（3H，s），1.51（9H，s），1.24（3H，s）。
式５ａの中間体を次の通り調製した。
ａ．ベンズヒドリル６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニルメチレン〕ペニシリネート（３ａ）。−78℃の50mLの無水CH2Cl2中の化合物２、ベンズヒドリル６−オキソペニシリネート−（3.6ｇ、9.4mmol）（J. D. Buynakら、J. Org. Chem., 58, 1325-1335 (1993)）の溶液に、更に50mLの無水CH2Cl2中の（tert−ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（3.6ｇ、9.56mmol）の溶液を加えた。その反応物を、−78℃で80分、撹拌し、次に400mlの冷飽和NH4Cl水溶液を含む分離漏斗に注いだ。その層を分離し、その分性層と50mL CH2Cl2で２回、抽出した。その組み合わせた有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮した。生じた材料をカラムクロマトグラフィー（SiO2、CH2Cl2）によって更に精製し、白色の泡（2.38ｇ、53％収率）を供した。1H NMR（CDCl3）：δ7.40-7.27（10H，m），6.93（1H，s），6.17（1H，d，J=4Hz），5.97（1H，d，J=4Hz），4.63（1H，s），1.54（3H，s），1.49（9H，s），1.25（3H，s）。
ｂ．ベンズヒドリル６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネートスルホキシド（４ａ）。CH2Cl2中の化合物３ａ、ベンズヒドリル６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネート（4.5ｇ、9.349mmol）の溶液に、一部分のmCPBA（2.32ｇ、9.394mmol）を加え、その反応混合物を室温で１時間、撹拌した。その反応混合物をNaHCO3溶液で洗い、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製してβ：αスルホキシドの５：１混合物を供した（2.93ｇ、63％）。1H NMR（CDCl3）（β−スルホキシド）：δ7.37-7.31（10H，m），7.00（1H，s），6.50（1H，s），5.67（1H，s），4.77（1H，s），1.67（3H，s），1.52（9H，s），0.98（3H，s）。1H NMR（α−スルホキシド）：δ7.37-7.31（10H，m），7.00（1H，s），6.02（1H，s），5.33（1H，s），4.79（1H，s），1.68（3H，s），1.51（9H，s），0.96（3H，s）。
ｃ．４−（２′−ベンゾチアゾリルジチオ）−３−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチレン〕−１−（１′−ジフェニルメチルオキシカルボニル−２′−メチルプロプ−２′−エニル〕アゼチジン−２−オン（５ａ）。トルエン中の化合物４、ベンズヒドリル６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネートスルホキシド（2.35ｇ、4.74mmol）の溶液に、２−メルカプトベンゾチアゾール（0.792ｇ、4.74mmol）を加え、その反応物を4.5時間、還流加熱した。減圧下で揮発性物質を除去して化合物５ａを供した（3.15ｇ、100％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.86（1H，d，J=8Hz），7.71（1H，d，J=8Hz），7.42-7.25（12H，m），6.88（1H，s），6.09（1H，s），5.96（1H，s），5.14（1H，s），5.12（1H，s），5.00（1H，s），1.88（3H，s），1.49（9H，s）。
実施例２．ベンズヒドリル２β−（クロロアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート（６ｂ）。
CH2Cl2（100mL）中の５ａ（2.3ｇ、3.57mmol）、クロロ酢酸（14.4ｇ、153mmol）及びAgOAc（1.24ｇ、7.4mmol）の溶液を室温で５時間、撹拌した。その反応混合物をろ過し、ろ液を飽和NaHCO3で洗った（２×100mL）。その有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（溶離液としてチンノCH2Cl2：ヘキサン）により精製してタイトル化合物を供した（1.4ｇ、69％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.39-7.30（m，10H），6.95（s，1H），6.19（s，1H），6.02（s，1H），4.93（s，1H），4.24（d，J=11.6Hz，1H），4.13（d，J=14.8Hz，1H），4.07（d，J=14.8Hz，1H），3.85（d，J=11.6Hz，1H），1.51（s，9H），1.26（s，3H）。
実施例３．ベンズヒドリル２β−（ホルミルオキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート（６ｃ）。
CH2Cl2（45mL）中の５ａ（1.5ｇ、2.33mol）、97％ギ酸（4.02mL、101.3mmol）及びAgOAc（0.81ｇ、484mmol）を室温で５時間、撹拌した。その反応混合物をろ過し、そのろ液を飽和NaHCO3水溶液で洗った（２×50mL）。その有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、粗ホルメート（1.05ｇ、86％）を供し、それを直接、スルホンに酸化した。
実施例４．ベンズヒドリル２β−（フェニルアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート（６ｄ）。
CH2Cl2（80mL）中のジスルフィド５ａ（2.0ｇ、3.31mmol）、フェニル酢酸（19.4ｇ、142.4mmol）及びAgOAc（1.15ｇ、6.88mmol）の混合物を室温で５時間、撹拌した。その反応混合物をセライトを通してろ過し、NaHCO3溶液で洗った（２×100mL）。その有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製してタイトル化合物６ｄを供した（1.04ｇ、51％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.37-7.23（m，15H），6.94（s，1H），6.16（s，1H），5.99（s，1H），4.91（s，1H），4.14（d，J=11.9Hz，1H），3.78（d，J=11.9Hz，1H），3.67（ABq，2H），1.51（s，9H），1.15（s，3H）。
実施例５．ベンズヒドリル２β−（アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート（６ｅ）。
CH2Cl2（15mL）中のジスルフィド５ｂ（350mg、0.581mmol）、酢酸（1.44mL、25.27mmol）及びAgOAc（0.201ｇ、1.21mmol）を室温で５時間、撹拌した。その反応混合物をセライトでろ過し、NaHCO3水溶液で洗った（２×20mL）。その有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製してタイトル化合物６ｅを供した（190mg、75％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.32-7.18（m，10H），6.89（s，1H），6.22（s，1H），5.99（s，1H），4.86（s，1H），4.03（d，J=11.8Hz，1H），3.74-3.72（m，4H），2.01（s，3H），1.15（s，3H）。
中間体ジスルフィド５ｂを次の通り調製した。
ａ．ベンズヒドリル６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネート（３ｂ）。無水THF（20mL）中のケトン２の溶液（2.0ｇ、5.25mmol）に、THF（20mL）中のメチル（トリフェニルホスホルアニリデン）アセテート（1.75ｇ、5.25mmol）を加え、その反応混合物を45分、−78℃で撹拌した。その反応混合物を飽和NH4Cl水溶液（50mL）に注ぎ、ジクロロメタン（60mL）で抽出した。その有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して３ｂを作った（1.35ｇ、50％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.37-7.30（10H，m），6.96（1H，s），6.30（1H，s），6.30（1H，d，s），4.66（1H，s），3.81（3H，s），1.56（3H，s），1.27（3H，s）。
ｂ．ベンズヒドリル６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネートスルホキシド（４ｂ）。CH2Cl2（20mL）中のスルフィド３ｂ（1.2ｇ、2.75mmol）の溶液に、70％mCPBA（0.68ｇ、2.75mmol）を加え、その反応混合物を室温で30分、撹拌した。次にその反応混合物を飽和NaHCO3水溶液（30mL）に注ぎ、その有機層を分離して、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して４ｂを供した（1.10ｇ、88％）。1H NMR（α−スルホキシド）：δ7.37-7.30（10H，m），7.00（1H，s），6.59（1H，s），5.69（1H，s），4.78（1H，s），3.83（s，3H），1.67（3H，s），0.98（3H，s）。
ｃ．４−（２′−ベンゾチアゾリルジチオ）−３−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）メチレン〕−１−〔１′−（ジエチルメチルオキシカルボニル）−２′−メチルプロプ−２′−エチル〕アゼチジン−２−オン（５ｂ）。トルエン（35mL）中のスルホキシド４ｂ（1.1ｇ、2.43mmol）及び２−メルカプトベンゾチアゾール（0.405ｇ、2.43mmol）を４時間、還流温度に加熱した。真空下で揮発物質を除去し、ジスルフィド５ｂ（1.46ｇ、100％）を作った。1H NMR（CDCl3）：δ7.78（1H，d，J=8.0Hz），7.62（1H，d，J=8.0Hz），7.35-7.06（12H，m），6.81（1H，s），6.09（1H，s），5.93（1H，s），5.06（1H，s），5.05（1H，s），4.89（1H，s），3.60（3H，s），1.8（3H，s）。
実施例６．ベンズヒドリル２β−（クロロアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート（６ｆ）。
CH2Cl2（60mL）中のジスルフィド５ｂ（2.0ｇ、3.32mmol）、クロロ酢酸（13.42ｇ、142.82mmol）及びAgOAc（1.15ｇ、6.91mmol）の混合物を、室温で５時間、撹拌した。その反応混合物をセライトでろ過し、NaHCO3水溶液で洗った（２×100mL）。その有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製してタイトル化合物６ｆを供した（1.2ｇ、77％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.38-7.29（m，10H），6.96（s，1H），6.31（s，1H），6.07（s，1H），4.94（s，1H），4.20（d，J=12.3Hz，1H），4.11（d，J=16.8Hz，1H），4.08（d，J=16.8Hz，1H），3.85（d，J=12.3Hz，1H），3.81（s，3H），1.24（s，3H）。
実施例７．ベンズヒドリル２β−（アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート−１，１−ジオキシド（７ａ）。
CH2Cl2（10mL）及びpH6.4リン酸緩衝液110mL中のベンズヒドリル２β−（アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（tert−ブトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネート（290mg、0.54mmol、６ａ）に、mCPBA（293mg、1.18mmol）を加えた。その混合物を18時間、室温で撹拌し、次にCH2Cl2（10mL）で希釈した。その有機層をNaHCO3溶液（25mL）で洗い、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製してタイトル化合物を供した（226mg、73％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.37-7.33（10H，m），6.97（1H，s），6.49（1H，s），5.47（1H，s），4.85（1H，s），4.51（1H，d，J=），4.35（1H，d，J=），2.08（3H，s），1.54（9H，s），1.18（3H，s）；IR（CHCl3）：1799，1751.7；13C NMR（CDCl3）：δ169.76，165.55，165.03，161.94，143.99，138.65，138.52，128.87，128.76，128.54，127.56，127.13，127.18，84.09，79.67，72.67，65.63，64.17，60.90，27.89，20.56，15.57。
実施例８．ベンズヒドリル２β−（クロロアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシド（７ｂ）。
CH2Cl2（30mL）中のジスルフィド６ｂ（1.29ｇ、2.1mmol）の溶液に、一部分のmCPBA（70％、0.8ｇ、4.62mmol）、次にpH6.4リン酸緩衝液を加え、その反応混合物を一晩、撹拌した。その有機層を分離し、飽和NaHCO3（１×50mL）で洗い、乾燥させ（Na2SO4）濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてCH2Cl2）により精製し、タイトル化合物７ｂを供した（0.893ｇ、70.5％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.39-7.30（10H，m），6.99（1H，s），6.53（1H，s），5.50（s，1H），4.86（s，1H），4.61（d，J=12.19Hz，1H），4.47（d，J=12.19Hz，1H），4.12（d，J=15.18Hz，1H），4.06（d，J=15.18Hz，1H），1.54（s，9H），1.27（s，3H）。
実施例９．ベンズヒドリル２β−（ホルミルオキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシド（７ｃ）。
粗ホルメート６ｃ（1.05ｇ、2.01mmol）をCH2Cl2（25mL）に溶かし、mCPBA（70％、1.385ｇ、8.03mmol）及びpH6.4リン酸緩衝液（25mL）を加えた。その反応混合物を室温で15時間、撹拌した。その有機層を分離し、飽和NaHCO3水溶液（50mL）で洗い、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製してタイトル化合物７ｃを供した（0.76ｇ、68％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.42-7.28（m，10H），6.98（s，1H），6.52（s，1H），5.48（s，1H），4.81（s，1H），4.59（d，J=12.16Hz，1H），4.49（d，J=12.16Hz，1H），1.51（s，9H），1.21（s，3H）。
実施例10．ベンズヒドリル２β−（フェニルアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシド（７ｄ）。
CH2Cl2（20mL）中のスルフィド６ｄ（0.65ｇ、1.06mmol）の溶液に、一部のmCPBA（70％、0.58ｇ、2.33mmol）、次にpH6.4リン酸緩衝液（20mL）を加え、その反応混合物を一晩、撹拌した。その有機層を分離し、飽和NaHCO3水溶液で洗い（１×20mL）、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製してタイトル化合物７ｄを供した（0.490ｇ、71.6％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.37-7.26（15H，m），6.95（1H，s），6.47（1H，s），5.46（s，1H），4.80（s，1H），4.54（d，J=12.3Hz，1H），4.36（d，J=12.3Hz，1H），3.65（s，2H），1.53（s，9H），1.09（s，3H）。
実施例11．ベンズヒドリル２β−（アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）メチレン〕−ペニシリネート１，１−ジオキシド（７ｅ）。
CH2Cl2（10mL）及びpH6.4リン酸緩衝液（10mL）中のベンズヒドリル２β−（アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート（６ｅ、190mg、0.43mmol）の溶液に、mCPBA（225mg、0.913mmol）を加えた。その混合物を室温で18時間、撹拌し、次にCH2Cl2（10mL）で希釈した。その有機層をNaHCO3溶液（25mL）で洗い、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製してタイトル化合物７ｅを供した（140mg、68.9％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.39-7.23（10H，m），6.98（1H，s），6.59（1H，s），5.46（1H，s），4.82（1H，s），4.57（1H，d，J=12.2Hz），4.37（1H，d，J=12.2Hz），3.86（s，3H），2.02（3H，s），1.19（3H，s）。
実施例12．ベンズヒドリル２β−（クロロアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシド（７ｆ）。
CH2Cl2（20mL）及びpH6.4リン酸緩衝液（20mL）中のベンズヒドリル２β−（クロロアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネート（６ｆ、1.2ｇ、2.55mmol）の溶液に、mCPBA（70％、1.38ｇ、5.61mmol）を加えた。その混合物を室温で18時間、撹拌し、次にCH2Cl2（20mL）で希釈した。その有機層をNaHCO3溶液（50mL）で洗い、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製してタイトル化合物７ｆを供した（920mg、72％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.39-7.28（10H，m），6.99（1H，s），6.61（1H，s），5.47（1H，s），4.82（1H，s），4.67（1H，d，J=12.2Hz），4.49（1H，d，J=12.2Hz），4.07（ABq，2H），3.85（s，3H），1.20（3H，s）。
実施例13．ベンズヒドリル２β−〔〔（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ〕アセトキシメチル〕−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシド（７ｇ）。
アセトン−水（８mL、３：１）中のクロライド７ｂ（0.40ｇ、0.663mmol）、５−メルカプト−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（93mg、0.796mmol）及びNaHCO3（67mg、0.796mmol）の混合物を室温で６時間、撹拌した。その反応混合物をCH2Cl2（50mL）で希釈し、５％NaHCO3溶液（50mL）で洗った。その有機層を乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液として５％EtOAc／CH2Cl2）により精製してタイトル化合物７ｇを供した（0.29ｇ、64％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.37-7.32（m，10H），6.97（s，1H），6.52（s，1H），5.54（s，1H），4.83（s，1H），4.61（d，J=12.14Hz，1H），4.44（d，J=12.14Hz，1H），4.21（d，J=15.67Hz，1H），4.11（d，J=12.67Hz，1H），3.95（s，3H），1.53（s，9H），1.24（s，3H）。
実施例14．ベンズヒドリル２β−〔〔１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ〕アセトキシメチル〕−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシド（７ｈ）。
アセトン−水（４mL、３：１）中のクロライド７ｆ（200mg、0.397mmol）、５−メルカプト−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（55mg、0.477mmol）及びNaHCO3（40mg、0.477mmol）を室温で６時間、撹拌した。その反応混合物をCH2Cl2（30mL）で希釈し、５％NaHCO3溶液で洗った。その有機層を乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（溶離液として５％EtOAc／CH2Cl2）により精製してタイトル化合物７ｈを供した（0.178ｇ、77％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.36-7.33（m，10H），6.97（s，1H），6.61（s，1H），5.54（s，1H），4.81（s，1H），4.66（d，J=12.12Hz，1H），4.48（d，J=12.12Hz，1H），4.19（d，J=16.81Hz，1H），4.09（d，J=16.81Hz，1H），4.03（s，3H），3.89（s，3H），1.25（s，3H）。
実施例15．２β−（アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−カルボキシメチレン〕−ペニシリン酸−１，１−ジオキシドの二ナトリウム塩（８ａ）。
０℃のアニソール（1.7mL、15.8mmol）中のベンズヒドリル２β−（アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（tert−ブトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネート−１，１−ジオキシド（300mg、0.526mmol、７ａ）の溶液に、アルゴン下で５分にわたり、トリフルオロ酢酸（4.86mL、63.26mmol）を加えた。その反応混合物を０℃で20分、30℃で２分、撹拌した。過剰なTFAを真空で除去した。その残留物を再びEtOAc（10mL）に溶かし、NaHCO3水溶液（５mL中44mg）で処理し、水性層を逆相クロマトグラフィー（溶離液として脱イオン水）により精製してタイトル化合物８ａを供した（160mg、77.6％）。1H NMR（D2O）：δ6.53（1H，s），5.62（1H，S），4.52（1H，d，J=），4.38（1H，s），4.36（1H，d，J=），1.98（3H，s），1.41（3H，s）。
実施例16．２β−（クロロアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−カルボキシメチレン〕−ペニシリネート１，１−ジオキシドの二ナトリウム塩（８ｂ）。
スルホン７ｂ（190mg、0.315mmol）をアニソール（1.03mL、9.45mmol）に溶かし、氷浴中で冷やした。この溶液に、トリフルオロ酢酸（2.92mL、37.84mmol）を加え、０℃で30分間、撹拌を続けた。揮発物質を真空下で除去し、その残留物をEtOAc（20mL）に溶かし、その溶液をNaHCO3溶液（15mLのH2O中53mg）で抽出した。次にこの溶液をCHP20P（Mitsubishi Chemical Corporation）のカラムに流し、二塩８ｂを脱イオン水で溶出した（60mg、45％）。1H NMR（D2O）：δ6.58（s，1H），5.67（s，1H），4.69（d，J=12.36Hz，1H），4.54（d，J=12.36Hz，1H），4.45（s，1H），4.23（s，2H），1.47（s，3H）。
実施例17．２β−（ホルミルオキシメチル）−６−〔（Ｚ）−カルボキシメチレン〕−ペニシリネート１，１−ジオキシドの二ナトリウム塩（８ｃ）。
スルホン７ｃ（310mg、0.558mmol）をアニソール（1.82mL、16.75mmol）に溶かし、氷浴中で冷やした。この溶液に、トリフルオロ酢酸（5.16mL、67.02mmol）を加え、撹拌を０℃で30分、続けた。揮発性物質を真空下で除去し、その残留物をEtOAc（30mL）に溶かし、その溶液をNaHCO3溶液（20mLの水中94mgのNaHCO3）で抽出した。次にこの溶液をCHP20P（Mitsubishi Chemical Corporation）のカラムに流し、二塩８ｃを脱イオン水で溶出する（100mg、47.6％）。1H NMR（D2O）：δ8.07（s，1H），6.58（s，1H），5.68（s，1H），4.68（d，J=12.31Hz，1H），4.57（d，J=12.31Hz，1H），4.45（s，1H），1.48（s，3H）。
実施例18．２β−（フェニルアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−カルボキシメチレン〕−ペニシリネート１，１−ジオキシドの二ナトリウム塩（８ｄ）。
スルホン７ｄ（305mg、0.473mmol）をアニソール（1.54mL、14.2mmol）に溶かし、氷浴中で冷やす。この溶液に、トリフルオロ酢酸（4.4mL、56.74mmol）を加え、撹拌を０℃で30分、続けた。揮発性物質を真空下で除去し、その残留物をEtOAc（20mL）に溶かし、その溶液をNaHCO3溶液（15mLのH2O中80mgのNaHCO3、0.946mmol）で抽出した。次にこの溶液をCHP20P（Mitsubishi Chemical Corporation）のカラムに流し、二塩８ｄを脱イオン水で溶出した（85mg、37.6％）。1H NMR（D2O）：δ7.30-7.22（m，5H），6.55（s，1H），5.64（s，1H），4.63（d，J=12.46Hz，1H），4.42（d，J=12.46Hz，1H），4.39（s，1H），3.69（s，2H），1.48（s，3H）。
実施例19．２β−（アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）メチレン〕−ペニシリン酸１，１ジオキシドのナトリウム塩（８ｅ）。
０℃のアニソール（1.7mL、15.4mmol）中のベンズヒドリル２β−（アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート１，１ジオキシド７ｅ（270mg、0.512mmol）の溶液に、アルゴン下で５分にわたり、トリフルオロ酢酸（4.86mL、61.5mmol）を加えた。その反応混合物を０℃で15分、撹拌した。過剰なTFAを真空下で除去した。その残留物を再びEtOAc（20mL）に溶かし、NaHCO3（５％、10mL）で処理して水性層をCHP20P（Mitsubishi Chemical Corporation）のカラムで精製して（溶離液として脱イオン水）タイトル化合物８ｅを供した（100mg、51％）。1H NMR（D2O）：δ6.68（s，1H），5.79（s，1H），4.57（d，1H，J=12.2Hz），4.52（s，1H），4.41（d，1H，J=12.2Hz，1H），3.74（s，3H），2.00（s，3H），1.46（s，3H）。
実施例20．２β−〔〔（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ〕アセトキシメチル〕−６−〔（Ｚ）−カルボキシメチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシドの二ナトリウム塩（８ｇ）。
化合物７ｇ（135mg、0.197mmol）をアニソール（0.65mL、5.32mmol）に溶かし、氷浴中で冷却した。この溶液に、トリフルオロ酢酸（1.83mL、23.71mmol）を加え、撹拌を０℃で30分、続けた。真空で揮発性物質を除き、その残留物をEtOAc（20mL）に溶かし、NaHCO3水溶液（10mL H2Oに溶かした33mg）で抽出した。次にその水溶液をCHP20P（Mitsubishi Chemical Corporation）に流し、二塩８ｇを脱イオン水で溶出した（43mg、43％）。1H NMR（D2O）：δ6.57（s，1H），5.61（s，1H），4.63（d，J=12.3Hz，1H），4.36（s，1H），3.93-3.87（m，5H），1.37（s，3H）。
実施例21．２β−〔〔（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ〕アセトキシメチル〕−６−〔（Ｚ）−メトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシド（８ｈ）。
化合物７ｈ（175mg、0.3mmol）をアニソール（0.98mL、9.0mmol）に溶かし、氷浴中で冷却した。この溶液に、トリフルオロ酢酸（2.77mL、36.02mmol）を加え、撹拌を０℃で15分、続けた。真空下で揮発性物質を除去し、その残留物をEtOAc（20mL）に溶かし、５％NaHCO3水溶液（10mL）で抽出した。次にその水溶液をCHP20P（Mitsubishi Chemical Corporation）のカラムに充填し、塩８ｈを６％EtOH／H2Oで溶出した（69mg、53％）。1H NMR（D2O）：δ6.69（s，1H），5.74（s，1H），4.63（d，J=12.2Hz，1H），4.48（d，J=12.23Hz，1H），4.46（s，1H），3.93（m，5H），3.77（s，3H），1.41（s，3H）。
実施例22．ベンズヒドリル２β−（クロロメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチレン〕−ペニシリネート（10ａ）。
CH2Cl2（60mL）中の５ａ（2.5ｇ、3.88mmol）及びCuCl2（0.63ｇ、4.66mmol）の溶液を室温で７時間、撹拌した。その反応混合物をろ過し、ろ液を飽和NaHCO3（100mL）で洗った。その有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製してタイトル化合物10ａを供した（1.43ｇ、72％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.37-7.31（m，10H），6.96（s，1H），6.18（s，1H），6.02（s，1H），5.24（s，1H），3.53（d，J=11.8Hz，1H），3.43（d，J=11.8Hz，1H），1.51（s，9H），1.34（s，3H）。
実施例23．ベンズヒドリル２β−（クロロメチル）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）メチレン〕−ペニシリネート（10ｂ）。
CH2Cl2（20mL）中の５ｂ（0.8ｇ、1.33mmol）及びCuCl2（0.214ｇ、1.59mmol）の溶液を室温で７時間、撹拌した。その反応混合物をろ過し、ろ液を飽和NaHCO3（20mL）で洗う。その有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物10ｂを供した（0.42ｇ、75％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.39-7.35（m，10H），6.96（s，1H），6.31（s，1H），6.05（s，1H），5.23（s，1H），3.81（s，3H），3.55（d，J=12.3Hz，1H），3.41（d，J=12.3Hz，1H），1.32（s，3H）。
実施例24．ベンズヒドリル２β−（クロロメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチレン〕−ペニシリネート１，１−ジオキシド（11ａ）。
CH2Cl2（20mL）及びpH6.4リン酸緩衝液（20mL）中のスルフィド10ａ（400mg、0.78mmol）の溶液に、mCPBA（70％、424mg、1.72mmol）を加えた。その混合物を室温で18時間、撹拌し、次にCH2Cl2（10mL）で溶出した。その有機層をNaHCO3溶液（20mL）で洗い、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製してタイトル化合物11ａを供した（360mg、86％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.38-7.33（10H，m），6.99（1H，s），6.53（1H，s），5.65（1H，s），4.69（1H，s），4.23（1H，d，J=12.1Hz），3.96（1H，d，J=12.1Hz），1.51（9H，s），1.09（3H，s）。
実施例25．ベンズヒドリル２β−（クロロメチル）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）メチレン〕−ペニシリネート１，１−ジオキシド（11ｂ）。
CH2Cl2（15mL）及びpH6.4リン酸緩衝液（15mL）中のスルフィド10ｂ（300mg、0.73mmol）の溶液に、mCPBA（70％、395mg、1.6mmol）を加えた。その混合物を室温で18時間、撹拌し、次にCH2Cl2（10mL）で希釈した。その有機層をNaHCO3溶液（20mL）で洗い、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製してタイトル化合物11ｂを供した（240mg、74％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.38-7.33（10H，m），6.98（1H，s），6.61（1H，s），5.49（1H，s），4.87（1H，s），3.97（1H，d，J=12.3Hz），3.86（s，3H），3.80（1H，d，J=12.3Hz），1.32（3H，s）。
実施例26．２β−（クロロメチル）−６−〔（Ｚ）−（カルボキシメチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシドの二ナトリウム塩（12ｃ）。
０℃のアニソール（1.8mL、16.5mmol）中のスルホン11ａ（300mg、0.55mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（5.1mL、66.0mmol）をアルゴン下で５分にわたって加えた。その反応混合物を０℃で10分、撹拌した。過剰なTFA及びアニソールを真空下で除去した。その残留物を再びEtOAc（25mL）に溶かし、NaHCO3（10mL H2Oに溶かした70mg固体、0.825mmol）で処理し、水性層をCHP20P（Mitsubishi Chemical Corporation）のカラム（溶離液として脱イオン水）で精製してタイトル化合物12ｃを供した（65mg）。1H NMR（D2O）：δ6.54（1H，s），5.87（1H，s），4.31（1H，s），4.05（2H，ABq，J=12.1Hz），1.39（3H，s）。
実施例27．２β−（クロロメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチレン〕−ペニシリン酸１，１ジオキシド二ナトリウム塩（12ａ）。
実施例26に記載されるカラムを更に溶出して（水中７％EtOH）、タイトル化合物12ａを供した（50mg）。1H NMR（D2O）：δ6.54（1H，s），6.02（1H，s），4.39（1H，s），4.08（2H，ABq，J=12.1Hz），1.47（9H，s），1.41（3H，s）。
実施例28．２β−（クロロメチル）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）メチレン〕−ペニシリン酸１，１ジオキシドの二ナトリウム塩（12ｂ）。
０℃のアニソール（2.1mL、18.9mmol）中のスルホン11ｂ（280mg、0.629mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（5.82mL、75.5mmol）をアルゴン下で５分にわたって加えた。その反応混合物を０℃で15分、撹拌した。過剰なTFA及びアニソールを真空下で除去した。その残留物を再びEtOAc（20mL）に溶かし、NaHCO3（５％、20mL）で処理して水性層をCHP20P（Mitsubishi Chemical Corporation）のカラム（溶離液として脱イオン水中４％EtOH））で精製してタイトル化合物12ｂを供した（123mg、62％）。1H NMR（D2O）：δ6.72（1H，s），5.84（1H，s），4.45（1H，s），4.19（1H，d，J=12.4Hz），4.08（1H，d，J=12.4Hz，1H），3.76（3H，s），1.60（3H，s）。
実施例29．ベンズヒドリル２β−（ヒドロキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート（13）。
クロロアセテート６ｂ（1.9ｇ、3.33mmol）をDMF（４mL）に溶かし、０℃に冷やした。ピリジン（1.47mL、18.3mmol）を加えた。その溶液にチオウレア（0.76ｇ、9.99mmol）を加え、それを、全てのチオウレアが溶けるまで０℃で撹拌した。次にその氷浴を除去し、その反応を室温にした。次にその揮発性物質を真空下で除去し、その残留物をEtOAc（30mL）に溶かした。次にこの溶液を水で洗い（50mL）、乾燥させ（Na2SO4）、そして濃縮してアルコール13（1.48ｇ、90％）を作り、それを更なる精製なしに実施例30に用いた。1H NMR（CDCl3）：δ7.39-7.29（m，10H），6.95（s，1H），6.16（s，1H），5.99（s，1H），4.99（s，1H），3.49（d，J=11.6Hz，1H），3.40（d，J=11.6Hz，1H），1.49（s，9H），1.26（s，3H）。
実施例30．ベンズヒドリル２β−（ホルミル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチレン〕−ペニシリネート（14）。
CH2Cl2中のオキサリルクロライド（0.264mL、3.03mmol）の溶液（16mL）を−78℃に冷やし、無水DMSO（0.267mL、3.43mmol）を滴下して加えた。その溶液を−78℃で15分、撹拌し、次にCH2Cl2（５mL）中のアルコール13の溶液を滴下して加えた。その反応混合物を−78℃で３時間、撹拌し、次にトリエチルアミン（0.983mL、7.07mmol）を加えた。その反応混合物を−10℃にした。その反応を、１ＮのHCl（0.5mL）で止めて、その有機層を水（30mL）で洗い、乾燥させて（Na2SO4）、濃縮し、定量的収率でアルデヒド14を作り出し、それを更なる精製なしに実施例31に用いた。1H NMR（CDCl3）：δ9.09（s，1H），7.38-7.31（m，10H），6.97（s，1H），6.14（s，1H），6.02（s，1H），5.41（s，1H），1.51（s，9H），1.27（s，3H）。
実施例31．ベンズヒドリル２β−〔（Ｅ／Ｚ）−（シアノエテニル）〕−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート（15）。
アセトニトリル（10mL）中のアルデヒド14（１ｇ、2.03mmol）の溶液を−20℃で、アセトニトリル（10mL）中のシアノメチレントリフェニルホスホラン（0.61ｇ、2.03mmol）及び0.4Ｍ LiClO4の懸濁液に滴下して加えた。４時間後、その溶媒をエバポレートして、その残留物をEtOAc（50mL）に溶かす。その有機層を水（50mL）で洗い、乾燥させて（Na2SO4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製してタイトル化合物15を供した（0.41ｇ、40％）。1H NMR（CDCl3）：（主にＺ異性体）δ7.41-7.38（m，10H），6.99（s，1H），6.48（d，J=11.9Hz，1H），6.23（s，1H），6.09（s，1H），5.39（d，J=11.9Hz，1H），4.99（s，1H），1.54（s，3H），1.53（s，9H）。
実施例32．ベンズヒドリル２β−〔（Ｅ／Ｚ）−（シアノエテニル）〕−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシド（16）。
CH2Cl2（10mL）中のスルフィド15（0.35ｇ、0.678mmol）の溶液に、一部分のmCPBA（70％、0.37ｇ、1.49mmol）、次にpH6.4リン酸緩衝液（10mL）を加え、その反応混合物を一晩、撹拌した。その有機層を分離し、飽和NaHCO3水溶液（１×20mL）で洗い、乾燥させて（Na2SO4）、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してタイトル化合物16を供した（0.240ｇ、65％）。1H NMR（CDCl3）：（主な異性体）δ7.38-7.27（10H，m），6.98（1H，s），6.59（1H，s），6.43（d，J=16.4Hz 1H），5.53（s，1H），5.35（d，J=16.4Hz，1H），4.67（s，1H），1.52（s，9H），1.51（s，3H）。
実施例33．２β−〔（Ｅ／Ｚ）−（シアノエテニル）〕−６−〔（Ｚ）−カルボキシメチル〕−ペニシリネート１，１−ジオキシドの二ナトリウム塩（17）。
０℃のアニソール（1.43mL、13.1mmol）中のスルホン16（240mg、0.438mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸（4.1mL、53.5mmol）をアルゴン下で５分にわたって加えた。その反応混合物を０℃で30分、撹拌した。過剰なTFA及びアニソールを真空下で除去した。その残留物を再びEtOAc（20mL）に溶かし、NaHCO3水溶液（10mL H2Oに溶かした67mgの固体、0.79mmol）で処理し、水性層をCHP20P（Mitsubishi Chemical Corporation）のカラムで精製してタイトル化合物17を供した（60mg、37％）。1H NMR（D2O）：δ6.73（d，J=16.3Hz，1H），6.42（1H，s），5.73（d，J=16.3Hz，1H），5.54（1H，s），4.16（1H，s），1.47（3H，s）。
実施例34．ベンズヒドリル２β−｛〔３′，４′−ジ−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル〕アセトキシ｝−メチル−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチル〕ペニシリネート（６ｉ）。
そこで用いたジスルフィド５ｂ及びクロロ酢酸をジスルフィド５ａ及び３，４−ジ（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル酢酸で置換したことを除いて、実施例６に記載される手段と同様の手段を用いて、タイトル化合物を調製した。1H NMR（CDCl3）δ=7.25-7.36（m，15H），6.48-6.90（m，7H），6.17（s，1H），6.00（s，1H），5.04（s，2H），4.99（s，2H），4.61（s，1H），4.02（d，J=8.24Hz，1H），3.81（s，3H），3.77（s，3H），3.78（d，J=8.24Hz，1H），3.55（s，2H），1.52（s，9H），1.48（s，3H）。
実施例35．ベンズヒドリル２β−｛〔３′，４′−ジ−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル〕アセトキシ｝−メチル−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチレン〕−１，１−ジオキソペニシリネート（７ｉ）。
そこで用いた化合物６ｆを化合物６ｉで置換したことを除いて、実施例12に記載される手順と同様の手順を用いて、タイトル化合物を調製した。1H NMR（CDCl3）δ=7.26-7.36（m，15H），6.85-6.89（m，8H），6.48（s，1H），5.46（s，1H），5.03（s，4H），4.78（s，1H），4.54（d，J=6.98Hz，1H），4.37（d，J=6.98Hz，1H），3.80（s，6H），3.53（s，2H），1.55（s，3H），1.53（s，9H）。
実施例36．２β−〔（３′，４′−ジヒドロキシフェニル）アセトキシ〕メチル−６−〔（Ｚ）−カルボキシメチレン〕−１，１−ジオキソペニシリネートの二ナトリウム塩（８ｉ）。
そこで用いた化合物７ｈを化合物７ｉで置換したことを除いて、実施例21に記載される手順と同様の手順を用いて、タイトル化合物を調製した。1H NMR（CDCl3）δ=6.53-6.77（m，4H），5.77（s，1H），4.41（d，J=8.24Hz，1H），3.53（s，2H），1.40（s，3H）。
実施例37．２β−（アセトキシメチル）−１，１−ジオキソ−６−〔（Ｚ）−２′−ピリジルメチレン〕ペニシリネート（29ａ）。
EtOAc（15mL）中のベンジルエステル28ａ（338mg、0.702mmol）及びLiI（376mg、2.81mmol）の溶液を12時間、還流温度に加熱した。その反応混合物を室温に冷やし、EtOAc（25mL）で希釈し、５％NaHCO3溶液（20mL）で抽出した。その水性層をCHP20P（Mitsubishi Chemical Corporation）のカラムに充填し、化合物29ａ（123mg、44％）を５〜10％EtOH-H2Oで溶出した。1H NMR（D2O）：δ8.57（d，J=4.5Hz，1H），7.81（m，1H），7.52（d，J=7.69Hz，1H），7.42（s，1H），7.37（m，1H），5.98（s，1H），4.60（d，J=12.3Hz，1H），4.45（m，2H），2.04（s，3H），1.51（s，3H）。
中間体化合物28ａを次の通り調製した。
ａ．４−（２′−ベンゾチアゾリルジチオ）−３−〔（アリルオキシカルボニル）アミノ〕−１−〔１′−ベンジルオキシカルボニル−２′−メチルプロプ−２′−エニル〕アゼチジン−２−オン（22ａ）。トルエン（1.5Ｌ）中のスルホキシド21ａ（48ｇ、0.118mmol）及び２−メルカプトチアゾール（19.8ｇ、0.118mol）の溶液を3.5時間、還流温度に加熱した。トルエンを減圧下で除去し、定量的収率でジスルフィド22ａを得た。1H NMR（CDCl3）δ=7.72（1H，d，J=8.1Hz），7.58（1H，d，J=8.1Hz），7.69-7.25（7H，m），6.09（1H，bd，J=10.7Hz），5.65（1H，m），5.35（1H，d，J=4.4Hz），5.14-4.94（4H，m），4.85（1H，s），4.77（1H，s），4.41（2H，m），1.89（3H，s）。
ｂ．ベンジル２β−（アセトキシメチル）−６−〔（アリルオキシカルボニル）アミノ〕ペニシリネート（23ａ）。CH2Cl2（350mL）中のジスルフィド22ａ（9.0ｇ、16.2mmol）、酢酸（40mL、697.3mmol）、及び酢酸銀（5.6ｇ、33.7mmol）の混合物を室温で４時間、撹拌した。その反応混合物をろ過し、そのろ液を10％NaHCO3溶液（500mL）で洗った。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してセファム24ａ及びペナム23ａ（収率6.4ｇ、88.3％）の４：１混合物を供した（収率6.4ｇ、88.3％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.37（bs，5H），5.92（m，2H），5.61（d，J=4.16Hz，1H），5.43（m，1H），5.35-5.17（m，4H），4.69（s，1H），4.61（bd，2H），4.37（d，J=11.6Hz，1H），3.80（d，J=11.6Hz，1H），2.11（s，3H），1.41（s，3H）。
ｃ．ベンジル２β−（アセトキシメチル）−６−アミノペニシリネート（25ａ）。CH2Cl2（600mL）中のカルバメート23ａ（6.0ｇ、13.42mmol）、酢酸（1.8mL、32.2mmol）、及びPd（PPh3）4（310mg、0.268mmol）の溶液に、トリブチルチンハイドライド（3.98mL、14.8mmol）を加え、その反応物を30分、室温で撹拌した。その反応混合物をNaHCO3溶液（200mL）で洗い、Na2SO4で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によりアミン25ａを供した（3.25ｇ、66.7％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.37-7.32（m，5H），5.55（d，J=4.20Hz，1H），5.19（m，2H），4.70（s，1H），4.53（d，J=4.20Hz，1H），4.23（d，J=11.5Hz，1H），3.87（d，J=11.5Hz，1H），2.06（s，3H），1.35（s，3H）。
ｄ．ベンジル２β−（アセトキシメチル）−６−オキソペニシリネート（26ａ）。EtOAc（50mL）中のアミン25ａ（2.2ｇ、6.06mmol）の溶液に、イソプロピルニトライト（CH2Cl2中2.03mL、9.09mmol、40％溶液）、次にトリフルオロ酢酸（0.014mL、0.18mmol）を加えた。その反応混合物を室温で30分、撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、その黄色の固体をC6H5（10mL）に溶かした。この溶液に、プロピレンオキシド（20mL）、次にRh2（OOct）4（15mg）を加え、その反応混合物を室温で20分、撹拌した。揮発性物質を除去してケトン26ａを得た（2.2ｇ、定量）。1H NMR（CDCl3）：δ7.39-7.36（m，5H），5.77（s，1H），5.22（s，2H），5.02（s，1H），4.09（d，J=11.9Hz，1H），3.84（d，J=11.9Hz，1H），2.07（s，3H），1.37（s，3H）。
ｅ．ベンジル２β−（アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−２′−ピリジルメチレン〕ペニシリネート（27ａ）。乾燥THF（30mL）中のトリフェニル（２−ピリジルメチル）ホスホニウムクロライド（3.55ｇ、9.12mmol）の懸濁液にNaNH2（0.31ｇ、7.9mmol）を加え、その反応混合物を室温で１時間、撹拌した。次にその溶液を２時間、（沈殿させるために）静置した。乾燥THF（20mL）中のケトン26ａ（2.2ｇ、6.1mmol）の第２の溶液を−78℃に冷やした。このケトン溶液に、注意深く、−78℃のWittigイリドの懸濁溶液を加え、その反応混合物を同じ温度で40分、撹拌した。次にその反応混合物を飽和NH4Cl溶液（50mL）で止めて、CH2CL2（100mL）で抽出した。その有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して化合物27ａを供した（1.49ｇ、56％）。1H NMR（CDCl3）：δ8.62（d，J=4.27Hz，1H），7.69（m，1H），7.42-7.33（m，5H），6.92（s，1H），6.27（s，1H），5.23（s，2H），4.93（s，1H），4.10（d，J=11.8Hz，1H），3.83（d，J=11.8Hz，1H），2.07（s，3H），1.27（s，3H）。
ｆ．ベンジル２β−（アセトキシメチル）−１，１−ジオキソ−６−〔（Ｚ）−２′−ピリジルメチレン〕−ペニシリネート（28ａ）。CH2Cl2（30mL）中のスルフィド27ａ（1.1ｇ、2.51mmol）の溶液にmCPBA（70％、1.37ｇ、5.53mmol）、次にpH6.4リン酸緩衝液（30mL）を加え、その反応混合物を室温で一晩、撹拌した。その有機層を分離し、５％NaHCO3溶液（50mL）で洗い、乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製してスルホン28ａ（0.78ｇ、66.1％）を供した。1H NMR（CDCl3）：δ8.68（d，J=4.28Hz，1H），7.72（m，1H），7.37（m，5H），7.30（m，1H），7.26（s，1H），5.76（s，1H），5.29（d，J=11.9Hz，1H），5.23（d，J=11.9Hz，1H），4.69（s，1H），4.57（d，J=12.0Hz，1H），4.39（d，J=12.0Hz，1H），2.06（s，3H），1.39（s，3H）。
中間体化合物20ａ及び21ａ（図８）は、Buynakら（J. Am. Chem. Soc. 120, 6846-6847 (1998)）により記載されるように調製することができる。
実施例38．ナトリウム１，１−ジオキソ−２β−（フェニルアセトキシ）メチル−６−〔（Ｚ）−２′−ピリジルメチレン〕ペニシリネート（29ｂ）。
ベンズヒドリルエステル28ｂ（590mg、1.08mmol）の溶液をアニソール（3.5mL、32.4mmol）に溶かし、０℃に冷やした。この溶液に、０℃でTFA（10mL、129.6mmol）を加え、その反応混合物を同じ温度で20分、撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、その残留物を酢酸エチルに溶かし（30mL）、10％NaHCO3溶液（20mL）で抽出した。その水性層をCHP20P（Mitsubishi Chemical Corporation）のカラムに充填し、化合物29ｂ（298mg、69％）を５〜10％EtOH−H2Oで溶出した。1H NMR（D2O）：δ8.53（d，J=4.5Hz，1H），7.77（m，1H），7.47（d，J=7.2Hz，1H），7.33（m，2H），7.24-7.17（m，5H），5.89（s，1H），4.60（d，J=12.6Hz，1H），4.41（d，J=12.6Hz，1H），4.38（s，1H），3.65（s，2H），1.39（s，3H）。
中間体化合物28ｂを次の通り調製した。
ａ．４−（２′−ベンゾチアゾリルジチオ）−３−〔（アリルオキシカルボニル）アミノ〕−１−〔１′−ベンズヒドロキシカルボニル−２′−メチルプロプ−２′−エニル〕アゼチジン−２−オン（22ｂ）。トルエン（800mL）中のベンズヒドリル６−〔（アリルオキシカルボニル）アミド〕ペニシリネートスルホキシド21ｂ（26.0ｇ、53.9mmol）の溶液に、２−メルカプトベンゾチアゾール（19.8ｇ、53.9mmol）を加え、その反応混合物を3.5時間、還流温度に加熱した。揮発性物質を減圧下で除去して22ｂ（定量収率）で供した。1H NMR（CDCl3）：δ7.85（1H，d，J=8.1Hz），7.72（1H，d，J=8.1Hz），7.50-7.10（12H，m），6.90（1H，s），6.15（1H，bd，J=10.5Hz），5.85（1H，m），5.50（1H，d，J=4.4Hz），5.35-5.17（3H，m），5.12（1H，s），5.02（1H，s），4.95（1H，s），4.55（2H，m），1.89（3H，s）。
ｂ．ベンズヒドリル２β−（フェニルアセトキシ）メチル−６−〔（アリルオキシカルボニル）アミノ〕−ペニシリネート（23ｂ）。CH2Cl2（180mL）中のジスルフィド22ｂ（6.3ｇ、9.99mmol）、フェニル酢酸（58.4ｇ、429.3mmol）及び酢酸銀（3.47ｇ、20.8mmol）を室温で４時間、撹拌した。その反応混合物をろ過し、そのろ液を10％NaHCO3溶液（500mL）で洗った。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してペナム23ｂ及びセファム24ｂの４：１混合物を供した（収率4.5ｇ、75％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.44-7.26（m，15H），6.93（s，1H），5.95（m，1H），5.87（bd，1H），5.60（d，J=4.8Hz，1H），5.51（m，1H），5.35-5.23（m，2H），4.71（s，1H），4.61（bd，2H），4.34（d，J=11.6Hz，1H），3.83（d，J=11.8Hz，1H），2.16（s，3H），1.19（s，3H）。
ｃ．ベンズヒドリル２β−（フェニルアセトキシ）メチル−６−アミノペニシリネート（25ｂ）。CH2Cl2（450mL）中のカルバメート23ｂ（4.5ｇ、7.5mmol）、酢酸（1.02mL、17.98mmol）、及びPd（Ph3P）4（172mmg、1.5mmol）の溶液に、（ｎ−Bu）3SnH（2.21mL、8.24mmol）を加え、その反応物を室温で30分、撹拌した。その反応混合物をNaHCO3溶液（200mL）で洗い、その有機層を乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してアミン25ｂ（2.3ｇ、70％）を供した（2.3ｇ、70％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.36-7.24（m，15H），6.93（s，1H），5.56（d，J=4.24Hz，1H），4.75（s，1H），4.53（d，J=4.24Hz，1H），4.26（d，J=11.5Hz，1H），4.00（d，J=11.5Hz，1H），3.68（q，2H），1.18（s，3H）。
ｄ．ベンズヒドリル２β−（フェニルアセトキシ）メチル−６−オキソペニシリネート（26ｂ）。EtOAc（40mL）中のアミン25ｂ（2.0ｇ、4.45mmol）の溶液に、イソプロピルニトライト（1.52mL、6.83mmol、CH2Cl2中40％溶液）、次にトリフルオロ酢酸（0.010mL、0.14mmol）を加えた。その反応混合物を室温で30分、撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、その黄色の固体をベンゼン（10mL）に溶かした。この溶液に、プロピレンオキシド（20mL）、次にRh2（OOct）4（15mg）を加え、その反応混合物を室温で20分、撹拌した。揮発性物質を除いてケトン26ｂ（2.0ｇ、定量）を得た。1H NMR（CDCl3）：δ7.39-7.27（m，15H），6.97（s，1H），5.81（s，1H），5.08（s，1H），4.14（d，J=11.9Hz，1H），3.80（d，J=11.9Hz，1H），3.64（q，2H），1.19（s，3H）。
ｅ．ベンズヒドリル２β−（フェニルアセトキシ）メチル−６−〔（Ｚ）−２′−ピリジルメチレン〕−ペニシリネート（27ｂ）。乾燥THF（20mL）中のトリフェニル（２−ピリジルメチル）ホスホニウムクロライド（2.67ｇ、6.84mmol）の懸濁液に、NaNH2（0.23ｇ、5.94mmol）を加え、その反応混合物を室温で１時間、撹拌した。次にその溶液を２時間、（沈殿させるために）静置した。乾燥THF（20mL）中のケトン26ｂ（2.0ｇ、4.57mmol）の第２の溶液を−78℃に冷やした。このケトン溶液に、注意深く−78℃のWittigイリドの上清溶液を加え、その反応混合物を、同じ温度で40分、撹拌した。次にその反応混合物を飽和NH4Cl溶液（50mL）で止め、CH2Cl2（100mL）で抽出した。その有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して27ｂ（760mg、32％）を作った。1H NMR（CDCl3）：δ8.64（d，J=4.18Hz，1H），7.70（m，1H），7.40-7.21（m，17H），6.97（s，1H），6.94（s，1H），6.28（s，1H），4.97（s，1H），4.12（d，J=11.8Hz，1H），3.82（d，J=11.8Hz，1H），3.66（q，2H），1.23（s，3H）。
ｆ．ベンズヒドリル１，１−ジオキソ−２β−（フェニルアセトキシ）メチル−６−〔（Ｚ）−２′−ピリジルメチレン〕ペニシリネート（28ｂ）。CH2Cl2（30mL）中のスルフィド27ｂ（0.7ｇ、1.36mmol）の溶液に、mCPBA（70％、0.71ｇ、2.86mmol）、次にpH6.4リン酸緩衝液を加えた。その反応混合物を室温で一晩、撹拌した。その有機層を分離し、５％NaHCO3溶液（50mL）で洗い、乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製してスルホン28ｂを供した（0.595ｇ、80％）。1H NMR（CDCl3）：δ8.70（d，J=3.76Hz，1H），7.73（m，1H），7.36-7.26（m，17H），6.97（s，1H），5.75（s，1H），4.73（s，1H），4.63（d，J=12.3Hz，1H），4.40（d，J=12.3Hz，1H），3.65（s，2H），1.15（s，3H）。
中間体化合物20ｂ及び21ｂ（図８）は、Buynakら（J. Am. Chem. Soc. 120, 6846〜6847 (1998)）により記載されるように調製することができる。
実施例39．以下に、ヒトの治療又は予防に用いるための、式Ｉの化合物(‘化合物Ｘ’)を含む代表的医薬投与形態を示す。
上述の製剤は、医薬技術で公知である慣用的手順により得ることができる。上述の製剤中のβ−ラクタム抗生物質は、本明細書において先に特に示されたものを含むいずれかのβ−ラクタム抗生物質であり得る。
全ての出版物、特許、及び特許文献は引用により個々に組み込まれているかと同様に、本明細書に引用により組み込まれる。本発明は、種々の特定の及び好ましい実施形態及び技術を引用して記載されている。しかしながら、本発明の精神及び範囲内で、多くのバリエーション及び改良を行うことができることが理解されるはずである。
β−ラクタム抗生物質に対する微生物耐性の最も重要なメカニズムは、ペニシリン及びセファロスポリンのようなβ−ラクタム抗生物質を加水分解により破壊する酵素であるβ−ラクタマーゼの細菌による生産である。この型の耐性は、同じ株の他のメンバーばかりでなく他の種にでさえもその耐性を迅速に広げることができるプラスミドにより平行に移され得る。このような迅速な遺伝子転移のため、患者は異なる生物であるが各々同じβ−ラクタマーゼを有するものに感染し得る。
β−ラクタマーゼ酵素は、アミノ酸配列に基づく４つの分子クラス：Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤに組織化されている。クラスＡはRIEM及びスタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）のβ−ラクタマーゼを含み、クラスＣはＰ99エンテロバクター・クロアカエ（Enterobacter cloacae）由来のラクタマーゼを含み、そしてクラスＣはセリンメドロラーゼである。クラスＡ酵素は約29kDaの分子量を有し、ペニシリンを優先的に加水分解する。クラスＢラクタマーゼは金属酵素であり、他のクラスのタンパク質より広い基質プロフィールを有する。クラスＣ酵素はグラム陰性細菌の染色体セファロスポリナーゼを含み、約39kDaの分子量を有する。現在認識されているクラスＤ酵素は、クラスＡ及びクラスＣ酵素両方のプロフィールとかなり異なる特有の基質プロフィールを示す。
クラスＣセファロスポリナーゼは、特に、種々の伝統的な及び新しくデザインされた抗生物質の両方に対するグラム陰性細菌の耐性の原因である。クラスＣ酵素を有するエンテロバクター種は、現在、合衆国において院内感染の第３番目の原因である。このクラスの酵素は、しばしば、クラスＡ酵素のインヒビター、例えば一般に処方されるインヒビターであるクラブラン酸に対して、及び一般的な試験管内不活性化剤、例えば６−β−イオドペニシラネートに対してほとんどアフィニティーを有さない。
この迅速に進化する細菌耐性を克服するための１つのストラテジーは、β−ラクタマーゼインヒビターの合成及び投与である。頻繁に、β−ラクタマーゼインヒビターはそれ自体抗生物質活性を有さず、抗生物質と一緒に投与される。このような共同作用混合物の一例は、抗生物質アモキシシリン及びβ−ラクタマーゼインヒビター、クラブラン酸を含む“AVGMENTIN”（Smithkline Beecham Incの登録商標）である。
これにより、新規β−ラクタマーゼインヒビターについての継続的な必要性がある。
発明の概要
本発明は、β−ラクタマーゼ酵素の潜在的インヒビターである新規ペニシリン誘導体を供する。従って、本発明は、式（Ｉ）：
Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−ＣＯＯＲa、−ＣＯＮＲbＲc、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒd、ＯＲe、アリール、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、−Ｓ（Ｏ）mＲf、−ＮＲgＲh、アジド、又はハロであり；
Ｒ3は、（Ｃ3−Ｃ10）アルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、又は−ＣＨ2Ｒi、（ここで、Ｒiはハロ、シアノ、シアナト、−ＯＲj、−ＮＲkＲl、アジド、−ＳＲm、又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである）であり；
Ｒ4は水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、アリール、又はヘテロアリールであり；
ｍ及びｎは各々独立して、０，１、又は２であり；
Ｒa−Ｒfの各々は独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、又はモルホリニルであり；
Ｒg又はＲhの各々は独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリールオキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、もしくはモルホリニルであるか；又はＲg及びＲhは結合した窒素原子と一緒に、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピラゾリル、インドリル、もしくはテトラゾリルであり；
Ｒjは水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒp）2、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、又は（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイルであり、ここで各々のＲpは独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、又はヘテロアリールであり；
ＲkもしくはＲlの各々は独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒq）2、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリールオキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、もしくはモルホリニルである（ここで、各々のＲqは独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、又はヘテロアリールである）か；又はＲk及びＲlは結合した窒素原子と一緒に、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピラゾリル、インドリル、もしくはテトラゾリルであり；
Ｒmは、水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、シアノ、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、又はモルホリニルであり；
ここで、Ｒ1−Ｒ4、Ｒa−Ｒm、又はＲp−Ｒqのいずれかの（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、又はモルホリニルは、任意に、１，２、又は３のＺで置換することができ；各々のＺは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、（Ｃ2−Ｃ10）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、又は−ＳＲn（ここでＲnは水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、又はヘテロアリールである）であり；
更にＺのいずれかのアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ベンジル、又はフェネチルは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、（Ｃ2−Ｃ10）アルカノイルオキシ、ベンジルオキシ、４−メトキシベンジルオキシ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１，２、又は３の置換基で置換することができる）の化合物又はその医薬として許容される塩を供する。
図面の簡単な記載
図１は、本発明の化合物の調製を示す。
図２は、本発明の化合物の調製を示す。
図３は、本発明の化合物の調製を示す。
図４は、本発明の化合物の調製を示す。
図５は、本発明の化合物を調製するために役立つ式（18）の中間体の合成を示す。
図６は、β−ラクタマーゼインヒビター、クラブラン酸、タゾバクタム及び式９の化合物の構造を示す。
図７は、本発明の化合物（６ｉ，７ｉ、及び８ｉ）の調製を示す。
図８は、本発明の化合物（29ａ及び29ｂ）の調製を示す。
発明の詳細な記載
特に示さなければ以下の定義を用いる：ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ、又はイオドである。アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル等は直鎖と分枝鎖と両方の基をいうが、個々の基への引用は、例えば“プロピル”は、直鎖の基ばかりでなく、“イソプロピル”のような特に言及される分枝鎖異性体を包含する。アリールは、フェニル基又は少くとも１の環が芳香族である約９〜10の環原子を有するオルト融合二環式炭素環式基をいう。ヘテロアリールは、炭素並びに非ペルオキシド酸素、硫黄、及びＮ（Ｘ）（ここで各々のＸは存在しないか又はＨ，Ｏ，（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、フェニルもしくはベンジルである）からなる群から各々選択される１〜４のヘテロ原子からなる５又は６の環原子を含む単環式芳香環の環炭素を介して結合した基、並びにそれから得られる約８〜10の環原子のオルト融合二環式ヘテロ環の基、特にベンズ誘導体又はそれにプロピレン、トリメチレンもしくはテトラメチレン二重基を融合することにより得られるものを包含する。
当業者は、１又は複数のキラル中心を有する本発明の化合物が存在し得、そして光学活性体及びラセミ体として単離され得ることを認めるであろう。特定の化合物は多形性を示し得る。本発明は、本明細書に記載される有用な特性を有する、本発明の化合物の、いずれかのラセミ体、光学活性体、多形体、もしくは立体異性体、又はこれらの混合物を包含することが理解されるはずである。また、光学活性体をいかに調製するか（例えば、再結晶化技術によるラセミ体の分割により、光学活性出発材料からの合成により、キラル合成により、又はキラル定常相を用いるクロマトグラフィー分離によるもの）並びに本明細書に記載されるテストを用いて又は当該技術で公知である他のテストを用いていかにβ−ラクタマーゼ阻害活性を決定するかは当該技術で周知である。好ましくは、本発明の化合物の絶対立体化学は式Ｉに示されるものである。
基、置換基、及び範囲について以下に列記される特定の好ましい値は詳述目的のみのためであり、基及び置換基についての所定の範囲内の他の所定の値又は他の値を排除するものではない。
特に、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル又はデシルであり得；（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチルであり得；（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、又はデシルオキシであり得；（Ｃ2−Ｃ10）アルケニルは、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、４−オクテニル、５−オクテニル、６−オクテニル、７−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、４−ノネニル、５−ノネニル、６−ノネニル、７−ノネニル、８−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、３−デセニル、４−デセニル、５−デセニル、６−デセニル、７−デセニル、８−デセニル、又は９−デセニルであり得；（Ｃ2−Ｃ10）アルキニルは、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、５−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、３−オクチニル、４−オクチニル、５−オクチニル、６−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニリル、２−ノニニル、３−ノニニル、４−ノニニル、５−ノニニル、６−ノニニル、７−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル、３−デシニル、４−デシニル、５−デシニル、６−デシニル、７−デシニル、８−デシニル、又は９−デシニルであり得；（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイルは、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、又はデカノイルであり得；そして（Ｃ2−Ｃ10）アルカノイルオキシは、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ、オクタノイルオキシ、ノナノイルオキシ、又はデカノイルオキシであり得る。特に、“アリール”は、フェニル、インデニル、又はナフチルであり得る。特に、“ヘテロアリール”は、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル（又はそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（又はそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（又はそのＮ−オキシド）、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサジアゾリル、又はキノリル（又はそのＮ−オキシド）であり得る。より好ましくは、“ヘテロアリール”は、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル（又はそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（又はそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（又はそのＮ−オキシド）又はキノリル（又はそのＮ−オキシド）であり得る。より詳しくは、ヘテロアリールはピリジルであり得る。
特に、Ｒaは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、トルオイル、アニソイル、メシチル、キシリル、又はピリジニルであり；Ｒ3は−ＣＨ2Ｒiであり；Ｒiはハロ、シアノ、シアナト、−ＯＲj、−ＮＲkＲl、アジド、又は−ＳＲmであり；Ｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、（Ｃ2−Ｃ10）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル又は−ＳＲnである。より詳しくは、Ｒ3はアセトキシメチル、フェニルアセトキシメチル、フェノキシアセトキシメチル、クロロアセトキシメチル、ピリジルアセトキシメチル、トリアゾリルアセトキシメチル、イミダゾリルアセトキシメチル、テトラゾリルチオアセトキシメチル、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はアリールでテトラゾール環上を任意に置換されたテトラゾリルチオアセトキシメチルである。
Ｒ3についての別の特定の値は、アセトキシメチル、クロロアセトキシメチル、ホルミルオキシメチル、フェニルアセトキシメチル、（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）アセトキシメチル、（３，４−ジヒドロキシフェニル）アセトキシメチル、３，４−ジ（４−メトキシベンジルオキシ）フェニルアセトキシメチル、クロロメチル、ホルミル、又は２−シアノビニルである。
Ｒ1についての好ましい値は水素であり；Ｒ2についてはカルボキシ、tert−ブトキシカルボニル、又はメトキシカルボニルであり；Ｒ3についてはアセトキシメチル、クロロアセトキシメチル、ホルミルオキシメチル、フェニルアセトキシメチル、（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）アセトキシメチル、（３，４−ジヒドロキシフェニル）アセトキシメチル、クロロメチルホルミル、又は２−シアノビニルであり；Ｒ4については水素又はジフェニルメチルであり；そしてｎについては２である。Ｒ3についてのより好ましい値は、アセトキシメチル、クロロアセトキシメチル、フェニルアセトキシメチル、（３，４−ジヒドロキシフェニル）アセトキシメチル、又は（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）アセトキシメチルである。
Ｒ2についての別の好ましい値はピリジル（例えば２−ピリジル）である。
好ましい化合物のグループは、Ｒ3が−ＣＨ2ＯＲjである式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩である。
別の好ましい化合物のグループは、Ｒ3が−ＣＨ2ＯＲであり；Ｒjがハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、（Ｃ2−Ｃ10）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、又は−ＳＲn（ここでＲnは水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、又はヘテロアリールである）で任意に置換されたＣ2−アルカノイルであり；そして更に、いずれかのアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ベンジル、又はフェネチルは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、（Ｃ2−Ｃ10）アルカノイルオキシ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１，２、又は３の置換基で任意に置換することができる式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩である。
好ましい化合物は、Ｒ1及びＲ2が各々独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−ＣＯＯＲa、−ＣＯＮＲbＲc、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒd、ＯＲe、アリール、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、−Ｓ（Ｏ）mＲf、−ＮＲgＲh、アジド、又はハロであり；Ｒ3が（Ｃ3−Ｃ10）アルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、又は−ＣＨ2Ｒi、（ここで、Ｒiはハロ、シアノ、シアナト、−ＯＲj、−ＮＲkＲl、アジド、−ＳＲm、又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである）であり；Ｒ4は水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、アリール、又はヘテロアリールであり；ｍ及びｎは各々独立して、０，１、又は２であり；Ｒa−Ｒfの各々は独立して水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、又はモルホリニルであり；Ｒg又はＲhの各々は独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリールオキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、又はモルホリニルであるか；又はＲg及びＲhは結合した窒素原子と一緒に、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピラゾリル、インドリル、又はテトラゾリルであり；Ｒjは水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒp）2、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、又は（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、（ここで、各々のＲpは独立して水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、又はヘテロアリールである）であり；各々Ｒk又はＲlは独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒq）2、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリールオキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、又はモルホリニル（ここで、各々のＲqは独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、又はヘテロアリールである）であるか；又はＲk及びＲlは結合した窒素原子と一緒に、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピラゾリル、インドリル、又はテトラゾリルであり；そしてＲmは、水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、シアノ、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、又はモルホリニルであり；ここで、Ｒ1−Ｒ4、Ｒa−Ｒm、又はＲp−Ｒqのいずれかの（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、又はモルホリニルは、１，２、又は３のＺで任意に置換することができ；そして各々のＺは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、（Ｃ2−Ｃ10）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、又は−ＳＲn（ここで、Ｒnは水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、又はヘテロアリールであり；そして更に、Ｚのいずれかのアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ベンジル、又はフェネチルは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、（Ｃ2−Ｃ10）アルカノイルオキシ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１，２、又は３の置換基で任意に置換され得る式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩である。
別の好ましい化合物は、Ｒ1が水素であり；Ｒ2が（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−ＣＯＯＲa、−ＣＯＮＲbＲc、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒd、ＯＲe、アリール、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、−Ｓ（Ｏ）mＲf、−ＮＲgＲh、アジド、又はハロであり；Ｒ3が（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、又は−ＣＨ2Ｒi、（ここで、Ｒiはハロ、シアノ、シアナト、−ＯＲj、−ＮＲkＲl、アジド、−ＳＲm、又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルであり；Ｒ4が水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、アリール、又はヘテロアリールであり；ｍ及びｎは各々独立して０，１、又は２であり；Ｒa−Ｒfの各々は独立して水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、アリール、又はヘテロアリールであり；Ｒg又はＲhの各々は独立して水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、アリール、ベンジル、フェネチルであるか；又はＲg及びＲhは結合した窒素と一緒に、モルホリノ、ピペリジノ、又はピロリジノであり；Ｒjは水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒp）2、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、又は（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、（ここで、各々のＲpは独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、又はヘテロアリールである）であり；Ｒk又はＲlの各々は独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、アリール、ベンジル、又はフェネチルであるか；又はＲk及びＲlは結合した窒素と一緒に、モルホリノ、ピペリジノ、又はピロリジノであり；Ｒmは水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、又は（Ｃ2−Ｃ10）アルキニルであり；ここで、Ｒ1−Ｒ4、Ｒa−Ｒm、又はＲpのいずれかの（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、アリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニルは、任意に、１，２、又は３のＺで置換することができ；各々のＺは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、（Ｃ2−Ｃ10）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、又は−ＳＲn（ここで、Ｒnは水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、又はヘテロアリールである）であり；そして更に、Ｚのいずれかのアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ベンジル、又はフェネチルは、任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、（Ｃ2−Ｃ10）アルカノイルオキシ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１，２、又は３の置換基で置換することができる式（Ｉ）の化合物である。
式Ｉの化合物を調製するために役立つ方法及び中間体が本発明の更なる実施形態として供され、以下の手順によって詳述される。ここで、一般的な基の意味は特に限定しなければ上述の通りである。式（Ｉ）の特定の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物を調製するための中間体としても役立つ。
式Ｉ（式中、Ｒ1は水素であり、Ｒ4はジフェニルメチルであり、ｎは０である、式６）の化合物は、図１のように、式５の対応する化合物の、ジクロロメタン中の酢酸銀及び必要なカルボン酸での処理により調製することができる。その反応は、便利には、実施例１〜６に記載されるように行うことができる。一般に、式（Ｉ）の化合物は、式Ｒ2ＣＯ2Ｈの必要な酸での、適切な触媒（例えば酢酸銀）の存在下での処理により、式18の対応する化合物から調製することができる。その反応は、便利には、以下の実施例１〜６及び34に記載されるのと同様の条件下で行うことができる。
式Ｉ（Ｒ3はヒドロキシメチルである）の化合物は、適切な塩基、例えばピリジンの存在下でのチオウレアでの処理により、式Ｉ（Ｒ3はクロロアセトキシメチルである）の対応する化合物から、調製することができる（T. Greene, P. Wutz“Protective Groupts in Organic Synthesis, Second Edition ; John Wiley and Sons, Inc. ; New York, 1991, p92）。その反応は、便利には、化合物６ｂから化合物13への変換について図に示されるように、ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中で行うことができる。
式Ｉ（Ｒ3はハロメチルである）の化合物は、当該技術で公知である技術、例えばJerry March“Advanced Organic Chemistry”John Wiley & Sons, 4ed. 1992, 431〜433の上記技術を用いて、式Ｉ（Ｒ3はヒドロキシメチルである）の対応する化合物から調製することができる。
式Ｉ（Ｒ3はシアノメチルである）の化合物は、当該技術で公知である技術、例えばJerry March“Advanced Organic Chemistry”John Wiley & Sons, 4ed. 1992, 482のような技術を用いて、式Ｉ（Ｒ3はハロメチルである）の対応する化合物から調製することができる。
式Ｉ（Ｒ3はシアノトメチルである）の化合物は、当該技術で公知である技術、例えばJerry March“Advanced Organic Chemistry”John Wiley & Sons, 4ed. 1992, 387の上記技術を用いて、シアノーゲンハライドとの反応により、式Ｉ（Ｒ3はヒドロキシメチルである）の対応する化合物から調製することができる。
式Ｉ（Ｒ3は−ＣＨ2ＯＲiである）の化合物は、当該技術で公知である技術、例えばJerry March“Advanced Organic Chemistry”John Wiley & Sons, 4ed. 1992, 386-387のような技術を用いて、必要なアルコールＨＯＲiとの反応により、式Ｉ（Ｒ3は−ＣＨ2（ハロ）である）の対応する化合物から調製することができる。
式Ｉ（Ｒ3は−ＣＨ2ＮＲjＲkである）の化合物は、当該技術で公知である技術、例えばJerry March“Advanced Organic Chemistry”John Wiley & Sons, 4ed. 1992, 411-431, 425-427の上記技術を用いて、式Ｉ（Ｒ3は−ＣＨ2（ハロ）である）の対応する化合物から調製することができる。
式Ｉ（Ｒ3はアジドメチルである）の化合物は、当該技術で公知である技術、例えばJerry March“Advanced Organic Chemistry”John Wiley & Sons, 4ed. 1992, 411-413, 428-429のような技術を用いて、式Ｉ（Ｒ3は−ＣＨ2（ハロ）である）の対応する化合物から調製することができる。
式Ｉ（Ｒ3は−ＣＨ2ＳＲiである）の化合物は、当該技術で公知である技術、例えばJerry March“Advanced Organic Chemistry”John Wiley & Sons, 4ed. 1992, 407の上記技術を用いて、必要なチオールＨＳＲiとの反応により、式Ｉ（Ｒ3は−ＣＨ2（ハロ）である）の対応する化合物から調製することができる。
式Ｉ（ｎは２である）（式７）の化合物は、式６の化合物の式７の化合物への変換について図１に示されるように、例えばメタ−クロロペル安息香酸（mCPBA）を用いることにより、式Ｉ（ｎは０である）の対応する化合物の酸化により調製することができる。
式Ｉ（ｎは１である）の化合物は、１当量の許容される酸化剤、例えばmCPBAを用いて、式Ｉ（ｎは０である）の対応する化合物の酸化により調製することができる。
式Ｉ（式中、Ｒ4は水素である）の化合物は、式７の化合物の式８の化合物への変換について図２に示されるような、当該技術において公知である技術を用いて、加水分解により、式Ｉ（式中、Ｒ4は水素以外である）の対応するエステルから一般に調製することができる。
式Ｉ（Ｒ2はカルボキシである）の化合物は、式７の化合物の式８の化合物への変換について図２に示されるように、当該技術で公知である技術を用いて、加水分解により、式Ｉの対応するエステルから調製することができる。
式Ｉ（Ｒ1はカルボキシである）の化合物は、当該技術で公知である技術を用いて、加水分解により式Ｉの対応するエステルから調製することができる。
式Ｉ（Ｒ3は（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオアセトキシメチルである）の化合物は、式７ｂの化合物の式７ｇの化合物への変換について図２に示されるように、当該技術で公知である技術を用いて、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメルカプタンとの反応により、式Ｉ（Ｒ3はクロロアセトキシメチルである）の対応する化合物から調製することができる。例えば、その反応は、便利には、実施例13又は14に記載されるように行うことができる。
式Ｉ（Ｒ3はクロロメチルである）の化合物（式10）は、適切な溶媒中での塩化銅（II）での処理により、図３に示されるように、式５の対応する化合物から調製することができる。例えば、その反応は、便利には、実施例22又は23に記載されるように行うことができる。
式Ｉ（Ｒ3はホルミルである）の化合物は、式13の化合物の式14の化合物への変換について図４に示されるように、当該技術で公知である技術を用いて、酸化により、式Ｉ（Ｒ3はヒドロキシメチルである）の対応する化合物から調製することができる。その反応は、便利には、実施例30に記載されるように、式13のアルコールを、オキサリルクロライドで、ジメチルスルホキシド及び適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、処理することにより、行うことができる。
式Ｉ（Ｒ3は１−アルケニル置換基である）の化合物は、一般に、式14の化合物の式15の化合物への変換について図４に示されるように、当該技術で公知である技術を用いて、必要なイリド又は安定化イリドとの反応により、式Ｉ（Ｒ3はホルミルである）の対応する化合物から調製することができる。
図７に示すように、化合物６ｉは、実施例６に記載されるのと同様の条件下での３，４−ジ−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル酢酸及び酢酸銀での処理により、化合物５ａから調製することができる。実施例12に記載されるのと同様の条件下でのmCPBAでの酸化は、式７ｉのスルホキシドを供する。標準条件下（例えば実施例21に記載されるのと同様の条件）での化合物７ｉの脱プロトン化は、式（Ｉ）の二酸を供し、それは、標準条件下での適切な塩基（例えば重炭酸ナトリウム）での処理により式８ｉの二塩に変換することができる。
図８に示すように、式29ａ又は29ｂの化合物は、式19ａ又は式19ｂの化合物を供するために、ベンジル又はベンズヒドリルエステルの形成により６−アミノペニシラン酸（６−APA）から調製することができる。アリルクロロホルメートとの反応は、Ｎ−アリルオキシカルボニル誘導体20ａ又は20ｂを供する。スルフィドのスルホキシドへの酸化は化合物21ａ及び21ｂを供し、これらはメルカプトベンゾチアゾールと共に加熱して環の開いたジスルフィド22ａ及び22ｂを供する。次に化合物22ａを２等量のAgOAcの存在下で過剰な酢酸で処理して２β−置換化ペナム23ａ及びセファム24ａの４：１混合物を供した。同様に、化合物22ｂを２等量のAgOAcの存在下で過剰でフェニル酢酸で処理して各々２β−置換化ペナム23ｂ及び対応するセファム24ｂの４：１混合物を供した。これらの混合物を分離して精製されたペナム23ａ及び23ｂを供し、それらを触媒量のPd(PPh3)4の存在下での（ｎ−Bu）3SnHとの反応により窒素下で脱保護化し、アミン25ａ及び25ｂを供した。イソプロピルニトライトでの処理により、対応するジアゾ化合物を供し、それを触媒量のRh2OAc4の存在下での過剰なプロピレンオキシドとの反応により直ちに対応するペトンに変換した。それらのケトンを、Wittig試薬〔（２−ピリジル）メチレン〕トリフェニルホスホランとの反応により誘導化し、アルケン27ａ及び27ｂを作り、それらを過剰なMCPBAで酸化してスルホン28ａ及び28ｂを作り出した。スルホン28ａを還流EtOAc中でのLiIとの反応により脱保護化し、ナトリウム塩29ａを作った。スルホン28ｂをアニソール中のトリフルオロ酢酸との反応により脱保護化し、次に重炭酸ナトリウムでの処理によりナトリウム塩29ｂを作り出した。
本発明の化合物の調製のための有用な中間体は、式18の化合物である。図５に示されるように、式18の化合物は、式３の６−アルキリデンペニシラネートを供するために、６−オキソペニシリネート２（Hagiwara, D. F. ; Sawada, K. ; Ohnami, T. ; Aratani, M. ; Hashimoto, M., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 578 (1982)）の、式Ｒ1Ｒ2（＝PPh3の化合物での処理により、調製することができる。式３の化合物のCH2Cl2中の１等量のCPBAとの反応により、式４のスルホキシドを供し、それは、２−メルカプトベンゾチアゾールの存在下でのトルエン中で加熱還流して式（18）のジスルフィドを得ることができる。
本発明の化合物の調製のための別の有用な中間体は、イリド、例えばＲ1Ｒ2Ｃ＝PPh3のイリドである。イリドは、当該技術において公知の技術、例えばJerry March（“Advanced Organic Chemistry”John Wiley & Sons, 4ed. 1992, 956〜963に記載されるような技術を用いて調製することができる。適切なイリドは、1997年１月29日に発行された米国特許5,597,817：及び1997年３月13日に発行された米国特許5,629,306にも開示される。
先に記載される合成法に用いられる出発材料の多くは市販されているか、又は科学文献に報告されていることに注意のこと。任意に、上述の合成手順の全部又は一部の間に保護基を用いることが要求され得ることにも注意のこと。このような保護基並びにそれらの導入及び除去のための方法は当該技術において公知である（Greene, T. W. ; Wutz, P. G. M.“Protective Groups in Organic Synthesis”second edition, 1991, New York, John Wiley & Sons, Inc.）。
化合物が安定な非毒性の酸又は塩基塩を形成するのに十分に塩基性又は酸性である場合、塩としての化合物の投与が適切であり得る。医薬として許容される塩の例は、生理的に許容される陰イオンを形成する酸と共に形成された有機酸付加塩、例えばトシレート、メタンスルホネート、アセテート、シトレート、マロネート、タートレート、スクシネート、ベンゾエート、アスコルベート、α−ケトグルタレート、及びα−グリセロホスフェートである。適切な無機塩、例えば塩酸、硫酸、硝酸、重炭酸、及び炭酸塩も形成することができる。
医薬として許容される塩は、当該技術で公知の標準的手順を用いて、例えば十分に塩基性の化合物、例えばアミンを、生理的に許容される陰イオンを供する適切な酸と反応させることにより得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム又はチリウム）又はアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩も作ることができる。
本発明の好ましい塩には、Ｒ1又はＲ2がカルボキシであり、Ｒ4が水素である式（Ｉ）の酸から調製された二塩が含まれる。好ましい塩には、Ｒ4が水素である式（Ｉ）の酸から調製された一塩（例えばナトリウム塩）も含まれる。本発明は、本発明の化合物を調製するための方法であって、式（Ｉ）の対応する化合物から一、二、又は三塩を形成することを含む方法も供する。
式Ｉの化合物は、医薬組成物として製剤し、所定の投与の経路に適合した種々の形態で、即ち経口、非経口、静脈内、筋肉、局所的、又は皮下経路により、哺乳動物ホスト、例えばヒト患者に投与することができる。
これにより、本化合物は、全身的に、例えば経口的に医薬として許容されるビヒクル、例えば不活性希釈剤又は同化可能な食用担体と組み合わせて投与することができる。それらは硬質又は軟質シェルゼラチンカプセルで被包しても、錠剤に圧縮しても、又は患者の食事の食料に直接組み込んでもよい。経口的治療投与のために、活性化合物は、１又は複数の賦形剤と組み合わせて、摂取可能な錠剤、口内用の錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハー等の形態で用いることができる。このような組成物及び調製物は、少くとも0.1％の活性成分を含むべきである。組成物及び調製物の割合は、もちろん種々であり得るが、便利には、所定の単位投与形態の約２〜約60重量％であり得る。このような治療に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与レベルが得られるであろうような量である。
錠剤、トローチ、丸剤、カプセル等は、次のものを含み得：バインダー、例えばトラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ又はゼラチン、賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；分解剤、例えばコーンスターチ、ポテトデンプン、アルギン酸等；滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；及び甘味剤、例えばスクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルタム又は芳香剤、例えばペパーミント、冬緑油、又はサクランボ調味料を添加することができる。単位投与形態がカプセルである場合、それは、上述の型の材料に加えて、液体単体、例えば植物油又はポリエチレングリコールを含み得る。種々の他の材料も、コーティングとして、又は固体単位投与形態の物理形態を改良するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤、又はカプセルには、ゼラチン、ワックス、セラック又は糖等をコーティングすることができる。シロップ又はエリキシルは、活性成分、甘味剤としてスクロース又はフルクトース、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、染料及び調味料、例えばサクランボ又はオレンジ調味料を含み得る。もちろん、いずれの単位投与形態を調製するのに用いられるいずれの材料も、用いる量において医薬として許容されかつ実質的に非毒性であるべきである。更に、活性化合物は、徐放性調製物及び装置に組み込むことができる。
活性化合物は、注入又は注射により静脈内又は腹腔内に投与することもできる。活性化合物又はその塩の溶液は、水中に調製することができ、任意に非毒性界面活性剤と混合することができる。分散剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びそれらの混合物中に及び油中に調製することもできる。通常の保存及び使用の条件下において、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐために防腐剤を含む。
注入又は注射のために適した医薬投与形態は、任意にリポソーム内にカプセル化された、滅菌された注入可能な又は注射可能な溶液又は分散液の即座の調製のために適合した活性成分を含む滅菌した水溶液もしくは分散物又は滅菌した粉末を含み得る。全ての場合において、最終的な投与形態は滅菌された流体で製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならない。液体担体又はビヒクルは、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、非毒性グリセリルエステル、及びそれらの混合物を含む溶媒又は液体分散媒体であり得る。正確な流動性は、例えばリポソームの形成により、分散物の場合に必要とされる粒径の維持により、又は界面活性剤の使用により維持され得る。微生物の作用の防止は、種々の抗細菌及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサル等によってもたらされ得る。多くの場合において、等張剤、例えば糖、緩衝液又は塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注入可能な組成物の長期の吸収は、吸収を遅らせる剤、例えばアルミニウムモノステアレート及びゼラチンの組成物を用いることによってもたらされ得る。
滅菌された注入可能な溶液は、適切な溶媒中の要求される量の活性成分に、必要に応じて先に列記した種々の他の成分を組み込み、次にろ過滅菌することにより調製される。滅菌された注入可能な溶液の調製のための滅菌された粉末の場合、調製のための好ましい方法は、先に滅菌ろ過された溶液中に存在する活性成分＋いずれかの更に要求される成分の粉末を作り出す真菌乾燥及び凍結乾燥である。
局所的投与のために、本化合物は、純粋な形態で、即ちそれらが液体である場合、適用することができる。しかしながら、固体又は液体であり得る皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて、組成物又は調製物としてそれらを皮膚に投与することが一般に要求されよう。
有用な固体担体は、細かく分割された固体、例えばタルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナ等を含む。有用な液体担体は、水、アルコールもしくはグリコール又は水−アルコール／グリコール混合物を含み、ここで本化合物は、任意に非毒性界面活性剤の補助下で、有効レベルで溶解され又は分散され得る。所定の使用のためにその特性を最適化するために、芳香剤及び更なる抗微生物剤のようなアジュバントを加えることができる。生じた液体組成物は、吸収性パッドから適用しても、包帯及び他の医薬材料に浸含させるのに用いても、又はポンプ型もしくはエーロゾル噴霧器を用いて影響を受けた領域に噴霧してもよい。
シックナー、例えば合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコール、改良したセルロース又は改良した無機材料も液体担体と共に、使用者の皮膚への直接の適用のために、広げることができるペースト、ゲル、軟膏、ケッケン等を形成するために用いることもできる。
式Ｉの化合物を皮膚に送り出すのに用いることができる有用な皮膚科学的組成物の例は、Jacquetら（米国特許4,608,392）、Geria（米国特許4,992,478）、Smithら（米国特許4,559,157）及びWortzmen（米国特許4,820,508）に開示される。
式Ｉの化合物の有用な投与量は、動物モデルにおけるそれらの試験管内活性及び生体内活性を比較することにより決定することができる。マウス及び他の動物における有効な投与量のヒトへの補外のための方法は、当業者に周知である；例えば米国特許4,938,949を参照のこと。
一般に、液体組成物、例えばローション中の式Ｉの化合物の濃度は、約0.1〜25重量％、好ましくは約0.5〜10重量％であろう。ゲル又は粉末のような半固体又は固体組成物中の濃度は、約0.1〜５重量％、好ましくは約0.5〜2.5重量％であろう。注射、注入又は経口摂取のための一回の投与量は、一般に50〜1500mgの間で種々であろう。そして成人のために、例えば１日１〜３回、約0.5〜50mg／kgのレベルを供するよう投与することができる。
従って、本発明は、有効量の上述の式Ｉの化合物；又はその医薬として許容される塩；及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物を供する。本発明は、有効量の上述の式Ｉの化合物；又はその医薬として許容される塩；βラクタム抗生物質；及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物も供する。本発明の医薬組成物に用いるためにいずれのβ−ラクタム抗生物質も適している。当該技術で公知であるβ−ラクタム抗生物質には、R. B. Morin及びM. Gorin（M. Eds. ; Academic Press, New York, 1982 : vol. 1-3）により開示されるものがある。本発明の医薬組成物に用いるのに適した好ましいβ−ラクタム抗生物質には、クラスＡ及びクラスＣβ−ラクタマーゼにより有利に誘導されるβ−ラクタム抗生物質、例えばアモキシシリン、ピペラシリン、アンピシリン、セフチゾキシム、セホタキシム、セフロキシム、セファレキシン、セファクロル、セファロリジン、及びセフタジジムがある。
本発明の化合物がβ−ラクタマーゼインヒビターとして機能する能力は、以下に記載のテストを用いて、又は当該技術で公知である他のテストを用いて、証明することができる。
本発明の代表的な化合物、並びに周知の市販のインヒビタークラブラン酸及びタゾバクタム、及び先に報告された２β−メチル化合物9(Buynakら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1513 (1995))（構造については図６を参照のこと）を、エンテロバクター・クロアカエ（Enterobacter cloacae）のβ−ラクタマーゼＰ99及びTEM−１のインヒビターとして評価した。各々の化合物のIC50値は次の通り決定した。酵素（2.56mM）及びインヒビター（＜0.64μＭ）の希釈溶液の10分のインキュベーションの後、そのインキュベーション混合物の50μＬアリコートを、１mLニトロセフィン（基質）溶液に更に希釈し、加水分解の速度を、時間の関数としてニトロセフィンの吸光度をモニターすることにより、１分間の間、測定した。
結果を表１に要約する。化合物８ａ，８ｂ，８ｄ、及び８ｇのβ−ラクタマーゼ阻害活性はTEM−１について少くとも10倍、化合物９の活性より大きく；化合物８ａ及び８ｃのβ−ラクタマーゼ阻害活性は、Ｐ99についてほぼ２倍、化合物９の活性より大きい。化合物８ａ，８ｂ，８ｄ及び８ｇは、現在市販されているインヒビタークラブラン酸及びタゾバクタムよりも活性が大きい。更に、化合物29ａ及び29ｂは、TEM1及びＰ99に対する潜在的なβ−ラクタマーゼ阻害活性を証明する。
本発明の化合物はβ−ラクタマーゼ酵素を阻害するので、それらは、このような酵素によって分解されるβ−ラクタム抗生物質の有効性を増加させるのにも役立ち得る。従って、本発明は、有効量の式Ｉの化合物；又はその医薬として許容される塩と組み合わせて、必要な哺乳動物（好ましくはヒト）にβ−ラクタム抗生物質を投与することにより、β−ラクタム抗生物質の活性を増強する（検出可能な量だけ増加させる）ことも含む方法を供する。
本発明は、有効にβ−ラクタマーゼを阻害する量の式Ｉの化合物；又はその医薬として許容される塩と組み合わせて、有効量のβ−ラクタム抗生物質を投与することにより、哺乳動物（好ましくはヒト）においてβ−ラクタム耐性細菌の感染を治療することを含む方法も供する。
更に、本発明は、医薬療法に用いるため（好ましくはβ−ラクタム耐性感染を治療するのに用いるため）の式Ｉの化合物、並びに哺乳動物においてβ−ラクタマーゼ活性を減少させるために役立つ薬剤の製造のための式Ｉの化合物の使用を供する。
本発明の化合物は、特定の６−アルキリデン置換基及び特定の２β−置換基を有する。この構造的特徴の組合せは、β−ラクタマーゼのインヒビターとして極めて高い活性を示し得る化合物を供する。更に、本発明の化合物は、治療剤として周知の化合物に優る他の生物学的又は薬理学的特性を有し得る。
本発明は、以下の非限定的な例（但し、実施例22〜33は、参考例）により詳述されよう。
実施例１．ベンズヒドリル２β−（アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート（６ａ）。
CH2Cl2中の式５ａの化合物（0.70ｇ、1.086mmol）の溶液に、AcOH（2.78ｇ、46.68mmol）及びAgOAc（0.376ｇ、2.26mmol）を加え、その反応物を４時間、撹拌した。次にその反応混合物をセライト床を通してろ過し、そのろ液を飽和NaHCO3溶液で洗った。その有機層を乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してタイトル化合物６ａを供した（390mg、66.8％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.39-7.26（10H，m），6.95（1H，s），6.18（1H，s），6.01（1H，s），4.95（1H，s），4.12（1H，d），3.77（1H，d），2.09（3H，s），1.51（9H，s），1.24（3H，s）。
式５ａの中間体を次の通り調製した。
ａ．ベンズヒドリル６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニルメチレン〕ペニシリネート（３ａ）。−78℃の50mLの無水CH2Cl2中の化合物２、ベンズヒドリル６−オキソペニシリネート−（3.6ｇ、9.4mmol）（J. D. Buynakら、J. Org. Chem., 58, 1325-1335 (1993)）の溶液に、更に50mLの無水CH2Cl2中の（tert−ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（3.6ｇ、9.56mmol）の溶液を加えた。その反応物を、−78℃で80分、撹拌し、次に400mlの冷飽和NH4Cl水溶液を含む分離漏斗に注いだ。その層を分離し、その分性層と50mL CH2Cl2で２回、抽出した。その組み合わせた有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮した。生じた材料をカラムクロマトグラフィー（SiO2、CH2Cl2）によって更に精製し、白色の泡（2.38ｇ、53％収率）を供した。1H NMR（CDCl3）：δ7.40-7.27（10H，m），6.93（1H，s），6.17（1H，d，J=4Hz），5.97（1H，d，J=4Hz），4.63（1H，s），1.54（3H，s），1.49（9H，s），1.25（3H，s）。
ｂ．ベンズヒドリル６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネートスルホキシド（４ａ）。CH2Cl2中の化合物３ａ、ベンズヒドリル６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネート（4.5ｇ、9.349mmol）の溶液に、一部分のmCPBA（2.32ｇ、9.394mmol）を加え、その反応混合物を室温で１時間、撹拌した。その反応混合物をNaHCO3溶液で洗い、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製してβ：αスルホキシドの５：１混合物を供した（2.93ｇ、63％）。1H NMR（CDCl3）（β−スルホキシド）：δ7.37-7.31（10H，m），7.00（1H，s），6.50（1H，s），5.67（1H，s），4.77（1H，s），1.67（3H，s），1.52（9H，s），0.98（3H，s）。1H NMR（α−スルホキシド）：δ7.37-7.31（10H，m），7.00（1H，s），6.02（1H，s），5.33（1H，s），4.79（1H，s），1.68（3H，s），1.51（9H，s），0.96（3H，s）。
ｃ．４−（２′−ベンゾチアゾリルジチオ）−３−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチレン〕−１−（１′−ジフェニルメチルオキシカルボニル−２′−メチルプロプ−２′−エニル〕アゼチジン−２−オン（５ａ）。トルエン中の化合物４、ベンズヒドリル６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネートスルホキシド（2.35ｇ、4.74mmol）の溶液に、２−メルカプトベンゾチアゾール（0.792ｇ、4.74mmol）を加え、その反応物を4.5時間、還流加熱した。減圧下で揮発性物質を除去して化合物５ａを供した（3.15ｇ、100％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.86（1H，d，J=8Hz），7.71（1H，d，J=8Hz），7.42-7.25（12H，m），6.88（1H，s），6.09（1H，s），5.96（1H，s），5.14（1H，s），5.12（1H，s），5.00（1H，s），1.88（3H，s），1.49（9H，s）。
実施例２．ベンズヒドリル２β−（クロロアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート（６ｂ）。
CH2Cl2（100mL）中の５ａ（2.3ｇ、3.57mmol）、クロロ酢酸（14.4ｇ、153mmol）及びAgOAc（1.24ｇ、7.4mmol）の溶液を室温で５時間、撹拌した。その反応混合物をろ過し、ろ液を飽和NaHCO3で洗った（２×100mL）。その有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（溶離液としてチンノCH2Cl2：ヘキサン）により精製してタイトル化合物を供した（1.4ｇ、69％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.39-7.30（m，10H），6.95（s，1H），6.19（s，1H），6.02（s，1H），4.93（s，1H），4.24（d，J=11.6Hz，1H），4.13（d，J=14.8Hz，1H），4.07（d，J=14.8Hz，1H），3.85（d，J=11.6Hz，1H），1.51（s，9H），1.26（s，3H）。
実施例３．ベンズヒドリル２β−（ホルミルオキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート（６ｃ）。
CH2Cl2（45mL）中の５ａ（1.5ｇ、2.33mol）、97％ギ酸（4.02mL、101.3mmol）及びAgOAc（0.81ｇ、484mmol）を室温で５時間、撹拌した。その反応混合物をろ過し、そのろ液を飽和NaHCO3水溶液で洗った（２×50mL）。その有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、粗ホルメート（1.05ｇ、86％）を供し、それを直接、スルホンに酸化した。
実施例４．ベンズヒドリル２β−（フェニルアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート（６ｄ）。
CH2Cl2（80mL）中のジスルフィド５ａ（2.0ｇ、3.31mmol）、フェニル酢酸（19.4ｇ、142.4mmol）及びAgOAc（1.15ｇ、6.88mmol）の混合物を室温で５時間、撹拌した。その反応混合物をセライトを通してろ過し、NaHCO3溶液で洗った（２×100mL）。その有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製してタイトル化合物６ｄを供した（1.04ｇ、51％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.37-7.23（m，15H），6.94（s，1H），6.16（s，1H），5.99（s，1H），4.91（s，1H），4.14（d，J=11.9Hz，1H），3.78（d，J=11.9Hz，1H），3.67（ABq，2H），1.51（s，9H），1.15（s，3H）。
実施例５．ベンズヒドリル２β−（アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート（６ｅ）。
CH2Cl2（15mL）中のジスルフィド５ｂ（350mg、0.581mmol）、酢酸（1.44mL、25.27mmol）及びAgOAc（0.201ｇ、1.21mmol）を室温で５時間、撹拌した。その反応混合物をセライトでろ過し、NaHCO3水溶液で洗った（２×20mL）。その有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製してタイトル化合物６ｅを供した（190mg、75％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.32-7.18（m，10H），6.89（s，1H），6.22（s，1H），5.99（s，1H），4.86（s，1H），4.03（d，J=11.8Hz，1H），3.74-3.72（m，4H），2.01（s，3H），1.15（s，3H）。
中間体ジスルフィド５ｂを次の通り調製した。
ａ．ベンズヒドリル６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネート（３ｂ）。無水THF（20mL）中のケトン２の溶液（2.0ｇ、5.25mmol）に、THF（20mL）中のメチル（トリフェニルホスホルアニリデン）アセテート（1.75ｇ、5.25mmol）を加え、その反応混合物を45分、−78℃で撹拌した。その反応混合物を飽和NH4Cl水溶液（50mL）に注ぎ、ジクロロメタン（60mL）で抽出した。その有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して３ｂを作った（1.35ｇ、50％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.37-7.30（10H，m），6.96（1H，s），6.30（1H，s），6.30（1H，d，s），4.66（1H，s），3.81（3H，s），1.56（3H，s），1.27（3H，s）。
ｂ．ベンズヒドリル６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネートスルホキシド（４ｂ）。CH2Cl2（20mL）中のスルフィド３ｂ（1.2ｇ、2.75mmol）の溶液に、70％mCPBA（0.68ｇ、2.75mmol）を加え、その反応混合物を室温で30分、撹拌した。次にその反応混合物を飽和NaHCO3水溶液（30mL）に注ぎ、その有機層を分離して、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して４ｂを供した（1.10ｇ、88％）。1H NMR（α−スルホキシド）：δ7.37-7.30（10H，m），7.00（1H，s），6.59（1H，s），5.69（1H，s），4.78（1H，s），3.83（s，3H），1.67（3H，s），0.98（3H，s）。
ｃ．４−（２′−ベンゾチアゾリルジチオ）−３−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）メチレン〕−１−〔１′−（ジエチルメチルオキシカルボニル）−２′−メチルプロプ−２′−エチル〕アゼチジン−２−オン（５ｂ）。トルエン（35mL）中のスルホキシド４ｂ（1.1ｇ、2.43mmol）及び２−メルカプトベンゾチアゾール（0.405ｇ、2.43mmol）を４時間、還流温度に加熱した。真空下で揮発物質を除去し、ジスルフィド５ｂ（1.46ｇ、100％）を作った。1H NMR（CDCl3）：δ7.78（1H，d，J=8.0Hz），7.62（1H，d，J=8.0Hz），7.35-7.06（12H，m），6.81（1H，s），6.09（1H，s），5.93（1H，s），5.06（1H，s），5.05（1H，s），4.89（1H，s），3.60（3H，s），1.8（3H，s）。
実施例６．ベンズヒドリル２β−（クロロアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート（６ｆ）。
CH2Cl2（60mL）中のジスルフィド５ｂ（2.0ｇ、3.32mmol）、クロロ酢酸（13.42ｇ、142.82mmol）及びAgOAc（1.15ｇ、6.91mmol）の混合物を、室温で５時間、撹拌した。その反応混合物をセライトでろ過し、NaHCO3水溶液で洗った（２×100mL）。その有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製してタイトル化合物６ｆを供した（1.2ｇ、77％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.38-7.29（m，10H），6.96（s，1H），6.31（s，1H），6.07（s，1H），4.94（s，1H），4.20（d，J=12.3Hz，1H），4.11（d，J=16.8Hz，1H），4.08（d，J=16.8Hz，1H），3.85（d，J=12.3Hz，1H），3.81（s，3H），1.24（s，3H）。
実施例７．ベンズヒドリル２β−（アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート−１，１−ジオキシド（７ａ）。
CH2Cl2（10mL）及びpH6.4リン酸緩衝液110mL中のベンズヒドリル２β−（アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（tert−ブトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネート（290mg、0.54mmol、６ａ）に、mCPBA（293mg、1.18mmol）を加えた。その混合物を18時間、室温で撹拌し、次にCH2Cl2（10mL）で希釈した。その有機層をNaHCO3溶液（25mL）で洗い、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製してタイトル化合物を供した（226mg、73％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.37-7.33（10H，m），6.97（1H，s），6.49（1H，s），5.47（1H，s），4.85（1H，s），4.51（1H，d，J=），4.35（1H，d，J=），2.08（3H，s），1.54（9H，s），1.18（3H，s）；IR（CHCl3）：1799，1751.7；13C NMR（CDCl3）：δ169.76，165.55，165.03，161.94，143.99，138.65，138.52，128.87，128.76，128.54，127.56，127.13，127.18，84.09，79.67，72.67，65.63，64.17，60.90，27.89，20.56，15.57。
実施例８．ベンズヒドリル２β−（クロロアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシド（７ｂ）。
CH2Cl2（30mL）中のジスルフィド６ｂ（1.29ｇ、2.1mmol）の溶液に、一部分のmCPBA（70％、0.8ｇ、4.62mmol）、次にpH6.4リン酸緩衝液を加え、その反応混合物を一晩、撹拌した。その有機層を分離し、飽和NaHCO3（１×50mL）で洗い、乾燥させ（Na2SO4）濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてCH2Cl2）により精製し、タイトル化合物７ｂを供した（0.893ｇ、70.5％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.39-7.30（10H，m），6.99（1H，s），6.53（1H，s），5.50（s，1H），4.86（s，1H），4.61（d，J=12.19Hz，1H），4.47（d，J=12.19Hz，1H），4.12（d，J=15.18Hz，1H），4.06（d，J=15.18Hz，1H），1.54（s，9H），1.27（s，3H）。
実施例９．ベンズヒドリル２β−（ホルミルオキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシド（７ｃ）。
粗ホルメート６ｃ（1.05ｇ、2.01mmol）をCH2Cl2（25mL）に溶かし、mCPBA（70％、1.385ｇ、8.03mmol）及びpH6.4リン酸緩衝液（25mL）を加えた。その反応混合物を室温で15時間、撹拌した。その有機層を分離し、飽和NaHCO3水溶液（50mL）で洗い、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製してタイトル化合物７ｃを供した（0.76ｇ、68％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.42-7.28（m，10H），6.98（s，1H），6.52（s，1H），5.48（s，1H），4.81（s，1H），4.59（d，J=12.16Hz，1H），4.49（d，J=12.16Hz，1H），1.51（s，9H），1.21（s，3H）。
実施例10．ベンズヒドリル２β−（フェニルアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシド（７ｄ）。
CH2Cl2（20mL）中のスルフィド６ｄ（0.65ｇ、1.06mmol）の溶液に、一部のmCPBA（70％、0.58ｇ、2.33mmol）、次にpH6.4リン酸緩衝液（20mL）を加え、その反応混合物を一晩、撹拌した。その有機層を分離し、飽和NaHCO3水溶液で洗い（１×20mL）、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製してタイトル化合物７ｄを供した（0.490ｇ、71.6％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.37-7.26（15H，m），6.95（1H，s），6.47（1H，s），5.46（s，1H），4.80（s，1H），4.54（d，J=12.3Hz，1H），4.36（d，J=12.3Hz，1H），3.65（s，2H），1.53（s，9H），1.09（s，3H）。
実施例11．ベンズヒドリル２β−（アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）メチレン〕−ペニシリネート１，１−ジオキシド（７ｅ）。
CH2Cl2（10mL）及びpH6.4リン酸緩衝液（10mL）中のベンズヒドリル２β−（アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート（６ｅ、190mg、0.43mmol）の溶液に、mCPBA（225mg、0.913mmol）を加えた。その混合物を室温で18時間、撹拌し、次にCH2Cl2（10mL）で希釈した。その有機層をNaHCO3溶液（25mL）で洗い、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製してタイトル化合物７ｅを供した（140mg、68.9％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.39-7.23（10H，m），6.98（1H，s），6.59（1H，s），5.46（1H，s），4.82（1H，s），4.57（1H，d，J=12.2Hz），4.37（1H，d，J=12.2Hz），3.86（s，3H），2.02（3H，s），1.19（3H，s）。
実施例12．ベンズヒドリル２β−（クロロアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシド（７ｆ）。
CH2Cl2（20mL）及びpH6.4リン酸緩衝液（20mL）中のベンズヒドリル２β−（クロロアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネート（６ｆ、1.2ｇ、2.55mmol）の溶液に、mCPBA（70％、1.38ｇ、5.61mmol）を加えた。その混合物を室温で18時間、撹拌し、次にCH2Cl2（20mL）で希釈した。その有機層をNaHCO3溶液（50mL）で洗い、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製してタイトル化合物７ｆを供した（920mg、72％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.39-7.28（10H，m），6.99（1H，s），6.61（1H，s），5.47（1H，s），4.82（1H，s），4.67（1H，d，J=12.2Hz），4.49（1H，d，J=12.2Hz），4.07（ABq，2H），3.85（s，3H），1.20（3H，s）。
実施例13．ベンズヒドリル２β−〔〔（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ〕アセトキシメチル〕−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシド（７ｇ）。
アセトン−水（８mL、３：１）中のクロライド７ｂ（0.40ｇ、0.663mmol）、５−メルカプト−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（93mg、0.796mmol）及びNaHCO3（67mg、0.796mmol）の混合物を室温で６時間、撹拌した。その反応混合物をCH2Cl2（50mL）で希釈し、５％NaHCO3溶液（50mL）で洗った。その有機層を乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液として５％EtOAc／CH2Cl2）により精製してタイトル化合物７ｇを供した（0.29ｇ、64％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.37-7.32（m，10H），6.97（s，1H），6.52（s，1H），5.54（s，1H），4.83（s，1H），4.61（d，J=12.14Hz，1H），4.44（d，J=12.14Hz，1H），4.21（d，J=15.67Hz，1H），4.11（d，J=12.67Hz，1H），3.95（s，3H），1.53（s，9H），1.24（s，3H）。
実施例14．ベンズヒドリル２β−〔〔１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ〕アセトキシメチル〕−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシド（７ｈ）。
アセトン−水（４mL、３：１）中のクロライド７ｆ（200mg、0.397mmol）、５−メルカプト−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（55mg、0.477mmol）及びNaHCO3（40mg、0.477mmol）を室温で６時間、撹拌した。その反応混合物をCH2Cl2（30mL）で希釈し、５％NaHCO3溶液で洗った。その有機層を乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（溶離液として５％EtOAc／CH2Cl2）により精製してタイトル化合物７ｈを供した（0.178ｇ、77％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.36-7.33（m，10H），6.97（s，1H），6.61（s，1H），5.54（s，1H），4.81（s，1H），4.66（d，J=12.12Hz，1H），4.48（d，J=12.12Hz，1H），4.19（d，J=16.81Hz，1H），4.09（d，J=16.81Hz，1H），4.03（s，3H），3.89（s，3H），1.25（s，3H）。
実施例15．２β−（アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−カルボキシメチレン〕−ペニシリン酸−１，１−ジオキシドの二ナトリウム塩（８ａ）。
０℃のアニソール（1.7mL、15.8mmol）中のベンズヒドリル２β−（アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（tert−ブトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネート−１，１−ジオキシド（300mg、0.526mmol、７ａ）の溶液に、アルゴン下で５分にわたり、トリフルオロ酢酸（4.86mL、63.26mmol）を加えた。その反応混合物を０℃で20分、30℃で２分、撹拌した。過剰なTFAを真空で除去した。その残留物を再びEtOAc（10mL）に溶かし、NaHCO3水溶液（５mL中44mg）で処理し、水性層を逆相クロマトグラフィー（溶離液として脱イオン水）により精製してタイトル化合物８ａを供した（160mg、77.6％）。1H NMR（D2O）：δ6.53（1H，s），5.62（1H，S），4.52（1H，d，J=），4.38（1H，s），4.36（1H，d，J=），1.98（3H，s），1.41（3H，s）。
実施例16．２β−（クロロアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−カルボキシメチレン〕−ペニシリネート１，１−ジオキシドの二ナトリウム塩（８ｂ）。
スルホン７ｂ（190mg、0.315mmol）をアニソール（1.03mL、9.45mmol）に溶かし、氷浴中で冷やした。この溶液に、トリフルオロ酢酸（2.92mL、37.84mmol）を加え、０℃で30分間、撹拌を続けた。揮発物質を真空下で除去し、その残留物をEtOAc（20mL）に溶かし、その溶液をNaHCO3溶液（15mLのH2O中53mg）で抽出した。次にこの溶液をCHP20P（Mitsubishi Chemical Corporation）のカラムに流し、二塩８ｂを脱イオン水で溶出した（60mg、45％）。1H NMR（D2O）：δ6.58（s，1H），5.67（s，1H），4.69（d，J=12.36Hz，1H），4.54（d，J=12.36Hz，1H），4.45（s，1H），4.23（s，2H），1.47（s，3H）。
実施例17．２β−（ホルミルオキシメチル）−６−〔（Ｚ）−カルボキシメチレン〕−ペニシリネート１，１−ジオキシドの二ナトリウム塩（８ｃ）。
スルホン７ｃ（310mg、0.558mmol）をアニソール（1.82mL、16.75mmol）に溶かし、氷浴中で冷やした。この溶液に、トリフルオロ酢酸（5.16mL、67.02mmol）を加え、撹拌を０℃で30分、続けた。揮発性物質を真空下で除去し、その残留物をEtOAc（30mL）に溶かし、その溶液をNaHCO3溶液（20mLの水中94mgのNaHCO3）で抽出した。次にこの溶液をCHP20P（Mitsubishi Chemical Corporation）のカラムに流し、二塩８ｃを脱イオン水で溶出する（100mg、47.6％）。1H NMR（D2O）：δ8.07（s，1H），6.58（s，1H），5.68（s，1H），4.68（d，J=12.31Hz，1H），4.57（d，J=12.31Hz，1H），4.45（s，1H），1.48（s，3H）。
実施例18．２β−（フェニルアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−カルボキシメチレン〕−ペニシリネート１，１−ジオキシドの二ナトリウム塩（８ｄ）。
スルホン７ｄ（305mg、0.473mmol）をアニソール（1.54mL、14.2mmol）に溶かし、氷浴中で冷やす。この溶液に、トリフルオロ酢酸（4.4mL、56.74mmol）を加え、撹拌を０℃で30分、続けた。揮発性物質を真空下で除去し、その残留物をEtOAc（20mL）に溶かし、その溶液をNaHCO3溶液（15mLのH2O中80mgのNaHCO3、0.946mmol）で抽出した。次にこの溶液をCHP20P（Mitsubishi Chemical Corporation）のカラムに流し、二塩８ｄを脱イオン水で溶出した（85mg、37.6％）。1H NMR（D2O）：δ7.30-7.22（m，5H），6.55（s，1H），5.64（s，1H），4.63（d，J=12.46Hz，1H），4.42（d，J=12.46Hz，1H），4.39（s，1H），3.69（s，2H），1.48（s，3H）。
実施例19．２β−（アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）メチレン〕−ペニシリン酸１，１ジオキシドのナトリウム塩（８ｅ）。
０℃のアニソール（1.7mL、15.4mmol）中のベンズヒドリル２β−（アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート１，１ジオキシド７ｅ（270mg、0.512mmol）の溶液に、アルゴン下で５分にわたり、トリフルオロ酢酸（4.86mL、61.5mmol）を加えた。その反応混合物を０℃で15分、撹拌した。過剰なTFAを真空下で除去した。その残留物を再びEtOAc（20mL）に溶かし、NaHCO3（５％、10mL）で処理して水性層をCHP20P（Mitsubishi Chemical Corporation）のカラムで精製して（溶離液として脱イオン水）タイトル化合物８ｅを供した（100mg、51％）。1H NMR（D2O）：δ6.68（s，1H），5.79（s，1H），4.57（d，1H，J=12.2Hz），4.52（s，1H），4.41（d，1H，J=12.2Hz，1H），3.74（s，3H），2.00（s，3H），1.46（s，3H）。
実施例20．２β−〔〔（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ〕アセトキシメチル〕−６−〔（Ｚ）−カルボキシメチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシドの二ナトリウム塩（８ｇ）。
化合物７ｇ（135mg、0.197mmol）をアニソール（0.65mL、5.32mmol）に溶かし、氷浴中で冷却した。この溶液に、トリフルオロ酢酸（1.83mL、23.71mmol）を加え、撹拌を０℃で30分、続けた。真空で揮発性物質を除き、その残留物をEtOAc（20mL）に溶かし、NaHCO3水溶液（10mL H2Oに溶かした33mg）で抽出した。次にその水溶液をCHP20P（Mitsubishi Chemical Corporation）に流し、二塩８ｇを脱イオン水で溶出した（43mg、43％）。1H NMR（D2O）：δ6.57（s，1H），5.61（s，1H），4.63（d，J=12.3Hz，1H），4.36（s，1H），3.93-3.87（m，5H），1.37（s，3H）。
実施例21．２β−〔〔（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ〕アセトキシメチル〕−６−〔（Ｚ）−メトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシド（８ｈ）。
化合物７ｈ（175mg、0.3mmol）をアニソール（0.98mL、9.0mmol）に溶かし、氷浴中で冷却した。この溶液に、トリフルオロ酢酸（2.77mL、36.02mmol）を加え、撹拌を０℃で15分、続けた。真空下で揮発性物質を除去し、その残留物をEtOAc（20mL）に溶かし、５％NaHCO3水溶液（10mL）で抽出した。次にその水溶液をCHP20P（Mitsubishi Chemical Corporation）のカラムに充填し、塩８ｈを６％EtOH／H2Oで溶出した（69mg、53％）。1H NMR（D2O）：δ6.69（s，1H），5.74（s，1H），4.63（d，J=12.2Hz，1H），4.48（d，J=12.23Hz，1H），4.46（s，1H），3.93（m，5H），3.77（s，3H），1.41（s，3H）。
実施例22．ベンズヒドリル２β−（クロロメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチレン〕−ペニシリネート（10ａ）。
CH2Cl2（60mL）中の５ａ（2.5ｇ、3.88mmol）及びCuCl2（0.63ｇ、4.66mmol）の溶液を室温で７時間、撹拌した。その反応混合物をろ過し、ろ液を飽和NaHCO3（100mL）で洗った。その有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製してタイトル化合物10ａを供した（1.43ｇ、72％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.37-7.31（m，10H），6.96（s，1H），6.18（s，1H），6.02（s，1H），5.24（s，1H），3.53（d，J=11.8Hz，1H），3.43（d，J=11.8Hz，1H），1.51（s，9H），1.34（s，3H）。
実施例23．ベンズヒドリル２β−（クロロメチル）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）メチレン〕−ペニシリネート（10ｂ）。
CH2Cl2（20mL）中の５ｂ（0.8ｇ、1.33mmol）及びCuCl2（0.214ｇ、1.59mmol）の溶液を室温で７時間、撹拌した。その反応混合物をろ過し、ろ液を飽和NaHCO3（20mL）で洗う。その有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物10ｂを供した（0.42ｇ、75％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.39-7.35（m，10H），6.96（s，1H），6.31（s，1H），6.05（s，1H），5.23（s，1H），3.81（s，3H），3.55（d，J=12.3Hz，1H），3.41（d，J=12.3Hz，1H），1.32（s，3H）。
実施例24．ベンズヒドリル２β−（クロロメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチレン〕−ペニシリネート１，１−ジオキシド（11ａ）。
CH2Cl2（20mL）及びpH6.4リン酸緩衝液（20mL）中のスルフィド10ａ（400mg、0.78mmol）の溶液に、mCPBA（70％、424mg、1.72mmol）を加えた。その混合物を室温で18時間、撹拌し、次にCH2Cl2（10mL）で溶出した。その有機層をNaHCO3溶液（20mL）で洗い、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製してタイトル化合物11ａを供した（360mg、86％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.38-7.33（10H，m），6.99（1H，s），6.53（1H，s），5.65（1H，s），4.69（1H，s），4.23（1H，d，J=12.1Hz），3.96（1H，d，J=12.1Hz），1.51（9H，s），1.09（3H，s）。
実施例25．ベンズヒドリル２β−（クロロメチル）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）メチレン〕−ペニシリネート１，１−ジオキシド（11ｂ）。
CH2Cl2（15mL）及びpH6.4リン酸緩衝液（15mL）中のスルフィド10ｂ（300mg、0.73mmol）の溶液に、mCPBA（70％、395mg、1.6mmol）を加えた。その混合物を室温で18時間、撹拌し、次にCH2Cl2（10mL）で希釈した。その有機層をNaHCO3溶液（20mL）で洗い、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製してタイトル化合物11ｂを供した（240mg、74％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.38-7.33（10H，m），6.98（1H，s），6.61（1H，s），5.49（1H，s），4.87（1H，s），3.97（1H，d，J=12.3Hz），3.86（s，3H），3.80（1H，d，J=12.3Hz），1.32（3H，s）。
実施例26．２β−（クロロメチル）−６−〔（Ｚ）−（カルボキシメチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシドの二ナトリウム塩（12ｃ）。
０℃のアニソール（1.8mL、16.5mmol）中のスルホン11ａ（300mg、0.55mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（5.1mL、66.0mmol）をアルゴン下で５分にわたって加えた。その反応混合物を０℃で10分、撹拌した。過剰なTFA及びアニソールを真空下で除去した。その残留物を再びEtOAc（25mL）に溶かし、NaHCO3（10mL H2Oに溶かした70mg固体、0.825mmol）で処理し、水性層をCHP20P（Mitsubishi Chemical Corporation）のカラム（溶離液として脱イオン水）で精製してタイトル化合物12ｃを供した（65mg）。1H NMR（D2O）：δ6.54（1H，s），5.87（1H，s），4.31（1H，s），4.05（2H，ABq，J=12.1Hz），1.39（3H，s）。
実施例27．２β−（クロロメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチレン〕−ペニシリン酸１，１ジオキシド二ナトリウム塩（12ａ）。
実施例26に記載されるカラムを更に溶出して（水中７％EtOH）、タイトル化合物12ａを供した（50mg）。1H NMR（D2O）：δ6.54（1H，s），6.02（1H，s），4.39（1H，s），4.08（2H，ABq，J=12.1Hz），1.47（9H，s），1.41（3H，s）。
実施例28．２β−（クロロメチル）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）メチレン〕−ペニシリン酸１，１ジオキシドの二ナトリウム塩（12ｂ）。
０℃のアニソール（2.1mL、18.9mmol）中のスルホン11ｂ（280mg、0.629mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（5.82mL、75.5mmol）をアルゴン下で５分にわたって加えた。その反応混合物を０℃で15分、撹拌した。過剰なTFA及びアニソールを真空下で除去した。その残留物を再びEtOAc（20mL）に溶かし、NaHCO3（５％、20mL）で処理して水性層をCHP20P（Mitsubishi Chemical Corporation）のカラム（溶離液として脱イオン水中４％EtOH））で精製してタイトル化合物12ｂを供した（123mg、62％）。1H NMR（D2O）：δ6.72（1H，s），5.84（1H，s），4.45（1H，s），4.19（1H，d，J=12.4Hz），4.08（1H，d，J=12.4Hz，1H），3.76（3H，s），1.60（3H，s）。
実施例29．ベンズヒドリル２β−（ヒドロキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート（13）。
クロロアセテート６ｂ（1.9ｇ、3.33mmol）をDMF（４mL）に溶かし、０℃に冷やした。ピリジン（1.47mL、18.3mmol）を加えた。その溶液にチオウレア（0.76ｇ、9.99mmol）を加え、それを、全てのチオウレアが溶けるまで０℃で撹拌した。次にその氷浴を除去し、その反応を室温にした。次にその揮発性物質を真空下で除去し、その残留物をEtOAc（30mL）に溶かした。次にこの溶液を水で洗い（50mL）、乾燥させ（Na2SO4）、そして濃縮してアルコール13（1.48ｇ、90％）を作り、それを更なる精製なしに実施例30に用いた。1H NMR（CDCl3）：δ7.39-7.29（m，10H），6.95（s，1H），6.16（s，1H），5.99（s，1H），4.99（s，1H），3.49（d，J=11.6Hz，1H），3.40（d，J=11.6Hz，1H），1.49（s，9H），1.26（s，3H）。
実施例30．ベンズヒドリル２β−（ホルミル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチレン〕−ペニシリネート（14）。
CH2Cl2中のオキサリルクロライド（0.264mL、3.03mmol）の溶液（16mL）を−78℃に冷やし、無水DMSO（0.267mL、3.43mmol）を滴下して加えた。その溶液を−78℃で15分、撹拌し、次にCH2Cl2（５mL）中のアルコール13の溶液を滴下して加えた。その反応混合物を−78℃で３時間、撹拌し、次にトリエチルアミン（0.983mL、7.07mmol）を加えた。その反応混合物を−10℃にした。その反応を、１ＮのHCl（0.5mL）で止めて、その有機層を水（30mL）で洗い、乾燥させて（Na2SO4）、濃縮し、定量的収率でアルデヒド14を作り出し、それを更なる精製なしに実施例31に用いた。1H NMR（CDCl3）：δ9.09（s，1H），7.38-7.31（m，10H），6.97（s，1H），6.14（s，1H），6.02（s，1H），5.41（s，1H），1.51（s，9H），1.27（s，3H）。
実施例31．ベンズヒドリル２β−〔（Ｅ／Ｚ）−（シアノエテニル）〕−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート（15）。
アセトニトリル（10mL）中のアルデヒド14（１ｇ、2.03mmol）の溶液を−20℃で、アセトニトリル（10mL）中のシアノメチレントリフェニルホスホラン（0.61ｇ、2.03mmol）及び0.4Ｍ LiClO4の懸濁液に滴下して加えた。４時間後、その溶媒をエバポレートして、その残留物をEtOAc（50mL）に溶かす。その有機層を水（50mL）で洗い、乾燥させて（Na2SO4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製してタイトル化合物15を供した（0.41ｇ、40％）。1H NMR（CDCl3）：（主にＺ異性体）δ7.41-7.38（m，10H），6.99（s，1H），6.48（d，J=11.9Hz，1H），6.23（s，1H），6.09（s，1H），5.39（d，J=11.9Hz，1H），4.99（s，1H），1.54（s，3H），1.53（s，9H）。
実施例32．ベンズヒドリル２β−〔（Ｅ／Ｚ）−（シアノエテニル）〕−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシド（16）。
CH2Cl2（10mL）中のスルフィド15（0.35ｇ、0.678mmol）の溶液に、一部分のmCPBA（70％、0.37ｇ、1.49mmol）、次にpH6.4リン酸緩衝液（10mL）を加え、その反応混合物を一晩、撹拌した。その有機層を分離し、飽和NaHCO3水溶液（１×20mL）で洗い、乾燥させて（Na2SO4）、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してタイトル化合物16を供した（0.240ｇ、65％）。1H NMR（CDCl3）：（主な異性体）δ7.38-7.27（10H，m），6.98（1H，s），6.59（1H，s），6.43（d，J=16.4Hz 1H），5.53（s，1H），5.35（d，J=16.4Hz，1H），4.67（s，1H），1.52（s，9H），1.51（s，3H）。
実施例33．２β−〔（Ｅ／Ｚ）−（シアノエテニル）〕−６−〔（Ｚ）−カルボキシメチル〕−ペニシリネート１，１−ジオキシドの二ナトリウム塩（17）。
０℃のアニソール（1.43mL、13.1mmol）中のスルホン16（240mg、0.438mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸（4.1mL、53.5mmol）をアルゴン下で５分にわたって加えた。その反応混合物を０℃で30分、撹拌した。過剰なTFA及びアニソールを真空下で除去した。その残留物を再びEtOAc（20mL）に溶かし、NaHCO3水溶液（10mL H2Oに溶かした67mgの固体、0.79mmol）で処理し、水性層をCHP20P（Mitsubishi Chemical Corporation）のカラムで精製してタイトル化合物17を供した（60mg、37％）。1H NMR（D2O）：δ6.73（d，J=16.3Hz，1H），6.42（1H，s），5.73（d，J=16.3Hz，1H），5.54（1H，s），4.16（1H，s），1.47（3H，s）。
実施例34．ベンズヒドリル２β−｛〔３′，４′−ジ−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル〕アセトキシ｝−メチル−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチル〕ペニシリネート（６ｉ）。
そこで用いたジスルフィド５ｂ及びクロロ酢酸をジスルフィド５ａ及び３，４−ジ（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル酢酸で置換したことを除いて、実施例６に記載される手段と同様の手段を用いて、タイトル化合物を調製した。1H NMR（CDCl3）δ=7.25-7.36（m，15H），6.48-6.90（m，7H），6.17（s，1H），6.00（s，1H），5.04（s，2H），4.99（s，2H），4.61（s，1H），4.02（d，J=8.24Hz，1H），3.81（s，3H），3.77（s，3H），3.78（d，J=8.24Hz，1H），3.55（s，2H），1.52（s，9H），1.48（s，3H）。
実施例35．ベンズヒドリル２β−｛〔３′，４′−ジ−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル〕アセトキシ｝−メチル−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチレン〕−１，１−ジオキソペニシリネート（７ｉ）。
そこで用いた化合物６ｆを化合物６ｉで置換したことを除いて、実施例12に記載される手順と同様の手順を用いて、タイトル化合物を調製した。1H NMR（CDCl3）δ=7.26-7.36（m，15H），6.85-6.89（m，8H），6.48（s，1H），5.46（s，1H），5.03（s，4H），4.78（s，1H），4.54（d，J=6.98Hz，1H），4.37（d，J=6.98Hz，1H），3.80（s，6H），3.53（s，2H），1.55（s，3H），1.53（s，9H）。
実施例36．２β−〔（３′，４′−ジヒドロキシフェニル）アセトキシ〕メチル−６−〔（Ｚ）−カルボキシメチレン〕−１，１−ジオキソペニシリネートの二ナトリウム塩（８ｉ）。
そこで用いた化合物７ｈを化合物７ｉで置換したことを除いて、実施例21に記載される手順と同様の手順を用いて、タイトル化合物を調製した。1H NMR（CDCl3）δ=6.53-6.77（m，4H），5.77（s，1H），4.41（d，J=8.24Hz，1H），3.53（s，2H），1.40（s，3H）。
実施例37．２β−（アセトキシメチル）−１，１−ジオキソ−６−〔（Ｚ）−２′−ピリジルメチレン〕ペニシリネート（29ａ）。
EtOAc（15mL）中のベンジルエステル28ａ（338mg、0.702mmol）及びLiI（376mg、2.81mmol）の溶液を12時間、還流温度に加熱した。その反応混合物を室温に冷やし、EtOAc（25mL）で希釈し、５％NaHCO3溶液（20mL）で抽出した。その水性層をCHP20P（Mitsubishi Chemical Corporation）のカラムに充填し、化合物29ａ（123mg、44％）を５〜10％EtOH-H2Oで溶出した。1H NMR（D2O）：δ8.57（d，J=4.5Hz，1H），7.81（m，1H），7.52（d，J=7.69Hz，1H），7.42（s，1H），7.37（m，1H），5.98（s，1H），4.60（d，J=12.3Hz，1H），4.45（m，2H），2.04（s，3H），1.51（s，3H）。
中間体化合物28ａを次の通り調製した。
ａ．４−（２′−ベンゾチアゾリルジチオ）−３−〔（アリルオキシカルボニル）アミノ〕−１−〔１′−ベンジルオキシカルボニル−２′−メチルプロプ−２′−エニル〕アゼチジン−２−オン（22ａ）。トルエン（1.5Ｌ）中のスルホキシド21ａ（48ｇ、0.118mmol）及び２−メルカプトチアゾール（19.8ｇ、0.118mol）の溶液を3.5時間、還流温度に加熱した。トルエンを減圧下で除去し、定量的収率でジスルフィド22ａを得た。1H NMR（CDCl3）δ=7.72（1H，d，J=8.1Hz），7.58（1H，d，J=8.1Hz），7.69-7.25（7H，m），6.09（1H，bd，J=10.7Hz），5.65（1H，m），5.35（1H，d，J=4.4Hz），5.14-4.94（4H，m），4.85（1H，s），4.77（1H，s），4.41（2H，m），1.89（3H，s）。
ｂ．ベンジル２β−（アセトキシメチル）−６−〔（アリルオキシカルボニル）アミノ〕ペニシリネート（23ａ）。CH2Cl2（350mL）中のジスルフィド22ａ（9.0ｇ、16.2mmol）、酢酸（40mL、697.3mmol）、及び酢酸銀（5.6ｇ、33.7mmol）の混合物を室温で４時間、撹拌した。その反応混合物をろ過し、そのろ液を10％NaHCO3溶液（500mL）で洗った。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してセファム24ａ及びペナム23ａ（収率6.4ｇ、88.3％）の４：１混合物を供した（収率6.4ｇ、88.3％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.37（bs，5H），5.92（m，2H），5.61（d，J=4.16Hz，1H），5.43（m，1H），5.35-5.17（m，4H），4.69（s，1H），4.61（bd，2H），4.37（d，J=11.6Hz，1H），3.80（d，J=11.6Hz，1H），2.11（s，3H），1.41（s，3H）。
ｃ．ベンジル２β−（アセトキシメチル）−６−アミノペニシリネート（25ａ）。CH2Cl2（600mL）中のカルバメート23ａ（6.0ｇ、13.42mmol）、酢酸（1.8mL、32.2mmol）、及びPd（PPh3）4（310mg、0.268mmol）の溶液に、トリブチルチンハイドライド（3.98mL、14.8mmol）を加え、その反応物を30分、室温で撹拌した。その反応混合物をNaHCO3溶液（200mL）で洗い、Na2SO4で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によりアミン25ａを供した（3.25ｇ、66.7％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.37-7.32（m，5H），5.55（d，J=4.20Hz，1H），5.19（m，2H），4.70（s，1H），4.53（d，J=4.20Hz，1H），4.23（d，J=11.5Hz，1H），3.87（d，J=11.5Hz，1H），2.06（s，3H），1.35（s，3H）。
ｄ．ベンジル２β−（アセトキシメチル）−６−オキソペニシリネート（26ａ）。EtOAc（50mL）中のアミン25ａ（2.2ｇ、6.06mmol）の溶液に、イソプロピルニトライト（CH2Cl2中2.03mL、9.09mmol、40％溶液）、次にトリフルオロ酢酸（0.014mL、0.18mmol）を加えた。その反応混合物を室温で30分、撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、その黄色の固体をC6H5（10mL）に溶かした。この溶液に、プロピレンオキシド（20mL）、次にRh2（OOct）4（15mg）を加え、その反応混合物を室温で20分、撹拌した。揮発性物質を除去してケトン26ａを得た（2.2ｇ、定量）。1H NMR（CDCl3）：δ7.39-7.36（m，5H），5.77（s，1H），5.22（s，2H），5.02（s，1H），4.09（d，J=11.9Hz，1H），3.84（d，J=11.9Hz，1H），2.07（s，3H），1.37（s，3H）。
ｅ．ベンジル２β−（アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−２′−ピリジルメチレン〕ペニシリネート（27ａ）。乾燥THF（30mL）中のトリフェニル（２−ピリジルメチル）ホスホニウムクロライド（3.55ｇ、9.12mmol）の懸濁液にNaNH2（0.31ｇ、7.9mmol）を加え、その反応混合物を室温で１時間、撹拌した。次にその溶液を２時間、（沈殿させるために）静置した。乾燥THF（20mL）中のケトン26ａ（2.2ｇ、6.1mmol）の第２の溶液を−78℃に冷やした。このケトン溶液に、注意深く、−78℃のWittigイリドの懸濁溶液を加え、その反応混合物を同じ温度で40分、撹拌した。次にその反応混合物を飽和NH4Cl溶液（50mL）で止めて、CH2CL2（100mL）で抽出した。その有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して化合物27ａを供した（1.49ｇ、56％）。1H NMR（CDCl3）：δ8.62（d，J=4.27Hz，1H），7.69（m，1H），7.42-7.33（m，5H），6.92（s，1H），6.27（s，1H），5.23（s，2H），4.93（s，1H），4.10（d，J=11.8Hz，1H），3.83（d，J=11.8Hz，1H），2.07（s，3H），1.27（s，3H）。
ｆ．ベンジル２β−（アセトキシメチル）−１，１−ジオキソ−６−〔（Ｚ）−２′−ピリジルメチレン〕−ペニシリネート（28ａ）。CH2Cl2（30mL）中のスルフィド27ａ（1.1ｇ、2.51mmol）の溶液にmCPBA（70％、1.37ｇ、5.53mmol）、次にpH6.4リン酸緩衝液（30mL）を加え、その反応混合物を室温で一晩、撹拌した。その有機層を分離し、５％NaHCO3溶液（50mL）で洗い、乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製してスルホン28ａ（0.78ｇ、66.1％）を供した。1H NMR（CDCl3）：δ8.68（d，J=4.28Hz，1H），7.72（m，1H），7.37（m，5H），7.30（m，1H），7.26（s，1H），5.76（s，1H），5.29（d，J=11.9Hz，1H），5.23（d，J=11.9Hz，1H），4.69（s，1H），4.57（d，J=12.0Hz，1H），4.39（d，J=12.0Hz，1H），2.06（s，3H），1.39（s，3H）。
中間体化合物20ａ及び21ａ（図８）は、Buynakら（J. Am. Chem. Soc. 120, 6846-6847 (1998)）により記載されるように調製することができる。
実施例38．ナトリウム１，１−ジオキソ−２β−（フェニルアセトキシ）メチル−６−〔（Ｚ）−２′−ピリジルメチレン〕ペニシリネート（29ｂ）。
ベンズヒドリルエステル28ｂ（590mg、1.08mmol）の溶液をアニソール（3.5mL、32.4mmol）に溶かし、０℃に冷やした。この溶液に、０℃でTFA（10mL、129.6mmol）を加え、その反応混合物を同じ温度で20分、撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、その残留物を酢酸エチルに溶かし（30mL）、10％NaHCO3溶液（20mL）で抽出した。その水性層をCHP20P（Mitsubishi Chemical Corporation）のカラムに充填し、化合物29ｂ（298mg、69％）を５〜10％EtOH−H2Oで溶出した。1H NMR（D2O）：δ8.53（d，J=4.5Hz，1H），7.77（m，1H），7.47（d，J=7.2Hz，1H），7.33（m，2H），7.24-7.17（m，5H），5.89（s，1H），4.60（d，J=12.6Hz，1H），4.41（d，J=12.6Hz，1H），4.38（s，1H），3.65（s，2H），1.39（s，3H）。
中間体化合物28ｂを次の通り調製した。
ａ．４−（２′−ベンゾチアゾリルジチオ）−３−〔（アリルオキシカルボニル）アミノ〕−１−〔１′−ベンズヒドロキシカルボニル−２′−メチルプロプ−２′−エニル〕アゼチジン−２−オン（22ｂ）。トルエン（800mL）中のベンズヒドリル６−〔（アリルオキシカルボニル）アミド〕ペニシリネートスルホキシド21ｂ（26.0ｇ、53.9mmol）の溶液に、２−メルカプトベンゾチアゾール（19.8ｇ、53.9mmol）を加え、その反応混合物を3.5時間、還流温度に加熱した。揮発性物質を減圧下で除去して22ｂ（定量収率）で供した。1H NMR（CDCl3）：δ7.85（1H，d，J=8.1Hz），7.72（1H，d，J=8.1Hz），7.50-7.10（12H，m），6.90（1H，s），6.15（1H，bd，J=10.5Hz），5.85（1H，m），5.50（1H，d，J=4.4Hz），5.35-5.17（3H，m），5.12（1H，s），5.02（1H，s），4.95（1H，s），4.55（2H，m），1.89（3H，s）。
ｂ．ベンズヒドリル２β−（フェニルアセトキシ）メチル−６−〔（アリルオキシカルボニル）アミノ〕−ペニシリネート（23ｂ）。CH2Cl2（180mL）中のジスルフィド22ｂ（6.3ｇ、9.99mmol）、フェニル酢酸（58.4ｇ、429.3mmol）及び酢酸銀（3.47ｇ、20.8mmol）を室温で４時間、撹拌した。その反応混合物をろ過し、そのろ液を10％NaHCO3溶液（500mL）で洗った。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してペナム23ｂ及びセファム24ｂの４：１混合物を供した（収率4.5ｇ、75％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.44-7.26（m，15H），6.93（s，1H），5.95（m，1H），5.87（bd，1H），5.60（d，J=4.8Hz，1H），5.51（m，1H），5.35-5.23（m，2H），4.71（s，1H），4.61（bd，2H），4.34（d，J=11.6Hz，1H），3.83（d，J=11.8Hz，1H），2.16（s，3H），1.19（s，3H）。
ｃ．ベンズヒドリル２β−（フェニルアセトキシ）メチル−６−アミノペニシリネート（25ｂ）。CH2Cl2（450mL）中のカルバメート23ｂ（4.5ｇ、7.5mmol）、酢酸（1.02mL、17.98mmol）、及びPd（Ph3P）4（172mmg、1.5mmol）の溶液に、（ｎ−Bu）3SnH（2.21mL、8.24mmol）を加え、その反応物を室温で30分、撹拌した。その反応混合物をNaHCO3溶液（200mL）で洗い、その有機層を乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してアミン25ｂ（2.3ｇ、70％）を供した（2.3ｇ、70％）。1H NMR（CDCl3）：δ7.36-7.24（m，15H），6.93（s，1H），5.56（d，J=4.24Hz，1H），4.75（s，1H），4.53（d，J=4.24Hz，1H），4.26（d，J=11.5Hz，1H），4.00（d，J=11.5Hz，1H），3.68（q，2H），1.18（s，3H）。
ｄ．ベンズヒドリル２β−（フェニルアセトキシ）メチル−６−オキソペニシリネート（26ｂ）。EtOAc（40mL）中のアミン25ｂ（2.0ｇ、4.45mmol）の溶液に、イソプロピルニトライト（1.52mL、6.83mmol、CH2Cl2中40％溶液）、次にトリフルオロ酢酸（0.010mL、0.14mmol）を加えた。その反応混合物を室温で30分、撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、その黄色の固体をベンゼン（10mL）に溶かした。この溶液に、プロピレンオキシド（20mL）、次にRh2（OOct）4（15mg）を加え、その反応混合物を室温で20分、撹拌した。揮発性物質を除いてケトン26ｂ（2.0ｇ、定量）を得た。1H NMR（CDCl3）：δ7.39-7.27（m，15H），6.97（s，1H），5.81（s，1H），5.08（s，1H），4.14（d，J=11.9Hz，1H），3.80（d，J=11.9Hz，1H），3.64（q，2H），1.19（s，3H）。
ｅ．ベンズヒドリル２β−（フェニルアセトキシ）メチル−６−〔（Ｚ）−２′−ピリジルメチレン〕−ペニシリネート（27ｂ）。乾燥THF（20mL）中のトリフェニル（２−ピリジルメチル）ホスホニウムクロライド（2.67ｇ、6.84mmol）の懸濁液に、NaNH2（0.23ｇ、5.94mmol）を加え、その反応混合物を室温で１時間、撹拌した。次にその溶液を２時間、（沈殿させるために）静置した。乾燥THF（20mL）中のケトン26ｂ（2.0ｇ、4.57mmol）の第２の溶液を−78℃に冷やした。このケトン溶液に、注意深く−78℃のWittigイリドの上清溶液を加え、その反応混合物を、同じ温度で40分、撹拌した。次にその反応混合物を飽和NH4Cl溶液（50mL）で止め、CH2Cl2（100mL）で抽出した。その有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して27ｂ（760mg、32％）を作った。1H NMR（CDCl3）：δ8.64（d，J=4.18Hz，1H），7.70（m，1H），7.40-7.21（m，17H），6.97（s，1H），6.94（s，1H），6.28（s，1H），4.97（s，1H），4.12（d，J=11.8Hz，1H），3.82（d，J=11.8Hz，1H），3.66（q，2H），1.23（s，3H）。
ｆ．ベンズヒドリル１，１−ジオキソ−２β−（フェニルアセトキシ）メチル−６−〔（Ｚ）−２′−ピリジルメチレン〕ペニシリネート（28ｂ）。CH2Cl2（30mL）中のスルフィド27ｂ（0.7ｇ、1.36mmol）の溶液に、mCPBA（70％、0.71ｇ、2.86mmol）、次にpH6.4リン酸緩衝液を加えた。その反応混合物を室温で一晩、撹拌した。その有機層を分離し、５％NaHCO3溶液（50mL）で洗い、乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製してスルホン28ｂを供した（0.595ｇ、80％）。1H NMR（CDCl3）：δ8.70（d，J=3.76Hz，1H），7.73（m，1H），7.36-7.26（m，17H），6.97（s，1H），5.75（s，1H），4.73（s，1H），4.63（d，J=12.3Hz，1H），4.40（d，J=12.3Hz，1H），3.65（s，2H），1.15（s，3H）。
中間体化合物20ｂ及び21ｂ（図８）は、Buynakら（J. Am. Chem. Soc. 120, 6846〜6847 (1998)）により記載されるように調製することができる。
実施例39．以下に、ヒトの治療又は予防に用いるための、式Ｉの化合物(‘化合物Ｘ’)を含む代表的医薬投与形態を示す。
全ての出版物、特許、及び特許文献は引用により個々に組み込まれているかと同様に、本明細書に引用により組み込まれる。本発明は、種々の特定の及び好ましい実施形態及び技術を引用して記載されている。しかしながら、本発明の精神及び範囲内で、多くのバリエーション及び改良を行うことができることが理解されるはずである。
Claims (17)
- 式（Ｉ）：
〔式中、
Ｒ 1 水素であり；
Ｒ 2 は、カルボキシ、tert-ブトキシカルボニル、メトキシカルボニル、又はピリジルであり；
Ｒ3は、アセトキシメチル、フェニルアセトキシメチル、フェノキシアセトキシメチル、クロロアセトキシメチル、ピリジルアセトキシメチル、トリアゾリルアセトキシメチル、イミダゾリルアセトキシメチル、テトラゾリルチオアセトキシメチル、ホルミルオキシメチル、又は（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）アルキルもしくはアリールによりテトラゾール環上を任意に置換されていてもよいテトラゾリルチオアセトキシメチルであり；
Ｒ4は水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、アリール、又はヘテロアリールであり；
ｍ及びｎは各々独立して、０、１、又は２であり；
ここで、Ｒ 4 の（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、アリール、ヘテロアリールは、任意に、１、２、又は３のＺにより置換されていてもよく；各々のＺは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、（Ｃ2−Ｃ10）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、又は−ＳＲn（ここでＲnは水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、又はヘテロアリールである）であり；
更にＺのいずれのアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ベンジル、又はフェネチルも、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、（Ｃ2−Ｃ10）アルカノイルオキシ、ベンジルオキシ、４−メトキシベンジルオキシ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１，２、又は３の置換基により置換されていてもよい〕
により表される化合物又はその医薬として許容される塩。 - Ｚのアリール、ヘテロアリールは、任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、（Ｃ2−Ｃ10）アルカノイルオキシ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１、２、又は３の置換基により置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ3がアセトキシメチル、クロロアセトキシメチル、ホルミルオキシメチル、フェニルアセトキシメチル、（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）アセトキシメチル、（３，４−ジヒドロキシフェニル）アセトキシメチル、３，４−ジ（４−メトキシベンジルオキシ）フェニルアセトキシメチル、である請求項１に記載の化合物。
- Ｒ3がアセトキシメチル、クロロアセトキシメチル、フェニルアセトキシメチル、（３，４−ジヒドロキシフェニル）アセトキシメチル、又は（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）アセトキシメチルである、請求項１又は３に記載の化合物。
- Ｒ4が、水素又はジフェニルメチルである、請求項１又は２に記載の化合物。
- ベンズヒドリル２β−（アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート；
ベンズヒドリル２β−（クロロアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネート；
ベンズヒドリル２β−（ホルミルオキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネート；
ベンズヒドリル２β−（フェニルアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネート；
ベンズヒドリル２β−（アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート；
ベンズヒドリル２β−（クロロアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネート；
ベンズヒドリル２β−（アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネート−１，１−ジオキシド；
ベンズヒドリル２β−（クロロアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシド；
ベンズヒドリル２β−（ホルミルオキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシド；
ベンズヒドリル２β−（フェニルアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシド；
ベンズヒドリル２β−（アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）メチレン〕−ペニシリネート１，１−ジオキシド；
ベンズヒドリル２β−（クロロアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシド；
ベンズヒドリル２β−〔〔（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ〕アセトキシメチル〕−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシド；
ベンズヒドリル２β−〔〔（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ〕アセトキシメチル〕−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）メチレン〕−ペニシリネート１，１−ジオキシド；
２β−（アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−カルボキシメチレン〕ペニシリン酸−１，１−ジオキシドの二ナトリウム塩；
２β−（クロロアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−カルボキシメチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシドの二ナトリウム塩；
２β−（ホルミルオキシメチル）−６−〔（Ｚ）−カルボキシメチレン〕−ペニシリネート１，１−ジオキシドの二ナトリウム塩；
２β−（フェニルアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−カルボキシメチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシドの二ナトリウム塩；
２β−（アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）メチレン〕−ペニシリン酸１，１ジオキシドのナトリウム塩；
２β−〔〔（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ〕アセトキシメチル〕−６−〔（Ｚ）−カルボキシメチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシドの二ナトリウム塩；
２β−〔〔（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ〕アセトキシメチル〕−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシドのナトリウム塩；
ベンズヒドリル２β−｛〔３′，４′−ジ−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）フェニル〕アセトキシ｝−メチル−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート；
ベンズヒドリル２β−｛〔３′，４′−ジ−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−フェニル〕アセトキシ｝−メチル−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン〕−１，１−ジオキソペニシリネート；
２β−〔（３′，４′−ジヒドロキシフェニル）−アセトキシ〕メチル−６−〔（Ｚ）−カルボキシメチレン〕−１，１−ジオキソペニシリネートの二ナトリウム塩；
ナトリウム２β−（アセトキシメチル）−１，１−ジオキソ−６−〔（Ｚ）−２′−ピリジルメチレン〕ペニシリネート；又は
ナトリウム１，１−ジオキソ−２β−（フェニルアセトキシ）メチル−６−〔（Ｚ）−２′−ピリジルメチレン〕ペニシリネート、である化合物。 - Ｒ1が水素であり；
Ｒ2がカルボキシ、tert-ブトキシカルボニル、メトキシカルボニル、又はピリジルであり；
Ｒ3がアセトキシメチル、フェニルアセトキシメチル、フェノキシアセトキシメチル、クロロアセトキシメチル、ピリジルアセトキシメチル、トリアゾリルアセトキシメチル、イミダゾリルアセトキシメチル、テトラゾリルチオアセトキシメチル、ホルミルオキシメチル、又は（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）アルキルもしくはアリールによりテトラゾール環上を任意に置換されていてもよいテトラゾリルチオアセトキシメチルであり；
Ｒ4が水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、アリール、又はヘテロアリールであり；
ｍ及びｎは各々独立して０，１、又は２であり；
ここで、Ｒ4の（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、アリール、ヘテロアリールは、任意に、１、２、又は３のＺにより置換されていてもよく；各々のＺは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、（Ｃ2−Ｃ10）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、又は−ＳＲn（ここでＲnは水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、又はヘテロアリールである）であり；
そして更に、Ｚのいずれのアリール、アリールオキシ、へテロアリール、ベンジル、又はフェネチルも、任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイル、（Ｃ2−Ｃ10）アルカノイルオキシ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１，２、又は３の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物；又はその医薬として許容される塩。 - Ｒ3がアセトキシメチル、クロロアセトキシメチル、フェニルアセトキシメチル、又は（３，４−ジヒドロキシフェニル）アセトキシメチルであり；Ｒ4が水素又はジフェニルメチルであり；そしてｎが２である、請求項７に記載の化合物。
- Ｒ2が２−ピリジルである、請求項１に記載の化合物。
- 医薬として許容される担体と組み合わせて、請求項１〜９のいずれか一に記載の化合物を含む医薬組成物。
- β−ラクタム抗生物質を更に含む請求項10に記載の組成物。
- 前記抗生物質がアモキシシリン又はピペラシリンであることを特徴とする請求項11記載の組成物。
- β−ラクタマーゼを、有効量の請求項１〜９のいずれか一に記載の化合物に試験管内で接触させることを含むβ−ラクタマーゼを阻害するための方法。
- β−ラクタム抗生物質の活性を増強するための医薬組成物であって、有効量の請求項１〜９のいずれか一に記載の化合物と組み合わせて、β−ラクタム抗生物質を含む医薬組成物。
- 治療の必要な哺乳動物においてβ−ラクタマーゼを阻害するための医薬組成物であって、有効量の請求項１〜９のいずれか一に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 前記哺乳動物がヒトであることを特徴とする請求項15に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物においてβ−ラクタム耐性細菌感染を治療するための医薬組成物であって、有効量の請求項１〜９のいずれか一に記載の化合物と組み合わせて、β−ラクタム抗生物質を含む医薬組成物。
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