DD247677A5 - Verfahren zur herstellung von 6-(subst.)-methylenpenicillan- und 6-(subst.)-hydroxymehtylpenicillansaeure und deren derivaten - Google Patents

Abstract

Verfahren zur Herstellung von 6-(subst.)-Methylenpenicillan- und 6-(subst.)-Hydroxymethylpenicillansaeure und deren Derivaten. b-Lactamase hemmende Verbindungen der Formeln oder ein pharmazeutisch annehmbares Saeureadditionssalz oder Carboxylatsalz davon, worin n 0, 1 oder 2 ist, X3 H oder Br ist, R1 H, der Rest bestimmter Carboxyschutzgruppen oder der Rest einer in vivo leicht hydrolysierbaren Estergruppe ist, einer der Reste R12 und R13 H und der andere Vinyl, bestimmte Aryl-, Arylthio-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl- oder bestimmte Heterocyclyl-, Aminomethyl-, Thiocarboxamido- oder Amidino-Gruppen ist, einer der Reste R2 und R3 H und der andere wie fuer den anderen Rest R12 und R13 offenbart oder Cl oder CH2OH ist, und R18 H oder bestimmte Acylgruppen ist, bei ihrer Herstellung brauchbare Zwischenstufen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Formeln (I) und II)

Description

Verfahren zur Herstellung von 6-(subst.)-Methylenpenicillan- und 6-(subst·)-Hydroxymethylpenicillansäure und deren

Derivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf neue 6-(subst.)-Methylenpenicillansäuren und neue 6- (subst.)-Hydroxymethylpenicillansäuren, bestimmte Ester und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als ß-Lactamase-Inhibitoren und Zwischenstufen dafür.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Eine der bekanntesten und am breitesten angewandten Klassen antibakterieller Mittel ist die als ß-Lactamantibiotika bekannte Klasse. Diese Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Kern aufweisen, der aus einem 2-Azetidinon

20.1.83- 316U2/,

(ß-Lactarn)-Ring, kondensiert an entweder einen Thiazolidin- oder einen Dihydro-1,3-thiazin-Ring, bestehen- Wenn der Kern einen Thiazolidinring enthält, werden die Verbindungen gewöhnlich gattungsmäßig als Penicilline bezeichnet, während, wenn der Kern einen Dihydrothiazinring enthält, die Verbindungen als Cephalosporine bezeichnet werden. Typische Beispiele für Penicilline, die gewöhnlich in der klinischen Praxis verwendet werden, sind Benzylpenicillin (Penicillin G), Phenoxymethylpenicillin (Penicillin V), Ampicillin und Carbenicillin; typische Beispiele für gewöhnliche Cephalosporine sind Cephalothin, Cephalexin und Cefazolin.

Ziel der Erfindung

Doch trotz der weiten Verwendung und breiten Annahme der ß-Lactamantibiotika als wertvolle chemotherapeutische Mittel leiden sie an dem Hauptnachteil, daß bestimmte Vertreter gegen Mikroorganismen nicht aktiv sind. Es wird angenommen, daß in vielen Fällen diese Resistenz eines bestimmten Mikroorganismus gegenüber einem gegebenen ß-Lactamantibiotikum daher rührt, daß der Mikroorganismus eine ß-Lactamase produziert. Die letzteren Substanzen sind Enzyme, die den ß-Lactamring von Penicillinen und Cephalosporinen zu Produkten spalten, die ohne antibakterielle Aktivität sind. Bestimmte Substanzen haben jedoch die Fähigkeit, ß-Lactamase zu hemmen, und wenn ein ß-Lactamase-Inhibitor in Kombination mit einem Penicillin oder Cephalosporin verwendet wird, kann er die antibakterielle Wirksamkeit des Penicillins oder Cephalosporins gegenüber bestimmten Mikroorganismen steigern oder verstärken. In Betracht kommt eine Verstärkung antibakterieller Wirksamkeit, wenn die antibakterielle Aktivität einer Kombination einer ß-Lactamase hemmenden Substanz und eines ß-Lactamantibiotikums wesentlich größer ist als die Summe der antibakteriellen Aktivitäten der Einze!komponenten.

Darlegung des Wesens der Erfindung

So werden erfindungsgemäß neue Verbindungen zur Verfügung gestellt, die 6-(subst.)-Methylenpenicillansäuren, deren 1-Oxide, 1,1-Dioxide und in vivo leicht hydrolysierbare Ester sind. Diese neuen Penicillansäuren und deren in vivo leicht hydrolysierbare Ester sind starke Inhibitoren mikrobieller ß-Lactamasen. Daher wird auch ein Verfahren zum Verstärken der Wirksamkeit von ß-Lactamantibiotika unter Verwendung dieser neuen Säuren, ihrer Salze und bestimmter leicht hydrolysierbarer Ester von ihnen zur Verfugung gestellt.

Weiter werden noch Derivate von 6-(subst.)-Methylenpenicillansäuren, deren 1-Oxiden und 1,1-Dioxiden mit einer Carb oxy schutzgruppe zur Verfügung gestellt, wobei diese Verbindungen als chemische Zwischenstufen brauchbar sind.

Weiter noch werden 6-(subst.)-Hydroxymethylpenicillansäuren, deren 1-Oxide, 1,1-Dioxide und Salze und Ester zur Verfügung gestellt, die sowohl als chemische Zwischenstufen als auch als ß-Lactamase-Inhibitoren brauchbar sind.

Die Europäische Patentanmeldung Nr. 50 805 offenbart Verbindungen der Formel

⁽⁰⁾n CH

</ch³

p^CH3 (III)

N \_/y

'⁷COOR₃

worin η Null, 1 oder 2 ist, R- CN oder bestimmte Carbonylreste ist, R₂ Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen ist und R₃ Wasserstoff oder eine leicht hydrolysierbare Gruppe ist, brauchbar als ß-Lactamase-Inhibitoren. Die gleiche Literaturstelle offenbart 6-Oxopenicillansäureester, die entsprechenden Sulfoxide und Sulfone sowie ein Verfahren zu ihrer Ver-

316402

wendung bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (III) durch Reaktion mit einem Phosphoran der Formel R^R₂C= P(C₆H₅J₃.

Die Vereinigtes Königreich-Patentanmeldung GB 2 053 22OA offenbart u.a. bestimmte 6-Methylen-1,1-dioxopenicillansäuren und Ester der obigen Formel (III) , worin η 2 ist und R- und R- unabhängig Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl-,gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-, eine Aralkyl- oder gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bezeichnen oder zusammen mit dein Kohlenstoffatom, y-..' an dem sie hängen, R₁ und R- einen 3- bis 7-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden.

Die US-PS 4 287 181 offenbart bestimmte 6-substituierte Penicillansäure-1,1-dioxide und deren Ester, worin der 6-Substituent OR₃

R₄-CH

ist und u.a. R₃ H oder.Alkanoyl und R₄ H, (C^-C₄) Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Pyridyl ist, die als ß-Lactamase-Inhibitoren brauchbar sind.

,- Die vorliegende Erfindung liefert neue 6-(subst.)-Methylen-

penicillanate der Formel

(0)„ „_e

^CH3 (I) _f

O^ " '"''COOR¹

worin η Null, 1 oder 2 ist, R R^a oder R ist, worin R^a der Rest einer Carboxyschutzgruppe ist, ausgewählt unter Tetrahydropyranyl, Allyl, Benzyl, 4-Nitrobenzyl, Benzhydryl 2,2,2-Trichlorethyl, t-Butyl und Phenacyl; und R Wasserstoff oder der Rest einer in vivo leicht hydrolysierbaren Estergruppe

ist, ausgewählt unter 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl, y-Butyrolacton-4-yl',

4 R⁴ R⁴ R⁴

-CH -C=C-R

/I , -COCOR , -COCOOR und -CHOCOR¹⁴ ^C-⁰ R⁵. R⁵

Il

und R und R jeweils Wasserstoff oder CH₃ sind, R (C₁-C₅)-Alkyl ist und R¹⁴

CH,

oder

ist, worin X„ der 3-Substituent eines bekannten Cephalosporin-

15 ß-Lactam-Antibiotikums ist, und R der 6- bzw. 7-Substituent

eines bekannten Penicillin- oder Cephalosporin-ß-Lactam-

1 4 Antibiotikums ist. Besonders bevorzugte R sind die obigen

1 5 Penicillinreste, worin R 2-Phenylacetamido, 2-Phenoxyacet-

amido, D-2-Amino-2-phenylacetamido, D-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl) acetamido, 2-Carboxy-2-phenylacetamido, 2-Carboxy-2-(2-thienyl)-acetamido,. 2-Carboxy-2-(3^-thienylacetamido, D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazinocarbonylamino)-2-phenylacetamido, D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazinocarbonylamino)-2-(4-hydroxy-

phenyl)acetamido oder 2,2-Dimethyl-4-phenyl-5-imidazolidinon-

2 3 1-yl ist; einerder Reste R und R Wasserstoff und der andere

Cl, CH₂OH, Vinyl, (C,-C₄)Alkylthio, (C₁-C₄)Alkylsulfonyl, Furyl, Thienyl, N-Methylpyrrolyl, N-Acetylpyrrolyl, R C,H , R⁷C^-H-S, -CH(R⁴JNR¹⁶R¹⁷, -CNR⁸R⁹, -CNR⁸R⁹,

S NH

; ti ι. ο υ

3 -i 6 4 ü 2

⁴JNR¹⁶R¹⁷

R⁷C₆H S, -CH(R⁴JNR¹⁶R¹⁷, -CNR⁸R⁹, -CNR⁸R⁹,

⁸R⁹

⁸R⁹

NH

(0)

N(O) ' P

CH.

(R⁷) l I ff

^NX n^

N N

Il —h-

ν ^n

•R

Ärtfc. , R¹Ip=^L , R¹¹ s—ν

11 Ν"

und m 2 oder 3 ist, ρ Null oder 1 ist, t Null, 1, oder 2 ist, X₁ S, 0 oder NR¹¹ ist, R⁷ Wasserstoff, (C₁-C₄) Alkyl, (C₁-C₄)AIkOXy, Allyloxy, Hydroxyl, Carboxyl, (C₂-C₅)AIkOXycarbonyl, (C₁-Ct-) Alky lcarbonyl, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Pyridyl, NR R , CONR⁰R , NHCOR , NO₉, Cl, Br, CF₃ oder SR

on ^J

ist, R und R jeweils Wasserstoff, (C₁-C₄)Alkyl, Phenyl oder Benzyl sind, R (C₁-C₄)AIkYl, CF₃ oder Phenyl ist,

• J ί.

-T-

R¹¹ Wasserstoff, CH₃, C₃H₅ oder CH₃CO ist, R und R jeweils H, (C.-C.)Alkyl, (C₃-C.)Hydroxyalkyl sind oder zusammen genommen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, R

und R eine 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden, besonders bevorzugte solche heterocyclische Gruppen sind Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholine oder 4-Methylpiperazino, oder ein pharmazeutisch annehmba-

2 3

res Säureadditionssalz der Verbindung, worin R oder R eine Gruppe ist, die ein basisches Stickstoffatom enthält, oder ein pharmazeutisch annehmbares kationisches Salz der Verbindung, worin R Wasser; oxy!gruppe enthalten.

1 2 3

dung, worin R Wasserstoff ist oder R oder R eine Carb-

Die obigen Verbindungen, worin R R^a ist, sind brauchbar als Zwischenstufen zur Herstellung der Verbindungen, worin R R ist. Die letzteren Verbindungen sind die aktiven ß-Lactamase-Inhibitoren der Erfindung.

12 13

Die Erfindung liefert ferner 6-(R R -subst.)-Hydroxymethylpenicillansäuren, 1-Oxide, 1,1-Dioxide und Ester davon der Formel

— (II)

worin η und R wie oben für Verbindungen der Formel (I) de-

* 12

finiert sind, X₃ H oder Br ist, einer der Reste R und R Wasserstoff und der andere Vinyl, (C₁-C.)Alkylsulfonyl, Furyl, Thienyl, N-Methylpyrrolyl, N-Acetylpyrrolyl,

9Ω Λ.85-

R⁷C,H,, CH(R⁴JNR¹⁶R¹⁷, CNR⁸R⁹, CNR⁸R⁹,

O^ , Il Il

S NH

R'

(ο)

, R

(R⁷)

N.

Ν—N _Rll

,„Ν-

N „11 S N „11 . 0

- —i— / λ 1— —Η— ' " W- —j— ,

N^N

oder

12

vorausgesetzt, daß, wenn R oder R

N.

ist und p

Null ist, R eine andere Bedeutuna hat

18 ~

als H oder CH₃, RH, (C₃-C₅)Alkanoyl, (C₂-C₅)Alkoxycarbon-

yl, Pyraζincarbony1, Benzoyl, CF^CO oder C0NR^r9 ist und

7 Q Q Λ Λ Λ fi *Γ 7

m, ρ, t, R , R , R , R , R , R und X₁ wie zuvor definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder Carboxylatsalz.

Die Verbindungen der Formel (II) sind alle brauchbar als che-

.· r

mische Zwischenstufen für die Herstellung der entsprechenden 6- (subst. ) -Methylerr-1 ,1 -dxoxopenicillanate der Formel (I). Außerdem jedoch sind die Verbindungen der Formel (II), worin R^ Wasserstoff oder der Rest einer in vivo leicht hydrolysierbaren Estergruppe ist, R , wie oben definiert, brauchbar wegen ihrer ß-Lactamase-hemmenden Aktivität, insbesondere, wenn in Verbindung mit einem ß-Lactam-Antibiotikum verwendet.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind solche,

2 3 bei denen η Null oder 2 ist und einer der Reste R und R Wasserstoff und der andere Furyl, Thienyl, CH₂OH, Phenyl, Methylsulfonyl, N-Methylpyrrolyl,

(R⁷) HtT » (R⁷).H^l . _R iin—?i ,

,N

<*⁷>Ht if V

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (II) sind solche, bei denen η Null oder 2 ist, einer der Reste R₁₂ und R₁ H und der andere Vinyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, N-Methylpyrrol-2-yl, N-Acetylpyrrol-2-yl, 3-Hydroxy-2-pyridyl, 4-Methoxy-2-pyridyl,

-ΙΟ

V-O3-.

und R¹⁸ H oder CH₃CO ist.

Besonders bevorzugte Bedeutungen für die Carboxyschutzgruppe, R^a, sind Allyl, Benzyl, t-Butyl und 2,2,2-Trichlorethyl, und insbesondere bevorzugt ist Allyl aufgrund der relativen Leichtigkeit, mit der es selektiv hergestellt und entfernt wird.

Besonders bevorzugt als Rest einer in vivo leicht hydrolysierbaren Estergruppe, d.h. R , wie oben definiert, sind

_D4 „4

-COCOR

oder

-COCOOR⁶

Il

4 5 und insbesondere solche, worin R und R jeweils Wasserstoff sind und R wie zuvor definiert ist.

Neben der Bereitstellung von Arbeitsweisen zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und (II) liefert die Erfindung ferner ein Verfahren zum Behandeln einer bakteriellen Infektion in einem Säuger, den Menschen eingeschlossen, das das Verabreichen einer antibakteriell wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I), worin R R ist, wie oben defi-

niert, an einen eine solche Behandlung benötigenden Sauger umfaßt.

Auch werden pharmazeutische Zusammensetzungen zum Behandeln einer bakteriellen Infektion in Säugern, den Menschen eingeschlossen, zur Verfügung gestellt, die eine antibakteriell wirksame Menge ist, umfassen.

wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), worin R R

Die Verbindungen der Formeln (I) und (II), worin R R ist, wie oben definiert, sind brauchbar als Inhibitoren für ß-Lactamase-Enzyme. Nach diesem Mechanismus verstärken diese Verbindungen die Aktivität von ß-Lactam-Antibiotika(Penicillinen und Cephalosporinen), insbesondere gegenüber solchen Mikroorganismen, die gegen das ß-Lactam-Antibiotikum resistent oder teilresistent sind durch die Erzeugung von Enzymen (ß-Lactamasen), die sonst das ß-Lactam-Antibiotikum zerstören oder teilweise zerstören würden. So wird das Spektrum der Aktivität des ß-Lactam-Antibiotikums vergrößert.

Weiter noch schafft die Erfindung ein Verfahren zum Behandeln einer bakteriellen Infektion in einem Säuger, eineti Menschen eingeschlossen, das die Verabreichung einer antibakteriell wirksamen Menge eines Penicillins oder Cephalosporins, insbesondere der oben aufgezählten, und einer ß-Lactamase-hemmenden Menge einer Verbindung der Formel (I) oder (II) an einen eine solche Behandlung benötigenden Säuger umfaßt.

Während die erfindungsgemäßen Verbindungen die Aktivität von ß-Lactam-Antibiotika im allgemeinen verstärkend wirksam sind, findet sich ihre bevorzugte Verwendung in ihrer Kombination mit einem Penicillin oder Cephalosporin etablierter klinischer Brauchbarkeit, nämlich Amoxicillin, Ampicillin, Apalcillin, Azlocillin, Azthreonam, Bacampicillin, Carbenicillin, Carbenicillin-indanyl, Carbenicillinphenyl, Cefaclor, Cefadroxil, Cefaloram, Cefamandol, Cefamandol-nafat, Cefaparol, Cefatrizin, Cefazolin, Cefbuperazon, Cefonicid,

ο Π 1 Q S - ^ -i P A Γ, ?

247 £77

Cefmenoxim, Cefodizim, Cefoperazon, Ceforanid, Cefotaxim, Cefotiam, Cefoxitin, Cefpiramid, Cefpirom, Cefsulodin, Ceftazidim, Ceftizoxim", Ceftriazon, Cefuroxim, Cephacetril, Cephalexin, Cephalo"glycin, Cephaloridin, Cephalothin, Cephapirin, Cephradin, Cyclacillin, Epicillin, Furazlocillin, Hetacillin, Lenampicillin, Levopropylcillin, Mecillinam, Mezlocillin, Penicillin G, Penicillin V, Phenethicillin, Piperacillin, Pirbenicillin, Pivampicillin, Sarmoxicillin, Sarpicillin, Suncillin, Talampicillin und Ticarcillin, einschließlich ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze. Die für diese ß-Lactame verwendeten Bezeichnungen sind allgemein USAN, d.h. in den Vereinigten Staaten gewählte Bezeichnungen.

Dazu gehören auch Kombinationen der ß-Lactamase-Inhibitoren der Erfindung mit T-[I-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido./-3-(5 , 6-dihydro-4-pyrindenium) methyl-3-cephem-4-carboxylat (HR-810); 7-/"2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido.7-3-(N-methylpyrrolidinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat (BMY-28,142) und T-[D- (2-/"4-Carboxy-5-imidazolcarboxamido./) ^-phenylacetamido.Z-S-^- (2-sulf onatoethyl) pyridinum/-3-cephem-4-carbonsäure.

Obgleich die erfindungsgemäßen Verbindungen getrennt von den ß-Lactam-Antibiotika verabreicht werden können, sind Kombinationsdos ierungsformen bevorzugt. Die pharmazeutische Zusammensetzung, ob für orale oder parenterale Anwendung, umfaßt in einem Gewichtsverhältnis von 1:3 bis 3:1 einen ß-Lactamase-Inhibitor der Formel (I) oder (II) und ein ß-Lactam-Antibiotikum in Gesamtmengen, die ausreichen, eine bakterielle Infektion in einem Sauger in einer einzigen oder, üblicher, mehrfachen Dosen erfolgreich zu behandeln.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (I) und (II) ,

2 3 12 13 worin eine der Gruppen R , R , R oder R ein basisches Stickstoffatom enthält, vermögen Säureadditionssalze zu bil-

3164G2

den. Solche Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren fallen unter die Erfindung. Beispiele für solche Säuren sind Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Zitronen-, Apfel-, Wein-, Malein-, Fumar-, Glucon-, Zucker-, Benzolsulf on-, p-Toluolsulfon-, p-Chlorbenzolsulfon- und 2-Naphthalinsulfonsäure.

Ferner bilden die Verbindungen der Formeln (I) und (II), worin R Wasserstoff ist, kationische Salze, und solche Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Kationen fallen unter die Erfindung. Beispiele für solche Kationen sind Natrium, Kalium, Ammonium, Calcium, Magnesium, Zink, und substituierte Ammoniumsalze, gebildet mit Aminen, wie Diethanolamin, Cholin, Ethylendiamin, Ethanolamin, N-Methylglucamin und Procain.

Die Erfindung bezieht sich auf Derivate von Penicillansäure, die durch die folgende. Strukturformel wiedergegeben wird:

In Derivaten von Penicillansäure gibt eine unterbrochene Linienbindung (iJiHii) eines Substituenten an den bicyclischen Kern an, daß der Substituent unter der Ebene des Kerns liegt. Solch ein Substituent wird als in <*-Konfiguration befindlich bezeichnet. Umgekehrt gibt eine breite Linienbindung (-^) eines Substituenten an den bicyclischen Kern an, daß der Substituent über der Ebene des Kerns liegt. Diese letztere Konfiguration wird als die ß-Konfiguration bezeichnet. Wie

hier verwendet, gibt eine ausgezogene Linienbindung ( )

eines Substituenten an den bicyclischen Kern an, daß der Substituent entweder in °£-Konfiguration oder in ß-Konfiguration sein kann.

2 a 1.8 δ - 316432

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden z.B. nach einer oder mehreren der folgenden allgemeinen Methoden hergestellt.

MethodeA

-N.

.CH-CH.

(IV)

'COOR

O O \/

-N

(VII)

(VII)

= C₆H₅

CH. CH.

^COOR

-N-

CH₃ CH₃

⁷⁷COOR¹

(V)

3^ΘΘ R R^JCP(0)

-N-

CH. CH.

COOR

(VI)

(VI)

MethodeB

0 \ / CH OH

"f ^CH. 1-CH₃MgBr Ν L , 2.R¹²R¹³C=

' ^R "

(ix)

(VIII)

MethodeC

% , 2.R^X'R^XJC=O

'COOR

(II η=2, X₃=H,

ι¹²

0 0

(II RVh, η=2, X₃=R¹⁸=H)

0 0 ^Χ' CH

CH^

Ν

(viii)

Br

O^

(X)

'COOR

1	.CH3MgBr or 13 t-C4H9LiR	OH I?	(O)	η CH3
	.R12R13C=O	Br J
2	L	I** 3 ^COOR1
-N-

, n=0 or (XI) R¹

18

OR R¹³-C.

R¹²

CH.

-N-

ViH f< NC™

(II, X₃=H)

^COOR¹

-Br -N

(XII)

(I) Λ Λ Λ

-1 U, /J ^ „

Die erforderlichen Wittiq-Salze der Formel R²R³CHI^(CeH.-) .,Cl⁶, die in der obigen Methode A eingesetzt werden, sind entweder bekannte Verbindungen oder werden aus handelsüblichen Vorstufen nach gewöhnlichen Synthesemethoden hergestellt, wie z.B. nachfolgend veranschaulicht.

Herstellung von Wittig-Salzen

CH₃OH

^Na2^S2°8

SOC1_ P(0), £-> i.

^OH

(CH₃CO)

Cl CH₃Cl ^ CH₃ .

't

P0₃C1

Cl CH₂OCOCH₃

Cl

0₃P Cl

CH

Cl

Die primären Alkohole der allgemeinen Formel R CH₂OH werden in die entsprechenden Chlormethyl-Verbindungen umgewandelt, typischerweise durch Umsetzen des Alkohols mit einer äquimolaren Menge Thionylchlorid in Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels, z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, bei oder etwa bei Raumtemperatur. Das Produkt wird, z.B. durch Neutralisieren des Reaktionsgemischs und Extrahieren, isoliert.

Die Chlormethyl-Verbindung, R CH₂Cl, wird dann in das gewünschte Wittig-Salz umgewandelt, z.B. durch Reaktion mit einer äquimolaren Menge Triphenylphosphin. Typischerweise erfolgt dieser Schritt in einem Lösungsmittel, wie Toluol, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur. Das gewünschte Produkt bildet einen Niederschlag, der dann durch Filtrieren gesammelt wird.

6- oC-Hydroxypenicillansäure ist eine bekannte Verbindung, siehe z.B. Hauser et al., HeIv. Chim. Acta, J50, 1327 (1967). Die Säure wird in ein Carboxy-geschütztes Derivat der Formel (IV) umgewandelt. Die Identität der Carboxyschutzgruppe ist nicht kritisch. Die einzigen Erfordernisse für die Carboxyschutz- . gruppe R^a sind, daß (i) sie gegenüber Oxidationsbedingungen stabil sein muß, die angewandt werden, um den 6-0xopenicillanatester (V) zu bilden, und der sich anschließenden Reaktion mit dem Wittig-Reagens zur Bildung des 6-(subst.)-Methylenpenicillanatsder Formel (VI, R =R^a), (ii) sie selektriv

1 a von der Verbindung der Formel (VI, R =R ) unter Anwendung von Bedingungen entfernbar sein muß, unter denen sowohl das ß-Lactam als auch die 6-(subst.)-Methylengruppen praktisch intakt bleiben, (iii) sie gegenüber Oxidation der Verbindung (VI, R =R^a) zu den SuIfonen der Formel (VII) oder den entsprechenden SuIfoxiden stabil sein muß. Solche typischen Carboxyschutzgruppen, die die obigen Erfordernisse erfüllen, sind die Tetrahydropyranyl-Gruppe, die Benzyl-Gruppe, die Benzhydryl-Gruppe, 2,2,2-Trichlorethyl-Gruppe, die Allyl-Gruppe, die t-Butyl-Gruppe und die Phenacyl-Gruppe. Siehe ferner US-PS

3 632 850 und 3 197 466, GB-PS 1 041 985, Woodward et al., Journal of the American Chemical Society, 8J5, 852 (1966), Chauvette, Journal of Organic Chemistry, 3j>' 1259 (1971), Sheehan et al., Journal of Organic Chemistry, 2_9, 2006 (1964), und "Cephalosporin and Penicillins, Chemistry and Biology", Herausgeber H. E. Flynn, Academic Press, Inc., 1972. Solche besonders bevorzugten Gruppen sind Allyl, Benzyl und 2,2,2-Trichlorethyl und insbesondere bevorzugt ist Allyl aufgrund seiner leichten Herstellung und selektiven Entfernung .

L./ Die Oxidation des Carboxy-geschützten 6-o^-Hydroxypenicillanats (IV) zu dem entsprechenden 6-Oxo-penicillanat-Ester (X) erfolgt typischerweise mit einer ungefähr äquimolaren Menge an Trifluoressigsäureanhydrid und einem molaren Überschuß an Dimethylsulfoxid in Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels, z.B. Chloroform oder Methylenchlorid. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa -80 bis -70°C durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird neutralisiert, z.B. durch Zugabe eines tertiären Amins, wie Triethylamin, worauf das Gemisch isoliert wird, z.B. durch Verteilen zwischen Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel und Eindampfen der organischen Schicht.

Der 6-Oxopenicillanatester der Formel (V) wird dann mit einem

2 3^Θ®

Wittig-Reagens der Formel R R CP (CgH₅)₃ umgesetzt. Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels, z.B. eines Kohlenwasserstoffs, wie Pentan, Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol, eines halogenierten Kohlenwasserstoffs, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan, 1,2-Dibromethan oder Chlorbenzol, eines Ethers, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, 1,2-Dimethoxyethan oder t-Butylinethylether. Während diese Reaktion über einen Temperaturbereich von etwa -100 bis +50⁰C durchgeführt werden kann, ist eine bevorzugte Temperatur im Bereich von etwa -78 bis 25 C.

0 1.85- 3"164Ul

9 0

Das gewünschte Produkt der Formel (VI, R =R^a) wird nach bekannten Techniken isoliert, z.B. wird die Reaktion durch Zugabe von wässrigem Ammoniumchlorid abgeschreckt, mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert und das Lösungsmittel verdampft. Das anfallende Produkt wird, wenn gewünscht, nach herkömmlichen Methoden, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind, gereinigt, z.B. durch Säulenchromatographie an Kieselgel.

1a a Die Ester der Formel (VI, R =R ) , worin R eine Carboxyschutzgruppe ist, wie oben definiert, können dann in die entsprechende Säure oder einen Ester der Formel (VI, R =R ) umgewandelt werden, worin R Wasserstoff oder ein einen in vivo leicht hydrolysierbaren Ester bildender Rest ist. Typischerweise wird die Carboxyschutzgruppe von der Zwischenstufenverbindung der Formel (VI, R =R^a) zur Bildung der entsprechenden Carbonsäure abgespalten. Die zur Entfernung der Carboxyschutzgruppe speziell gewählte Methode wird von der genauen Natur des Esterrestes R^a abhängen, aber eine geeignete Methode wird für den Fachmann leicht erkennbar sein.

Wie oben erwähnt, ist eine besonders bevorzugte Carboxyschutzgruppe R Allyl. Während diese Gruppe durch milde saure oder alkalische Hydrolysearbeitsweisen mit befriedigenden Ergebnissen abgespalten werden kann, ist eine besonders bevorzugte Methode ihrer Abspaltung die Verwendung eines löslichen Palladium (0)-Komplexes, Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium (0) als Katalysator, eine zuvor von Jeffrey und McCombie, J. Org. Chem., £7, 587-590 (1982) berichtete Methode. In einer typischen Arbeitsweise wird der Allylester in reaktionsinertem Lösungsmittel, z.B. Ethylendichlorid, Chloroform, Ethylacetat, und eine katalytische Menge an Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0), z.B. etwa 1 bis 5 Mol-%, bezogen auf den Allylester, und ein etwa gleiches Gewicht an Tri-phenylphosphin unter einer Stickstoffatmosphäre zusammengebracht. Hierzu wird ein Natrium- oder Kaliumsalz von 2-Ethylhexanoat in einer zum Ausgangs-Allylester äquimolaren Menge gegeben, und

20Λ8-5- S-i 643

O Ji-

das anfallende Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis das gewünschte Salz, z.B. der Formel (VI), worin R Na oder K ist, vollständig ausgefallen ist. Gewöhnlich ist die Umsetzung in etwa zwei bis zwanzig Stunden praktisch vollständig. Das Salz wird dann gesammelt, z.B. durch Filtrieren.

Wenn Sulfoxide oder Sulfone gemäß der Erfindung gewünscht werden, beispielsweise solche der Formel (I), worin η 1 oder 2 ist, werden die Sulfide der Formel (VI) oxidiert, wobei irgend eines aus einer großen Vielfalt von Oxidationsmitteln, die auf dem Gebiet für die Oxidation von Sulfoxiden zu Sulfonen bekannt sind, verwendet wird. Besonders bequeme Reagentien jedoch sind Metallpermanganate, wie die Alkalimetallpermanganate und die Erdalkalimetallpermanganate, und organische Peroxysäuren, wie organische Peroxycarbonsäuren. Geeignete Einzelreagentien sind Natriumpermanganat, Kaliumpermanganat, 3-Chlorperbenzoesäure und Peressigsäure.

Eine besonders bevorzugte Gruppe von Oxidationsmitteln sind die organischen Peroxysäuren, und eine bevorzugte organische Peroxysäure ist 3-Chlorperbenzoesäure.

Wenn das gewünschte Oxidationsprodukt ein Sulfoxid der Formel (I) ist, worin η 1 ist, werden annähernd Moläquivalente des Ausgangssulfids (n=0) und des Oxidationsmittels eingesetzt. Wenn das gewünschte Produkt ein SuIfon ist, z.B. der Formel (I) , worin η 2 ist, wird das Sulfid mit zwei oder mehr Moläquivalenten Oxidationsmittel zusammengebracht. Andererseits können natürlich die Sulfoxide als Ausgangsmaterialien für die Herstellung des entsprechenden SuIfons dienen, in welchem Falle wenigstens eine etwa äquimolare Menge an Oxidationsmittel verwendet wird.

Wenn z.B. eine Verbindung der Formel (VI> R =R^a) , worin R^a wie zuvor definiert ist, zu der entsprechenden Verbindung der Formel (VII) unter Verwendung einer organischen Peroxysäure, z.B. einer Peroxycarbonsäure, oxidiert wird, wird die

Reaktion gewöhnlich, durch Behandeln der Verbindung der Formel (VI, R =R ) mit etwa zwei bis etwa vier Moläquivalenten des Oxidationsmittels in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Typische Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform und 1,2-Dichlorethan, und Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran und 1 ,2-Dimethoxyethan. Die Reaktion wird normalerweise bei einer Temperatur von etwa -20 bis etwa 50⁰C und vorzugsweise bei etwa 25°C durchgeführt. Bei etwa 25°C werden gewöhnlich Reaktionszeiten von etwa 2 bis etwa 16h angewandt. Das Produkt wird.normalerweise durch Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen im Vakuum isoliert. Das Produkt kann nach herkömmlichen Methoden, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind, gereinigt werden.

Bei den oben erwähnten Oxidationsarbeitsweisen ist es bevorzugt, ein Ausgangsmaterial zu verwenden, bei dem die Carboxygruppe durch die oben erwähnten Carboxyschutzgruppen, R , geschützt ist. Das Abspalten der Carboxyschutzgruppe aus dem Produkt-Sulfoxid oder -Sulfon erfolgt in normaler Weise für die spezielle verwendete Schutzgruppe, z.B., wie oben für die Verbindungen (VI, R =R ) beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, z.B. der Formel (I) oder (II), worin R ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest ist, können direkt aus der entsprechenden Verbindung, in der R Wasserstoff ist, nach herkömmlichen Veresterungstechniken hergestellt werden. Die speziell gewählte Methode wird von der genauen Struktur des esterbildenden Restes abhängen, aber eine geeignete Methode wird vom Fachmann leicht ausgewählt werden. Für den Fall, daß R unter 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl, y-Butyrolacton-4-yl und Gruppen der Formeln

R⁴ f

-COCOR⁶ und -COCOOR⁶

ο.-; c λ

247 67?

worin R , R und R wie zuvor definiert sind, ausgewählt wird, können sie durch Alkylieren der geeigneten erfindungsgemäßen Verbindung, worin R Wasserstoff ist, mit einem Halogenid der Formel R Q, d.h., einem 3-Phthalidylhalogenid, einem 4-Crotonolactonylhalogenid, einem y-Butyrolacton-4-ylhalogenid oder einer Verbindung der Formel

4 4

R R

ι c ig

/ \ , QCOCOR oder QCOCOOR

V * ⁵

worin Q Halogen ist und R , R und R wie zuvor definiert sind, hergestellt werden. Die Begriffe "Halogenid" und "Halogen" sollen Derivate des Chlors, Broms und Jods bedeuten. Die Umsetzung wird typischerweise durch Lösen eines Salzes der Verbindung z.B. der Formel (I) oder (II), worin R Wasserstoff ist, in einem geeigneten polaren organischen Lösungsmittel, z.B. Ν,Ν-Dimethylformamid, und anschließendes Zugeben von etwa einem Moläquivalent des geeigneten Halogenids (R Q) durchgeführt. Wenn die Reaktion praktisch vollständig abgelaufen ist, wird das Produkt nach Standardtechniken isoliert. Oft genügt es, das Reaktionsmedium einfach mit einem Überschuß Wasser zu verdünnen und dann das Produkt in ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel zu extrahieren und es dann durch Lösungsmittelverdampfung zu gewinnen. Salze der Ausgangsmaterialien, die gewöhnlich verwendet werden, sind Alkalimetallsalze/ wie Natrium- und Kaliumsalze, tert.-Aminsalze, wie Triethylamin-, N-Ethylpiperidin-, N,N-Dimethylanilin- und N-Methylmorpholinsalze und. quaternäre Ammoniumsalze, wie Tetramethylammonium- und Tetrabuty!ammoniumsalze. Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 100°C und gewöhnlich bei etwa 25°C durchgeführt. Die Länge der Zeit, die nötig ist, um vollständige Umsetzung zu erreichen, variiert mit einer Vielfalt von Faktoren, wie der

4**/ W f #

Konzentration der Reaktionskomponenten und der Reaktivität der Reagentien. So reagiert, wenn man die Halogenverbindung betrachtet, das Jodid schneller als das Bromid, das wiederum schneller reagiert als das Chlorid. Tatsächlich ist es manchmal vorteilhaft, bei Verwendung einer Chlorverbindung bis zu einem Mol-Äquivalent eines Alkalimetalljodids zuzusetzen. Dies hat den Effekt der Beschleunigung der Reaktion. Unter voller Berücksichtigung der vorstehenden Faktoren werden gewöhnlich Reaktionszeiten von etwa 1 bis etwa 24 h angewandt.

Wenn Methode B, wie oben ausgeführt, zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (II), worin η 2 und

1 8 X, und R jeweils Wasserstoff sind,.oder Verbindungen der Formel (VIII) angewandt wird, wird der erforderliche 6-oG-Brom-1,1-dioxopenicillanat-Ester als Ausgangsmaterial (IX) in ein Grignard-Reagens durch Umsetzen mit einer äquimolaren Menge eines niedermolekularen Grignard-Reagens, z.B. Ethylmagnesiumbromid , Ethylmagnesiumchlorid oder n-Buty!magnesiumjodid, in etherischem Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Ethylether, bei einer Temperatur von -80 bis 25°C, typischerweise -78 C, übergeführt. Nach einigen wenigen Minuten Rühren wird eine äquimolare Menge des geeigneten Aldehyds

12 13 der Formel R R C=O zugesetzt und weiter gerührt, bis die Reaktion praktisch vollständig/ist, gewöhnlich etwa 10 min bis etwa 4 h bei der gleichen Temperatur. Der gewünschte Ester der Formel (II), n=2, wird dann nach Standardmethoden isoliert. Beispielsweise wird die Reaktion mit wässrigem Ammoniumchlorid abgeschreckt und das Produkt mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert. Das anfallende Produkt (II) wird weiter gereinigt, z.B. durch Kieselgelchromatographie.

Der sekundäre Alkohol der Formel (II), n=2, X₃=H, kann dann dehydratisiert werden, um die entsprechende 6-(subst.)-Methylen-1 ,1-dioxopenicillanat-Verbindung der Formel (VIII) zu liefern. Während eine Vielfalt von auf dem Fachgebiet zur Dehydratisierung sekundärer Alkohole zu Olefinen bekannten

Methoden erfolgreich zur Durchführung dieser Stufe angewandt werden kann, wendet eine bevorzugte Methode die Umwandlung des Alkohols in ein Acetat durch Reaktion mit wenigstens äguimolaren Mengen Essigsäureanhydrid und Pyridin und anschließendem Rühren bei Raumtemperatur für 1 bis 10 h zur Bildung des Olefins in wesentlichen Mengen an. Die Reaktion wird gewöhnlich mit Wasser abgeschreckt und das gewünschte Produkt (II), n=2, wird durch Extraktionsmethoden isoliert und gereinigt, wenn gewünscht.

Die Produkte der Formel (II) oder (VIII), erhalten, wie oben beschrieben, sind Ester, worin R entweder eine Carboxyschutzgruppe, R^a, wie oben definiert, oder der Rest einer in vivo leicht hydrolysierbaren Estergruppe, R , wie oben definiert, ist. Diese Ester, worin R R^a ist, werden in die entsprechenden Carbonsäuren (R = Wasserstoff) nach oben beschriebenen Methoden umgewandelt. Natürlich werden, wenn gewünscht, die Carbonsäuren der Formel (II) und (VIII) nach auch oben beschriebenen Methoden in eine entsprechende Verbindung, worin r' der Rest einer in vivo leicht hydrolysierbaren Estergruppe ist, umgewandelt.

Typischerweise werden die Ausgangs-6- U-Brom-1,1-dioxopenicillanatester (IX) aus der 6,6-Dibrom-1,1-dioxopenicillansäure durch Behandeln mit Natriumbicarbonat und Natriumbisulfit und anschließendes Ansäuern hergestellt. Die anfallende 6- ©i-Brom-1 ,1-dioxo-penicillansäure wird dann in einen Ester der Formel (IX) übergeführt.

Die Ausgangs-Ester der Formel (X), eingesetzt in Methode C, wie oben ausgeführt, sind bekannte Verbindungen, siehe z.B. die US-PS 4 234 579. Bei einer nach dieser Methode durchgeführten typischen Arbeitsweise wird der Ausgangs-Ester (X) in reaktionsinertem Lösungsmittel, z.B. Toluol, Xylol, Pentan, Tetrahydrofuran, Ethylether oder Gemischen hiervon, bei tiefer Temperatur.mit einer äquimolaren Menge Alkyllithium-Reagens, z.B. n-Butyllithium, t-Buty!lithium oder Methyl-

lithium, zusammengebracht, um eine Lithiopenicillin-Zwischenstufe zu bilden. Diese wird sofort mit einer äquimolaren Men-

12 13 1213

ge Aldehyd, R ^AR CO, zusammengebracht, worin R R wie zuvor definiert sind, und das Gemisch wird etwa 1 bis 4 Stunden bei -100 bis -50°C, vorzugsweise bei -78°C, gerührt. Die Reaktion wird dann abgeschreckt und die Bromhydrin-Zwischenstufe der Formel (XI) isoliert, z.B. durch Verteilen zwischen Wasser und Lösungsmittel und Reinigen des Extrakts durch Säulenchromatographie an Kieselgel oder Florisil (Magnesiumsilicat).

Alternativ wird der obige Ausgangs-Dibromester der Formel (X) mit einer äquimolaren Menge eines niedermolekularen Grignard-Reagens unter Einsatz der gleichen Reagentien und Bedingungen, wie oben für Methode B beschrieben, umgesetzt, um das Bromhydrin der Formel (XI) zu liefern.

Das Bromhydrin (XI) kann zur entsprechenden Verbindung (XII)

1 8

acyliert werden, worin R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, wie oben definiert. Typischerweise erfolgt die Acylierung durch Umsetzen äquimolarer Mengen Acylchlorid, Acylbromid oder des entsprechenden Säureanhydrids, des Zwischenstuf en-Bromhydr ins der Formel (XI) und eines tertiären Amins, z.B. Pyridin, N-Methylmorpholin oder dergleichen, in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Ethylacetat bei oder unter Raumtemperatur. Der gewünschte Diester der Formel (XII) wird dann nach gut bekannten Methoden, wie Extraktion und Verdampfen des Lösungsmittels, isoliert und, wenn gewünscht, gereinigt, z.B. durch Säulenchromatographie.

Die Bromhydrinester-Zwischenstufe (XI) oder der Bromdiester (XII) kann dann Hydrogenolysebedingungen unterworfen werden, um das Bromatom abzuspalten. Dies geschieht durch Anwenden irgend eines aus einerVielzahl der bekannten Reduktionsmittel und -bedingungen, wie z.B. durch Aussetzen des Bromhydrins

M "1.86- "3 ί 64-32

_ 26 -

Wasserstoff in Gegenwart eines Edelkatalysators oder einer Reduktion mittels Bestimmter Organozinnhydride.

Bevorzugte Organozinnhydrid-Reduktionsmittel sind die Dialkylzinndihydride, Trialkylzinnhydride mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jeder der Alkylgruppen, und die Triarylzinnhydride, worin das Aryl Phenyl oder durch Nitro oder Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl ist. Besonders bevorzugt sind Triphenylzinnhydrid und Tri-n-butylzinnhydrid, wobei letzteres besonders bevorzugt ist aus Gründen der Wirtschaftlichkeit und' Leistungsfähigkeit.

Die unter Verwendung der Zinnhydride durchgeführte Reaktion erfolgt gewöhnlich in Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels. Geeignete Lösungsmittel zur Verwendung mit den Organozinnhydrid-Reduktionsmitteln sind solche, die die Ausgangsverbindung der Formel (XI) oder (XII) im wesentlichen lösen, aber nicht selbst mit dem Hydrid-Reduktionsmittel reagieren. Beispiele für solche Lösungsmittel umfassen die aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol und Naphthalin, und Ether, wie Ethyletrfer, Isopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1 ,2-Dimethoxyethan. Besonders bevorzugte Lösungsmittel aus Gründen der Wirschaftlichkeit und Leistungsfähigkeit sind Benzol und Toluol.

Bei der Durchführung der Hydrogenolyse unter Verwendung von Organozinnhydrid-Reduktionsmitteln sind theoretisch äquimolare Mengen an Bromhydrin (XI) oder Bromdiester (XII) und Hydrid erforderlich. In der Praxis wird häufig ein Überschuß an Hydrid, z.B. 5 bis 50-molprozentiger Überschuß, angewandt, um vollständige Reaktion zu gewährleisten.

Die Hydrogenolyse durch Organozinnhydride verläuft unter den bevorzugten, oben offenbarten Bedingungen ohne Verwendung eines Katalysators praktisch vollständig. Die Umsetzung wird jedoch durch eine Quelle für freie Radikale, wie z.B. UV-

LT

Licht, oder eine katalytische Menge an Azobisisobutyronitril oder Peroxide, wie Benzoylperoxid, beschleunigt. Eine katalytische Menge an Azobisisobutyronitril ist eine bevorzugte Quelle für freie Radikale für diese Reaktion.

Typischerweise wird die Verbindung der Formel (XI) oder (XII) in reaktionsinerten Lösungsmitteln gelöst, die Lösung wird unter einer inerten Atmosphäre, z.B. einer Stickstoff- oder einer Argonatmosphäre, gehalten, und die geeignete Menge an Organozinnhydrid und gegebenenfalls der Quelle für freie Radikale, z.B. Azobisisobutyronitril, zugesetzt und das anfallende Gemisch bei einer Temperatur im bevorzugten Bereich von etwa O⁰C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels gerührt. Die Umsetzung ist gewöhnlich in einigen wenigen Minuten bis zu etwa einigen wenigen Stunden, z.B. von 5 min beim Siedepunkt von Benzol bis zu etwa 2O h bei O⁰C, beendet. Das Produkt der Formel (II, X-, = H) wird dann nach dem Fachmann bekannten Methoden isoliert. Beispielsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels und Kieselgelchromatographie des Rückstands.

Die Verbindungen der Formel (II, X-, = H), gebildet durch Organozinnhydrid-Debromierung, wie oben beschrieben, haben

12 13 sich überwiegend als 6-ß-Isomere erwiesen, d.h., der 6-R R -

1 8 C(OR )-Substituent ist in ß-Konfiguration.

Wenn die Hydrogenolyse unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchgeführt wird, besteht eine bequeme Methode zur Durchführung dieser Umwandlung im Rühren oder Schütteln einer Lösung einer Verbindung der Formel (XI) oder (XII) unter einer Atmosphäre aus Wasserstoff oder Wasserstoff im Gemisch mit einem inerten Verdünnungsmittel, wie Stickstoff oder Argon, in Gegenwart eines Edelmetall-Hydrogenolysekatalysators. Geeignete Lösungsmittel für diese Hydrogenolysereaktion sind solche, die die Ausgangsverbindung der Formel (XI) oder (XII) praktisch lösen, die aber nicht selbst Hydrierung oder Hydrogenolyse erfahren. Bei-

2a Ι.8δ- 316432

spiele für solche Lösungsmittel umfassen Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan, niedermolekulare Ester, wie Ethylacetat und Butylacetat, tertiäre Amide, wie N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, Wasser und Gemische von diesem. Außerdem ist es oft wünschenswert, das Reaktionsgemisch so zu puffern, daß bei einem pH im Bereich von etwa 4 bis 9 und vorzugsweise von etwa 6 bis 8 gearbeitet wird. Borat-, Bicarbonat- und Phosphat-Puffer werden gewöhnlich verwendet. Das Einleiten des Wasserstoff.gases in das Reaktionsmedium erfolgt gewöhnlich durch Vornahme der Reaktion in einem geschlossenen Behälter, der die Verbindung der Formel (XI) oder (XII), das Lösungsmittel, den Katalysator und den Wasserstoff enthält. Der Druck im Reaktionsbehälter kann von etwa 1 bis etwa 100 bar (kg/cm²) variieren. Der bevorzugte Druckbereich, wenn die Atmosphäre im Reaktionsbehälter praktisch reiner Wasserstoff ist, ist etwa 2 bis etwa 5 bar (kg/cm²). Die Hydrogenolyse erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 60°C und vorzugsweise von etwa 25 bis etwa 50°C. Bei Anwendung der bevorzugten Temperatur- und Druckwerte erfolgt die Hydrogenolyse im allgemeinen in einigen wenigen Stunden, z.B. etwa 2 bis etwa 2O h. Die bevorzugten Edelmetallkatalysatoren, die bei dieser Hydrogenolysereaktion eingesetzt werden, sind der Typ der auf dem Fachgebiet für diese Art von Umwandlung bekannten Mittel, z.B. Nickel, Palladium, Platin und Rhodium. Palladium wird besonders bevorzugt. Der Katalysator liegt gewöhnlich in einer Menge von 0,1 bis etwa 25 Gew.-% und vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-%, bezogen auf die Verbindung der Formel (XI), vor. Es ist häufig bequem, den Katalysator auf einem inerten Träger zu suspendieren; ein besonders bequemer Katalysator ist Palladium, suspendiert auf einem inerten Träger, wie Kohlenstoff.

Wenn die Hydrogenolyse praktisch vollständig ist, wird das gewünschte Produkt der Formel (II, X^=H) dann nach Standardmethoden isoliert, z.B. wird der Katalysator durch Filtrie-

2a 1.85- 3-i64ü2

ren entfernt, das Lösungsmittel verdampft und das Produkt, wenn gewünscht, nach bekannten Methoden, wie Kristallisieren oder durch Chromatographie gereinigt.

Wenn die Ausgangsverbindung der Formel (XI) oder (XII) ein Benzylester (R =R^a=Benzyl) ist, kann die obige katalytische Hydrogenolysearbeitsweise auch eine Spaltung der Benzylgruppe verursachen/ und das Produkt ist von der Formel (II), worin X₃ und R jeweils Wasserstoff sind.

Die 6-(subst.) -Hydroxymethylpenicillansäure oder der Ester der Formel (XII) oder (II, Xo=H), worin η Null ist, kann nach irgend einer der für die Umwandlung von Sulfiden in Sulfoxide und Sulfone bekannten Methoden oxidiert werden, z.B. mit Hilfe von 3-Chlorperbenzoesäure, wie oben beschrieben, um das entsprechende SuIfoxid oder SuIfon der Formel (XII) OR (II, X2=H) zu liefern und wo in jedem η 1 bzw. 2 ist. Eine bevorzugte Methode zur Erlangung von SuIfonen der Formel (XI), (XII) oder (II) jedoch besteht darin, den geeigneten 6,6-Dibrom-1,1-dioxopenicillanatester (X), worin η = 2, als Ausgangsmaterial in der oben beschriebenen Methode C einzusetzen.

1213 12 13

Die Ausgangs-Aldehyde der Formel R R CO, worin R und R wie oben definiert sind, sind entweder von einer Handelsquelle erhältlich oder werden leicht aus verfügbaren Ausgangsmaterialien nach auf dem Fachgebiet gut bekannten Methoden hergestellt, z.B.

1. Oxidation der oben als Wittig-Reagens-Vorstufen zur Verfügung gestellten entsprechenden primären Alkohole unter Verwendung z.B. von Oxidationsmitteln, wie Kaliumdichrornat, Chromsäure/Pyridin, katalytische Oxidation in Gegenwart von Edelmetallen, Mangandioxid.

2. Reaktion des entsprechenden methylsubstituierten aromatischen Kohlenwasserstoffs mit z.B. Selendioxid .

3-1643*

3. Metall-hydrid-Reduktion der entsprechenden Cj-C.-Alkoxycarbonyl-Verbindung bei tiefer Temperatur in Gegenwart etherischer Lösungsmittel. Beispiele für geeignete Metallhydride sind Lithiumaluminium-hydrid und Diisobutylaluminiumhydri.d (DIBAL-H) .

4. Reaktion einer geeigneten aromatischen Kohlenwasserstoff-Vorstufe mit N-Butyllithium und Dimethylformamid.

Wie oben angegeben, zeigen^die Verbindungen der Formeln (I) oder (II) , worin R H ist, und deren Salze in Kombinationen mit ß-Lactamantibiotika synergistische Aktivität bei antibakteriellen in vitro-Tests. Solche Aktivität wird durch Messen der Mindesthemmkonzentrationen (MHK) in μg/ml gegenüber einer Vielzahl von Mikroorganismen demonstriert. Die befolgte Arbeitsweise ist die von der International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericcson and Sherris, Acta Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp. 217, Abschnitt B: 64-68 (1971)) empfohlene und verwendet Hirn-Herz-Infusions(BHI)-Agar und die Inocula replizierende Vorrichtung. Röhrchen für das Wachstum über Nacht werden 100-fach verdünnt zur Verwendung als Standard-Inoculum (20 000 bis 10 000 Zellen in ungefähr 0,002 ml werden auf die Agaroberfläche gebracht; 20 ml BHI-Agar/Platte). 12 2-fach-Verdünnungen der Testverbindung werden verwendet, wobei die Ausgangskonzentration des Testwirkstoffs 2OO ug/ml ist. Einzelne Kolonien bleiben außer Betracht, wenn die Platten nach 18h bei 37°C abgelesen werden. Die Suszeptibilität (MHK) des Testorganismus wird als niedrigste Konzentration der Testverbindung oder Kombination von Verbindungen angenommen, die vollständige Wachstumshemmung hervorzurufen vermag, beurteilt mit dem bloßen Auge.

Solche Verbindungen der Formeln (I) und (II), worin R H ist, und deren Salze in Kombinationen mit bekannten ß-Lactam-Antibiotika sind als industrielle antimikrobielle Mittel

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brauchbar, z.B. bei der Wasserbehandlung, Schlammkontrolle, Farbkonservierung und Holzkonservierung, sowie für topische Anwendung als Desinfektionsmittel. Im Falle der Verwendung dieser Verbindungen für solch eine Anwendung ist es häufig bequem, den aktiven Bestandteil mit einem nicht-toxischen Träger, wie einem pflanzlichen oder mineralischen öl, oder einer weichmachenden Creme, zusammen_zu_mischen. Ebenso können sie in flüssigen Verdünnern oder Lösungsmitteln, wie Wasser, Alkanolen, Glykolen oder deren Gemischen gelöst oder dispergiert werden. In den meisten Fällen ist es angebracht, Konzentrationen des aktiven Bestandteils von etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, einzusetzen.

Wie auch oben angegeben, sind die Verbindungen der Formeln (I) und (II), worin R R ist, von speziellerem Wert als starke Inhibitoren für m.ikrobielle ß-Lactamasen. Nach diesem Mechanismus verstärken sie die antibakterielle Wirksamkeit von ß-Lactamantibiotika (Penicillinen und Cephalosporinen) gegenüber vielen Mikroorganismen, insbesondere solchen, die eine ß-Lactamase produzieren. Das Vermögen der Verbindungen der Formeln (I) oder (II) zur Steigerung der Wirksamkeit eines ß-Lactamantibiotikums kann durch Bezugnahme auf Versuche abgeschätzt werden, in denen die MHK-Werte des Antibiotikums alleine und einer Verbindung der Formel (I) oder (II) mit R = Wasserstoff alleine bestimmt werden. Diese MHK-Werte werden dann mit den MHK-Werten verglichen, die mit einer Kombination des gegebenen Antibiotikums und der Verbindung der Formel (I) oder (II), worin R = Wasserstoff, erhalten werden. Wenn die antibakterielle Stärke der Kombination wesentlich größer ist, als aus den Stärken der Einzelverbindungen vorausgesagt worden wäre, wird dies als eine Verstärkung der Aktivität darstellend angesehen. Die MHK-Werte von Kombinationen werden unter Anwendung der von Barry und Sabath in "Manual of Clinical Microbiolgy", herausgegeben von Lenette, Spaulding und Truant, 2. Auflage 1974, American

Society for Microbiology/ beschriebenen Methode gemessen.

Die Verbindungen der Formeln (I) und (II), worin R Wasserstoff oder der Rest einer in vivo leicht hydrolysierbaren Estergruppe ist, verstärken die antibakterielle Wirksamkeit von ß-Lactamantibiotika in vivo. Das heißt, sie setzen die Menge des Antibiotikums herab, die nötig ist, um Mäuse gegen eine sonst letale Beimpfung mit bestimmten ß-Lactamaseproduzierenden Bakterien zu schützen. Bei der Bestimmung solcher Aktivität werden akute experimentelle Infektionen in Mäusen durch intraperitoneale Impfung der Mäuse mit einer standardisierten Kultur des Testorganismus, suspendiert in 5%igem Schweinemagen-Mucin, hervorgerufen. Die Schwere der Infektion wird so standardisiert, daß die Mäuse eine letale Dosis des Organismus erhalten (die letale Dosis ist das Mindest-Inokulum des Organismus, das erforderlich ist, um 100 % der infizierten, nicht-behandelten Kontrollmäuse zuverlässig zu töten). Die Testverbindung in Kombination mit Antibiotikum wird in verschiedenen Dosierungsmengen, p.o. oder i.p., Gruppen infizierter Mäuse verabreicht. Am Ende des Tests wird die Aktivität des Gemischs durch Zählen der Anzahl der überlebenden unter behandelten Tieren bei einer gegebenen Dosis ermittelt. Die Aktivität wird als Prozentsatz an Tieren ausgedrückt , die bei einer gegebenen Dosis überleben, oder als PD__n berechnet (Dosis, die 50 % der Tiere vor einer Infektion schützt) .

Das. Vermögen der Verbindungen der Formeln (I) und (II) zur Verstärkung der Wirksamkeit eines.ß-Lactamantibiotikums gegenüber ß-Lactamase produzierenden Bakterien macht sie wertvoll für die gemeinsame Verabreichung mit ß-Lactamantibiotika bei der Behandlung bakterieller Infektionen in Säugern, insbesondere beim Menschen. Bei der Behandlung einer bakteriellen Infektion kann die Verbindung der Formel (I) oder (II) mit dem ß-Lactamantibiotikum zusammengemischt werden, oder im Falle, wo R CH(R )OCOR ist, wobei R und R¹⁴ wie oben definiert sind, wird das ß-Lactamantibiotikum an die Verbin-

sw» -» » 'τ β ig

dung der Formel (I) oder (II) chemisch gebunden, und die beiden Mittel werden dadurch gleichzeitig verabreicht. Alternativ kann die Verbindung (I) oder (II) als separates Mittel im Verlauf der Behandlung mit einem ß-Lactamantibiotikum verabreicht werden. In manchen Fällen ist es vorteilhaft, den Patienten mit der Verbindung der Formel (I) oder (II) vorzudosieren, bevor mit der Behandlung mit einem ß-Lactamantibiotikum begonnen wird.

Wenn eine Verbindung der Formel (I) oder (II) , worin R R ist, wie oben definiert, zur Verstärkung der Wirksamkeit eines ß-Lactamantibiotikums verwendet wird, wird ein Gemisch der Verbindung mit dem ß-Lactamantibiotikum oder der erfin-

b 4 13 dungsgemäßen Verbindung allein, wenn R CH(R )OCOR ist, vorzugsweise in Formulierung mit pharmazeutischen Standardträgern oder -Verdünnern verabreicht. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein _:ß-LactamantibiotLkum und/oder die Verbindung der Formel (I) oder (II) umfaßt, enthält normalerweise etwa 5 bis etwa 80 Gew.-% des pharmazeutisch annehmbaren Trägers.

Wenn die Verbindungen der Formel (I) oder (II) in Kombination mit einem anderen ß-Lactamantibiotikum verwendet werden, können die. Verbindungen oral oder parenteral, d.h. intramuskulär, subkutan oder intraperitoneal verabreicht werden. Obgleich der verschreibende Arzt letztlich die bei einem menschlichen Patienten anzuwendende Dosierung entscheiden wird, liegt das Verhältnis der täglichen Dosierungen der Verbindung der Formel (I) oder (II), worin R R ist, und das ß-Lactamantibiotikum normalerweise im Bereich von etwa 1:3 bis 3:1 auf Gewichtsbasis. Zudem ist, wenn die Verbindungen der Formel (I) oder (II) in Kombination mit einem ß-Lactamantibiotikum verwendet werden,., die tägliche orale Dosierung einer jeden Komponente normalerweise im Bereich von etwa 10 bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht und die tägliche parenterale Dosierung einer jeden Komponente wird normalerweise etwa 10 bis etwa 40 mg/kg Körpergewicht sein.

Diese Tagesdosen werden gewöhnlich unterteilt. In manchen Fällen wird der verschreibende Arzt bestimmen, daß Dosierungen außerhalb dieser Grenzwerte nötig sind.

Wie der Fachmann erkennen, wird, sind manche ß-Lactamverbindungen wirksam, wenn, sie oral oder parenteral verabreicht werden, während andere nur wirksam sind, wenn sie auf parenteralem Wege verabreicht werden. Wenn eine Verbindung der Formel (I) oder (II) gleichzeitig (d.h. zusammengemischt) mit einem ß-Lactamantibiotikum verwendet werden soll, das nur bei parenteraler Verabreichung wirksam ist, ist eine Kombinationsformulierung nötig, die sich für parenterale Verwendung eignet. Wenn eine Verbindung der Formel (I) oder (II) gleichzeitig (zusammengemischt) mit einem ß-Lactamantibiotikum verwendet werden soll, das oral oder parenteral wirksam ist, können Kombinationen hergestellt werden, die sich für entweder orale oder parenterale Verabreichung eignen. Außerdem ist es möglich, Präparate der aktiven Verbindungen der Formel (I) oder (II) oral zu verabreichen, während zugleich ein weiteres ß-Lactamantibiotikum parenteral verabreicht wird; und es ist auch möglich, Präparate der Verbindungen der Formel (I) oder (II) parenteral zu verabreichen, während zugleich das weitere ß-Lactamantibiotikum oral verabreicht wird.

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Es sollte sich jedoch verstehen, daß die Erfindung nicht auf spezielle Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt ist. Protonen- und C -kernmagnetische Resonanzspektren wurden bei 60, 90, 250 oder 300 MHz für Lösungen in Deuterochloroform (CDCl₃),·Deuteriumoxid (D-0), Perdeuteroaceton (CD₃COCD₃) oder Perdeuterodimethylsulfoxid (DMSO-d_g) gemessen, und Peaklagen sind in Teilen pro Million (ppm) nach niederem Feld hin von Tetramethylsilan ausgedrückt. Die folgenden Abkürzungen sind verwendet: s = Singulett; d = Dublett; dd = Dublett von Dubletts; t = Triplett; q = Quadruplett;

m = Multiplett; b = breit. Ausführungsbeispiele Beispiel 1 6-p^-Hydroxypenicillanatester

A. Allylester

Eine Lösung von 85 g 6-*6-Hydroxypenicillansäure (hergestellt nach der Methode von Hauser et al., HeIv. Chim. Acta. 50, 1327 (1967), 0,39 Mol) in 300 ml Dimethylformamid wurde mit 34 ml (0,39 Mol) Allylbromid, 54 ml (0,39 Mol) Triethylamin und 2 g Natriumbicarbonat behandelt und das Gemisch 15h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abschrecken der Reaktion mit Wasser und Extrahieren mit Ethylether, wurden die vereinigten Etherschichten mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser gewaschen, (über MgSO.) getrocknet und im Vakuum zu 43 g Rohprodukt eingeengt. Das Rohmaterial wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Eluieren mit 9:1 Chloroform/Ethylacetat gereinigt, um 22,75 g (23%) des Allylesters zu ergeben. ¹H-NMR(CDCl₃)ppm (£ ): 1,42 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 4,45 (s,. 1H), 4,5-5,0 (m, 3H), 5,2-6,2 (m, 4H).

B. Pivaloyloxymethylester

Ein Gemisch aus 9 g (0,041 Mol) 6-«f-Hydroxypenicillansäure, 40 ml Dimethylformamid, 7,4 ml (0,041 Mol) Diisopropylethylamin, 6 ml (0,041 Mol) Chlormethylpivalat und 6,15 g (0,041 Mol) Natriumjodid wurde bei Raumtemperatur für 15h gerührt. Wasser wurde zugegegen, das Gemisch mit Ethylether extrahiert, die Extrakte getrocknet und eingeengt, um 9 g rohen Ester zu ergeben, der an einer Kieselgelsäule unter Eluieren mit Chloroform/Ethylacetat (9:1) gereinigt wurde. Die vereinigten Produktfraktionen beliefen sich auf 4,384 g

(32%).

£*i/ QI £

C. Benzylester

Zu einem Gemisch von 20g (0,092 Mol) 6-t/-Hydroxypenicillansäure, 12,9 ml (0,092 Mol) Triethylamin, 1,105 g (0,013 Mol) Natriumbicarbonat und 200 ml Dimethylformamid (DMF) wurden 12,0 ml (O,1O1 Mol) Benzylbromid gegeben. Das Gemisch wurde für 20 h bei Raumtemperatur gerührt, zwischen Ethylether und Wasser verteilt und die wässrige Phase mit 6 η Salzsäure auf pH 2,0 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt, die wässrige Schicht zweimal wieder mit Ether extrahiert, die vereinigten Etherschichten mit Natriumbicarbonatlösung, Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus heißem Chloroform/Hexan kristallisiert, um 9,1 g farblose Kristalle, Schmp. 165-167°C, zu ergeben.

D. (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylester

Ein Gemisch aus 1.5 g (0,078 Mol) (5-Methyl-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-yl)methylbromid, 18,7 g (0,078 Mol) Natrium-6-<hydroxypenicillanat in 225 ml DMF wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt, in Eis gegossen und aufgearbeitet, wie oben beschrieben, um den gewünschten Ester zu liefern.

Beispiel 2

6-Oxopenicillanatester

A. Allyl-6-oxopenicillanat

Ein Gemisch aus 2,84 ml1[0,04 Mol) Dimethylsulfoxid, 3,67 ml (0,026 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid und 50 ml Methylenchlorid wurde 10.min bei -78°C gerührt. Eine Lösung von 5,14g 0,02 Mol) Allyl-6-iKr-hydroxypenicillanat in 10 ml Methylenchlorid wurde bei -78⁰C zugegeben und das anfallende Gemisch 40 min gerührt. Triethylamin (7,24 ml, 0,052 Mol) wurde bei dieser Temperatur zugegeben und das Gemisch allmählich auf Raumtemperatur erwärmt und mit Wasser abgeschreckt. Nach dem

Extrahieren mit Methylenchlorid wurden die vereinigten organischen Schichten mit Wasser (3x) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, um die Titelverbindung, ein gelbes öl, 5,1 g (100 %) zu ergeben. H-NMR(CDCl₃) ppm (£): 1,60 (s, 6H), 4,75 (m, 2H), 4,82 (s, 1H), 5,1-6,3 (m, 3H) , 5,82 (s, 1H).

B. Pivaloyloxymethylester

Ein Gemisch aus 0,36 ml (5,06 mMol) Dimethylsulfoxid, 0,47 ml (3,29 mMol) Trifluoressigsäureanhydrid, 839 mg (2,53 mMol) Pivaloyloxymethyl-6-oi-hydroxypenicillanat und 5 ml Methylenchlorid wurde 30 min bei -78°C gerührt, und 0,92 ml (6,58 mMol) Triethylamin wurden zugegeben. Aufarbeiten des Produkts, wie in Teil A, oben, beschrieben, ergab 788 mg (95 %) des gewünschten Ketons. ¹H-NMR(CDCl₃) ppm (£): 1,3 (s, 9H), 1,65 (s, 6H), 4,85 (s, 1H), 5,8 (m, 3H).

Beispiel 3 Allyl-6(E) -(2-pyridyl)methylenpenicillanat

Ein Gemisch aus 2,64 g (6,8 mMol) 2-Picolyltriphenylphosphoniumchlorid und 0,265 g (6,8 mMol) Natriumamid in 6 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die anfallende braune Suspension wurde auf -78⁰C gekühlt, eine Lösung von 1,8 g (7,0 mMol) Allyl-6-oxopenicillanat in 4 ml trockenem THF wurde in einer Portion zugegeben und das Gemisch bei -78°C 3 min gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von gesättigter Natriumchloridlösung abgeschreckt, mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (3x) gewaschen, (über MgSO.) getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 3,3 g rohen Öls zu ergeben. Das öl wurde durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt, um 1,35 g (60,7%) des gewünschten Produkts als gelbes öl zu ergeben. H-NMR(CDCl₃)

2a 1.85- S-i£4u2

24/

— j O -"

ppm (S): 1,50 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 4,57 (s, 1H), 4,65 (d, 2H), 5,15-6,15 fm, 3H), 6,17 (d, 1H, J=IHz), 6,87 (d, 1H, J=IHz), 7.2-7,4 (m, 2H), 7,60 (t vom d, 1H), 8,62 (d vom d); ¹³C-NMR(CDCl₃) ppm {£): 26,04, 32,99, 62,77, 65,75, 70,01, 70,54, 119,10, 123,24, 124,02, 125,86, 131,06, 136,34, 144,66, 149,94, 152,13,167,54, 168,73.

2a 1.8b-

Beispiel 4

Die Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 3, aber mit dem geeigneten Wittig-

Θ 3 θ Reagens der Formel (CgH₅J₃PCH₂R Cl anstelle von 2-Picolyl-triphenylphosphonium-

chlorid,liefert die folgenden Verbindungen.

^COOCH₂CH=CH₂

R"

Elutions- % Zeit, min Temp. ⁰C Isgsrii.·* Ausbeute

Cl

30

-78 bis +25

13(E) +3.2(Z) H-NMR(CDCl ₃ ) ppm(delta);

E-Isomer; 1.5 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 4.5 (s, IH), 4.65 (d, 2H) , 5.1-6.2 (m, 311) , 5.73 (d, IH), 6.82 (d, IH). Z-Isomer; 1.5 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 4.57 (s, IH) , 4.7 (d, 2H), 5.15-6.24 (m, 3H), 5.77 (s, IH), 6.37 (s, IH).

Beispiel 4 (Fortsetzung)

Zeit, min Temp. ⁰C

CH₃S

-78

(a)

10

25

Elutionslsgsm.*

% 4.

Ausbeute⁴" ¹H-NMr(CDCIJ ppm (delta) ;

16(E) 2(Z) 15(E+Z)

32(E)

Durchgeführt mit Formylmethylentriphenylphosphoran in Benzol.

Z-Isomer; 1.48 (s, 311) , 1.60

(s, 311) , 2.58 (s, 3H), 4.42

(s, IH), 4.60 (d, 2H), 5.0-6.0

(m, 3H), 5.58 (s, IH), 6.42 (s, IH).

E-lsomer: 1.45 (s, 3H), 1.60

(s, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.60

(s, IH), 4.80 (d, 2H), 5.0-6.1

(m, 3H), 5.72 (d, IH), 6.90 (d, IH).

1.50 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 4.52

(s, IH), 4.62 (d, 2H), 5.1-6.0

(m, 3H), 5.90 (d, IH), 6.80 (d, IH), 9.73 (d, IH).

Beispiel 4 (Fortsetzung)

J-J η

Elutions-R³

Zeit, min Tenp.°C lscrsm.* Ausbeute ¹H-NMR (CDCl ₃ ) ppm (delta) :

2-chinolyl 3 -78 B 80(Z) 1.5 (s, 3H), 1.62 (s_f 3H), 4.6

(s, IH), 4.7 (d, 2H), 5.1-6.2 (m, 3H), 6.35 (d, IH), 7.0 (d, IH) , 7.2-8.2 (m, 611).

C₅H₅S 1 -78 B 12(E,Z) 1.5 (s, 2.2H), 1.55 (s, 0.8H),

1.65 (s, 2.2H), 1.7 (s, 0.8H), 4.5 (s, IH), 4.5-4.8 (m, 2H), 5.1-6.1 (m, 4H), 6.8 (s, 0.2611), 7.15 (d, 0.74H), 7.4 (m, 5H).

A^ 3 -78 B 20(E) 1.45 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 4.55

Cl (s, IH), 4.65 (d, 2H), 5.2-6.1

(m, 3H), 6.15 (d, IH), 6.75 (d, III), 7.05-7.75 (m, 3H) .

. R3	Zeit,	min	Tenp.	0C	Elutions- lsgsm.*	% ± Ausbeute
C6H5	5		-78		A	4(Z)

Beispiel 4 (Fortsetzung)

¹H-NMR(CDCl ₃ )ppm(delta) ;

1.5 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 4.6 (s, IH), 4.68 (d, 2H), 5.1-6.1 (m, 3H), 5.77 (s, IH), 6.57 (s, IH), 7.2-7.64 (ro, 3H), 7.64-8.16 (m, 2H)

30(E) 1.52 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 4.60 ,

(s, IH), 4.69 (d, 2H), 5.1-6.3 ^

. (m, 3H), 6.1 (d, IH), 7.03 (d, ,

IH), 7.4 (s, 5H). CH, .CH,

^J 3-78 C 14(E) 1.55 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 2.55

(s, 6H), 4.65 (s, IH), 4.75 (d, 2H), 5.1-6.1 (m, 3H), 6.25 (d, IH), 6.9 (s, IH), 7.0 (d, lH). 10(E,Z)

Beispiel 4 (Fortsetzung)

Elutions-Zeit, min Temp. ⁰C lsgsm.*

Ausbeute"

H-NMR(CDCl ₃ ) ppm(delta):

-78

-78

OCH₀CH=CH-, ,

^Δ 5 -78 A¹

(E)

(E)

27

1.5 (s, 311) , 1.6 (s, 311), 3.85 (s, 3H), 4.55 (s, IH), 4.7 (d, 2H), 5.1-6.1 (m, 3H), 6.2 (d, IH), 7.0-7.5 (m, 3H), 8.2 (t, IH).

1.5 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 4.4-4.8 (m, 5H), 5.1-6.3 (m, 6H), 6.2 (d, IH), 7.15 (d, 2H), 7.4 (d, IH), 8.15 (t, IH).

E-tsomer; 1.5 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 2.6 (s, 3H), 4.6 (s, IH), 4.65 (m, 2H), 5.1-6.2 (m, 3H), 6.2 (d, IH), 6.85 (d, IH), 7.0-7.7 (m, 3H).

Beispiel 4 (Fortsetzung)

R"

Zeit, min Temp.⁰C

ft

OCH.

-78

-78

* A = Hexan/Ethylacetat (9:1), A₁= Hexan/Ethylacetat (7:3), B = Chloroform,

C = Chloroform/Ethylacetat (9:1), D = Chloroform/Ethylacetat (99:1).

Ε-Isomer (R ist anti zu ß-Lactam) Z-Isomer (R ist syn zu ß-Lactam) Elutionslsqsm.*

Ausbeute ^ ^H-NMR(CDCl ₃ ) ppm (delta) :

50

13

Ε-Isomer: 1.5 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 4.55 (s, IH), 4.67 (m, 2H), 5.0-6.2 (m, 3H), 6.15 (d, IH), 6.95 (d, IH), 8.4-8.8 (m, 3H)\

E-Isomer: 1.5 (s, 3H), 1.7 (s, 3H), 4.55 (s, IH), 4.7 (m, 2H), 5.1-6.2 (m, 3H), 6.2 (s, IH), 6.5-7.0 (m, 3H), 8.5 (d, IH).

24/ 6//

Beispiel 5 Natrium-6(E) -fc-pyridyl)-methylenpenicillanat

Ein Gemisch aus 0,120 g (0,38 mMol) Allyl-6-(E) -(2-pyridyl)-methylenpenicillanat, 20 mg Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) und 20 mg Triphenylphosphin wurde in 3 ml Ethylacetat gelöst,und dazu wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 0,76 ml (0,38 mMol) 0,5 m Natrium-2-ethylhexanoat in Ethylacetat gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt, der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 57 mg (48 %) der Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR(D₂O) ppm(i): 1/55 (s, 6H), 4,33 (s, 1H), 6,17 (d, 1H, J=O,5 Hz), 7,03 (d, 1H, J=O,5 Hz), 7,17-8,07 (m, 3H), 8,57 (m, 1H); IR-Spektrum (KBr): 3433, 1756, 1605 cm"¹.

Beispiel 6

Verwendung des geeigneten Ausgangsmaterials, ausgewählt unter den Allylestern, zur Verfügung gestellt in Beispiel 4, in der Arbeitsweise von Beispiel 5, liefert die folgenden Natriumsalze ebenso.

R' Cl

Isomer

(E)

Ausbeute

95

Cl

CH₃S

(Z)

(E)

89

80

Physikalische Eigenschaften

gelber Feststoff, H-NMR (D _ O) ppm (delta): 1.50 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 4.3 (s, IH), 5.83 (d, IH), 7.1 (d, IH) ; Infrarot-Spektrum (KBr) cm"¹: 1573, 1607, 1688, 1775, 3460.

Infrarot-Spektrum (KBr) cm"¹: 1580, 1609, 1679, 1753, 3491.

weißer Feststoff7H-NMR (D₂O) ppm (delta): 1.48 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.20 (s, IH), 5.88 (s, IH), 7.2 (s, IH); Infrarot-Spektrum (KBr) cm"¹: 1396, 1606, 1749, 2926, 2963, 3552.

ρ 1 j n »/A l.öU"

Beispiel 6 (Fortsetzung)

^C6^H5 ^C6^H5

Isomer (Z) (E)

Beispiel 6A

Ausbeute

60

80

Physikalische Eigenschaften hellgelbes Pulver

weißes Pulver, ¹H-NMR(D₂O/ DMSO) ppm (delta): 1.5 (s, 6H)/ 4.25 (s, IH), 6.1 (d, IH), 7.0 (d, IH), 7.4 (s, 5H) ; Infrarot-Spektrum

(KBr) cm"¹: 1626, 1642, 1655, 1742, 3434.

6-Phenylthiomethylen-penicillansäure

Ein Gemisch aus 93 mg (0,26 mMol) Allyl-6-phenylthiomethylenpenicillanat (Isomerengemisch) und jeweils 10 mg Tetrakis-(triphenylphosphin)palladium(0) und Triphenylphosphin wurde in 1 ml Ethylacetat gelöst, und 0,52 ml 0,5 m Natrium-2-ethylhexanoat in Ethylacetat.wurden bei Raumtemperatur zugegeben und das anfallende Gemisch 10 h unter Stickstoff gerührt. Da sehr wenig Salz ausfiel, wurde das Gemisch mit Wasser abgeschreckt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Schicht wurde angesäuert (pH 3,5) und mit Methylenchlorid extrahiert. Die getrockneten Extrakte wurden im Vakuum eingeengt, um 63 mg (75 %) der freien Säure als Iso- * merengemisch zu liefern. H-NMR(CDCl₃) ppm (£ ): 1,5 (s, 2,1H), 1,55 (s, 0,9H), 1,6 (s, 2,1H), 1,65 (s, 0,9H), A₁A

(s, 0,7H), 4,5 (s, 0,3H), 5,38 (d, 0,7H), 5,7 (s, 0,3H), 6,7 (s, 0,3H), 7,1 (d, 0,7H), 7,5.(m, 5H).

Beispiel 7 Allyl-1,1 -dioxo-6(E) -(2-pyridyl)-methylenpenicillanat

Zu einer Lösung von 1,30 g (4,09 mMol) Allyl-6(E) -(2-pyridyl)-methylenpenicillanat in 15 ml Methylenchlorid wurden 1,70 g (8,2 mMol) 80-85 % reiner m-Chlorperbenzoesäure gegeben und das Gemisch unter Stickstoff 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abschrecken mit gesättigter Natriumthiosulfatlösung und Wasser wurde das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt, mit Wasser gewaschen, (über MgSO^) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, um 1,4 g (98 %) Produkt als gelbes öl zu ergeben. Das öl wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt,' wobei mit 7:3 Hexan/Ethylacetat eluiert wurde, um 0,78 g (55 %) des Titel-Sulfons als farblose Kristalle zu ergeben. ¹H-NMR(CDCl₃)PPm (S): 1,48 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 4,45 (s, 1H), 4,73 (d, 2H), 5,1-6,2 (m, 3H), 5,77 (d, 1H, J=O,5Hz), 7,27 (d, 1H, J=O,5Hz), 7,1-8,1 (m, 3H), 8,6 (m, 1H); ¹³C-NMR(CDCl₃) ppm (S): 18,53, 20,43,63,18, 64,25,66,63, 72,04, 119,91, 124,64, 126,O3, 130,68, 132,83, 136,77, 150,31, 166,86, 168,11. Infrarot (KBr) cm"¹: 1323, 1586, 1759, 1783, 3437.

Beispiel 8 Allyl-1 ,1 -dioxo-6(E) -(2-hydroxyethyliden)penicillanat

Zu einer Lösung von 0,190 g (0,61 mMol) Allyl-1,1-dioxo-6-(E)-formylmethylenpenicillanat in 4 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -78°C wurden 0,61 ml (0,61 mMol) 1 m Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan gegeben. Das Gemisch wurde bei -78⁰C 10 min gerührt, mit Methanol abgeschreckt, bei Raumtemperatur 20 min gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um 0,258 g Rohprodukt zu ergeben, das mit Wasser ver-

dünnt, mit Chloroform extrahiert wurde und die organische Schicht wurde (über MgSO^) getrocknet. Verdampfen des Chloroforms lieferte 160 mg Material, das durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Eluieren mit 4:1 Chloroform/Ethylacetat weiter gereinigt wurde, um 113 mg (60 %) der Titelverbindung zu ergeben. H-NMR(CDC^) ppm (£) : 1,40 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,60 (bs, 1H), 4,3 (m,2H), 4,4 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 5,1-6,0 (m, 3H), 5,25 (d, 1H), 6,38 (m, 1H).

Beispiel 9

Ausgehend von dem geeigneten 6-Methylenpenicillanatester (n=O) des Beispiels 4 als Ausgangsmaterialien in der Arbeitsweise von Beispiel 7 erhält man die folgenden Verbindungen.

Isomer % Ausbeute

Kieselgel-Elutionsmittel

Physikalische Eigenschaften ¹H-NMR(CDCl ₃ )ppm(delta);

CHO

(E)

2-Chinolyl*

(E)

1.42 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 4.50

(s, IH), 4.70 (d, 2H), 5.1-6.0

(m, 3H), 5.32 (s, IH), 7.1 (m,

IH), 9.73 (d, IH).

CHCl₃ 1.5 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 4.45

(s, IH), 4.7 (d, 2H), 5.1-6.1

(m, 3H), 5.8 (d, IH), 7.3-8.5

(m, 7H).

In einem nachfolgenden Ansatz wurde eine 29%ige Ausbeute an SuIfon (n=2) durch Elution aus einer Kieselgelsäule mit Chloroform, 2% Ethylacetat enthaltend, und eine polarere Fraktion, identifiziert als das SuIfoxid (n=1) in 27% Ausbeute erhalten.

Beispiel 9 (Fortsetzung)

R"

6-Chlor 2-pyridyl

CH

CH-

IKN

Isomer

(E)

t Ausbeute

34

(E)

(E)

8 (79%

roh)

Kieselgel-Elutionsmittel

CIICl.

CHCl.

Hexan /Ethyl acetat (1:1)

Physikalische Eigenschaften ¹H-NMR(CDCIo)ppm(delta):

1.5 (s, 3H), 1.6 (s, 3H) , 4.45 (s_f IH), 4.7 (d, 2H), 5.1-6.3 (m, 3H), 5.75 (d, IH), 7.1-7.8 (m, 4H).

1.5 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 2.55 (s, 6H), 4.5 (s, IH), 4.7 (d, 2H) , 5.0-5.9 (m, 3H), 5.7 (d, IH), 6.9 (s, IH), 7.3 (d, IH).

1.4 (s, 3H), 1.6 (s, 3H) , 3.8 (s, 3H), 4.4 (s, IH), 4.65 (d, 2H), 5.3-6.2 (m, 3H), 5.8 (d, IH), 7.4 (s, IH), 7.8 (d, IH), 8.35 (t, IH).

Beispiel 9 (Fortsetzung)

OCH₂CH=CH₂

CH.

Isomer

(E)

(E)

(E)

% Ausbeute

54

53

40

Kieselgel-Elutionsmittel

Hexan /Ethylacetat (1:1)

CHCl.

CHCl^/Ethylacetät (9:1)

Physikalische Eigenschaften 1H-NMR (CDCl₃) ppm (delta):

1.45 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 4.4-4.8 (ro, 5H), 5.1-6.3 (m, 6H) 5.65 (d, IH), 7.15 (d, 2H), (d, IH), 8.15 (t, IH).

1.5 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 4.48 (s, IH), 4.74 (d of t, 2H), 5.3-5.5 (in, 2H), (d, IH), 7.1-7.2 (m, 2H), 7.25 (d, IH), 7.6 (t, IH). Infrarot-Spektrum (KBr)cm 1588, 1688, 1728, 1756, 1795, 2931, 2976, 3433.

1.56 (s, 3H), 1.7 (s, 3H), 4.6 (s, IH), 4.85 (m, 2H), 5.2-6.2 (m, 3H), 5.8 (d, IH), 7.4 (d, IH), 8.5-9.0 (m, 3H) .

-1

Beispiel 9 (Fortsetzung)

Kieselgel- Physikalische Eigenschaften

³isomer % Ausbeute Elutionsmittel ¹H-NMR(CDCl,) ppm (delta) :

OCH

ty

keine Reinigung 1.5 (_s, 3H), 1.7 (s, 3H), 3.9

erforderlich , _. . _ . .„. „.,,-,

(s, 3H), 4.5 fs, IH), 4.75 (m,

2H), 5.2-6.3 (m, 3H), 5.7 (d, IH), 6.7-7.0 (m, 2H), 7.2 (d, IH), 8.5 (d, IH).

247

Beispiel 9A

Allyl-6 (E) -/"(1-oxochinolin-2-yl)methylen/-1 ,1-dioxopenicillanat

Allyl-6(E)-/(chinolin-2-yl)methylen/-1-oxopenicillanat (als Nebenprodukt aus der Herstellung des entsprechenden Sulfons, siehe voriges Beispiel, Sternchen) (124 mg, 0,313 mMol) wurde in 5 ml Methylenchlorid gelöst, und 195 mg (0,904 mMol) 80%ige m-Chlorperbenzoesäure wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 48 h gerührt, mit Was-

C ser abgeschreckt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die

Extrakte wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlosung, Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem gelben öl eingeengt. Das öl wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, um 45 mg (35 %) des Titel-N-Oxids als gelben Feststoff zu ergeben. H-NMR(CDCl₃)ppm( <f ): 1,45 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,45 (s, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0-6,0

(m, 3H), 5,85 (d, 1H), 7,3-8,0 (m, 7H).

Beispiel 10 Natrium-1 ,1-dioxo-6(E) -(2-pyridyl)-methylenpenicillanat

Ein Gemisch aus Ally 1-1 ,1-dioxo-6 (E) - (2-pyridyl)-methylenpenicillanat (0,14 g, 0,4 mMol), 20 mg Tetrakis (triphenylphosphin)palladium(O) und 20 mg Triphenylphosphin wurden in 2 ml Ethylacetat gelöst und unter Stickstoff wurden 0,8 ml (0,4 mMol) einer 0,5 m Lösung von Natrium-2-ethyl-hexanoat in Ethylacetat zugegeben. Das anfallende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 5 min gerührt. Der anfallende Niederschlag wurde filtriert, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, um 0,13 g (95%) des Natriumsalzes als gelben Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR(D₂O)pmm(delta): 1,50 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 4,23 (s, 1H), 5,90 (d, 1H, J=IHz), 7,1-8,0 (m, 4H), 8,57 (m, 1H). IR-Spektrum (KBr) cm"¹: 1590, 1621, 1770, 3454.

24? 677

Beispiel 11 »

Allyl-1,1 -dioxo-6(E)-(I-oxo-2-pyridyl)-methylenpenicillanat

Eine Lösung von Allyl-1,1-dioxo-6(E) -(2-pyridyl)methylenpenicillanat (100 mg, 0,286 mMol) in 5 ml Methylenchlorid wurde mit m-Chlorperbenzoesäure (120 mg, 0,59 mMol) behandelt und bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigter Natriumthiosulfatlösung abgeschreckt und mit Ethylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, um 82 mg gelbes öl zu ergeben. Das gelbe öl wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um 22 mg (21 %) der Titelverbindung und 14 mg (13 %) eines Nebenprodukts, 2,3-Epoxypropanyl-1,1-dioxo-6 (E)-(1-oxo-2-pyridyl) methylenpenicillanat zu ergeben. Allyl-1,1-dioxo-6(E) -(1-oxo-2-pyridyl)methylen-penicillanat: ¹H-NMR(CDCl₃)ppm (S): 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,45 (d, 1H), 4,7 (d, 2H), 5,1-6,0 (m, 3H), 5,8 (s, 1H), 7,1-8,4 (m, 5H).

Beispiel

Die Verbindungen der folgenden Formel wurden auch durch Hydrolyse des geeigneten Allylesters nach der Methode von Beispiel 10 erhalten.

R³CH

O "*' ''COON a

Die Verwendung von Kalium-2-ethylhexanoat anstelle von Natrium-2-ethyl-hexanoaJ: lieferte die entsprechenden Kaliumsalze der obigen Formel

R'

HOCH,

Isomer

(E)

Ausbeute 53

Physikalische ,Eigenschaften

¹H-NMR(D₂O) ppm(delta): 1.5 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 4.24 (s, IH), 4.30 (dd, 2H), 5.75 (s, IH), 7.20 (d, IH);

Infrarot-Spektrum . (KBr) cm" : 1618, 1674, 1767, 3408, 3440.

Beispiel 12 (Fortsetzung)

R"

2- Chinolyl

Isomer

(E)

% Ausbeute

6-ehlor -2-pyridyl

(E)

Physikalische Eigenschaften

¹H-NMR(250 MHz, DMSO) ppm (delta): 1.45 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 3.82' (s, IH), 5.96 (s, IH), 7.55-8.55 (m, 7H);

InfrarGt-SDektrum (KBr) cm" : 1619, 1771, 3437.

¹H-NMR(250 MHz, DMSO) ppm(delta) : . 1.56 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 4.34 (s, IH), 6.18 (s, IH), 7.45-8.0 (m, 4H);

. Infrarot-Spektrum (KBr) cm" : 1624, 1771, 3433.

Beispiel 12 (Fortsetzung)

CH₃ CH₃

OCH-

Ι-ΟίΧθ-2-chinolyl

Isomer

(E)

(E)

% Ausbeute

75

55

(E)

56

Physkalische Eigenschaften

¹H-NMR(250 MHz, D₂O) ppm(delta): 1.52 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.5 (s, 6H), 4.32 (s, IH), 6.16 (d, IH), 7.35 (d, IH), 7.65-7.75 (m, IH);

Infrarot-Spektrum (KBr) cm" : 1629, 1781, 3403.

¹H-NMR(250 MHz, CDCl₃)ppm(delta) ι 1.42 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 3.85 (s, IH), 3.95 (s, 3H), 5.85 (d, IH), 7.45 (d, IH), 7.45-8.0 (m, 2H), 8.22 (m, IH);

Infrarot-Spektrum (KBr) cm" : 1617, 1767, 3454.

Infrarot-Spektrum (KBr )cm~ : . 1553, 1622, 1769, 3413.

Beispiel 12 (Fortsetzung)

CX

(Kaliuitisalz) hygroskopisch

,0CH₀CH=CH,

Isomer

(E+Z)

% Ausbeute

99

Physikalische Eigenschaften

¹H-NMR(DMSO) ppm(delta): 1.35 (s, 6H), 1.4 (s, 1.4H), 1.44 (s, 6H) , 1.48 (s, 1.4H) ,_v 3.7 (s, IH), 4.55 (d, IH), 4.75 (d, IH), 5.15-5.5 (m, 2H), 5.67 (s, 0.6H), 5.8 (s, 0.4H), 5.8-6.0 (m, 0.5H), 6.0-6.2 (m, 0.5H), 6.75-7.0 (m, 2H), 7.4-7.6 (m, IH), 8.2 (d, 0.5H). Infrarot-Spektrum * (KBr) cm : 1613, 1760, 3429.

Beispiel 12 (Fortsetzung)

OCH.

Isomer

(E)

% Ausbeute

76 Physikalische Eigenschaften

H-HMR(D₂O)ppm(delta): 1.8 (s, 3H), 1.9 (s_f 3H), 4.56 (s, IHl, 7.2 (IH), 7.34 (IH), 7.62 (IH), 8.68 (IH).

¹³C-NMR(D₂O) ppm(delta): 20.9, 22.7, 58.7, 64.6, 68.7, 74.6, 113.9, 115.9, 134.0, 134.2, 154.6, 155.1, 169.4, 173.7 175.6.

Beispiel 13 Pivaloyloxymethyl-6 (E) - (methylthio) methylenpenicillanat

Ein Gemisch aus 2,4 mMol (Methylthiomethyl)triphenylphosphoniumchlorid, 2,4 mMol Natriumamid in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) wurde 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu der anfallenden gelben Lösung wurde bei -78⁰C eine Lösung von 788 mg (2,4 mMol) Pivaloyloxymethyl-6-oxopenicillanat in 10 ml trockenem THF gegeben. Das Gemisch wurde bei -78⁰C 1 min gerührt, in gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde (über Na-SO*) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um 774 mg Rohprodukt zu liefern, das durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Chloroform gereinigt wurde, um 220 mg (24,5 %) Reinprodukt zu ergeben. ¹H-NMR(CDCl₃) ppm (£ ): 1,25 (s, 9H), 1,50 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,45 (s, 1H), 6,85 (m, 3H), 7,0 (d, 1H) .

Beispiel 14

Pivaloyloxymethyl-6- (E)methylsulf onylmethylenpenicillanat-1-oxid (A) und das entsprechende 1,1-Dioxid (B)

Zu einer Lösung von 215 mg (0,58 mMol) Pivaloyloxymethyl-6-(E)-(methylthiomethyl)methylenpenicillanat in 5 ml Methylenchlorid wurden 375 mg (1,74 mMol, 3 Äquivalente) 80%ige m-Chlorperbenzoesäure gegeben. Das Gemisch wurde 4h bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser, gesättigter Natriumthiosulfatlösung, Natriumbicarbonat abgeschreckt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde dreimal mit Wasser gewaschen, (über MgSO^) getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 200 mg Produktgemisch zu ergeben. Das Rohgemisch wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Eluieren mit Chloroform/Ethylacetat (9:1) gereinigt, um 25 mg des 1-0xids(A)

und 45 mg des 1,1-Dioxid-Produkts (B) zu ergeben.

(A): ¹H-NMR(CDCl₃)ppm (S): 1,21 (s, 9H), 1,3 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 4,7 (s, 1H), 5,8 (AB Quadruplett, 2H), 5,85 (d, 1H), 7,1 (d, 1H); IR-Spektrum (CHCl₃) cm"¹: 1333, 1759, 1807, 2927, 296Ο.

(B): ¹H-NMR(CDCl₃)ppm (£): 1,2 (s, 9H), 1,45 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 4,5 (s, 1H), 5,6 (d, 1H), 5,8 (AB Quadruplett, 2H), 7,2 (d, 1H): IR-Spektrum (CHCl₃) cm"¹: 1324, 1758, 1800, 2929, 2956.

Beispiel 15

Allyl-6-οί- (N-methylpyrrol-2-yl)hydroxymethyl-1 ,1-dioxopenicillanat

Allyl-6-oi-brom-1,1-dioxopenicillanat (520 mg, 1,48 mMol) wurde in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) gelöst und auf -78°C gekühlt. Eine Lösung von Methylmagnesiumbromid (0,52 ml, 2,85 m in THF) wurde zugegeben und das Gemisch5min bei -78⁰C gerührt. N-Methylpyrrol-2-carboxaldehyd (162 mg, 0,16 mMol) wurde zugegeben, und es wurde 20 min bei -78°C weiter gerührt. Das Gemisch wurde in gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen, mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht (über MgSO₄) getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergab 466 mg Rohprodukt, das durch Kieselgelchromatographie unter Eluieren mit Chloroform/ Ethylacetat (9:1) gereinigt wurde, um 180 mg (32 %) der reinen Titelverbindung zu ergeben. H-NMR(CDCl₃)ppm (i): 1,4 (s,3H), 1,62 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,0-4,4 (m, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,5-4,8 (m, 3H), 5,0-6,0 (m, 4H), 6,0-6,7 (m, 3H).

Beispiel 16

Allyl-6(E) -(N-methylpyrrol-2-yl)methylen-1,1 -dioxopenicillanat

Allyl-6-«/- (N-methylpyrrol-2-yl) hydroxy me thy 1-1 ,1-dioxopenicillanat (180 mg, 0,47 mMol) wurde in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 0,15 ml Essigsäureanhydrid und 0,2 ml Pyridin wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um 162 mg noch Ausgangsmaterial enthaltenden Materials zu ergeben. Dieses wurde in Methylenchlorid (3 ml) gelöst, und 0,15 ml Acetylchlorid und 0,2 ml Pyridin wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und wie zuvor aufgearbeitet, um 140 mg Rohprodukt zu ergeben, das durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt wurde, um 72 mg (42 %) Reinprodukt zu liefern. Umkristallisieren aus Ethylacetat ergab farblose Nadeln. ¹H-NMR (CDCl₃) ppm (£): 1,45 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,4 (s, 3H), 4,6-4,9 (m, 2H), 5,1-6,4 (m, 4H), 6,6-7,0 (m, 2H), 7,5 (dd, 1H).

Beispiel 17

Natrium-6(E) -(N-methylpyrrol-2-yl)methylen-1 ,1 -dioxopenicillanat '

Eine Lösung von 46 mg Allyl-6(E) -(N-methylpyrrol-2-yl)-methylen-1,1-dioxopenicillanat, 5 mg Tetrakis (tripheny!phosphin) palladium (0) , 4 mg Triphenylphosphin und 1 ml Methylenchlorid wurde 5 min unter Stickstoff gerührt. Das anfallende Gemisch wurde mit 1 ml Ethylacetat verdünnt, und 0,25 ml Natrium-2-ethyl-hexanoat in Ethylacetat wurden zugesetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert und der Niederschlag mit Ethylacetat und Ethyl-

ether gewaschen, um 30 mg gelben Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (D₂O) ppm (S.) ι 1/50 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,10 (s, 1H), 5,4 (s, 1H), 6,1-6,5 (m, 1H), 7,0 (s, breit, 2H), 7,2-7,4 (m, 1H); IR-Spektrum (KBr) cm"¹: 1568, 1616, 1660, 1745, 3465.

Beispiel 18

Einsatz des geeigneten Aldehyds der Formel R CHO in der Arbeitsweise von Beispiel 15 liefert die entsprechenden Verbindungen der folgenden Formel

OH 0 0

Kieselgel-

• N-

,- Kieseigel- ₁

R %Ausbeute Elutionsmittel* H-NMR (CDCl₃) ppm ( ):

³⁰ A " · 6-alpha-Isomer: 1.4 (s,

0.39H), 1.5 (s_f 2.61H),

1.62 (s, 0.39H), 1.7 (s,

2.61H), 3.0 (bs, IH),

4.0-4.4 (m, IH), 4.45

(s, IH), 4.5-4.9 (m,

2H), 5.1-6.1 (m, 4H),

6.3-6.6 (m, 2H), 7.45 (m, IH).

Il

Gemisch aus 6-</,8R- und

6- </, 8S-Isoneren

PH^{38 A}1.4 (s, 3H), 1.60 (s,

? " 3H), 2.50 and 2.60 (s,

^C0CH3 3H), 4.1-4.4 (m, Ih)-,

4.4 and 4.5 (s, IH), 4.6-5.0 (m, 3H), 5.Ι δ.Ο (m, 4H), 6.0-7.2 (m, 4H) .

_ _{b b} _

Beispiel 18 (Fortsetzung)

,ο Kieselgel- ₁

R % Ausbeute Elutionsm.* H-NMR(CDCl₃)PPm (delta)

^C6^H5 ^{78 A} 1.4 (s, 3H)-, 1.6 (s, 3H),

3.28 (bs, IH), 3.8-4.2 (m, IH), 4.35 (s, IH), 4.45-4.8 (m, 3H), 5.0-6.1 (m, 4H), 7.3 (s, 5H).

³³ B 1.3 (s, 3H), 1.55 (s,

3H), 4.04 (bs, IH), 4.35 (s, IH), 4.5-4.85 (m, 3H), 5.1-6.1 (m, 4H), 7.1-7.4 (m, IH), 7.6-8.0 (m, lH), 8.2-8.7 (m, 2H).

³⁵ B 1.3 (s, 3H), 1.55 (s, 3H),

4.0 (m, IH), 4.35 (s, IH), 4.4-6.8 (πι, 3Η), 5.1-6.2 (m, 4H), 7.2-7.5 (m, 2H), 8.2-8.6 (m, 2H).

⁵⁰ B 1.25 (s, 0.75H), 1.35 (s,

2.25H), 1.55 (s, 3H), 3.3 (bs, IH), 4.05 (dd, IH), 4.3 (s, IH), 4.3-4.8 (m, 3H), 5.0-6.2 (m, 4H), 6.8-7.4 (iu, 3H) .

— b b —

Beispiel 18 (Fortsetzung)

Kieselgel- ..

% Ausbeute Elutionsmittel* H-NMR (CDCl₃) ppm ( ):

CH₂=CH 21 1.4 (s, 3H); 1.6 (s, 3H),

3.0 (bs, IH), 3.7-4.0 (m, IH), 4.4-4.8 (m, 4H), 5.0^6.3 (m, 6H). .

25 D 1.36 Cs, 1.5H), 1.40 (s,

1.5H), 1.60 (s, 1.5H), CH₃ 1.65 (s, 1.5H), 3.7 (s,

3H), 4.0-4.5 (m, 2H), 4.4 (s, IH), 4.5-4.8 (m, 2H), 5.0-6.0 (m, 4H), 6.7 (s, IH), 6.85 (s, IH).

N 52 D 6-alpha, 8S Isomer: 1.4

(S, 3H), 1.6 (s, 3H), 4.38 (dd, IH), 4.43 (s, IH), 4.67-4.75 (m, 2H), 4.76 (d, IH), 5.3-5.5 (m, 2H),5.63 (d, IH), 5.85-6.05 (m, IH), 7.4 (d, IH), 7.8 (d, IH). 6-alpha, 8R Isomer: 1.36 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 4.22 (d, IH), 4.4 (s, IH) , 4.65 (m, 2H), 4.88 (s, IH), 5.25-5.5 (m, 2H), 5.55 (d, IH), 5.8-6.0 (m, IH), 7.35 (d, IH), 7.75 (d, IH).

Beispiel 18 (Fortsetzung)

13 Kieselgel- ₁

R %Ausbeute Elutionsmittel* H-NMR(CDCl-,)ppm( );

C₆H₅-N-N 42 E 6-alpha, 8S Isomer: 1.44

N\ Cs, 3H) , 1.62 (s, 3H),

3.68 (bs, IH), 4.31 fdd, IH), 4.5 Cs, IH), 4.74 (d, 2H), 4.86 (d, IH),

5.4 (m, 3H), 5.9 Cm, IH),

7.5 (m, 3H), 8.02 (s, IH), 8.14 (in, 2H), IR: 3482, 1802 cm"¹.

5 7 roh A (weniger po- weniger polares 6-oCt 8S-

lares Iso-9wp _ner) Isomer: 1.41 (s, 3H),

ρ F(polareres i.₆ (_s, 3H), 4.45 (s, IH),

Isomer)

. 4.4-4.8 (m, 4H), 5.2-

5.6 (m, 3H), 5.7-6.3 (m, IH), 7.35 (t, IH), 8.85 (d, 2H)

'Polareres- 6-alpha, 8R-iEsomer: 1.45 (s, 3H) ,

1.6 (s, 3H), 4.4 (s, IH), 4.45 (dd, IH), 4.7-4.9 (m, 2H), 4.95 (d, IH), 5.2-5.6 (m, 3H), 5.7-6.3 (in, IH), 7.35 (t, IH), 8.85 (d, IH).

O/ /

Beispiel 18 (Fortsetzung)

%Ausbeute

Kieselgel-Elutionsmittel*

25%, I.Frakt. (ein Isomer) 12%, 2.Frakt. (Gemisch aus 2 Isomeren)

56

^70:30 Isonerenge-

misch

22

1:2

Isomerenge-

misch

¹H-NMR(CDCl₃)ppm ( ):

1. Fraktion: 1.4 Cs, 3H),

1.5 Cs, 3H), 4.2-4.4 (m, 2H), 4.5-5.0 (m, 3H),5.1-6.1 Cm, 6H), 7.6 Cd, IH), 8.87 Cd, IH), 9.23 (s, IH).

1.4 Cs, 3H), 1.57 (s, 3H), 4.25 (m, IH), 4.37 Cs, 0.7H), 4.42 (s, 0.3H), 4.75 (m, 2H), 4.8 (d, 0.3H), 4.85 (d, 0.7H), 5.25-5.5 (m, 3H), 5.9 (m, IH), 8.52 (m, 2H), 8.84 (m, IH).

1.4 (s, IH), 1.46 (s, 2H),

1.6 (s, IH), 1.63 (s, 2H), 4.12 (m, IH), 4.22 (m, IH), 4.41 and 4.46 (s, IH), *. 4.6-4.8 (in, 2H) ,' 4.95 (d, IH), 5.2-5.5 (m, 3H), 5.9 (m, IH), 6.95 and 7.05 (s, IH), 7.28 and 7.36 (s, IH).

Der verwendete Ausgangs-Aldehyd war 1-Diethoxymethylimidazol-2-carboxaldehyd.

Beispiel 18 (Fortsetzung)

Kieselgel-

_R13 _{% Ausbeute} Elutionsmittel* ¹H-NMR(CDCl₃)PPm (£):

A - Chloroform/Ethylacetat (9:1)

B - Ethylacetat/Chloroform (7:3)

C - Chloroform/Ethylacetat (19:1) D - Chloroform/Ifethanol (19:1) E - Chloroform

F - Chloroform/Ethylacetat (1:1) G - Ethylacetat

35 G 1.38-1.40 (d, 3H), Iv56-

L ^X·^{57 {d}' ^3H)' 4.20-4.40

(m, 2H), 4.59-4.72 (m, 2H), 4.86-4.88 (d, 0.5H) 5.04-5.06 (d, 0.5H), 5.26-5.42 (m, 2H), 5.50-5.62 (m, IH), 5.82-6.00 (m, IH), 7.50-7.86 (m, IH), 7.90-8.08 (m, IH), 9.02-9.10 (m, IH), Infrarot-Spektrum: 1800 cm" .

Beispiel 19

Allyl-6-(furan-2-yl)methylen-l,1-dioxopenicillanat, (E)- und (Z)-Isomere

Zu einer Lösung von 310 mg (0,84 mMol) Allyl-6-<*r- (furan-2-yl)-hydroxymethyl-1,1-dioxopenicillanat in 5 ml Methylenchlorid wurden 0,14 ml (1 mMol) Triethylamin und 0,1 ml (0,924 mMol) Trifluormethylsulfonylchlorid gegeben und das Gemisch unter Stickstoff bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt, mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte (über MgSO₄) getrocknet und Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, um 330 mg Rohprodukt zu ergeben. Reinigung durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Elution mit Chloroform lieferte 130 mg Produkt, das nach Hochleistungsflüssigchromatographie als ein 4:1-Gemisch von (E)- und (Z)-Isomeren gehalten wurde. ¹H-NMR(CDCl₃)ppm (£ ): 1,47 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 4,47

(s, 1H), 4,75 (d, 2H), 5,1-6,2 (m, 4H), 5,52 (dd, 1H), 6,8

(m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,6 (d, 1H).

Beispiel 20 Allyl-6-(E)- (N-acetylpyrrol-2-yl)methylen-1 ,1 ,-dioxopenicillanat

A. Allyl-6-(N-acetylpyrrol-2-yl)acetoxymethyl-1,1-dioxopenicillanat

Allyl-6-(N-acetylpyrrol-2-yl)hydroxymethyl-1,1-dioxopenicillanat (210 mg, 0,51 irMol) wurde in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst und 0,16 ml Essigsäureanhydrid und 0,2 ml Pyridin wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt, mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte getrocknet und eingeengt, um 171 mg (75%) gelber Kristalle zu ergeben, ¹H-NMR(CDCl₃) ppm(i): 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 4,15-4,3 (dd, 1H), 4,4 (s, 1H), 4,6-4,8 (m, 3H), 5,1-6,0 (m, 3H), 6,1-6,6 (m, 2H), 6,6-7,4 (m, 2H).

B. Das Ν,Ο-Diacetat-Prpdukt von Teil A, 170 mg (0,38 mMol),

wurde in Methylenchlorid gelöst, und 47 mg (O,38 mMol) 1 , S-Diazabicyclo/^.3.Qjnon-5-en (DBN) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Wasser wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und eingeengt, um 158 mg öl zu ergeben, das durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung von 2 % Ethylacetat in Chloroform als EIutionsmittel gereinigt wurde, um 108 mg Produkt als blaßgelbes Öl zu ergeben. ¹H-NMR(CDCl₃) ppm (£) : 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 4,4 (s, 1H), 4,65 (d, 2H), 5,0-6,0 (m, 4H), 6,3 (t*, 1H), 6,8 (dd, 1H)_e, 7,2 (m, 1H), 8,2 (d, 1H)

Beispiel 21

Allyl-6(E)-phenylmethylen-1,1-dioxopenicillanat und das entsprechende (Z)-Isomer

A. Verwendung von 1,98 mMol Allyl-6-phenylhydroxymethyl-

1,1-dioxopenicillanat, 4,2 mMol Acetylchlorid und 0,4 ml Pyridin in der Methode von Teil A des vorhergehenden Beispiels ergab :0,7 g (84 %) Allyl-6-phenylacetoxymethyl-i,1-Dioxopenicillanat als hellgelbes Harz. 'H-NMR(CDClο)ppm (£): 1,3 und 1₇4 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,08 und 2,2 (s, 3H), 4,2 (dd, 1H), 4,4 (s, 1H), 4,5 (d, 1H), 4,65 (d, 2H), 6_#25 (m, 1H), 7,3 (m,'5H).

B. Zu einer Lösung des Produkts des Teils A (0,7 g, 1,66 mMol) in Methylenchlorid wurden 0,25 ml (1,67 mMol)

1 , S-Diazabicyclo/S^.O./unde.c-S-en (DBU) gegeben und das Gemisch 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Wasser und Methylenchlorid wurden zugegeben, die Schichten getrennt und die organischen Extrakte mit 0,1 η Salzsäure, Salzlösung und Wasser gewaschen. Die Extrakte wurden (über Na SOJ getrocknet, und Lösungsmittel wurde verdampft, um 660 mg Rohprodukt zu ergeben, das durch Säulenchromato-

graphie an 100 g K^eselgel unter Eluieren mit Chloroform gereinigt wurde, um 68 mg (11%) des (Z)-Isomeren zu liefern. ¹H-NMR(CDCl₃)ppm (S): 1,45 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 4,45 (s, 1H), 4,68 (d, 2H), 5,37 (d, 1H), 5,1-6,05 (m, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,45 (s, 1H). Nachfolgende Eluatfraktionen ergaben 100 mg (16,7 %) des (E)-Isomeren der Titelverbindung als farbloses öl, das beim Stehen Kristalle bildete. H-NMR(CDCl₃) ppm (S)'. 1,45 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 4,45 (s, 1H), 4,75 (d, 2H) 5,45 (d, 1H), 5,2-6,2 (m, 3H), 7,36 (d, 1H), 7,45 (s, 5H).

Beispiel 22

Die folgenden Verbindungen wurden aus der geeigneten Hydroxyverbindung, ausgewählt unter denen des Beispiels 18, nach der Arbeitsweise von Beispiel 19 hergestellt.

R³CH

O Ο CH

I I ~'3

% Kieselgel-Ausbeute Elutionsmittel

22(E) 19(Z)

Ethylether

36

Ethylacetat Hexan(1:1)

H-NI-IR (CDCl ₃ ) ppm (delta) :

(E)-Isomer: 1.5 (s, 3H), 1.7 (s, 3H), 4.5 (s, IH), 4.7 (d, 2H), 5.5 (d, lH), 5.1-6.2 (m, 3H), 7.3-7.5

(m, 2H), 7.7-8.0 (m, IH), 8.53-8.83 (m, 2H).

(Z) -Isomer: 1.48 (s, 3H),

1.6 (s, 3H), 4.5 (s, IH),

4.7 (d, 2H), 5.25 (s, IH), 5.1-6.2 (m, 3H), 6.88 (s, IH), 7.2-7.5 (m, IH), 8.43-9.0 (m, 3H).

Isomerenggmisch: 1.45 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 4.5 (s, IH), 4.7 (d, 2H) , 5.2-6.2 (m, 4H), 6.75 (s, 0.3H), 7.2-7.5 (m, 1.7H), 7.6-7.85 (m, IH), 8.5-8.83 (m,·2H).

Λ J Λ

Beispiel 22 (Fortsetzung)

% Kieselgel- -

R³ Ausbeute Elut ionsmittel H-NMR (CDCI3) ppm ( S):

CHCl₃ 1.45 (s, 3H), 1.6 (s,^:-3H),

_{4#4 {Sf 3H)# 4>7 (d}^ 2H),

5.0-6.2 (m, 3H), 5.25 (d, IH), 7.0-7.65 (m, 4H).

CH₂=CH- 18 CHCl₃ 1.45 (s, 3H), 1.65 (s, 3H),

3.7-4.2 (m, IH), 4.45 (s, 0.6H), 4.5 (s, 0.4H), 4.75 (d, 2H), 5.1-6.4 (m, 7H).

Beispiel

Ausgehend von den in den Beispielen 19 bis 22 zur Verfügung gestellten Allyl-6-R³-methylen-1, 1-dioxopenicillanatestern werden die folgenden Natriumsalze nach der Methode von Beispiel 17 erhalten. Die entsprechenden Kaliumsalze werden erhalten, wenn Kalium-2-ethylhexanoat eingesetzt wird.

COCH.

(E)

	R3CH^	IR-Σ	0 0 W	/CH3
	O^ % Ausbeute	1621 1764 3402 -1	T >CH3 N L ^COONa jpektrum (KBr).
Isomer	47	, 1678 , 2979 , 3472
3:1 (E): (Z)

cm

56

1622, 1728 1764, 3438 cm" ^XH-NMR(D ₂ Q) ppm(delta);

(250 MHz-Spektrum): 1.5 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 4.25 (s, IH), 5.57 (s, 0.25H), 5.9 (s, 0.75H), 6.65 (m, HI), 7.0 (d, IH), 7.17 (d, 0.25II), 7.36 (s, 0.75II), 7.78 (m, IH).

(60 MHz-Spektrum): 1.56 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 4.25 (s, IH), 5.88 (s, HI) , 6.5,· (t, IH), 7.0 (d, IH), 7.6-8.0 (m, IH), 8.2 (s, IH).

Beispiel 23 (Fortsetzung)

Isomer

Ausbeute IR-Spektrum (KBr)

C6H5	(Z)	91	1565	, 1619,
			1667	, 1759
			2950 cm	, 3453
er	(E)	72	1623 3462	, 1778, cm
er ^ N I	(Z)	91	1303 1761 cm	, 1623 , 3445
6	(E)+(Z)	93	1623 3448	, 1778 cm

"H-NMR(D ₂ O) ppm(delta) :

(60 MHz Spektrum): 1.45 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 4.17 (s, IH), 5.5 (s, IH), 7.0 (s/ IH), 7.27-7.6 (m, 311), 7.6-8.1 (m, 2H).

1.55 Js, 3H), 1.62 (s, 3H), 4.23 (s, IH), 6.05 (s, IH), 7.4-8.8 (m, 5H) .

. 1.55 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 4.3 (s, IH), 5.6 (s, IH), 6.96 (s, IH), 7.1-9.0 (m, 4H).

1.5 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 4.3 (s, 0.3H), 5.55 (s, 0.3H), 6.0 (d, 0.711) , 6.95 (s, 0.3H) , 7.2^7.8 (m, 4.7H).

Beispiel 23 (Fortsetzung)

CH₂=CH- ,

Isomer

(E)

% Ausbeute IR-Spektrum (KBr)

(E)

(Kaliumsalz)

1619, 1773, 3425 cm"¹

1620, 1773, 3430 cm"^{1 1}H-NMR(D ₂ O) ppm(delta);

1.55 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 4.2 (s, IH), 5.8 (s,. IH), 7.0-7.9 (m, 4H).

1.59 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 4.22 (s, 0.6H), 4.3 (s, 0.4H), 5.53 (s, _v 0.4H)_f 5.75 (s, 0.6H), 5.5-6.2 (m, 3H) .

1.5 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 4.28 (s, IH), 6.05 (d, IH), 7.2-7.35 (m, 2H), 7.4 (d, IH), 7.67 (t, IH).

¹³C-NMR(D₂O) ppm(delta):

20.719, 22.436, 26.032, 68.386, 68.533, 74.489, 120.794, 128.334, 132.843, 140.670, 152.549, 163.012, 174.041, 175.657.

Beispiel 23 (Fortsetzung)

ox

Isomer Ausbeute IR-Spektrum (KBr)

(E) 92 1614, 1770,

3406 cm"¹

(Kaliumsalz) ¹H-NMR(D ₂ O) ppm(delta);

(D₂O + DMSO): 1.5 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 4.1 (s, IH), 5.9 (d, IH), 7.5 (d, IH), 8.5-9.0 (m, 3H).

Beispiel 24

6 (E) -Phenylmethylenpenicillansäure-1,1-dioxid

Zu einer Lösung von 0,1 g (0,28 mMol) Allyl-6(E)-phenylmethylen-1,1-dioxopenicillanat, 20 mg Triphenylphosphin und 20 mg Tetrakis (triphenylphosphin)palladium(0) in 3 ml Ethylacetat wurden 0,57 ml 0,5 m Natrium-2-ethylhexanoat gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Nach 65 h Stehen im Kühlschrank hatte sich kein Nie-, derschlag gebildet. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt, die abgetrennte wässrige Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH 1,8 eingestellt, mit frischem Ethylacetat extrahiert, die Extrakte (über Na₂SO^j) getrocknet und Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um 62 mg (69%) Produkt als gelbe Kristalle (aus Aceton) zu ergeben. ¹H-NMR(CD₃COCD₃)ppm (<f): 1,55 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,43 (s, 1H), 5,93 (d, 1H), 7,3-7,9 (m, 6H), 8,7 (bs, 1H); IR-Spektrum (KBr) cm"¹: 1327, 1685, 1737, 1772, 2929, 2961, 3108, 3477.

Beispiel 25

Kalium-6(E) -i-methylimidazol-2-yl)-methylen-1,1-dioxopenicillanat

A. Allyl-6-(1-methylimidazol-2-yl)acetoxymethyl-1,1-dioxopenicillanat

6- (1 -Methylimidazol-2-yl) hydroxymethyl-1,1 -dioxopenicillanat (472 g, 1,23 mMol) wurde nach der Methode von Beispiel 20, Teil A,' acetyliert, um 392 mg (75 %) der Acetoxyverbindung als Gemisch zweier Isomerer zu liefern. H-NMR(CDCl₃)ppm (£): 1,4 (s, 1,5H), 1,5 (s, 1,5H),1,6 (s, 1,5H), 1,7 (s, 1H), 2,2 (s, 3H), 3,7 (s, 1,5H), 3,75 (s, 1,5H), 4,0-6,0 (m, 8H), 6,3-6,5 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 7,0 (m, 1H).

B. Allyl-6(E)-1-methylimidazol-2-yl)methylen-1,1-dioxopenicillanat *

Das in Teil A, oben, erhaltene Produkt (392 mg, 0,920 mMol)_f 5 ml Methylenchlorid und 0,115 ml 1,S-Diazabicyclo/^.3.Ojnon-5-en (DBN) wurde nach der Methode von Beispiel 20, Teil

B, in 53 % Ausbeute in den Titel-Ester umgewandelt. H-NMR-(CDCl₃)ppm (S): 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,35 (s, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0-6,1 (m, 3H), 5,7 (d, 1H), 6,9

(m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (m, 1H).

C. Der in Teil B erhaltene Allyl-Ester (163 mg, 0,45 mMol) wurde nach der Methode von Beispiel 17, aber unter Verwendung von Kälium-2-ethylhexanoat anstelle des entsprechenden Natriumsalzes, in das Titel-Kaliumsalz umgewandelt. Das erhaltene Produkt belief sich auf 143 mg (87% Ausbeute) des einzelnen (E)-Isomeren. ¹H-NMR(DMSO) ppm (S) ζ 1,38 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 3,8 (s, 4H), 5,68 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,35 (m, 2H); ¹³C-NMR(DMSO) ppm (£): 18,5, 20,2, 32,5,64,4,66,2, 70,55, 115,2, 124,6, 129,9, 130,6, 141,2, 167,9, 169,0. IR-Spektrum (KBr) cm"¹: 1614, 1762, 3428.

Beispiel 26

Die Arbeitsweise von Beispiel 10 wurde mit 50 mg (0,12mMol) .Allyl-6-(3-allyloxy-2-pyridyl)methylen-1,1-dioxopenicillanat unter Verwendung von 5,2 mg Triphenylphosphin, 5,2 mg Tetrakis (triphenylphosphin)palladium(0) und 0,24 mMol Kalium-2-ethylhexanoat (2 Mol-Äquivalente Ausgangs-Allylester) in 1,5 ml Ethylacetat und Rühren des anfallenden Gemischs für 18h wiederholt. Das Ethylacetat wurde mit einer Pipette abgenommen und der Rückstand zweimal mit 1 ml-Portionen Ethylacetat gewaschen, um einen dunklen Feststoff, 43 mg, zu ergeben, der sich als das Dikaliumsalz von 6-(E) -(3-Hydroxy-2-pyridyl)methylen-1,1-dioxopenxcillansäure erwies. H-NMR (D₂0)ppm {£): 1,56 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,27 (s, 1H), 6,00 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 8,04 (d, 1H).

Beispiel 27 Allyl-6-(E) -fe-pyrimidinyl)methylenpenicillanat

A. 2-Hydroxymethylpyrimidin

Ein Brei aus Natriumethylat, hergestellt aus 7,44 g (323 mMol) Natriummetall und 300 ml absolutem Ethanol/ wurde auf Raumtemperatur gekühlt, 18 g (163 mMol) Hydroxyacetamidinttydrochlorid und 8,06 ml (81 mMol) 3-Dimethylaminoacrolein wurden zugegeben und das Gemisch auf Rückfluß erwärmt. Dimethylamin wurde langsam unter periodischer Zugabe von Ethanol, um das Lösungsmittelvolumen zu halten, abdestilliert. Nach 9 h Rückfluß wurde das Gemisch dann bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand auf eine Kieselgelsäule gebracht und mit 19:1 Ethylacetät/Methanol eluiert, um 4,1 g Produkt (4 6% Ausbeute) zu ergeben.

^B* ^-Pyrimidinylmethyltriphenylphosphoniumchlorid

2-Hydroxymethylpyrimidin, 4,096 g (37,2 mMol), wurde in 80 ml Methylenchlorid gelöst, und 8,6 ml (37,2 mMol) Thionylchlorid wurden zugetropft (exotherm). Das Gemisch wurde 15 min gerührt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet, und Lösungsmittel wurde abgedampft, um 3,67 g 2-Chlormethylpyrimidin zu ergeben. ¹H-NMR(CDCl3) ppm (S)'. 4,82 (s, 2H), 7,3 (t, 1H), 8,9 (d, 2H).

Ein Gemisch aus 3,565 g (27,7 mMol) 2-Chlormethylpyrimidin in 30 ml Toluol und 7,269 g (27,7 mMol) Triphenylphosphin wurden 18 h auf Rückfluß erwärmt. Der anfallende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, um 9,06 g (65 % über 2 Stufen) zu ergeben.

_ 82 -

C. Ein Gemisch aus 2,187 g (5,6 mMol) des Wittig-Reagens aus

dem obigen Teil B, 218,4 mg (5,32 mMol) Natriumamid und 30 ml trockenes Tetrahydrofuran (TKF) wurden bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt. Eine Lösung von 1,44g (5,65 mMol) Allyl-6-oxopenicillanat in 10 ml trockenem THF wurde in einer Portion bei -78⁰C zugegeben, das anfallende Gemisch 5 min gerührt, in gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigtem Ammoniumchlorid, Salzlösung gewaschen, (über MgSO₄) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das anfallende öl wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit 9:1 Chloroform/Ethylacetat gereinigt, um 560 mg des Reinprodukts zu liefern. H-NMR(CDCl3) ppm (£): 1,5 (s, 3HJ, 1,6 (s, 3H), 4,6 (s, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,1-6,3 (m, 3H), 6,2 (d_# 1H), 7,0 (d, 1H), 7,0-7,35 (m, 1H), 8,8 (d, 2H).

Beispiel 28 _r

Allylester von 1,1-Dioxo-6(E) -(2-pyrimidinyl-methylenpenicillansäure und Kaliumsalz

A. Allyl-6 (E) - (2-pyrimidinyl)-methylenpenicillanat (560 mg, 1,69 mMol) und 3-Chlorperbenzoesäure, 730 mg (3,38 mMol) wurden in 10 ml Methylenchlorid gelöst und unter einer Stickstoff atmosphäre 4 h gerührt. Das anfallende Gemisch wurde mit Wasser abgeschreckt, mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte wurden mit Natriumthiosulfat gewaschen, mit Natriumbicarbonat neutralisiert, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu 460 mg rohen Öls eingeengt. Das öl wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Elution mit 9:1 Chloroform/Ethylacetat gereinigt, um 180 mg des gewünschten Allylesters als blaßgelben Feststoff zu liefern. ¹H-NMR(CDCl₃) ppm {£): 1,45 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,5 (s, 1H), 4,75 (m, 2H), 5,2-6,3 (m, 3H) ,.5,75 (s, 1H), 7,1-7,5 (m, 2H), 8,9 (d, 2H) .

- Ö3 -

B. Reaktion des obigen, Allylesters mit Triphenylphosphin, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(O) und Kalium-2-ethylhexanoat nach der Methode des Beispiels 10 ergab das gewünschte Kaliumsalz in 8 9% Ausbeute als blaßrosafarbenen Feststoff. ¹H-NMR(D₂O) ppm (S): 1,6 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 4,4 (s, 1H), 6,1 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,54 (t, 1H), 8,88 (d, 2H); ¹³C-NMR(D₂O) ppm (£): 20,9, 22,7, 68,8, 68,9, 74,6, 124,5, 132,5, 139,9, 160,9,163,2, 172,5, 175,5. IR-Spektrum (KBr) cm"¹: 1560, 1615, 1771, 3439.

Beispiel 29

A. Zu 1,0 g 6-oc -Hydroxypenicillansäure in 25 ml Methylenchlorid werden 50 mg Diisopropylcarbodiimid und 0,5 ml

2,2,2-Trichlorethanol gegeben. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt und das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel gereinigt, um 2,2,2-Trichlorethyl-6-o£- hydroxypenicillanat zu liefern.

B. Zu 1,0 g 6- oC-Hydroxypenicillansäure in 50 ml Dioxan werden 0,5 g p-Toluolsulfonsäure und O,4 g Dihydropyran

gegeben und das Gemisch auf 50°C erwärmt, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Abdampfen, des Lösungsmittels und Reinigen durch Kieselgel-Säulenchromatographie liefert 2-Tetrahydropyranyl-6-txi-hydroxypenicillanat.

Beispiel 30 Benzyl-6-oxopenicillanat

Zu einer Lösung von 1,8 ml (0,025 Mol) Dimethylsulfoxid in 2 ml Methylenchlorid bei -60°C wurde eine Lösung von 2,12 ml (0,015 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid in 5 ml Methylenchlorid getropft. Das Gemisch wurde 20 min bei -60°C gerührt, eine Lösung von 350 mg (1,14 mMol) Benzyl-6-eC-hydroxypenicillanat in 5 ml Methylenchlorid zugesetzt und weitere 60 min

bei -6O⁰C gerührt. Tri-ethylamin (0,50 ml) wurde zugegeben, das Kühlbad weggenommen, das Gemisch auf O⁰C erwärmt, in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet, im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, das mit Benzol verdünnt und dreimal mit Eiswasser gewaschen wurde. Die Benzolschicht wurde getrocknet, Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um 230 mg (67%) des Produkts als gelbe Kristalle zu liefern. Das Protonen-NMR-Spektrum in CDCl₃ zeigte das Produkt als sehr rein.

Beispiel 31 Benzyl-6-(2-Pyridiyl)hydroxymethylpenicillanat

A. Benzyl-6-brom-6(2-pyridyl)hydroxymethyl-penicillanat

Eine Lösung von 9,0 g (0,02 Mol) Benzyl-6,6-dibrompenicillanat in 200 ml frisch destilliertem Toluol wird auf -78⁰C gekühlt, und 9 ml 2,2 m t-Butyllithium in Pentan wurden zugetropft. Das anfallende Gemisch wurde 30 min gerührt, 2,14 g (0,02 Mol) 2-Pyridincarboxaldehyd wurden zugegeben und weitere 40 min gerührt. Die Reaktion wurde durch tropfenweise Zugabe von Essigsäure in Toluol abgeschreckt. Nach einstündigem Rühren wurde das Kühlbad entfernt, das Gemisch auf -10°C erwärmt, mit 200 ml Toluol verdünnt, mit Wasser (5x) gewaschen und (über Na2SO₄) getrocknet. Die Toluollösung wurde auf eine Säule mit Florisil(1 kg) gebracht und mit 2:1 Toluol/Ethylacetat eluiert. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zu einem braunen Sirup, 4,2 g, eingeengt, der in der nächsten Stufe eingesetzt wurde..

B. Der braune Sirup aus Teil A (4,2 g) wurde in 50 ml Benzol gelöst, und 2,65 g Tributylzinnhydrid wurden zugegeben.

Das Gemisch wurde.2 h auf Rückfluß erwärmt, weiteres Tributylzinnhydrid (1 ,65 g) wurden zugegeben und das Erwärmen auf Rückfluß über Nacht fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde

im Vakuum abgezogen/ der Rückstand wurde mit Hexan gewaschen und auf eine 5OO g Kieselgel enthaltende Säule gebracht, und mit 2:1 Toluol/Ethylacetat eluiert, um 425 mg der Titelverbindung zu erhalten. H-NMR(CDCl₃) ppm (S"): 1,35 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 4,0 (dd, 1H), 4,5 (s, IH), 5,1 (s, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,4 (d, 1H), 7,0-7,8 (m, 3H), 8,5 (m, 1H).

Beispiel 32

6-(2-Pyridyl)hydroxymethylpenicillansäure-1,1-dioxid

A. Benzyl-6-(2-pyridyl)hydroxymethy1-1,1-dioxo-penicillanat

Zu einer Lösung von 0,40 g Benzyl-6-(2-pyridyl)-hydroxymethylpenicillanat in 5 ml Methylenchlorid wurden 0,20 g m-Chlorperbenzoesäure gegeben und das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dünnschichtchromatographie zeigte an, daß das Gemisch etwas Sulfoxid enthielt. Weitere 0,2 g m-Chlorperbenzoesäure wurden zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt, wiederum mit gesättigter Natriumthiosulfatlösung, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und die organische Schicht im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit Natriumbicarbonatlösung, Wasser, Salzlösung gewaschen und (über Na₃SO₄) getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels ergab 330 mg des gewünschten Benzylesters als braunes öl, das durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt wurde, wozu mit 11:9 Ethylacetat/Hexan eluiert wurde, um 60 mg gelbes öl zu liefern. ¹H-NMR(CDCl₃) ppm (S): 1,25 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 4,1 (dd, 1H), 4,5 (s, 1H), 4,72 (d, 1H), 5,5 (d, 2H), 5,8 (d, 1H), 7,1-8,0 (m, 3H), 8,5 (m, 1H).

B. Eine Suspension von 118 mg 10 % Pd/C-Katalysator in 10 ml Tetrahydrofuran (THF) und 4 ml Wasser wurde 20 min bei

3 bar Wasserstoffdruck vorhydriert. Dazu wurden 130 mg des im obigen Teil A erhaltenen Benzylesters in 4 ml des gleichen

THF/Wasser-Gemischs gegeben. Dies wurde bei 3,5 bar (50 psi) 30 min hydriert. Weitere 129 mg 10 % Pd/C wurden zugegeben und die Hydrierung bei 3,5 bar (50 psi) 2 h fortgesetzt. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die wässrige Schicht wurde gefriergetrocknet, um 85 mg der gewünschten Säure zu ergeben. H-NMR (D-O) ppm (S): 1,3 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 4,4 (s, 1H), 5,0-5,35 (m, 2H), 5,9 (d, 1H); IR-Spektrum (KBr) cm"¹: 1620, 1731, 3407.

C. Wenn die obige'Arbeitsweise durchgeführt wird, aber unter Verwendung von insgesamt nur 175 mg m-Chlorperbenzoesaure (eine äguimolare Menge) in Teil A, ist das isolierte Produkt ein Gemisch der entsprechenden o£- und ß-Sulfoxide.

Beispiel 33

Die folgenden Materialien werden gemischt, um ein Pulver gleichförmiger Zusammensetzung in den nachfolgend angegebenen Gewichtsanteilen zu erhalten:

(a) Kalium-(6-ei, 8R)-6-(thiazol-2-yl)-acetoxymethyl-1,1-dioxopenicillanat 1 ,0

(b) Ampicillin-Trihydrat 1,0

(c) Lactose 0,5

(d) Polyethylenglykol, durchschnittl. MG 4000 3,0

Mischung (1375 mg) wird in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe gefüllt, um Kapseln mit einer Stärke von 250 mg eines jeden aktiven Bestandteils zu erhalten. Kapseln mit höherer oder geringerer Stärke werden durch geeignete Einstellung der Kapselgröße und des Füllgewichts hergestellt. Die relativen Gewichte der aktiven Bestandteile werden eingestellt, um Kapseln zu erhalten, . in denen das Gewichtsverhältnis von aktiven Bestandteilen anders als 1 ist, z.B. werden die Bestandteile in einem Gewichtsverhältnis von 0,75, 1,5, 0,5

bzw. 3,0 gemischt, bei, einem Füllgewicht von 17OO mg/Kapsel, um Kapseln mit einer Stärke von 225 mg an (a) und 450 mg an (b) zu erhalten.

Ebenso werden die anderen erfindungsgemäßen ß-Läctamase-Inhibitoren mit anderen herkömmlichen ß-Lactamantibiotika für orale Verwendung formuliert.

Alternativ werden die Bestandteile (a) und (b) in der obigen Formulierung durch zwei Gewichtsteile 6-/D-(2-Amino-2-phenyl acetamidojypenicillanoyloxymethyl-o-(2-pyridyl)methylen-1, 1 dioxopenicillanat-Hydrochlorid ersetzt.

Beispiel 34 Injizierbares Präparat

Gleiche Gewichtsteile Cefoperazon-Natrium und Kalium-1,1-dioxo-6-(E) -(2-pyrazinyl)methylenpenicillanat werden mit 20 Gewichtsteilen Wasser kombiniert. Unter Anwendung von Standardmethoden auf dem pharmazeutischen Gebiet wird die Lösung steril filtriert, in Ampullen gefüllt, die Ampullen lose mit einem Gummistopfen verschlossen und die Ampullen auf Trögen gefriergetrocknet. Das Füllvolumen ist so, daß jede gefriergetrocknete Ampulle, nun unter Vakuum verschlossen, 500 mg eines jeden aktiven Bestandteils enthält. Vor der Injektion wird jede Ampulle durch Einspritzen von 10 ml sterilen Wassers für Injektion durch den Gummistopfen aufgefüllt und zum Lösen geschüttelt. 1 bis 10 ml der zu injizierenden Lösung werden durch den Gummistopfen mit Hilfe einer Subkutan-Nadel entnommen.

Beispiel 35 , ·

Allyl-6-(2-thiazolyl)acetoxymethyl-1,1-dioxopenicillanat

Acetylieren von 0,5 g (1,29 mMol) Allyl-6-(2-thiazolyl)-hydroxymethyl-1,1-dioxopenicillanat (aus Beispiel 18) mit 0,396 g (3,88 mMol) Essigsäureanhydrid und 0,307 g (3,88 mMol) Pyridin in 5 ml Tetrahydrofuran erfolgte nach der Methode von Beispiel 20, Teil A, unter 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur. Das Gemisch wurde dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen, bis es neutral war (pH 6>0-6,5), die organische Phase (über Na₂SO.) getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, um 0,688 g des gewünschten Acetats zu liefern. ¹H-NMR(CDCl₃) ppm (X): 1,52 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,4-4,6 (m, 2H), 4,6-5,0 (m, 3H), 5,2-6,4 (m, 3H), 6,65 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,8 (d, 1H).

Beispiel 36

Allyl-6-(2-thiazolyl)methylen-1 ,1-dioxopenicillanat und seine Hydrolye zum Kaliumsalz

A. Der obige Acetoxyester (0,688 g, 1,29 mMol) wurde mit 0,16 g (1,29 mMol) 1 ,5-Diazabicyclo/"4 .3.07-non-5-en (DBN) und 5 ml Methylenchlorid gemischt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das anfallende Gemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser (2x50 ml) gewaschen', (über Na₃SO₄) getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, um ein öl zu ergeben. Dieses wurde an einer Kieselgelsäule unter Elution mit 1:1 Ethylacetat/Hexan chromatographiert, um 0,189 g (39 %) •hellgelben Öls zu ergeben. ¹H-NMR(CDCl₃) ppm {£): 1,53 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,33 (s, 1H), 4,55 (d, 2H), 5,0-5,4 (m, 2H), 5,45 (s, 1H), 5,4-6,O (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,65 (d, 1H).

B. Hydrolyse des oben erhaltenen Allylesters nach der Methode von Beispiel 25 Teil C, lieferte Kalium-6-(2-thiazolyl)-rnethylen-1/1-dioxopenicillanat. in 84,7 %iger Stufenausbeute als gelben Feststoff. ¹H-NMR 25OMHz fDMSO-Dg)ppm (£ ): 1,40 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 3,80 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,04 (rn, 2H).

Beispiel 37

Tetrabutylammonium-6-/t>- (2-/1 -methyl^-methoxycarbonylvinylamino./-2-phenylacetamido).7penicillanat

Zu 300 ml Chloroform wurden 39,3 g 6-/D-(2-Amino-2-phenylacetamido)_7penicillansäure-Trihydrat gegeben, 50 ml Wasser wurden zugesetzt und der pH des Gemischs durch Zugabe von 40%igem wässrigem Tetrabutylammoniumhydroxid auf 8,5 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt, die wässrige Schicht mit Natriumsulfat gesättigt und mit frischem Chloroform extrahiert. Die Extrakte und die anfangs tiefere Schicht wurden vereinigt und das Lösungsmittel auf ein Gesamtvolumen von etwa 250 ml abgedampft.

Dazu wurden 150 ml Methylacetoacetat und 30 g wasserfreies Magnesiumsulfat gegeben. Das Gemisch wurde 3 h auf Rückfluß erwärmt, das Gemisch konnte sich setzen und die warme organische Schicht wurde dekantiert. Die klare Chloroformlösung konnte sich abkühlen, um Kristalle der Titelverbindung in 52 % Ausbeute zu erhalten, Schmp. 182-184°C (Zers.). ¹H-NMR (CDCl₃)ppm [S): 0,8-2,0 (m, 4H), 1,88 (s, 3H), 3,1-3,6 (m, 8H), 3,6 (s, 3H), 4,17 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,38-5,6 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 7.35 (s, 5H), 9,4 (d, 1H).

Beispiel 38

Tetrabutylammonium-6-/b- (2-/*1 -methyl^-methoxycarbonylvinylamino7-2-/*4-hydroxypheriyl7acetamido)./periicillariat

Zu 300 ml Dichlormethan werden 41,9 g 6-(2-Amino-2-/4-hydroxy-

phenyl7acetamido)penicillansäure-Trihydrat und 50 ml Wasser gegeben, und dann wird der pH mit 40%igem wässrigem Tetrabutylammoniumhydroxid auf 8,5 eingestellt. Drei Schichten werden erhalten. Die obere Schicht wird entfernt, mit Natriumsulfat gesättigt und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden mit der Mittelschicht und unteren Schicht vereinigt, und das anfallende Gemisch wird im Vakuum zu einem öl eingedampft, das beim Reiben mit Aceton kristallisierte. Dies liefert 44,6 g Tetrabutylammonium-6- (2-amino-2-/*4-hydroxyphenyl/acetamido)-penicillanat.

Das obige Salz wird zu 150 ml Methylacetoacetat gegeben, und die Suspension wird auf ca. 65⁰C erwärmt, bis eine klare Lösung erhalten wird (8 min). Das Gemisch kann sich abkühlen, und dann wird der Feststoff durch Filtrieren gewonnen. Der. Feststoff wird mit Methylacetoacetat, dann mit Diethylether gewaschen, um AS,25 g Tetrabutylammonium-6- (2-/"1 -methyl-2-methoxycarbonyl-vinylamino/-2-/"4-hydroxyphenylyacetamido) penicillanat-Kristalle zu ergeben.

Beispiel 3 9 _v

A. Kalium-(6-«r, 8S)-6-pyrimidin-2-yl)hydroxymethyl-1 ,1-dioxopenicillanat

Zu einer Lösung von 300 mg (0,79 mMol) des erst -eluierten Isomers von Allyl-6-c£- (pyrimidin-2-yl)hydroxymethyl-1,1-dioxopenicillanat (in Beispiel 18 enthalten) in 4 ml Ethylacetat wurden 30 mg Tetrakis (triphenylphosphin)palladium(0) und 30 mg Triphenylphosphin gegeben. Das Gemisch wurde unter Stickstoff gerührt, um die Reagentien zu solvatisieren (5-10 min), und 1,57 ml (0,79 mMol) Kalium-2-ethylhexanoat in Ethylacetat wurden zugegeben. Nach 20 min Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert, und der Kuchen wurde mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, um 53 mg gelben Feststoff zu liefern. Das Filtrat wurde mit Ethylether behandelt, um eine zweite Ausbeute, 152 mg, auszufällen; Gesamt-

ausbeute 69 %. ¹H-NMR,^ 250 MHz, (DMSO-dg) ppm (S)'. 1,33 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 3,77 (s, 1H), 3,95 (d vom d, J=2, J=6, 1H), 4,89 (d, J=2, 1H), 5,1 (d, J=6, 1H), 6,33 (s, 1H), 7,48 (t, J=4, 1H), 8,84 (d, J=4, 2H).

B. Kalium-(6-U, 8R)-6-(pyrimidin-2-yl)hydroxymethyl-1,1-dioxopenicillanat

Eine Lösung von 300 mg (0,79 mMol) des zweit-eluierten Isomeren von Allyl-6-«*- (pyrimidin-2-yl)hydroxymethyl-1 ,1-dioxopenicillanat (in Beispiel 18 erhalten) wurde nach der obigen Arbeitsweise in das Kaliumsalz umgewandelt, 236 mg (79 %). ¹H-NMR, 250 MHz (DMSO-dg) ppm (S) ι 1,30 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 3,65 (s, 1H), 4,60 (dd, J=2, J=8, 1H), 4,75 (d, J=2, 1H), 5,15 (d, J=8, 1H), 7,47 (t, J=4, 1H), 8,85 (d, J=4, 2H).

Beispiel 40

A. Allyl-(6-o^, 8S)-6-(pyrimidin-2-yl)acetoxymethyl-1 ,1 dioxopenicillanat

Zu einer Lösung von 785 mg (2,1 mMol) des erst-eluierten Isomeren von Allyl-6-«r-(pyrimidin-2-yl)-hydroxymethyl-1 ,1-dioxopenicillanat (erhalten in Beispiel 18) in 4 ml Methylenchlorid wurden 0,45 m (5,6 mMol) Pyridin und 0,53 ml (5,6 mMol) Essigsäureanhydrid gegeben, und das Gemisch wurde 2,5h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 30 ml Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser (7x60 ml) extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Eindampfen im Vakuum ergab 813 mg (92 %) der Titelverbindung. ¹H-NMR(CDCl₃)ppm (£) : 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 4,45 (s, .3H)-, 4,45 (dd, 1H), 4,75 (m, 2H), 4,95 (d, 1H), 5,2-5,6 (m,2H), 5,7-6,3 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 8,85 (d, 1H).

B. Allyl- (6-«f, 8R) -6-pyrimidin-2-yl) acetoxymethyl-1 ,1 dioxopenicillana't

Acetylieren des zweit-eluierten Isomeren von Allyl-6-ei-(pyrimidin-2-yl)hydroxymethyl-1/1-dioxopenicillanat (erhalten in Beispiel 18) nach der obigen Methode ergab 88%ige Ausbeute der Titelverbindung. H-NMR(CDCl₃)ppm (S): 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,45 (s, 1H), 4,50 (dd, J=1, J=8, 1H), 4,75 (m, 2H), 4,8 (d, J=I, 1H), 5,25-5,6 (m, 2H), 5,7-6,3 (m, 1H), 6,4 (d, J=8, 1H), 7,35 (t, J=6, 1H), 8,8 (d, J=6, 1H).

Beispiel 41

A. Kalium-(6oi , 8S)-6-(pyrimidin-2-yl)acetoxymethyl-1,1 dioxopenicillanat

Eine Lösung von 789 mg (1,86 mMol) Allyl-(6-ei , 8S)-6-(pyrimidin-2-yl)acetoxymethyl-1,1-dioxopenicillanat in 4 ml Ethylacetat wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 54 umgesetzt, um 342 mg (43 %) des gewünschten Kaliumsalzes zu ergeben, das durch präparative Mitteldruck-Flüssigchromatographie unter Eluieren mit 9:1 Wasser/Acetonitril gereinigt wurde, um 105 mg Produkt (85 % rein nach Hochdruckflüssigchromatographie-Analyse) zu ergeben.

B. Kalium-(6-* , 8R)-6-(pyrimidin-2-yl)acetoxymethyl-1 ,1-dioxopenicillanat

Eine Lösung von 666 mg (1,57 mMol) Allyl- (6- te, 8R)-6-(pyrimidin-2-yl)acetoxymethyl-1,1-dioxopenicillanat wurde nach der gleichen Arbeitsweise umgesetzt, um 339 mg (51 %) Rohprodukt zu ergeben, das durch präparative Mitteldruck-Flüssigchromatographie (MPLC) mit 9:1 Wasser/Acetonitril gereinigt wurde, um 162 mg reines Isomer zu liefern. H-NMR, 250 MHz, (DMSO-d₆)ppm (£): 1,34 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,65 fs, 1H), 4,15 (dd, J=2, J=8, 1H), 4,97 (d,J=2, 1H), 6,27 (d, J=8, 1H), 7,50 (t, J=5, 1H), 8,85 (d, J=5,2H).

Beispiel 42

.13,

Unter Einsatz des geeigneten Ausgangs-6-R CHOH-subst,-1,1-dioxopenicillanatesters von Beispiel 18 werden die folgenden Acetatester nach der Methode der Beispiele 20 oder 55 hergestett.

OCOCH 13 ' X -CH^	IN	0 0 \/	I	/CH3
		--CH3
	^COOCH2CH=CH2

,13

S 5 \

*"6^f ^8

Stereochemie

und 6-tf,

8R-Gemisch

Ausbeute 100

60:40

Gemisch von 6-flf/ 8S 6-#<, 8R

69

H-NMR(CDCl ₃ ) ppm(delta) ;

1.43, (s, 3H), 1.63 (s,

3H), 2.25 (s, 3H), 4.51

(m, 2H), 4.79 (m, 2H),

5.43 (m, 2H), 5.98 (m,

IH), 6.65 (d, IH), 7.5

(m, 3H), 7.98 (s, IH) , 8.20 (m, 2H).

1.4 (s, 1.8H), 1.43 (s, 1.2H), 1.56 (s, 1.2H), 1.62 (s, 1.8H), 2.2 (s, 1.2H), 2.3 (s, 1.8H), 4.35 (m, IH), 4.4 (s, 0.6H), 4.43 (s, 0.4H), 4.78 (d, 0.6H), 4.8 (d, 0.4H), 5.3-5.5 (m, 2H), 5.8-6.05 (m, IH), 6.3 (m, IH), 7.45 (d, IH), 8.82 (d, IH), 9.25 (m, IH)'.

Beispiel 42 (Fortsetzung)

^C6' ^C8~

ι 7 Stereo- % ι

chemie Ausbeute "¹H-NMR(CDCl ₃ )PPm (delta) :

€1

1.4 (s, 1.8H), 1.5 (s, ^_x Gemisch von 1.2H), 1.6 Cs, 1.8H),

^VN S-U₁ 8S 1.65 (s, 1.2H), 2.2 (s,

6-oi, 8R

1.2H), 2.26 (s, 1.8H),

4.23 (dd, 0.4H), 4.35 (dd, 0.6H), 4.4 (s, 0.6H), 4.45 (s, 0.4H), 4.68 (m, 2H), 4.74 (d, 0.6H), 5.0 (d, 0.4H), 5.35 (m, 2H), 5.9 (m, IH), 6.45 (m, IH), 8.6 (m, . 2H), 8.75 (m, IH).

Beispiel 43

Die e-Acetoxy-S-carbonyloxyallylester der Beispiele 25A und 57 werden nach der Methode von Beispiel 54 in das Kaliumsalz der folgenden Formel umgewandelt.

OCOCH

ti

Stereo-

65:35 6-tf, 8S S-öi, 8R

\\ 6:1

^N 6-*, 8S

• 6—o£, 8R

Ausbeute

57,

(roh)

21,

Isomerenge-

64 (D₂ Q) ppm (delta)

gereinigt: ι ₄₅ f- 1.58 (s, 3H), 1.25 (s,

4.25 (s, 0.65H), 4.28 (s, 0.35H), 4.37 (dd, 0.65H), 4.45 (dd, 0.35H), 5.15 (d, 0.65H), 5.2 (d, 0.35H), 6.25 (d, 0.65H), 6.35 (d, 0.35H), 7.73 (m, IH), 8.85 (m, IH),

9.15 (m, IH).

¹^⁴⁴ is/ 3H), 1.5 (_S/ 3H) , 1.62 (s, 3H), (s, 0.4H), 2.24 (s, 2.6H), 3.8 (s, 3H), 4.27 (s, IH),

4.4 (dd, IH), 4.96 (d, IH), 6.45 (d, 0.15H),

6.5 (d, 0.85H), 7.07 (s, 0.15H), 7.1 (d, 0.85H),

7.16 (s, 0.15H), 7.2 (d, 0:85H).

IR(KBr): 3409, 1786,

1740, 1620 cm

"¹

Beispiel 43 (Fortsetzung)

^C6' ^C8-

Stereo- %

R chemie Ausbeute _ H-NMR(DMSO-d _g )ppm(delta) :

30:70 84, χ. 3 (_s, 2.1H), 1.34 (s,

6-S 8R ^43, Q.9H), 1.42 (s, 3H), 2.13

nach Chromate- (_Sf o.9H), 2.2 (s, 2.1H),

crraphie

, 3.66 (s, 0.7H), 3.7 (s,

0.3H), 4.1 (dd, 0.3H), 4.95 (d, 0.7H), 5.07 (d, 0.3H), 6.24 (d, 0.3H), 6.36 (d, 0.7H), 8.7 (s, 2H), 8.8 (s, 0.7H), 8.83 (s, 0.3H).

IR(KBr): 3468, 1781, 1746, 1623 cm"¹.

* C^g-Säule verwendet TC.. _g ist Monooctadecylsilicat)

Beispiel 44

Die oben und nachfolgend zur Vefügung gestellten 8-Acetoxyester werden nach der Methode von Beispiel 20, Teil B in die entsprechenden6-Methylen-Verbindungen umgewandelt und die Allylgruppe nach der Methode von Beispiel 54 entfernt, um das Kaliumsalz der folgenden Formel zu liefern, worin R Kalium ist.

0 0

CH₃ CH₃

'COOR¹ '

R = Allyl

R^J

Kaliura

Ausbeute

gelbes

Pulver

¹H-NMR(CDCl ₃ )ppm(delta);

1.50 (s, 1.5H), 1.54 (s, 1.5H), 1.65 (s, 3Hj, 4.58 (s, IH), 4.80 (d, 2H), 5.30 (s, IH), 5.50 (m, 2H), 6.00 (m, IH), 7.10 (s, IH), 7.5 (m, 3H), 8.02 (s, 0.5H), 8.25 (m, 2H), 8.87 (s, 0,5H). Ein 1:1-Gemisch von E- und Z-Isomeren.

% Ausbeute

42, hur E-Isomer

''"11-HMR(D₂O oder d_fi -Acetom ) ppm (delta) :

1.53 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 4.3 (s, IH), 5.7 (s, IH), 7.2 (s, IH), 7.4-8.0 (m, 5H), 8.7 (s,,"IH).

Beispiel 44 (Fortsetzung)

R¹ = Allvl

Ausbeute

(Ausgangsverbindung, Beisp. 68B)

(Ausgangsverbindung, Beisp. 68B)

46

59

1.48 (s, 3H), 1.62 (s,

3H), 4.52 (s, IH) , 4.60-

4.80 (s, 2H), 5.31-5.44

(ro, 2H), 5.74 (s, IH),

5.87-6.01 (m, IH), 7.59

(s, IH), 8.76 (s, IH).

2.46 (s, 3H)₁ 2.60 (s, 3H), 4.46 (s, IH), 5.20-5.42 (m, 2H), 5.66 (s, IH), 5.80-6.02 (m, IH), 7.38-7.42 (m, 2H), 8.71 (m, IH) .

Infrarot; 1795 cm

-1 R¹ = Kalium

% Ausbeute

isoliert als Nebenprodukt aus entspre chender Verbindung in Beisp. 58

H-NMR(D₂O oder

)ppm(delta);

39 aelber Feststoff

3,5:1-Verhältnis von p:wp Isomeren

_ 1.55 (s, 3H), 1.65 (s, 3H)

4.35 (s, IH), 5.12 (d, IH)

7.52 (d, IH), 7.68 (d, Ih)

8.85 (m, IH), 9.2 (m, IH).

1.38	(s,	cm	3H),	1	.40	(s,	3H),
4.19	(s,	IH),	5	.92	(S,	IH),
7.76	(s,	IH),	9	.13	(s,	III) .
Infrarot.	(KBr)	* •	1775,
1620	•

1.40 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 4.20 (s, IH), 5.91 (s, lH), 7.40-7.60 (m, 2H), 8.89 (m, IH). Infrarot (KBr): 1760, 1610 cm"¹.

Beispiel 44 (Fortsetzung)

R¹ = Allyl

Ausbeute ¹II-NMR (CDCl ₃ ) ppm (delta) :

95

ausgehend von der 8-Hydroxy-Verbindung von Beispiel 18

1..52 (s, 3H)₁ 1.64 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.5 (s, IH), 4.66-4.82 (m, 2H), 5.34-5.46 (m, 2H), 5.65 (s, IH), 6.0 (m, IH), 7.16 (s, IH), 7.34 (s, IH). Infrarot: 1790, 1760, 1680 cm'¹.

1.49 (s, 3H), 1.63 (s,

3H), 4.52 (s, IH), 4.60-

4.78 (m, 2H), 5.20-5.45 (m, 2H), 5.96-6.02 (m,

2H), 7.39 (s, IH), 7.48-

7.58 (m, 2H), 9.12-9.21 (m, IH).

R¹ = Kalium

84

20

"H-NMR(D₂O oder

% Ausbeute d₆ -Aceton ) ppm (delta)

1.38 (s, 3H) , 1.46 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 4.16 (s, IH), 5.89 (s, IH) , 7.3 (s, IH), 7.46 (s, IH).

Infrarot (KBr): 1773, 1683, 1619 cm"¹.

Infrarot; 1780, 1625 cm

Beispiel 44 (Fortsetzung)

CH.

R¹ = Allyl

Ausbeute

64,

-öl

H-NMR(CDCl ₃ ) ppm(delta):

1.46 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.51 (s, IH), 4.60-4.80 (m, 211), 5.24-5.46 (m, 2H), 5.62 (s, IH), 5.80-6.02 (m, IH), 7.32 (s, IH) . Infrarot: 1805 cm" .

R¹ = Kalium

% Ausbeute

H-NMR(D₂O oder d_fi -Aceton )ppm(delta) ;

1.42 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.25 (s/ IH) , 5.87 (s, IH), 7.18 (s, IH). Infrarot (KBr): 1785 cm"¹.

Beispiel 45 Kalium-6-6Lmidazol-2-yl) hydroxymethyl-1 /1 -dioxopenicülanat

Ein Gemisch aus 141 mg (0,38 mMol) Allyl-6-(imidazol-2-yl) hydroxymethyl-1 ,1 -dioxopenicülanat /"Isomerengemisch, erhalten in Beispiel 187/ 12 mg Tetrakis(tripheny!phosphin)palladium(0), 12 mg Triphenylphosphin, 0,76 ml (0,38 mMol), Kalium-2-ethylhexanoat und 2 ml Ethylacetat wurde unter Stickstoff eine Stunde gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde durch Filtrieren gewonnen, um 143 mg (100 %) eines gelben Feststoffs zu ergeben, der, wie gefunden wurde, zwei Isomere It. Hochdruckflüssigchromatographie-Analyse enthielt. IR (KBr): 3382, 1780, 1728 und 1615 cm"¹'

Beispiel 46

A. Benzyl-6-(2-thiazolyl)hydroxymethyl-1,1-dioxopenicülanat

Eine Lösung von 17,79 g (44 mMol) Benzyl-6-oi-brom-1 , 1 -dioxopenicülanat in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde mit einer äguimolaren Menge Methylmagnesiumbromid bei -78°C umgesetzt, dann wurde nach einer Min. Rühren eine äquimolare Menge Thiazol-2-carboxaldehyd zugesetzt und weitere 10 min gerührt. Eine äquimolare Menge Essigsäure wurde zugegeben, und nach 5 min Rühren wurde das Gemisch in 500 ml Wasser gegossen. Extraktion mit Ethylacetat, Waschen der Extrakte mit Wasser, Trocknen (MgSO^) und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergab 16,93 g (89 %) Rohprodukt, das bei DC zwei Flecke zeigte. Das Rohprodukt wurde durch Kieselgel/Säulenchromatographie unter Eluieren mit Chloroform/Ethylacetat, 96:4, gereinigt, um 4,72 g eines polareren Isomeren, 2,98 g eines weniger polaren Isomeren und 0,5 g eines Isomerengemischs (Gesamtausbeute 43 %) zu ergeben.

/1-1.85- 31643

Polareres Isomer: ¹H-NMR(CDCl₃) ppm (S): 1,25 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 4,3 (dd, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,65 (bs, 1H), 4,9 (d, 1H), 5,2 (m, 2H), 5,55 (d, 1H), 7,35 (m, 6H), 7,75 (d, 1H).

Weniger polares Isomer: ¹H-NMR(CDCl₃) ppm (<5) : 1,2 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 4,75 (d, 1H), 5,1 (m, 2H), 5,55 (d, 1H), 7,2 (m, 6H), 7,6 (d, 1H).

B. Diphenylmethyl-6-(2-thiazolyl)hydroxymethyl-1,1-dioxopenicillanat

Wiederholen der obigen Arbeitsweise mit Diphenylmethyl-6-oc· brom-1,1-dioxopenicillanat in 20 mmolarem Maßstab und Reinigen durch Kieselgel-Chromatographie unter Elution mit 9:1 Chloroform/Ethylacetat ergab 2,4 64 g eines weniger polaren (wp) Isomeren und 3,029 g eines polareren (p) Isomeren.

Polareres Isomer: ¹H-NMR(CDCl₃)ppm (S) : 1,06 (s, 3H), 1,52 (s,'3H), 4,1-4,3 (m, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,76 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,05-7,3 (m, 11H), 7,56 (d, 1H).

Weniger polares Isomer: ¹H-NMR(CDCl₃)ppm (£): 1,2 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,35 (dd, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,83 (d, 1H), 5,65 (dd, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 11H), 7,75 (d, 1H)

Beispiel 47

8 Unter Verwendunq des geeigneten Säurechlorids der Formel (R Cl oder des entspre-

13 chenden Säureanhydrids und des geeigneten 6-R CH0H-subst.-1,1-Dioxopenicillanatesters, oben hergestellt, wurden die folgenden Verbindungen nach der Methode von Beispiel 20, Teil A, hergestellt.

OR¹⁸ O O

R¹³-CH

S/

H-

CH

COOR

Ra	C6H5CH2	R13	R18	Stereo chemie aw Cq
	(aus der polareren 8-Hydroxy-Verbindung von Beispiel 61A)		0
2-Thiazolyl (	Il "Ht-C £ 3	(R)
t

H-NMR(CDCl ₃ ) ppm(delta) ;

1.3 (t, 3H), 1.4 (s, IH), 1.65 (s, IH) , 2.55 (q, 211) , 4.5 (s, 111) , 4.4-4.6 (m, IH) , 4.85 (d, III) , 5.27 (s, 2H) , 6.65 (d, 111) , 7.35 (m, 6H) , 7.75 (d, IH).

Beispiel 47 (Fortsetzung)

R^c

(C₆H₅J₂CH

(aus dem weniger polaren Isomer von Beispiel 61B)

(C₆H₅)₂CH

(aus dem polareren Isomer von Beisp.61B)

Allyl

13

2-T.hiazolyl C₂II₅OC

2-Thiazolyl

2-Thiazolyl

0 C₂H₅OC

Stereochemie

am C _Q

(S)

(R)

¹H-NMR(CDCl₃)ppm(delta);

1.25 (s, 3H), 1.3 (t, 3H), 1.75 (s, 3H), 4.24 (q, 2H), 4.36-4.60 (m, III), 4.55 (s, IH), 5.02 (d, IH), 6.43 (d, IH), 6.95 (s, IH), 7.1-7.5 (m, HH), 7.75 (d, IH) .

Rosa, fester Schaum

1.4 (s, 2.1H), 1.5 (s, 0.9H), 1.6 (s, 2.1H), 1.65 (s, 0.9H), 4.4 (s, 0.7H),.4.5 (0.3H), 4.5-5.0 (m, 4H), 5.1-6.2 (m, 3H), 6.9 (d, IH), 7.4 (m, IH), (d, IH).

Beispiel 47 (Fortsetzung)

Stereochemie R^ R^XJ R^xo am C ₈ H-NMR (CDCl ₃ ) ppm (delta) ;

0 Allyl 2-Thiazolyl (CH₃J₂CHC (S) 1.37 (m, 3H), 1.50 (m, 3H),

polar?* ¹^^{65 (s}' ^3H)' i·⁸² .(s» ^3H) ' 22% 2.70 (in, IH) , 4.61 (s/ IH) ,

Ausbeute . _ , ,„. . _ , _„

4.7 (ra, IH) , 4.9 (nt, 2H]₁

5.12 (d, IH), 5.41 (m, IH), 5.6 (m, IH), 5.8-6.5 (m, IH) , 6.75 (d, IH), 7.6 (d, IH), 7.97 (d, IH).

^ _(R) 1.18 (rn, 3H), 1.28 (m, 3H),

polarer, 1.33 (s, 3H), 1.52 (s, IH),

/" Ausbeute ²*^{6 (m}' ^1H)' ⁴^³"⁴-⁷ ^> ^5H) >

5.0-5.4 (m, 2H)., 5.45-6.2 (m,

. IH), 6.47 (d, IH), 7.23 (d, IH), 7.63 (d, IH).

Beispiel 47 (Fortsetzung)

R^c

C₆H₅CH₂

R13	R18	Stereo- chemiß
	O
2-Thiazolyl	Il	(S) weniger polar
		(R) polarer

H-NMR(CDCl₃) ppm(delta) :

1.4 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 4.5 (s, IH), 4.4-4.6 (m, IH), 5.1 (d, IH), 5.2 (s, 2H), .6.7 (d, IH), 7.2-8.2 (m, 12H)

1.3 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 4.5 (s, IH), 4.6 (dd, IH), 4.86 (d, IH), 5.2 (s, 2H), 6.85 (d, IH), 7.3-7.7 (m, 9H), 7.8 (d, IH), 8.15 (dd, 2H).

Beispiel 48

A. (6-f**, 8R)-^-(Thiazol-2-yl) propionyloxymethy 1-1 ,1-dioxopenici1!ansäure

Ein Gemisch aus 1,89 g 10% Pd/C-Katalysator in 20 ml eines 9:7 (VoL/Vol.)-Gemischsvon Tetrahydrofuran (THF) und Wasser wurde mit Wasserstoff gesättigt, und eine Lösung von 689 mg (1,4 mMol) Benzyl-(6-<*, 8R) -6-(thiazol-2-yl)propionyloxymethyl-1,1-dioxopenicillanat in 13 ml THF und 7 ml Wasser wurde zugesetzt. Das anfallende Gemisch wurde bei 3 bar Druck 20 min hydriert, der Katalysator wurde dann abfiltriert, das Filtrat mit Ethylacetat (3x200 ml) extrahiert und die Extrakte (über MgSO,) getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergab 330 mg gelben Feststoff.

B. (6-<*:, 8R)-6-(Thiazol-2-yl)benzoyloxymethyl-1,1-dioxopenicillansäure

Die Titelverbindung wurde nach der obigen Arbeitsweise aus dem entsprechenden Benzylester in 57% Ausbeute erhalten. ¹H-NMR(D₂O)ppm (£) : 1,38 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 4,25 (s, 1H), 4,44 (dd, 1H), 5,05 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,4 (t, 7H), 7,55 (t, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,95 (d, 1H). IR \KBr): 3473, 1782, 1729, 1622 cm"¹,

Beispiel 4 9

A. (6-«i, 8S)-6-(Thiazol-2-yl)ethoxycarbonyloxymethyl- 1,1-dioxopenicillansäure

Zu einer Lösung von 557 mg (0,954 mMol) Diphenylmethyl-(6-cxf, 8S) -6- (thiazol-2-yl) ethoxycarbonyloxymethyl-1 ,1-dioxopenicillanat in 5 ml Methylenchlorid wurden 0,62 ml (5,72 mMol) Anisol gegeben. Das Gemisch wurde auf -5° gekühlt und ein Gemisch aus 382 mg (2,86 mMol) wasserfreiem Aluminiumchlorid und 2 ml Nitromethan über 15 min langsam

zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Ethylacetat verdünnt, Wasser zugegeben und der pH auf 7,5 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, auf pH 3 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Verdampfen des Lösungsmittels ergab ein zurückbleibendes Glas, das in Ethylether gelöst, filtriert wurde, und Hexan wurde zu dem Filtrat gegeben, um eine Ausfällung zu bewirken. Nach dem Filtrieren zur Gewinnung des Feststoffs und Trocknen wurden 211 mg (53 %) Produkt erhalten. ¹H-NMR, 300 MHz, (CDCl₃)ppm (S): 1,40 (t, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 4,28-4,42 (m, 3H), 4,50 (s, 1H), 4,92 (s, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,94 (d, 1H). IR (KBr): 3443, 1797, 1754 cm"¹.

B. Verwendung des (6-«r, 8R) -Isomeren des in Beispiel 62 hergestellten Ausgangs-Diphenylmethylesters in der obigen Arbeitsweise liefert das entsprechende (6-*, 8R)-Isomer von 6-(Thiazol-2-yl)ethoxycarbonyloxymethyl-1,1-dioxopenicillansäure. ¹H-NMR, 300 MHz, (CDCl₃)ppm (S): 1,34 (t, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,2-4,4 (m, 3H), 4,44 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,90 (d, 1H). IR (KBr): 3418, 1803, 1750 cm"¹. «

Beispiel 50

Unter Verwendung des in Beispiel 62 hergestellten geeigneten Allylesters als Ausgangsmaterial werden die folgenden Kaliumsalze nach der Methode von Beispiel 60 erhalten.

OR" R¹³-CH.

,CH. CH.

'"COOK

2-Thiazolyl

Stereochemie

(R)

¹H-NMR(D ₂ O) ppm(delta)

1.46 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 4.35 (2s, IH) , 5.2 (d, 111), 7.05 (d, IH), 7.7-8.0 (m, 211) , 8.7-9.5 (m, 3H) .

Beispiel 50 (Fortsetzung)

18

2-Thiazolyl

(CH₃J₂CHC

Stereochemie am C,

-Q-

(S) 90%

Ausbeute

(R) 27%

Ausbeute

¹H-NMR(DMSO-d ₆ )ppm(delta);

1.13 (d, 3H), 1.16 (d, 3H), 1.33 (s_f 3H), 1.45 (s, 3H), 2.65 (m, IH), 3.73 (s, IH), 4.23 (dd, IH), 4.93 (d, IHj, 6.50 (d, IH), 7.85 (m, 2H). Infrarot (KBr): 3777, 3472, 3447, 3402, 3270, 1783, 1746 1621 cm"¹.

1.17 (d, 3H), 1.20 (d, 3H) , 1.44 (s, 3H), 2.69 (m, IH), 3.68 (s, IH), 4.12 (dd, IH), 4.93 (d, IH), 6.59 (d, IH), 7.84 (m, 2H).

Infrarot (KBr): 3543, 3498, 3437, 3415, 3348, 3270, 3119, 1917, 1783, 1745, 1718, 1619 cm"¹.

Beispiel 51 ,

A. Allyl-6-brom-e-(2-thiazolyl)hydroxymethyl-1,1-dioxopenicillanat

Eine Lösung von 8,84 g (20 mMol) Allyl-6,6-dibrom-1,1-dioxopenicillanat in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde auf -78°C gekühlt, 7,02 ml (20 mMol) Methylmagnesiumbromid wurden zugegeben und das Gemisch 5 min gerührt. Eine Lösung von 2,26 g (20 mMol) Thiazol-2-carboxaldehyd in 10 ml des gleichen Lösungsmittels wurde bei -78°C zugegeben und das anfallende Gemisch 20 min gerührt. Essigsäure (1,2 ml) wurde zugesetzt, das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat und Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden (über Na-SO,) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um 8,5 g Rohprodukt als Glas zu ergeben. Das rohe Glas wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit 89:11 Chloroform/Ethylacetat gereinigt, um 6,2 g (72 %) Reinprodukt zu liefern, das sich als einzelnes Isomer erwies. ¹H-NMR (CDCl₃) ppm (S)'. 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,0 (bs, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,6 (d, 2H), 5,3 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,1-6,3 (m, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,75 (d_f 1H).

B. Benzyl-6-brom-6- (2-thiazolyl)hydroxymethyl-1 ,1-dioxopenicillanat

Verwendung von Benzyl-6,6-dibrom-1,1-dioxopenicillanat anstelle des Allylesters in der obigen Arbeitsweise lieferte die Titelverbindung als organge-farbenen Schaum in quantitativer Ausbeute. ¹H₁-NMR (CDCl 3) ppm (<T) : 1,32 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 4,5 (s, 2H), 5,2-5,8 (m, 4H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 5H), 7,8 (d, 1H).

Beispiel 51 (Fortsetzung)

C. Die folgenden Verbindungen wurden wie nach der Arbeitsweise von Teil A hergestellt.

OH

0 0

CH.

•Ν-

Y-3

COOR"

R^a R¹³

Benzyl

Benzyl

Benzyl N, N

.N.

Allyl S'_^

% Ausbeute ¹H-NMR (CDCl ) ppm (delta);

100

gelber Schaum 1.25 (s, 3H)₇ 1.54 (s, 3H), 4.5 (s, IH), 5.02 (s, 2H), 5.43 (s, IH), 5.68 (s, IH), 7.32 (m, 7H), 8.00 (m, 2H).

88

gelber . . , _

Feststoff ⁴·° <^s' ^lH>'

1.4 (2s, 3H), 1.6 (s, 3H),

.9 (2, IH), 5.18 (m, 2H), 5.5-5.8 (m, 2H), 7.5 (s, 5H), 8.0 Und

8.5 (2s, IH).

1.25 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 4.45 (s, 0.75H), 4.52 (s, 0.25H), 5.1-5.4 (m, 4H), 7.3 (s, 5H), 8.6 (m, 2H), 9.0 (m, IH).

1.38 (s, 3H), 1.60 (s, 3H),

4.38-4.73 (m, 3H), 5.0-6.0

(m, 5H), 7.10 (s, IH) _r 8.51 (s, IH).

Beispiel 52

A. Acylierung der in dem vorhergehenden Beispiel zur Verfugung gestellten Verbindungen nach der Methode von Beispiel 57 oder 62 lieferte die folgenden Verbindungen in ähnlicher Weise.

OR

.IB"

-CH /

Br

0 0

A. Wo R^a Allyl und R¹⁸ CH₃CO ist:

,13

2-Thiazolyl

% Ausbeute 49

farblose Kristalle

'"'COOR³

¹H-NMR(CDCl ₃ ) ppm (delta) :

1.4 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 4.45 (s, IH), 4.65 (m, 2H), 5.4 (s, IH), 5.2-6.3 (m, 3H),

6.7 (s, IH), 7.4 (d, IH),

7.8 (d, IH).

¹³C-NMR(CDCl ₃ ) ppm(delta); 18.4, 19.8, 20.4, 60.7, 63.1, 64.4, 66.5, 66.9, 73.3, 120.3, 120.4, 130.6, 143.6, 163.7, 165.5 166.2, 168.6.

( + 21% isomeres¹'⁴⁰ <^s' ^3H) ' 1.60-<s,

Produkt)

3H), 2.25 (s, 3H), 4.48-

4.70 (m, 3H), 5.2-6.2 (m,

5H), 6.92 (s, IH), 8.83 (s, IH).

Beispiel 52 (Fortsetzung) B. Wo R^a Benzyl und R¹⁸ CH3CO ist:

,13

% Ausbeute

¹H-NMR(CDCl I ppm(delta):

2-%iazolyl 100 1.25 (s, 3H), 1.55 (s, 3Hl,

⁰¹^f₁- 4.50 (s, Q.9Hl, 4.55 (s,

Isomerengemisch ο.IH), 5.2 (m, 2H), 5.40

(s, 0.9H), 5.57 (s, 0.1H), 6.42 (s, O.lH), 6.60 Cs, 0.9H), 7.3 (m, 6H), 7.75 (d, IH).

N, N

^^N^

100

gelb-oranger Schaum

1.3 (s, 3H), 1.52 Cs, 3H), 2.25 (s, 3H), 4.54 (s, IH), 5.02 (s, 2H), 5.52 (s, IH),

6.8 (s, IH), 7.3 (m, 7H),

7.9 (m, 2H).

1.25 (s, 3H), 1.5 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 3.95 (s, 3H),

4.4 (s, IH), 5.15 (s, 2H), 5.45 (s, IH), 6.3 (s, IH), 7.35 (s, 5H), 7.73 (s, IH).

90 3:1-1.25 (s, 2.25H), 1.35 (s,

Isomerengemisch 0.75H), 1.4 (s, 2.25H), 1.42 (s, 0.75H), 2.2 (s, 2.25H), 2.3 (s, 0.75H), 4.45 (s, 0.75H), 4.55 (s, 0.25H), 5.1-5.3 (m, 2H), (s, 0.75H), 5.6 (s, 0.25H), 6.25 (s, 0.25H), 6.4 (s, 0.75H), 7.3 (m, 5H), 8.67 (m, 2H), 9.67 (s, IH).

Beispiel 52 (Fortsetzung)

C. Alternativ werden die Verbindungen der obigen Formel nach der Methode von Beispiel 6 6 mit Acylierung des Reaktionsgemischs vor dem Isolieren des Produkts nach der folgenden allgemeinen Methode hergestellt:

Zu einer Lösung von 1,0 Äquivalent 6,6-Dibrom-penicillanatester in Tetrahydrofuran bei -78⁰C wurden 1,3 Äquivalente Methylmagnesiumbromid, gelöst im selben Lösungsmittel, gegeben und das Gemisch 15 min gerührt. Der geeignete Aldehyd (R CHO),1,3 Äquivalente, im gleichen Lösungsmittel wurde bei -78⁰C bis -68⁰C zugegeben und das Reaktionsgemisch 30 bis 60 min gerührt. Dann wurden 1,3 Äquivalente Acety!chlorid zugegeben, wobei das Rühren bei -78⁰C für 10 min fortgesetzt wurde, und das Produkt wurde dann isoliert, indem es in Eis/Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen wurde.

Wo R¹⁸ CH CO ist: ^a- „13

Benzyl

Allyl

^C6^H5

Or.

% Ausbeute ^XH-NMR (CDCl ₃ ) ppm (delta)

100

77

oelbes öl

blaßgelber Schaum

1.35 (s, 3H), 1.56 (s,

3H), 2.22 (s, 3H), 4.42

(s, IH), 4.60-4.74 (m,

2H), 5.24-5.42 (m, 3H),

5.79-5.96 (m, IH), 6.52

(s, IH), 7.32-7.34 (d,

IH), 8.70-8.74 (d, IH). Infrarot: 1810,

1760 cm

-1

Beispiel 52 (Fortsetzung)

R^a R¹³

Allyl

Benzyl

Benzyl

CH.

N^ S

CH.

% Ausbeute ¹H-NMR (CDCl ₃ ).ppm (delta)

1.42 (.s, 3H), 1.62 (s,

gelbes "öl _3H), 2.28 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.5 fs, IH), 4.S-4.8 (m, 2H), 5.28-5.47 (m, 2H), 5.82-6.0 (m, IH), 6.3 (s, IH), 6.97 (s, IH)

Infrarot.: 1810, 1760, 1730 cm"¹.

1.6 (s, 3H), 1.8 (s,

3H), 2.2 (s, 3H), 2.3 (s, 6H), 4.4 (s, IH), 5.2 (d, 2H), 5.3 (s, IH), 6.4 (s, IH), 7.3 (s, 5H).

1.22 (s, 3H), 1.5 (s,

3H), 2.18 (s, 3H), 2.42

(s, 3H), 4.5 (s, IH), 5.16-5.36 (m, 3H), 6.18

(s, IH), 6.48 (s, IH), 7.4 (s, 5H).

on -. ft.q- il i 6432

Beispiel 52 (Fortsetzuna)

R^a R¹³ % Ausbeute ¹H-NMR (CDCl ₃ ).ppm (delta)

Benzyl N^ S 44 1.26 (.s, 3H), 1.5 (s,

\ / gelber Schaum _„. _ _ _. „ . _ .

) ' ^J 3H), 2.2 Cs, 3Hl, 2.4

CH₃ (S₁ 3H), 4.4 (s, IH),

5.16 (d, 2H), 5.3 (s, IH), 6.6 (s, IH), 6.8 (s, IH), 7.3 (s, 5H).

Allyl N-^ N 36 1.40 (s, 3H), 1.60 (s,

N₀Jf/ Schaum

2.65 (s, 3H), 4.20-4.8 (m, 3H), 5.1-6.2 (m, 4H), 6.41 (s, IH)

Infrarot:- 1815, 1760 cm"¹.

OQ- " ' 'i h. 4- . 1 /_

Beispiel 53

A. Benzyl-6-ß- (thiazol-2-yl) acetoxymethyl-1 ,1 -dioxopenicillanat

Zu einer Lösung von 74,6 g (134 mMol) Benzyl-6-brom-6-(thiazol-2-yl)acetoxymethyl-1,1-dioxopenicillanat in 850 ml Benzol wurden 43,99 g (151,2 mMol) Tri-n-butylzinnhydrid gegeben. Das Gemisch wurde 5,5 h auf Rückfluß erwärmt und konnte über Nacht stehen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Hexan aufgenommen und mit Acetonitril (2x250 ml) extrahiert. Die Acetonitrilschicht wurde eingedampft, der Rückstand in Ethylether aufgeschlämmt, filtriert und der Kuchen mit Ether gewaschen, um 33,28 g farblose Kristalle zu ergeben. Weitere 2,8 g wurden durch Eindampfen des Filtrats zur Trockne erhalten.Der Rückstand wurde in Benzol aufgenommen, und 10 g Tri-n-butylzinnhydrid wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h rückflußgekocht und wie bei der ersten Ausbeute aufgearbeitet; vereinigte Ausbeute 56,3 %.

Die obige erste Ausbeute wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit 9:1 Chloroform/Ethylacetat eluiert wurde. Die Produktfraktionen wurden eingeengt, mit 4:1 Ethylether/Ethylacetat aufgeschlämmt, filtriert, mit Ether gewaschen, um 22,6 g weißen Feststoff zu liefern. ¹H-NMR(CDCl₃) ppm (£): 1,25 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 4,58 (s, 1H), 4,80 (d, 1H), 5,2 (dd, 1H), 5,22 (g, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,35 (s, 5H), 7,4 (d, 1H), 7,8 (d, 1H). ¹³C-NMR(CDCl₃) ppm (6) : 17,7, 19,9, 20,5, 54,5, 63,06, 63,6, 63,8, 64,5, 68,1, 121,8, 128,8 128,9, 134,3, 142,6, 164,6, 166,5, 169,2, 170,5.

Beispiel 53 (Fortsetzung)

B. Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich durch Debromieren der übrigen Verbindungen des Beispiels 6 7 erhalten.

,13

OCOCH-

-^CH\

Benzyl

Benzyl

N—N

Benzyl

% AusbB\ite ¹H-NMR (CDCl ₃ ) ppm (delta) ;

39

72

461.3 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 4.5 (s, IH), 4.79 (d, IH), 5.2 (m, 3H), 6.79 (d, IH), 7.32 (m, 7H),

7.9 (m, 2H).

1.29 (s, 3H), 1.55. (s, 3H),

2.10 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.5 (s, IH), 4Λ78 (d, IH) , 4.'87 (dd, IH), 5.25 (q, 2H), 6.53 (d, IH), 7.38 (s, 5H), 7.89 (s, IH).

1.3 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), gelber Fest-4.45 _{(s# lH) f Am6}_₅^ _{ -«toff

2H), 5.2 (m, 2H), 6.6 (dd, IH), 7.35 (s, 5H), 8.6 (ro, 2H), 8.83 (m, IH).

Beispiel 53 (Fortsetzung)

13

Allyl

% Ausbeute

70 öl "H-NMR(CDCl ₂ ) ppm(delta):

1.44 (s, 3H), 1.62 (s> 3H), 2.10 (s, 3H), 4.51 (s, IH), 4.60-4.80 (m, 2H), 4.89-4.91 (d, IH), 5.26-5.42 (m, 3H), 5.86-5.99 (m, IH), 6.88-6.92 (d, IH), 8.82 (s, IH)

InfrarPt: 1795, 1750.

Allyl

51 (wp Isomer)

11 (ρ Isomer) v/p Isomer: 5.84-6.00 (m, IH), 6.28-6.42 (m, 2H), 6.62-6.77 (d, IH), 7.38-7.48 (d, IH), 8.64-8.70 (d, IH) .Weiße Kristalle, Infrarot (KBr): 1807, 1760 cm"¹.

Allyl

CH

B enzyl

31 gelbes öl

Schmp.

CH CH

^CH3 ^P3 195,5⁰C 1.46 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.5 (s, IH), 4.6-4.9 (m, 3H), 5.2-5.26 (dd, IH), 5.3-5.6 (m, 2H), 5.86-6.1 (m, IH), 6.7 (d, IH), 7.0 (s, IH).

Infrarot: 1810, 1760 cm.

1.3 (s, 3H), 1.58; (s, 3H) , 2.12 (s, 3H), 2.36 (d, 6H), 4.5 (s, IH), 4.75 (d, IH), 5.2-5.4 (dd, 3H), 6.6 (d, IH), 7.4 (s>- 5H) .

.· r- ι.

Beispiel 53 (Fortsetzung)

13

Benzyl

Benzyl

CH.

Allyl

% Ausbeute ¹H-NMR (CDCl ₃ ) ppm (delta) :

16 1.28 (s, 3H), 1.55 (s,~ 3H) ,

farbloser Fest- , ,

stoff ²·^{λ (s}' ^3Η)' ²·^{4 Cs}' ^3H>'

einzelnes 4.5 (s, IH), 4.8 (dd, IH),

5.25 (q, IH), 6.15 (s, IH), 6.5 (d, IH), 7.4 (s, 5H).

43

CH

44 3:1

Isomerengemisch 1.3 (s, 3H), 1.58 (s, 3H) , 2.14 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.52 (s, IH), 4.8 (d, IH), 5.16-5.36 (AB Quadruplett und dd, 3H), 6.7 (d, IH), 7.0 (s, IH), 7.4 (s, 5H).

1.37-1.40 (d, 3H), 1.58-1.60 (d, 3H), 2.12-2.14 (d, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.48 (s, IH), 4.58-4.88 (m, 4H), 5.24· 5.46 (m, 2H), 5.82-6.00 (πι, IH), 6.64-6.67 (d, 0.75H), 7.05-7.08 (d, 0.25H).

Infrarot: 1810, 1765 cm

-1

Beispiel 54

A. Die oben hergestellten Benzylester wurden in die entsprechenden Carbonsäuren der folgenden Formel, worin R^b H ist, durch Hydrieren über Pd/C-Katalysator nach der Methode von Beispiel 63 umgewandelt.

OR R¹³-CH.

CH. CH.

Vor»

. R

13

2-Thiazolyl

18

0 CH₃C

% Ausbeute

weißer Feststoff Schmp. 145-155°C (Zers.)

H-NMR(DMSO-d ₆ oderD ₂ O) ppm(delta) :

1.45 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 4.48 (s, IH), 5.0 (dd, IH), 5.41 (d, IH), 6.59 (d, IH), 7.91 (m, 2H).

¹³C-NMR: 17.1036, 19.3736, 20.2771, 53.2954, 62.5971, 62.8347 63.3676, 64.5698, 122.6881, 142.4252, 164.3975, 167.8111, 168.7027, 170*8035.

Beispiel 54 (Fortsetzung)

13

QO-

CH_nC

CH₃C

% Ausbeute ¹H-NMR(DMSO-d ₆ oder D^Q) ppm (delta) ;

1.53.(s, 3H), 1.65 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 4.54 (s, IH), 4.87 (d, IH), 5.13 (dd, IH), 6.82 (d, 2H), 7.88 (d, IH), 8.07 (d, IH), 9.20 (bs, IH).

¹³C-NMR: 17.6, 20.09, 20.5, 54.5 63.2, 63.6, 63.9, 65.5, 121.9,

123.4, 126.1, 126.6, 135.3, 151.6 166.6, 169.2, 169.3, 170.6.

(D₂O) 1.45 -(s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 4.33 (s, IH), 5.24

(d, IH), 4.75-5.2 (—IH blockiert durch den D₂O-Peakl, 6.55 (d, IH), 8.65-8.8 (m, 2H). Infrarot (KBr): 3416, 1785, 1618 cm"¹. ¹³C-NMR: 17.6, 19.8, 20.. 4, 54.4, 64.1, 65.7, 68.1, 144.2, 145.2,

145.5, 151.2, 172.7, 172.8.

Beispiel 54 (Fortsetzung)

% Ausbeute ¹H-NMR(DMSO-d _g oder D _n Q) ppm(delta):

. ii.ii Ii Q *£

1.48 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.15

(s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.3 (s, IH), 4.85 (dd, IH) _u 5.2 (d, IH), 6.6 (d, IH). Infrarot (KBr): 1787, 1626, 1618 cm"¹.

1.48 (s, 3H)., 1.6 (s, 3H), 2.2 (s,

3H), 2.46 (s, 3Hl, 4.35 (s, IH), 5.2 (d, IH), 6.4 (s, IH), 6.55 (d, IH). Infrarot (KBr): 1791, 1692, . 1631 Cm'¹.

' S CH₃C 57 1.5 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 2.2 (s,

3H), 2.45 (s, 3H), 4.35 (s, IH),

CH₃ 4.9 (dd, IH), 5.25 (d, IH), 6.7

: ... (d, IH), 7.3 (s, IH). Infrarot

(KBr): 1787, 1657, 1626 cm"¹.

R13	R18		0
• j	0	CH3C
	Il
S ^N	CH0C
H	3
CH3 CH3
CH3
H=J

Beispiel 54 (Fortsetzung)

B. 6-ß-(Thiazol-2-yl)acetoxymethyl-1,1-dioxopenicillansäure, erhalten im obigen Teil A, wurde durch Behandeln einer wässrigen Aufschlämmung der Säure mit einer äquimolaren Menge Kaliumbicarbonat in Wasser und Reinigen durch Mitteldruckflüssigchromatographie an einer C „-Säule (C. „= Octadecylsilicat) unter Eluieren mit 9:1 Wasser/Acetonitril umgewandelt, um das entsprechende Kaliumsalz in 60 % Ausbeute zu erhalten. ¹H-NMR(DMSO-dg)ppm (<£*): 1,37 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 3,80 (s, 1H), 4,92 (dd, 1H), 5,12 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,89 (m, 2H). IR (KBr): 3454, 1788, 1630 cm"¹.

Beispiel 55

A. 6-(Benzothiazol-2-yl)methylen-1,1-dioxopenicillansäure, Gemisch von E- und Z-Isomeren

Zu einer Lösung von 400 mg (0,91 mMol) 6-(Benzothiazol-2-yl)acetoxymethyl-1/1-dioxopenicillansäure in 5 ml Wasser wurde eine Lösung von 0,15 g (1,82 mMol) Natriumbicarbonat in 2 ml Wasser gegeben,und das anfallende Gemisch wurde 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch (pH 7,55) wurde gefriergetrocknet. Das Lyophilisat wurde in 8 ml Wasser aufgenommen, mit verdünnter Salzsäure auf pH 3,5 eingestellt, mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Schichten (über MgSO.) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Das anfallende Produkt erwies sich als ein 60:40-Gemisch von (E)-und (Z)-Isomeren nach seinem NMR-Spektrum. ¹H-NMR(CDCl₃) ppm (<ί) : 1,55 (s, 1,2H), 1,6(s, 1,8H), 1,65 (s, 1,2H), 1,67 (s, 1,8H), 4,55 (s, 0,6H), 4,58 (s, 0,4H), 5,38 (s, 0,4H), 5,74 (s, 0,6H), 7,44 (s, 0,4H), 7,48 (s, 0,6H), 7,5 (m, 4H), 7,89 (d, 1H), 8,07 (d, 0,4H), 8,15 (d, 0,6H).

B. Ähnliche Behandlung der geeigneten 6-R -CH(OAc)-subst.-Λ, 1-Dioxopenicillansäure, wie oben hergestellt, lieferte die Verbindung der folgenden Formel als Gemisch von (E)- und (Z)-Isomeren. 0 °

R -CHv. ^»-S·^ / 3

O^ ''COOH

13 ^ 1

J Ausbeute ^H-NMR(D_nO)PDm (delta) ;

⁸* ^ · κ ¹^^{54 (S}' ^3H)' ¹^^{62 (s}' '

:40-Genusch _nA .

(E)-und ⁴-⁰⁴ <³' ^3HK 4.35 (s, IH),

(Na-SaIz) (Z)-Isomeren 5.7 (s, 0.6H) , 5.95 (s,

0.4H), 7.26 (s, 0.6H), 7.55 (s, 0.4H), 8.09 (s, 2H).

Beispiel 56 *

A. Kaiium-6-brom-6-(thiazol-2-yl)acetoxymethyl-1,1-dioxopenicillanat

Umsetzen von 96 mg (0/2 mMol) Allyl-ö-brom-e-(thiazol-2-yl)acetoxymethyl-1,1-dioxopenicillanat (hergestellt in Beispiel 67) nach der Methode von Beispiel 60 für 10 min und aufgearbeitet, wie beschrieben, lieferte 46 mg (48%) gelbes, festes Produkt. ¹H-NMR(D₂O)PPm (<£) : 1,45 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,4 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,86 (d, 1H).

B. Kaiium-6-brom-6-(thiazol-2-yl)hydroxymethyl-1,1-dioxopenicillanat

Ähnlich ergab die Umsetzung von 220 mg Allyl-6-brom-6-(thiazol-2-yl)hydroxymethyl-1,1-dioxopenicillanat (hergestellt in Beispiel 66) nach der obigen Methode für 20 min eine 52%ige Ausbeute des Titelsalzes als blaßgelben Feststoff. ¹H-NMR (DMSO-dg) ppm (£) : 1,35 (s, 3H), 1,47 (s, 3H-), 3,75 (s, 0,4H), 3,83 (s, 0,6H), 5,3 (d, 0,4H), 5,32 (d, 0,6H), 5,45 (s, 0,6H), 5,5 (s, 0,4H), 7,6-8,0 (m, 2H). IR (KBr): 3442, 1794, 1633 cm"¹.

Beispiel 57

Kalium-(6-ß-, 8S)-6-(thiazol-2-yl)-hydroxymethylpenicillanat A. Allyl-6-brom-6-(thiazol-2-yl)hydroxymethylpenicillanat

Zu einer Lösung von 9,971 g (24,99 mMol) Allyl-6,6-dibrompenicillanat in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran, unter Stickstoff auf -78°C gekühlt, wurden 8,77 ml 2,85 m (24,99 mMol) Methylmagnesiumbromid in THF gegeben und das Gemisch 15 min gerührt. Die Lösung von 2,824 g (24,99 mMol) Thiazol-2-carboxaldehyd in 5 ml THF wurde zugegeben und das Gemisch wieder 20 min bei -78⁰C gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von

1,43 ml (24,99 mMol) Eisessig abgeschreckt, das Gemisch min gerührt, dann sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Es wurde dann in Wasser gegossen, mit 2x250 ml Ethylacetat extrahiert, die Extrakte mit Wasser (2x250 ml) gewaschen, Küber MgSO^) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, um 10,36 g orange-farbenes öl zu ergeben. Das öl wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter EIution mit 9:1 Chloroform/Ethylacetat gereinigt, um 4,54 g gelben Feststoff (Isomerengemisch) und 0,443 g gelben Schaum, nur polareres Isomer (Gesamtausbeute 4 6%) zu ergeben. Für den gelben Schaum: ¹H-NMR(CDCl₃)PPm [S) : 1,56 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 4,60 (s, 1H), 4,7 (m, 2H), 4,9-6,4 (m, 6H), 7,45 (m, 1H), 7,8 (m, 1H).

B. Allyl-6-ß-(thiazol-2-yl)hydroxymethylpenicillanat

Das polarere Isomer aus Teil A, 200 mg (0,462 mMol), wurde in 1 ml Benzol gelöst, und 0,183 ml (0,693 mMol , 1,5 Äquivalent) Tri-n-butylzinnhydrid in Benzol wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 3h auf Rückfluß erwärmt und konnte über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Acetonitril aufgenommen, mit Hexan gewaschen und zu einem kleinen Volumen eingedampft, das auf eine Kieselgelsäule gebracht und mit Chloroform eluiert wurde, um 73 mg (45 %) des gewünschten Produkts zu ergeben. ¹H-NMR(CDCl₃) ppm( S): 1,65 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 3,8-4,4 (m, 1H), 4,05-4,3 (dd, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,78 (m, 2H), 5,3-5,6 (m, 2H), 5,6-6,3 (m, 3H), 7,45 (m, 1H), 7,85 (m, 1H).

C. Das in Teil B erhaltene Produkt, 73 mg (0,206 mMol) wurde nach der Methode von Beispiel 60 in das Kaliumsalz umgewandelt, um 58 mg (80%) der Titelverbindung als gelben Feststoff zu liefern. ¹H-NMR, 300 MHz, (D₂0)ppm (S): 1,36 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 4,13 (dd, 1H), 4,18 (s, 1H), 5,32 (d, 1H), 5,41 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,60 (d, 1H).

Beispiel 58

.13.

A. Verwendung des geeigneten Aldehyds, R CHO, an Stelle von Thiazol-2-carboxaldehyd in der Arbeitsweise von Beispiel 72, Teil A, lieferte die entsprechenden Verbindungen der folgenden Formel in ähnlicher Weise.

OH R¹³-tH.

% Ausheilte

20,

Isomer A (weiße Kristalle)

13,

Isomer B (gelites öl) ^COOCH₂CH=CH₂

H-NMR (CDCl ₃ ) ppm(delta) :

Isomer A: 1.46 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 4.42 (d, IH), 4.50 (s., IH), 4.64 (m, 2H), 5.26-5.50 (m, 3H), 5.84 (s, IH), 5.8-6.0 (m, IH), 8.58 (d, 2H), 8.9 (s, IH),

¹³C-NMR(CDCl₃): 26.4, 32.5, 64.4, 66.1, 69.8, 70.9, 73.7, 74.9, 119.6, 131.0, 143..0,

144.3, 144.6, 152.1, 166.8, 167.8 ppm.

Isomer B: 1.45 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 4.56 (s, IH), 4.65 (m, 2H), 5.1-5.5 (m, 4H), 5.6-6.0 (m, IH), 5.91 (s, IH), 8.57 (m, 2H), 8.78 (m, IH). ¹³C-NMR(CDCl₃): 26.27, 32.57, 64.30, 66.19, 69.94, .70.77, 72.38, 74.73, 119.70, 130.98, 143.30, 144.57, 144.70,

152.04, 166.99, 167.99 ppm.

Beispiel 58 (Fortsetzung)

,13

«•Ν

Cf-Ης

,6 5

N. .N

% Ausbeute

25,

(Isomer A/ 8S)

40,

(Isomer B, 8R)

83

Schaum ¹H-NMR(CDCl ₃ ) ppm(delta):

1.52 (s, 3H), 1.70 (s, 3H),

4.64 (s, IH), 4.72 (m, 2H),

4.86 (d, IH), 5.34-5.48 (m,

3H), 5.91 (s, IH), 5.92-6.05

(m, IH), 7.39 (t, IH), 8.87 (d, 2H) .

1.52 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 4.61 (s, IH), 4.72 (m, 2H), 4.98 (d, IH), 5.30-5.52 (m, 3H), 5.90-6.04 (m, IH), 6.10 (s, IH), 7.40 (t, IH),. 8.85 (d, 2H) .

1.49 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 3.56 (d, 0.7H), 3.89 (d, 0.3H), 4.7 (m, 3H), 5.5 (m, 3H), (m, 2H), 7.53 (m, 3H), 8.14 (m, 3H) .

97

(rohes Isomerengemisch)

Beispiel 58 (Fortsetzung)

B. Debromieren der obigen Verbindungen nach der Methode von Beispiel 72, Teil B, ergab die folgenden Verbindungen. · . ^:- ^y OH

	R13-^HV	C CH-3
	0	1 N L ^0OCH2CH=CH2
R13	% Ausbeute	1H-NMR(CDCl0) ppm(delta):
	57	1.5 (s, 3H), 1.7 (s, 3H), 4.05
pns Isomer A, . 8S)	Öl	(dd, IH), 4.35 (s, IH), 4.5
	(d, IH), 4.65 (m, 2H), 5.25-
	5.45 (m, 3H), 5.55 (d, IH), 5.9-6.0 (m, IH), 8.6 (m, 2H),

iN

(aus

Isomer B, 8S)

Oi

(aus

Isomer A, 8S)

( aus

Isomer B, 8R)

59

35

öl.

8.85 (s, IH).

1.5 (s, 3H), 1.8 (s, 3H) , 4.15 (dd, IH), 4.25 (bs, IH), 4.55 (s, IH), 4.7 (m, 2H), 5.2-6.2 (m, 5H), 8.67 (bs, 2H), 9.00 (bs, IH).

1.51 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 4.01 (dd, IH), 4.44 (d, IH), 4.60 (s, IH), 4.70 (d, 2H), 5.40 (m, 3H), 5.60 (d, lH), 5.96 (m, IH), 7.34 (t, IH), 8.80 (d, 2H).

1.52 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 4.23 (m, 2H), 4.64 (s, IH), 4.71 (d, 2H), 5.30-5.46 (m, 3H), 5.53 (d, IH), 5.90-6.04 (m, IH) , 7.34 .Ct, lH) , 8.85

. (d, 2H).

Beispiel 58 (Fortsetzung)

,13

Vf

% Ausbeute

100 H-NMR(CDCl ₃ ) ppm(delta);

1.47 (s_f 3H), 1.67 (s, 3H),

4.16 (m, 2H), 4.64 (π, 3Η),

5.47 (m, 4H), 5.94 (m, IH),

7.43 (m, 3H), 8.02 (m, 3H).

(8R)

\_

/~ (keine Reinigung)

36

(nach Reinigung)

(8S)

1.42 (s, 3H), 1.7 (s, 3H), (d of d, J=4 and 8, IH), (s, IH), 4.65 (m, 2H), 5.2-6.3 (m, 3H), 5.6 (d, J=4, IH), (d, J=8, IH), 7.2-7.6 (m, 2H), 7.8-8.1 (m, 2H).

1.45 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 4.15 (d of d, IH), 4.5 (s, IH), 4.65 (m, 2H), 5.2-6.4 (m, 5H), 7.2-7.6 (m, 2H), 7.8-8.2 (m, 2H) .

Beispiel 58 (Fortsetzung)

C. Umsetzen der oben hergestellten Allylester nach der Methode von Beispiel 60 lieferte die folgenden Kaliumsalze.

OH R¹³-CH,

-N-

^CH

''COOK

13

Cl

'N (Isomer A)

(Isomer A)

(Isomer B)

% Stereo Ausbeute _chemie

(Isomer B)

8R

8S

8S

8R H-NMR(DMSO-d ₆ )ppm(delta):

1.46 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 3.76 (s, IH), 4.13 (dd, " IH), 5.05 (d, IH), 5.4 (d, IH), 8.58 (d, 2H), 8.72 (s, IH). Infrarot (KBr): 3478, 1761, 1607 cm"¹.

1.42 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 4.25 (S, 3H), 4.27 (dd, IH), 5.3 (d, IH), 5.35 (d, IH), 8.6-8.7 (m, 2H), 8.8 (m, IH) .

(D₂O): 1.32 (s, 3H), 1.54 (S, 3H), 4.18 (S, IH), 4.14-4.19 (m, IH), 5.19 (d, IH), 5.25 (d, IH), 7.45 (t, IH), 8.75 (d, 2H).

(D₂O) : 1.44 (Ξ," 3H) , 1.58 (s, 3H), 4.12 (s, IH), 4.18 (m, IH), 5.22 (d, IH), 5.49 (d, IH), 7.46 (t>.. IH), 8.75 (d, 2H). " -

Beispiel 58 (Fortsetzung)

,13

?6^H5

% Stereo

Ausbeute chemie

97

8R

85

8 S

91

8R H-NMR(DMSO-d _c )ppm(delta):

1.47 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 3.79 (s, IH), 4.13 (dd, IH), 5.2 (d, IH), 5.4 (d, IH), 5.95 (bs, IH), 7.45 (t, IH), 7.60 (t, 2H), 8.03 (d, 2H), 8.16 (s, IH).

1.48 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 4.27 (d of d, J=4 and 10, IH), 4.3 (s, IH), 5.45 (d, J=4, IH), 5.57 (d, J=IO, IH), 7.45-7.65 (m, 2H), 8.04 (t, J=8, 2H).

IR (KBr): 3424, 1765, 1746, 1592 cm"¹.

1.42 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 4.16 (s, IH), 4.25 (d of d, J=4 and 8, IH), 5.46 (d, J=4, IH), 5.5 (d, J=8, IH), 7.4-7.6 (m, 2H), 7.8-8.05 (m, 2H).

Herstellung A e-Chlorpyridin^-ylmethyl-triphenylphosphoniumchlorid

(i) 6-Chlor-2-methylpyridin-1-oxid

Zu einer Lösung von 5/1 g (40 mMol) 6-Chlor-2-picolin in 50 ml Methylenchlorid wurden 8,625 g (40 mMol) 80%ige m-Chlorperbenzoesäure gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 15h gerührt. Die Reaktion wurde mit 0,5 ml gesättigtem Natriumthiosulfat abgeschreckt und mit Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, (über Na₂SO,) getrocknet und Lösungsmittel abgedampft, um 4,84 g N-Oxid zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl₃) ppm (S)'- 2,6 (s, 3H), 7,0-8,0 (m, 3H).

(ii) 6-Chlor-2-acetoxymethylpyridin

Eine Lösung von 4,8 g (0,035 Mol) des obigen N-Oxids in 15 ml Essigsäureanhydrid wurde 1 h auf 100°C erwärmt und im Vakuum destilliert, um 2,39 g des gewünschten Produkts, Sdp. 125-128°/O,7 mm, als farbloses öl zu ergeben. ¹H-NMR(CDCl₃) ppm {€) : 2,1 (s, 3H),* 5,1 (s, 2H), 7,0-7,8 (m, 3H).

(iii) 6-Chlor-2-pyridy!methanol

Hydrolyse des in Teil (ii) erhaltenen Produkts in 10 ml 2 η Salzsäure bei 70°C für 1h, gefolgt von einer Neutralisation (K₂CO₃),Extraktion mit Chloroform und Abdampfen von Lösungsmittel aus dem getrockneten Extrakt ergab 1,87 g rohen Alkohol, der durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt wurde, um 0,982 g reines Material zu ergeben. ¹H-NMR(CDCl₃)ppm (£) : 4,8 (s, 2H), 5,3 (bs, 1H), 7,0-7,8 (m, 3H).

Herstellung A (Fortsetzung) (iv) 6-Chlor-2-chlormethylpyridin

6-Chlor-2-pyridylmethanol, 0,982 g (6,84 mMol) in 10 ml Methylenchlorid wurde mit 0,814 g Thionylchlorid bei Raumtemperatur 1 h behandelt. Das Gemisch wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte getrocknet und Lösungsmittel abgedampft, um 815 mg Produkt als farblose Kristalle zu ergeben. ¹H-NMR(CDCl₃)ppm(S): 4,7 (s, 2H), 7,1-8,0 (m, 3H) .

(v) Das Wittig-Reagens wurde durch Lösen von 815 mg (5 mMol) des in Teil (iv) erhaltenen Produkts und 1,318 g (5 mMol) Triphenylphosphin in Toluol (10 ml) und Erwärmen des Gemischs auf Rückfluß für 6 h hergestellt. Das ausgefallene Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, um 1,368 g (65 %) der Titelverbindung zu ergeben. H-NMR(DMSO)ppm [S) : 5,5 (s, 1H), 5,8 (s, 1H), 7,2-8,2 (m, 18H).

(vi) *4-Methoxypyridin-2-y!methyltriphenyl-phosphoniumchlorid

Ausgehend von 2-Methyl-4-methoxypyridin-1-oxid (2,1 g) in der Arbeitsweise vpn Teil (ii) lieferte 2,5 g 2-Acetoxymethyl-4-methoxypyridin, das mit etwa 25 % 5-Acetoxy-2-methyl-4-methoxypyridin verunreinigt war. Dieses Gemisch wurde in Methanol (10 ml), das 1,118 g (20,7 mMol) Natriummethylat enthielt, gelöst und eine Stunde bei Rückfluß gerührt. Das Methanol wurde im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt, mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, (über MgSO.) getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 853 mg (41 %) 2-Hydroxymethyl-4-methoxypyridin zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl₃) pp (£): 3,9 (s, 3H), 4,72 (s, 2H), 5,35 (bs, 1H), 6,7 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,3 (d, 1H).

Die oben erhaltene Hydroxymethy !.verbindung wurde in 2-Chlormethyl-4-methoxypyridin nach der Methode des obigen Teils (vi) umgewandelt, um 0,895 g (5,68 mMol) zu ergeben. Dieses wurde mit einer äquimolaren Menge Triphenylphosphin in Toluol (10 ml) bei Rückfluß 20 h umgesetzt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, um 860 mg der Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben.

Herstellung B 2-Chinolinylmethyltriphenyl-phosphoniumchlorid

Eine Lösung von 2-Chlormethylchinolin, 6,26 g (0,035 Mol) und 9,20 g (0,035 Mol) Triphenylphosphin in 80 ml Toluol wurde 3 h auf Rückfluß erwärmt. Der ausgefallene Feststoff wurde auf einem Filter gesammelt und im Vakuum getrocknet, um 3,5 g (23 %) Produkt als braunen Feststoff zu ergeben.

Herstellung C

3~Allyloxy-2-pyridylmethyltriphenyl-phosphoniumchlorid (i) 3-Allyloxy-2-hydroxymethylpyridin

Zu einem Natriummethylat/Methanol-Gemisch aus 1,43 g (62 mMol) Natriummetall und 1OO ml Methanol wurden 5,9 g (31 mMol) 3-Hydroxy-2-hydroxymethylpyridin gegeben und das Methanol im Vakuum abgezogen. Der anfallende Rückstand wurde in 80 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst, und 3,0 ml (34,7 mMol) Allylbromid in 20 ml DMSO wurden über 20 min bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 h gerührt, das DMSO im Vakuum destilliert und der Rückstand zwischen Chloroform/Wasser verteilt. Die wässrige Phase wurde auf pH 7,5 eingestellt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, (über Na-SO.) getrocknet

und eingeengt, um 3,4 8 g (68 %) des gewünschten Ethers zu ergeben.

(ii) 3-Allyloxy-2-chlormethylpyridin

Das Produkt aus Teil A (3,43 g, 20,8 mMol) in 20 ml Methylenchlorid wurde mit 1,5 Äquivalenten (2,5 ml) Thionylchlorid behandelt und das Gemisch unter Stickstoff 2 h gerührt. Die flüchtigen Anteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wurde auf pH 7,5 eingestellt und mit frischem Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, (über ^2SO₁J) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um 3,28 g (86%) des gewünschten Produkts zu ergeben, das in der nächsten Stufe verwendet wurde.

(iii) Das Produkt aus Teil (ii) (3,28 g, 17,9 mMol) wurde in 30 ml Toluol gelöst, und 4,69 g (17,9 mMol) Triphenylphosphin wurden zugesetzt.. Das Gemisch wurde 3 h bei Rückfluß^ dann 12h bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde durch Filtrieren isoliert, wobei mit Toluol gewaschen wurde, um 3,89 g (49 %) des gewünschten Wittig-Reagens zu liefern.

Herstellung D

Allyl-6-wf-brom-i,1-dioxopenicillanat (i) 6-o(-Brompenicillansäure-1,1-dioxid

Eine Suspension von 20,26 g (0,0517 Mol) 6,6-Dibrompenicillansäure-1,1-dioxid in 80 ml Wasser wurde in Portionen mit 13 g (0,155 Mol) festem Natriumbicarbonat behandelt. Die heftige Gasentwicklung wurde durch Zugabe von Ethylacetat gesteuert. Festes Natriumbisulfit, 6,76 g (0,062

Mol) wurde dann in Portionen zugegeben, das anfallende Gemisch 35 min gerührt und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1,0 eingestellt. Das angesäuerte Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, die organische Phase mit Salzlösung gewaschen, (über NaSO^) getrocknet und Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde mit Chloroform verrieben und filtriert, um 6,72 g blaßgelben Feststoff zu ergeben. Weitere 3,2 g Produkt wurden durch Einengen des Filtrats und Behandeln des Rückstands mit Chloroform erhalten.

(ii) Zu 6,352 g des Materials der ersten Ausbeute von oben in 20 ml Dimethylformamid wurden 1,76 ml (20,3 mMol) Allylbromid, 2,83 ml (20,3 mMol) Triethylamin und 0,2 g Natriumbicarbonat gegeben..und das Gemisch 15 h bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Wasser wurde zugegeben, das Gemisch mit Ethylether extrahiert, die Extrakte mit Wasser gewaschen, (über Na2S0.) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um 4,60 g (64 %) des gewünschten Esters als öl zu ergeben. ¹H-NMR(CDCl₃)ppm {£) : 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,4 (s, 1H), 4,6 (d, 1H), 4,7 (d, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,1-5,95 (m, 3H).

(iii) Allyl-6,6-dibrompenicillanat

Verestern der 6,6-Dibrompenicillansäure nach der obigen Arbeitsweise in einem 0,417 molaren Maßstab ergab 140 g (84%) Allylester als öl. ¹H-NMR(CDCl₃)ppm (£): 1,5 (s, 3H), 1,65 (s, 3H)/4,6(s,1H), 4,75 (m, 2H), 5,3-5,6 (m, 2H), 5,85 (s, 1H), 5,8-6,3 (m, 1H).

Herstellung E

2-Formyl-1-methylimidazol 2-Hydroxymethyl-1-methylimidazol

Ein Gemisch aus 50 g 1-Methylimidazol und 100 ml 37%igen Formaldehyds (sp. Gew. 1,08) wurde in eine Bombe aus rost

I IU

freiem Stahl (300 ml) gebracht und auf 150° (Badtemperatur) 17h erhitzt. Die Bombe wurde dann in Eis abgekühlt und das Gemisch entnommen, im Vakuum eingeengt und der Rückstand über Nacht bei 4⁰C aufbewahrt. Das anfallende Gemisch aus Kristallen und öl wurde filtriert, wobei mit Ethylacetat gewaschen wurde. Die farblosen Kristalle wurden im Vakuum getrocknet, um 14,60 g Produkt zu liefern. Eine zweite Ausbeute von 6,48 g wurde durch Wiederaufarbeiten der Mutterlauge erhalten. Gesamtausbeute 21,08 g (31%).

(ii) Zu einer Lösung von 4,96 g (43,9 mMol) 2-Hydroxymethy1-1-methylimidazol in 50 ml Dioxan wurden 4,90 g (44,1 mMol) Selendioxid gegeben und das Gemisch 5 h bei 85 bis 90°C, 36 h bei Raumtemperatur, 8 h bei 85°C und schließlich 15h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um 4,81 g rohen Aldehyds zu ergeben, der destilliert wurde, um 2,11 g Produkt als farblose Kristalle, Sdp. 65°C bei 2,8 mm Hg, zu ergeben.

Herstellung F

6-Me thyl-2-pyridy!methyltriphenyl-phosphoniumchlorid

(i) 6-Methyl-2-hydroxymethylpyridin

6-Methylpyridin-2-carboxaldehyd (0,44 mMol) in 50 ml Methanol wurde mit 20,6 mMol Natriumborhydrid bei 0 bis 5⁰C reduziert. Nachdem die Reduktion beendet war, wurde das Gemisch mit 2 η Schwefelsäure neutralisiert (pH 7,5), filtriert, das Filtrat eingeengt und zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Verdampfen des Lösungsmittel aus der organischen Schicht ergab 3,32 g schwarzroten Öls, das in der nächsten Stufe verwendet wurde.

(ii) 2-Chlormethy1-6-methylpyridin

Das obige Produkt, 3,32 g (0,27 mMol) in 20 ml Methylen-

Chlorid wurde mit 1,94 ml (27 mMol) Thionylchlorid bei Raumtemperatur 1 h behandelt. Das Gemisch wurde.(mit NaHCO,) neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Abdampfen des Lösungsmittels ergab 3,22 g Produkt als ein öl, das in der nächsten Stufe verwendet wurde.

(iii) Eine Lösung von 3,22 g des Öls aus Teil (ii), 5,96 g Triphenylphosphin in 30 ml Toluol wurde 4 h auf Rückfluß erwärmt. Filtrieren des Niederschlags ergab 3,93 g Wittig-Reagens als braunen Feststoff.

Herstellung G

2-Pyrazinylmethyltriphenyl-phosphoniumchlorid (i) 2-Hydroxymethylpyrazin

Zu einer Lösung von 11,29 g (79,2 mMol) 2-Pyrazincarbonylchlorid (hergestellt durch Behandeln der entsprechenden 2-Carbonsäure mit einem molaren Überschuß an Thionylchlorid bei Rückflußtemperatur) in 100 ml Tetrahydrofuran bei -78°C wurden über 20 min 2,0 g, 52,6 mMol, Lithiumaluminiumhydrid (95 % rein) portionsweise gegeben. Das Gemisch wurde 10 min gerührt und konnte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktion wurde mit 2 η Natriumhydroxid abgeschreckt, filtriert, wobei mit Methanol gewaschen wurde. Einengen des Filtrats im Vakuum ergab 4,12 g dunklen Feststoff, der in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.

(ii) Der obige dunkle Feststoff (4,12 g, 37,8 mMol) wurde in Methylenchlorid gelöst, und 2,8 ml Thionylchlorid wurden bei O⁰C zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 30 min gerührt, Wasser zugegeben, das Gemisch neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert, um 2,29 g gelbes öl zu liefern, das in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.

(iii) Zu dem obigen öl, 2,29 g, in 40 ml Toluol wurden 4,70 g Triphenylphosphin gegeben und das Gemisch 3 h rückflußgekocht. Aufarbeiten in üblicher Weise ergab T,995 σ Wittig-Reagens als braunen Feststoff.

Herstellung. H 4-Formylpyrimidin

Eine Lösung von 4-Methylpyrimidin (10 g, 0,106 Mol) in 100ml Dioxan wurde mit 11,8 g Selendioxid bei Raumtemperatur behandelt und das Gemisch 15h auf 100°C erwärmt. Nach Zugabe von 2,5 g Selendioxid wurde 1 h weiter erwärmt, das Gemisch gekühlt, filtriert und der Kuchen mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende dunkle öl wurde in Methylenchlorid aufgenommen, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus einer kleinen Menge Methylenchlorid kristallisiert, um den Titelaldehyd zu liefern. ¹H-NMR (CDCl₃) ppm (£) : 7,87 (dd, 1H), 9,06 (d, 1H), 9,43 (d, 1H), 10,0 (s, 1H).

Herstellung I Diphenylmethyl-6-oi-brom-1 ,1 -dioxopenicillanat

Zu einer Lösung von 21,557 g (0,1 Mol) Diphenyldiazomethan in 400 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden über 30 min 31,2 g (0,1 Mol) 6-oC-Brom-i , 1-dioxopenicillansäure in Portionen gegeben. Die Reaktion war schwach exotherm. Das Gemisch wurde 1 h gerührt, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in Ethylacetat (50 ml) gelöst. Ethylether (400 ml) wurde zugegeben und das anfallende Gemisch bei 4⁰C aufbewahrt. Nach 18 h bildeten sich keine Kristalle. Das Gemisch wurde dann im Vakuum eingeengt, um 51,2 g gelben Fest-

Stoff zu liefern, der an Kieselgel unter Elution mit Chloroform chromatographiert'wurde, um 14,86 g farbloses Produkt als Glas zu liefern. ¹H-NMR(CDCl₃) ppm (S) : 1,26 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 4,55 (s, 1H), 4,70 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,27 (s, 10H).

°- π ι ft Β - 31643

Herstellung J Benzothlazöl-2-garboxäldehyd

Eine Lösung von frisch destilliertem (Sdp. 82°C/2 torr) Benzothiazol (10 g, 0,074 Mol) in 250 ml Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff auf -78⁰C gekühlt und bei dieser Temperatur 15 min gerührt. Dazu wurden über 15 min 29,6 ml (0,074 Mol) 2,5 m n-Butyllithium getropft, weitere 25 min gerührt, und 8,6 ml (0,111 Mol) Dimethylformamid wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch 1 h gerührt. Das Gemisch konnte sich auf Raumtemperatur"erwärmen, 200 g Eis wurden zugegeben und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der wässrige Rückstand wurde mit 5x100 ml Ethylacetat extrahiert, die Extrakte (über MgSO₄) getrocknet, auf ein kleines Volumen eingeengt und an einer Kieselgelsäule unter Eluieren mit 96:4 Chloroform/Ethylacetat chromatographiert, um 8,4 g des gewünschten Aldehyds, Schmp. 74,5-75⁰C zu ergeben. ¹H-NMR(CDCl₃)ppm (S): 7,54 (m, 2H), 7,97 (m, 1H), 8,21 (m, 1H), 10,1 (s, 1H).

Die folgenden Aldehyde wurden ähnlich der obigen Arbeitsweise hergestellt: Ausgangsverbindung Aldehyd % Ausbeute H-NMR (CDCl-) ppm (delta) :

CH-, CH₁ CH₁ CH₇ 98

^JW r=\ gelbbraunes öl

: l \ Sdp. 120-122°C

bei 25 torr

CHO

Herstellung J (Fortsetzung)

Ausgangsverbindung Aldehyd _ % Ausbeute H-NMR (CDCl ₃ ) ppm (delta) ;

N;—N N7—N 50 4.2 (s, 3H), 8.05 (s, IH),

^n._cho 10.00 (s, IH).

** , ν 82 1.2 (t, 6H), 3.6 (q, 2H),

(OC₂H₅J₂ N_n NCH(OC₂H₅)₂ 3.64 (q, 2H), 6.95 (s, IH),

CHO

|^ 7.21 (d, IH), 7.55 (d, IH),

8.23 (d, IH).

Hergestellt durch Umsetzen von 1H-1,2,4-Triazin mit Methyljodid in ethanolischem Nätrium-ethylat in 37 %iger Ausbeute als Feststoff.

** Hergestellt aus Imidazol und Ethylorthoformiat nach der Methode von Curtis et al., J. Org. Chem.

45, 4038 (1980).

-14b-

Herstellunq K Pyrazin-2-carboxaldehyd

Pyrazin-2-carbonsäure wurde mit methanolischer Schwefelsäure 5 h bei Rückfluß verestert. Das Methanol wurde im Vakuum abgezogen/ mit Methylenchlorid wurde verdünnt und mit Natriumbicarbonat neutralisiert (pH 7/5). Die getrocknete organische Schicht wurde eingeengt/ um Methylpyrazin-2-carboxylat als nahezu weißen Feststoff in 84 % Ausbeute zu liefern, das aus Isopropanol/ Ethylether umkristallisiert wurde, um gelbe Nadeln zu ergeben. ¹H-NMR(CDCl₃) ppm U): 4,1 (s, 3H), 8,93 (m, 2H), 9,74 (m, 1H) .

Der Methylester, 20 g (O,145 Mol) wurde in 600 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, auf -78°C gekühlt, und eine Lösung von 5,8 g 98%igen Lithiumaluminiumhydrids in THF wurde über 15 min zugetropft. Das Gemisch wurde 30 min bei -78°C gerührt, 20 ml Essigsäure wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen 2 η Salzsäure (30 ml) und Chloroform verteilt, die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, um 8,53 g Rohprodukt zu liefern, das gereinigt wurde, indem es durch eine Kieselgelsäule geführt wurde, unter Elution mit 4:1 Methylenchlorid/ Ethylacetat, um 5,02 g hellgelbe Nadeln zu ergeben. H-NMR (CDCl₃)ppm (6) : 8,38 (m, 2H), 8,7 (bs, 1H), 9,7 (s, 1H).

Herstellung L

2-Phenyl-1 ,2,3-triazol-4-carboxaldehyd

(i) Umsetzen von 0,34 Mol Acetondicarbonsaure in 100 ml Wasser mit 0,58 Mol Natriumnitrit bei 0-1O⁰C und anschließende Zugabe von verdünnter Salpetersäure zur Ausfällung des Produkts ergab eine 46%ige Ausbeute des Dioxims, 1,3-

Dioximino-2-oxopropan, als gelbbraune Kristalle.

(ii) Das Dioxim (O,158 Mol) in Ethanol (170 ml) wurde mit äquimolaren Mengen Phenylhydrazin-Hydrochlorid und Natriumacetat 30 min bei 70°C umgesetzt. Wasser (170 ml) wurde zugegeben und das Gemisch auf 85°C erwärmt, im Volumen auf 250 ml reduziert und gekühlt, um 24,7 g Phenylhydrazon zu ergeben. ¹H-NMR(CD₃COCD₃)PPm {£): 7,3 (m, 5H), 7,9 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,5 (bs, 1H), 11,4 (bs, 1H), 12,3 (s, 1H).

(iii) Das obige Dioximphenylhydrazon, 24,7 g (0,119 Mol) wurde bei Raumtemperatur mit 500 ml Essigsäureanhydrid 30 min gerührt und das Gemisch in Wasser gegossen, 20 min gerührt und filtriert. Der anfallende rohe Feststoff wurde aus Benzol/Ethylacetat umkristallisiert, um 15,47 g (52 %) des Monoacetats, HON=CH-Ci=NNHC₆H₅)CH=NOCOCH₃, als gelbes Pulver zu liefern.¹H-NMR(CDCl₃, Aceton): 1,85 (s, 3H), 7,09 (m, 5H), 7,95 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 10,9 (bs, 1H), 12,25 (s, 1H).

(iv) Eine Lösung von 15,40 g (0,062 Mol) des Monoacetats, wie oben erhalten, und 22,16 g (0,068 Mol Cäsiumcarbonat in 400 ml Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt, filtriert und das Filtrat eingeengt, um einen gelben Rückstand zu liefern. Der Rückstand wurde in 700 ml heißem 1:2 Isopropylether/Cyclohexan gelöst und auf 200 ml eingeengt, um 9,41 g (80%) 2-Phenyl-1,2,3-triazol-4-carboxaldehydoxim als gelbes Pulver zu liefern, das in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.

(v) Ein Gemisch des Oxims, 9,41 g (0,0497 Mol) von 4,48 g s-Trioxan und 300 ml 2 η Salzsäure wurde 3,5 h auf Rückfluß erwärmt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylether extrahiert, die vereinigten Etherschichten mit Wasser gewaschen, (über MgSO.) getrocknet und der Ether im Vakuum abgezogen, um 6 g kristallinen Aldehyd zu liefern. H-NMR (CDCl₃)ppm(^): 7,6 (m, 3H), 8,25 (m, 3H), 10,25 (s, 1H), Schmp. 66-67°C.

Herstellung M /

S-Methylisoxazol-S-carboxaldehyd

(i) Ethyl-5-methylisoxazol-3-carboxylat

Ein Gemisch aus 0,16 Mol Ethyl-2,4-dioxovalerat und O,08 Mol Hydroxylamin-sulfat, 50 ml Ethanol und 70 ml Toluol wurde 4 h bei 40°C gerührt. Das Gemisch wurde auf 15 bis 20 ⁰C gekühlt, 1,8 g konzentriertes Ammoniumhydroxid zugesetzt und das Rühren 60 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Gemisch wurde in Wasser/Toluol gegossen, die wässrige Schicht mit Toluol extrahiert, die organischenSchichten kombiniert, mit Salzlösung gewaschen und (über Na-SO.) getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergab eine gelbe Flüssigkeit, die destilliert wurde, um 14,68 g Produkt, Sdp. 12O-124°C/3O torr zu liefern, das nach dem Stehen kristallisierte.

(ii) Der oben erhaltene Ethylester, 2,0 g (14,4 mMol), in 75 ml Toluol wurde mit einer äquimolaren Menge 1 m Diisobutyialuminiumhydrid in Hexan unter Stickstoff bei -75 bis -70°C reduziert. Nach 30 min Rühren wurde die Reaktion mit Ammoniumchloridlösung abgeschreckt, auf Raumtemperatur erwärmt und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde mit heißem Methanol verrieben, eingedampft, um 0,85 g Produkt als farbloses öl zu liefern. ¹H-NMR(CDCl₃) ppm(<f) : 2,4 (s, 3H), 6,3 (d, 1H), 9,0 (s, 1H).

2υ. 1.83- 3it482

Claims (6)

Erfindungsanspruch

1 8
Formel (II¹)/ worin R Acetyl ist, deacetyliert wird.

-A -

1 ft 1 ft

der Formel R Cl oder R Br oder einem entsprechenden Säureanhydrid in Gegenwart einer äquimolaren Menge tertiären
Amins und in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels umgesetzt wird,

und wenn Verbindungen der Formel (VIII) gewünscht werden, das erste Produkt dehydratisiert oder eine Verbindung der

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der For-

O O

(viii)

(H¹I

worin R R^a oder R ist, worin R^a der Rest einer Carboxyschutzgruppe ist, ausgewählt unter Tetrahydropyranyl, Allyl, Benzyl, 4-Nitrobenzyl, Benzhydryl, 2,2,2-Trichlorethyl/ t-Butyl und Phenacyl, und R Wasserstoff oder der Rest einer in vivo leicht hydrolysierbaren Estergruppe ist, ausgewählt unter 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl, γ -Butyrolacton-4-yl,

-CH₀-C=C-R⁴

²I \

Il

-COCOR⁶ Λ5

-COCOOR⁶
15

R und -CHOCOR¹⁴

a;'s2

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion irfit Aldehyd, R¹²R¹³CO, bei -78°C in Gegenwart von Tetrahydrofuran oder Ethylether durchgeführt wird.

2 3
einer der Reste R und R Wasserstoff und der andere Cl, CH₉OH, Vinyl, (C₁ -C.)Alkylthio, (C₁-C.)Alkylsulfonyl, Furyl, Thienyl, N-Methylpyrrolyl, N-Acetylpyrrolyl,

R⁷C_CH. , R⁷C_CH.S, -CH(R⁴JWR¹⁶R¹⁷, -CWR⁸R⁹, -CNR⁸R⁹, .:_ ο 4 b 4 H H

S NH

(R

,11

\_Rii

11

11

-N ,N

ll

-Jj-

'i<J I

_# (R

und m 2 oder 3, ρ Null oder 1, t Null, 1 oder 2 ist, X₁ S, 0 oder NR¹¹, R⁷ Wasserstoff, (C₁-C₄)Al]CyI, (C₁-C₄)-Alkoxy, Allyloxy, Hydroxyl, Carboxyl, (C₂-C₅)-Alkoxycarbonyl, (C₁~C₅)Alkylcarbonyl_/ Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Pyridyl, NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, NHCOR¹⁰, NO₀, Cl, Br, CF-, oder SR⁸ ist,

8 9 ^{Δ J}

R und R jeweils Wasserstoff, (C₁-C₄)Alkyl, Phenyl oder Benzyl sind, R (C₁-C₄)Alkyl, CF₃ oder Phenyl ist und R Wasserstoff, CH₃, C₃H₅ oder CH₃CO ist, R¹⁶ und R¹⁷ jeweils

H, (C₁-C₄) Alkyl,

Hydroxyalkyl sind oder zusammen

und

genommen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, R

R eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpho-

lino- oder 4-Methylpiperazino-Gruppe bilden, und -10 -

R H, (C₂-C₅)Alkanoyl, (C₂-C₅)-

Alkoxycarbonyl, Pyrazincarbonyl, Benzoyl, CF₃CO oder CONR⁸R⁹ ist, eine der Gruppen R und R Wasserstoff und die andere Vinyl, (C₁-C₄)Alkylsulfonyl, Furyl, Thienyl, N-Methylpyrrolyl, N-Acetylpyrrolyl,

CH(R⁴)NR¹⁶R¹⁷, CNR⁸R⁹, CNR⁸R⁹,

Il It

,S NH

R'

, R

N(0)_p '

I I - <^R >t—f

11

.-1Ii

N,

V , (r"

^χί

αϊ ν

oder (H⁷)

12 vorausgesetzt, daß, wenn R oder R und ρ Null ist, R eine andere Bedeutung

als H oder CH^ hat, und m 2 oder 3 ist, ρ Null oder 1 ist,

117 t Null, 1 oder 2 ist, X₁ S, 0 oder NR ist, R Wasserstoff,

(C₁-C-)Alkyl, (C₁-C.)Alkoxy, Allyloxy, Hydroxy, Carboxyl, (C₂ ^-C₅)Alkoxycarbonyl, (C.-C₅)Alkylcarbonyl, Phenyl, Benzyl,

Naphthyl, Pyridyl, NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, NHCOR¹⁰, NO₂, Cl, Br, CF₃

8 8 9

oder SR ist, und R und R jeweils H, (C₁-C₄)AIkYl, Phenyl oder Benzyl sind, R (C₁-C₄)AIkYl, CF, oder Phenyl ist und

11 1 * J

R H, CH₃, C₃H₅ oder CH₃CO ist,

R und R jeweils H, (C₁-C₄)AIkYl, (C₂-C₄) Hydroxyalkyl
sind oder zusammengenonmenndt dem Stickstof f atom, an dem sie hängen, R und R eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpho lino-, Thiomorpholino- oder 4-Methylpiperazino-Gruppe bilden, oder eines pharmazeutisch annehmbaren
Salzes der Verbindung,
gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel

0 0

(ix)

worin R eine andere Bedeutung als H hat, mit einer äquimolaren Menge eines (C..-C.) Alkylmagnesiumhalogenids in einem etherischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von -80° bis 25°C zu einem ersten Produkt der Formel

OH 0 0 IT' \/ rw

1X1

Cf

-N L.

umgesetzt wird, und wenn Verbindungen der Formel (II¹),

worin R eine andere Bedeutung als H hat, gewünscht werden, das erste Produkt mit einem Acylchlorid, Acylbromid

- 2\ - AS

worin R und R jeweils Wasserstoff oder CH, sind, R

'14 ist und R

15

ist, worin R 2-Phenylacetamido, 2-Phenoxyacetamido, D-2-Amino-2-phenylacetamido, D-2-Amino-2- (4-hydroxyphenyl) acetamido, 2-Carboxy-2-phenylacetamido, 2-Carboxy-2-(2-thienyl)acetamido, 2-Carboxy-2-(3-thienyl)acetamido, D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazinocarbonyl-amino) -2-phenylacetamido oder 2,2-Dimethyl-4-phenyl-5-imidazolidinon-1-yl ist,

3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß

12 13
eine der Gruppen R und R H und die andere 2-Thiazolyl, 3-Isothiazolyl, 5-Methyl-3-oxazolyl, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, Pyridazin-3-yl, 1,2,3-Thiadiazin-4-yl, 1,2,4-0xadiazin-3-yl, 1 ,2,4-Oxadiazin-5-yl, 1,3_#4-Oxadiazin-2-yl, 1-Phenyl-5-methyl-1 ,2,3-triazin-4-yl, N-Methyl-1,2,3,4-tetrazin-5-yl, 1-Methyl-1 ,2-diazin-3-yl, 4-Pyrimidinyl, 4,5-Dimethylthiazol-2-yl, Benzothiazol-2-yl oder 1-Benzylbenzirnidazol-2-yl ist.

4. Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (X), worin R Allyl oder Benzyl ist, mit Methylmagnesiumbromid und einem Aldehyd

12 13

der Formel R R CO umgesetzt wird und ein Produkt der Formel (II), worin X_ H ist, durch Hydrogenolyse mit Tri-nbutylzinnhydrid in Benzol oder Toluol als Lösungsmittel bei einer Temperatur von O⁰C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels erhalten wird.

5. Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß-

12 1

der Gruppen R und R

oder Benzothiazol-2-yl ist.

12 13

eine der Gruppen R und R H und die andere 2-Thiazolyl

6. Verfahren nach irgend einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß in der Ausgangsverbindung R Allyl ist und die Allylgruppe in eine entsprechende Verbindung, worin R H, Na oder K ist, durch Umsetzen des in Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels mit katalytischen Mengen an Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(O) und Triphenylphosphin und einer äquimolaren Menge des Natrium- oder Kaliumsalzes von 2-Ethylhexansäure erhaltenen Allylesterprodukts umgewandelt wird.