PL149242B1 - Method of obtaining novel derivatives of 6-hydroxynethylpenicillanic acid - Google Patents
Method of obtaining novel derivatives of 6-hydroxynethylpenicillanic acidInfo
- Publication number
- PL149242B1 PL149242B1 PL1985256013A PL25601385A PL149242B1 PL 149242 B1 PL149242 B1 PL 149242B1 PL 1985256013 A PL1985256013 A PL 1985256013A PL 25601385 A PL25601385 A PL 25601385A PL 149242 B1 PL149242 B1 PL 149242B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- pattern
- hydrogen
- compound
- compounds
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 96
- -1 N-methylpyrrolyl Chemical group 0.000 claims description 57
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 29
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 2
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical group [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical group [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 19
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 11
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 7
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 7
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 7
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 7
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 6
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 6
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 6
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 5
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 4
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 4
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 4
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 2
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 2
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 2
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 2
- DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N cefpirome Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 2
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 2
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- HOCWPKXKMNXINF-RSUWNVLCSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[[(2s)-2-phenoxybutanoyl]amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O([C@@H](CC)C(=O)N[C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C1=CC=CC=C1 HOCWPKXKMNXINF-RSUWNVLCSA-N 0.000 description 1
- YSUBQYRZZFVMTL-YNDGFOBUSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[3-[(e)-furan-2-ylmethylideneamino]-2-oxoimidazolidine-1-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N(C1=O)CCN1\N=C\C1=CC=CO1 YSUBQYRZZFVMTL-YNDGFOBUSA-N 0.000 description 1
- SBUCDZYLTRYMFG-PBFPGSCMSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](N)C=3C=CC(O)=CC=3)[C@H]2SC1 SBUCDZYLTRYMFG-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTFNNUASMWGTM-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CS1 ZGTFNNUASMWGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUKQTRFCDKSEPL-UHFFFAOYSA-N 1-Methyl-2-pyrrolecarboxaldehyde Chemical compound CN1C=CC=C1C=O OUKQTRFCDKSEPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiazine Chemical group C1CC=CSN1 NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-UHFFFAOYSA-N 6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CNCC(O)C(O)C(O)C(O)CO MBBZMMPHUWSWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N Cefotiam Chemical compound CN(C)CCN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3N=C(N)SC=3)[C@H]2SC1 QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQHZUFWVUJVYQR-UHFFFAOYSA-M [I-].CCCC[Mg+] Chemical compound [I-].CCCC[Mg+] LQHZUFWVUJVYQR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 229940024554 amdinocillin Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 description 1
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 1
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 1
- 229960002699 bacampicillin Drugs 0.000 description 1
- PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N bacampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 1
- GOFCPYKUMJBHBH-RHSMWYFYSA-N cefaloram Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 GOFCPYKUMJBHBH-RHSMWYFYSA-N 0.000 description 1
- 229950001373 cefaloram Drugs 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- 229960004350 cefapirin Drugs 0.000 description 1
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229960002420 cefatrizine Drugs 0.000 description 1
- DYAIAHUQIPBDIP-AXAPSJFSSA-N cefonicid Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](O)C=2C=CC=CC=2)CC=1CSC1=NN=NN1CS(O)(=O)=O DYAIAHUQIPBDIP-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960004489 cefonicid Drugs 0.000 description 1
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 1
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 229960001242 cefotiam Drugs 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 229960000466 cefpirome Drugs 0.000 description 1
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 1
- SYLKGLMBLAAGSC-QLVMHMETSA-N cefsulodin Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=[N+]1CC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](C=3C=CC=CC=3)S(O)(=O)=O)[C@H]2SC1 SYLKGLMBLAAGSC-QLVMHMETSA-N 0.000 description 1
- 229960003202 cefsulodin Drugs 0.000 description 1
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 1
- ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N ceftazidime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N 0.000 description 1
- 229960001991 ceftizoxime Drugs 0.000 description 1
- NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N ceftizoxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N chembl530 Chemical compound N(/[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)=C\N1CCCCCC1 BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940028617 conventional vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N cyclacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C1(N)CCCCC1 HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N 0.000 description 1
- 229960004244 cyclacillin Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 description 1
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003884 hetacillin Drugs 0.000 description 1
- DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N hetacillin Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 description 1
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 description 1
- 230000003641 microbiacidal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124561 microbicide Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 1
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
OPIS PATENTOWY 149 242
POLSKA
RZECZPOSPOLITA
LUDOWA
URZĄD
PATENTOWY
PRL
Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 85 01 29
Pierwszeństwo: 84 01
Zgłoszenie ogłoszono:
(P. 256013)
Stany Zjednoczone Ameryki
10 21
Opis patentowy opublikowano: 1990 06 30
Int. Cl.4 . C07D 499/00 czytelnia
Urzędu Potemoweęo
Twórcy wynalazkk--Uprawniony z patentu: Pfizer Inc.,
Nowy Jork (Stany Zjednoczone Ameryki)
Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 6-hydroksymetylopenicylanowego
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, podstawionych w pozycji 6, pochodnych kwasu 6-hydroksymetylopenicylanowego, pewnych estrów i farmakologicznie dopuszczalnych soli tego kwasu, będących inhibitorami /--laktamazy.
Jedną z najbardziej znanych i szeroko stosowanych klas środków przeciwbakteryjny ch stanowią związki znane pod nazwą antybiotyków /---aktamowych. Cechą tych związków jest to, że mają rdzeń składający się z pierścienia 2-azetydynowego (3-laktam) skondensowanego z pierścieniem tiazolidynowym lub dihydro-l,3-tiazynowym. Gdy rdzeń ten zawiera pierścień tiazolidynowy, to związki takie zwykle nazywa się ogólnie penicylinami, zaś gdy rdzeń zawiera pierścień dihydrotiazynowy, to takie związki są nazywane cefalosporynami.
Typowymi przykładami penicylin stosowanych w praktyce klinicznej są związki takie jak benzylopenicylina (penicylina G), fenoksymetylopenicylina (penicylina V), ampicylina i karbenicylina, a przykładami cefalosporyn są cefalotyna, cefaleksyna i cefazolina.
Jednakże, aczkolwiek antybiotyki /^--^l^^amowe są szeroki stosowane jako cenne środki chemolecznicze, to jednak mają one tę główną wadę, że niektóre z nich nie są aktywne przeciw pewnym mikroorganizmom. Uważa się, że w wielu przypadkach ta odporność poszczególnych mikroorganizmów na działanie niektórych antybiotyków /5-laktamowych jest spowodowana tym, że mikroorganizmy te wytwarzają /---aktamazy. Substancje te są enzymami, które rozszczepiają pierścień /5-laktamowy penicylin i cefalosporyn, dając produkty nie mające działania przeciwbakteryjnego. Jednakże, pewne związki chemiczne mają zdolność inhibitowania procesu wytwarzania /-daktamaz i gdy taki inhibitor stosuje się razem z penicyliną lub cefalosporyną, to może on zwiększać skuteczność działania przeciwbakteryjnego tych antybiotyków. Uważa się, że takie zwiększenie działania występuje wtedy, gdy przeciwbakteryjne działanie kombinacji inhibitora /---aktamazy i antybiotyku /-daktamowego jest znacznie większe niż suma przeciwbakteryjnej aktywności poszczególnych składników takiej kombinacji.
149 242
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są takimi inhibitorami β-laktamazy, a także są użyteczne jako produkty pośrednie, służące do wytwarzania pochodnych kwasu 6metylenopinicylanowego, będących cennymi inhibitorami /3-laktamazy.
Z europejskiego zgłoszenia patentowego nr 50 805 znane są związki o wzorze 2, w którym n oznacza liczbę zero, 1 lub 2, R-ι oznacza grupę CN lub pewne grupy karbonylowe, R2 oznacza atom wodoru, niższy rodnik alkilowy lub atom chlorowca, a R3 oznacza atom wodoru albo grupę ulegającą łatwo hydrolizie. Związki te są przydatne jako inhibitory /J-laktamazy. Z tego samego zgłoszenia znane są również estry kwasu 6 -ketopenicylanowego, ich sulfotlenki i sulfony, jak również stosowanie tych związków w procesie wytwarzania związków o wzorze 2 na drodze reakcji z fosforanem o wzorze R1R2C = P/C6H5/3, w którym Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie.
Z brytyjskiego zgłoszenia wynalazku nr 2 053 220A znane są, między innymi, pewne kwasy i estry o wyżej opisanym wzorze 2, w którym n oznacza liczbę 2, a Ri i R2 są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru, ewentualnie podstawione rodniki alkilowe, rodniki arylowe, ewentualnie podstawione rodniki cykloalkilowe, rodniki aralkilowe lub ewentualnie podstawione grupy aminowe, albo też Ri i R2 razem z atomem węgla, z którym są związane, tworzą pierścień karbocykliczny lub heterocykliczny o 3-7 członach.
Z opisu patentowego -t. Zjedn. Ameryki nr 4 287 181 znane są pewne, podstawione w pozycji 6, 1,1-dwutlenki kwasu penicylanowego oraz ich estry, przy czym podstawniki w pozycji 6 w tych związkach stanowi grupa o wzorze 3, w którym R3 oznacza, między innymi, atom wodoru lub grupę alkanoilową, a R4 oznacza atom wodoru, rodnik /C-i-C4/alkilowy, rodnik fenylowy, benzylowy lub pirydylowy. Związki te są przydatne jako inhibitory /34aktamazy.
Zgodnie z wynalazkiem wytwarza się nowe pochodne kwasu 6-hydroksymetylopenicylanowego o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę o symbolu Ra lub Rb, przy czym Ra oznacza grupę tetrahydropiranylową, allilową, benzylową, 4-nitrobenzylową, benzhydrylową,
2,2,2-trójchloroetylową lub fenacylową, a Rb oznacza atom wodoru, R18 oznacza atom wodoru lub grupę /C2-Cs)alkanoilową, /C2-Cs/alkoksykarbonylową, pirazynokarbonylową lub benzoilową, jeden z symboli R12 i Rn oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupę winylową, furylową, tienylową, N-metylopirolilową, fenylową, N-acetylopirolilową lub jedną z grup o wzorach
4,5,6,7,8,9 albo 10, przy czym we wzorach 8 i 10 R7 oznacza grupę /Ci-C4/-alkoksylową, t oznacza liczbę zero lub 1 i Χ1 oznacza atom siarki lub grupę o wzorze = NR11, w którym R11 oznacza atom wodoru albo grupę metylową zaś Re we wzorze 9 oznacza grupę fenylową, przy czym gdy R18 oznacza atom wodoru, grupę /C2-Cs/alkanoilową, /C2-Cs/alkoksykarbonylową lub benzoilową i jeden z symboli R12 i R13 oznacza atom wodoru, wówczas drugi z tych symboli ma wyżej podane znaczenie, lecz z wyjątkiem grupy fenylowej i pirydylowej.
W zakres wynalazku wchodzi również wytwarzanie farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami związków o wzorze 1, w którym R12 lub R13 zawiera zasadowy atom azotu, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli kationowych związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru.
Wszystkie związki o wzorze 1 są przydatne do wytwarzania pochodnych kwasu 6-metylopenicylanowego o działaniu inhibitującym /ł-laktamazę, a związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru są również użyteczne jako środki inhibitujące działanie /Maktamazy, zwłaszcza, gdy stosuje się je razem z antybiotykami /ł-laktamowymi.
Korzystne właściwości mają zwłaszcza związki o wzorze 1, w którym jeden z podstawników 12 13
R i R '* oznacza atom wodoru, a drugi grupę winylową, 2-furylową, 2-tienylową, Nmetylopirolilową-2, N-acetylopirolilową-2 lub grupę o jednym z wyżej opisanych wzorów 8 lub 10, zaś R18 oznacza atom wodoru lub grupę CH3CO.
R1 oznacza korzystnie grupę allilową, benzylową lub 2,2,2-trójchloroetylową, a zwłaszcza allilową, a to ze względu na łatwość jej wprowadzania i usuwania.
W celu zwalczania zakażeń bakteryjnych u ssaków, w tym także u ludzi, podaje się ssakom skutecznie działającą ilość związku o wzorze 1, w którym R1 jest podstawnikiem Rb o wyżej podanym znaczeniu.
Związki o wzorze 1 są skutecznymi inhibitorami enzymów /ł-laktamazy i zwiększają aktywność antybiotyków /ł-laktamowych, to jest penicylin i cefalosporyn, przede wszystkim przeciwko takim mikroorganizmom, które są odporne lub częściowo odporne na działanie tych antybiotyków, ponieważ wytwarzają enzymy, to jest /Maktamazy, które w nieobecności związków o wzorach 1 mogą powodować całkowity lub częściowy rozkład tych antybiotyków /ł-laktamowych.
149 242
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku zwiększają aktywność wszystkich antybiotyków/S-laktamowych, ale szczególnie korzystnie stosuje się je z penicylinami lub cefalosporynami o ustalonej przydatności klinicznej, takimi jak amoksycylina, ampicylina, apalcylina, azlocylina, aztreonam, bakampicylina, karbenicylina, ester indanylowy lub fenylowy karbenicyliny, cefaklor, cefadroksyl, cefaloram, cefamandol, cefaparol, cefatryzyna, cefazolina, cefbuperazon, cefonicyd, cefmenoksym, cefodyzyn, cefoperazon, ceforamid, cefotaksym, cefotiam, cefoksytyna, cefpiramid, cefpirom, cefsulodyna, ceftazydym, ceftizoksym, ceftriakson, cefuroksym, cefacenitryl, cefaloksyna, cefaloglicyna, cefalorydyna, cefalotyna, cefapiryna, cefradyna, cyklacylina, epicylina, furazlocylina, hetacylina, 1-enampicylina, lewopropylocylina, mecylinam, mezlocylina, penicylina G, penicylina V, fenetycylina, piperacylina, pirbenicylina, piwampicylina, sarmoksylina, sarpicylina, suncylina, talampicylina i tikarcylina oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole. Podane wyżej nazwy tych J-laktamów są oparte na nazwach przyjętych w Stanach Zjdnoczonych Ameryki, podanych w wykazie USAN i odpowiednio spolszczone.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku stosuje się też w kombinacjach z takimi inhibitorami$-laktamazy, jak np. 7-[2-/2-amino-4-tiazolilo/-2-metoksy-iminoacetamido] -3-/5,6dihydro-4-pirydynio/-metylo-3-cefemokarboksylan-4 [HR-810], 7-[2-/2-amino-4-tiazolilo/-2-metoksyiminoacetamido] -3-/N-metylopirolidynio/-metylo-3-cefemokarboksylan-4 /BHY-28142/ oraz kwas 7-L/D-/2-/4-karboksy-5-imidazolokarboksyamido/] -2-fenyloacetamido]-3-[4-/2-sulfonatoetylo/- pirydynio]-3-cefemokarboksylowy-4.
Aczkolwiek związki wytwarzane sposobem według wynalazku można podawać bez równoczesnego podawania antybiotyków /3-laktamowych, to jednak korzystniej jest podawać je wraz z tymi antybiotykami. Takie preparaty do podawania doustnego lub pozajelitowego zawierają związki o wzorze 1 oraz antybiotyki /Maktamowe w stosunku wagowym od 1:3 do 3:1, w łącznej ilości skutecznie działającej przeciw bakteriom. Dawki te mogą być pojedyncze lub wielokrotne.
Jak wspomniano wyżej, zgodnie z wynalazkiem wytwarza się również farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami tych związków o wzorze 1, w którym jedna z grup R12 lub R 13 zawiera zasadowy atom azotu. Przykładami takich soli są sole z kwasem solnym, bromowodorowym, siarkowym, fosforowym, cytrynowym, jabłkowym, winowym, maleinowym, fumarowym, glikonowym, cukrowym, benzenosulfonowym, p-toluenosulfonowym, p-chlorobenzenosulfonowym i 2-naftalenosulfonowym.
Również zgodnie z wynalazkiem wytwarza się kationowe sole związków o wzorze 1, zawierające farmakologicznie dopuszczalne kationy. Przykładami takich soli są sole sodowe, potasowe, amonowe, wapniowe, magnezowe, cynkowe i podstawione sole amoniowe, wytworzone z aminami, takimi jak np. dwuetanoloamina, cholina, etylenodwuamina, etanoloamina, N-metyloglikamina i prokaina.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są pochodnymi kwasu penicylanowego, mającego strukturalny wzór 11. We wzorach pochodnych tego kwasu linia przerywana [//////], oznaczająca związanie podstawnika z dwupierścieniowym rdzeniem, wskazuje, że podstawnik ten znajduje się pod płaszczyzną rdzenia, to jest w konfiguracji a, zaś pogrubiona linia /---/ łącząca podstawnik z jądrem wskazuje, że podstawnik ten znajduje się ponad płaszczyzną rdzenia, to jest w konfiguracji β. Zwykła linia ciągła /-/, łącząca podstawnik z rdzeniem, oznacza, że podstawnik ten może być w konfiguracji a i β.
Zgodnie z wynalazkiem, związki o wzorze 1 wytwarza się w ten sposób, że związek o wzorze 12, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, lecz za wyjątkiem atomu wododru, przeprowadza się najpierw w związek Grignarda, działając równomolową ilością związku Grignarda, halogenkiem /Ci-C4/alkilomagnezowym cząsteczkowym, np. bromkiem metylomagnezowym, chlorkiem etylomagnezowym lub jodkiem n-butylom^g^ezowym, w środowisku rozpuszczalnika eterowego, korzystnie tetrahydrofuranu lub eteru dwuetylowego, w temperaturze od -80°C do 25°C, a zwykle -78°C. Miesza się w ciągu kilku minut, po czym dodaje równomolową ilość odpowiedniego aldehydu o wzorze R R CO, w którym R i R mają wyżej podane znaczenie i miesza dalej w tej samej temperaturze aż do zakończenia reakcji, to jest w czasie od około 10 minut do około 1 godziny. Otrzymany ester o wzorze la, w którym R\ R12 i R13 mają wyżej podane znaczenie, wyosobnia się zwykłymi metodami. Korzystnie traktuje się mieszaninę poreakcyjną wodnym roztworem chlorku amonowego, ekstrahuje rozpuszczalnikiem nie mieszającym się z wodą, odpa4
149 242 rowuje wyciąg i otrzymany produkt ewentualnie oczyszcza, np. chloromatografując na żelu krzemionkowym.
W celu wytworzenia związku o wzorze 1, w którym R18 ma wyżej podane znaczenie, lecz za wyjątkiem atomu wodoru, otrzymany związek o wzorze la acyluje się działając chlorkiem lub bromkiem acylowym o wzorze RWC1 lub R18Br, w których to wzorach R18 ma wyżej podane znaczenie, lecz za wyjątkiem atomu wodoru, albo bezwodnikiem odpowiedniego kwasu. Proces acylowania prowadzi się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika organicznego, w obecności równomolowej ilości trzeciorzędowej aminy.
Jeżeli w wyjściowym związku o wzorze 12 R1 oznacza grupę Ra, to jest grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, wówczas R1 w otrzymanych związkach o wzorze 1 lub la ma takie samo znaczenie. Związki te można przeprowadzać w związki o wzorze 1 lub la, w których R1 oznacza atom wodoru. Jak podano wyżej, szczególnie korzystną grupę zabezpieczającą Ra jst grupa allilowa. Można ją odszczepiać drogą hydrolizy w środowisku łagodnie kwaśnym lub alkalicznym, a korzystnie metodą Jeffrey i McCombie, J. Org. Chem., 47, 587-590 (1982), przy użyciu katalizatora w postaci rozpuszczalnego kompleksu palladowego, np. tetrakis/trójfenylofosfino/palladu/0/. W tym celu, ester allilowy w obojętnym rozpuszczalniku, np. w dwuchlorku etylenu, chloroformie lub octanie etylu, miesza się w atmosferze azotu z katalityczną ilością, np. 1-5% w stosunku molowym do ilości estru, katalizatora palladowego oraz w przybliżeniu taką samą ilością trójfenylofosfiny, po czym ewentualnie dodaje się sól sodową lub potasową kwasu 2-etylo-nkapronowego w ilości równomolowej i miesza w pokojowej temperaturze aż do całkowitego wytrącenia się soli związku o wzorze 1 lub la, w których to wzorach R1 oznacza atom sodu lub potasu. Reakcja ta trwa około 2-20 godzin, po czym odsącza się wytworzoną sól.
Stosowane w procesie według wynalazku aldehydy o wzorze R12R13CO są związkami znanymi lub można je wytwarzać ze znanych produktów wyjściowych, stosując np. następujące reakcje:
1. Utlenianie odpowiednich alkoholi pierwszorzędowych, wytworzonych w opisany wyżej sposób w postaci związków Wittiga, przy użyciu takich środków utleniających, jak np. dwuchromian potasowy, kwas chromowy z pirydyną, katalityczne utlenianie w obecności szlachetnych metali lub działanie tlenkiem magnezowym.
2. Reakcja odpowiedniego węglowodoru aromatycznego, podstawionego rodnikiem metylowym, np. z dwutlenkiem selenu.
3. Redukcja odpowiedniego związku /Ci-C4/alkoksykarbonyloweo za pomocą wodorku metalicznego w niskiej temperaturze i w obecności eterowego rozpuszczalnika. Jako wodorki stosuje się np. wodorek litowoglinowy lub wodorek dwuizobutyloglinowy.
4. Reakcja odpowiedniego węglowodoru aromatycznego za pomocą n-butylolitu i dwumetyloformamidu.
Jak podano wyżej, związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, a także sole tych związków, wykazują w próbach in vitro w połączeniu z antybiotykami /J-laktamowymi działanie synergiczne. Działanie takie wykazano mierząc najniższe stężenie hamujące /MIC/ w mg/ml przeciwko różnym mikroorganizmom. Badania te prowadzono metodą podaną w publikacji Ericcson i Sherris, Acta Pathologica et Microbiologia Scandinav., Supp, 217, sekcja B: 64-68 (1971), stosując wyciąg agarowy mózgowo-sercowy (BHI) oraz urządzenie do reprodukowania szczepionek. Szczepionki poddane rozwojowi w ciągu nocy rozcieńcza się stokrotnie i stosuje jako typową szczepionkę (20000-10000 komórek w około 0,002 ml) umieszcza się na powierzchni agaru, stosując 20 ml BHI/agar na 1 naczynie. W próbach stosowano 12 dwukrotnie rozcieńczonych roztworów związków poddanych badaniom, przy początkowym stężeniu badanego związku wynoszącym 200^1 g/ml. Wyniki odczytywano po przechowywaniu prób w temperaturze 37°C w ciągu 18 godzin, przy czym pomijano pojedynczego kolonie. Za najniższy stopień działania badanego związku (MIC) uważa się najniższe stężenie tego związku lub kombinacji związków, przy którym gołym okiem można zauważyć całkowite zahamowanie rozwoju mikroorganizmów.
W próbach stosowano same związki o wzorze 1 oraz ich mieszaniny z ampicyliną w stosunku 1:1. Wyniki podano w tabeli 1, w której symbole i skróty mają następujące znaczenie: I oznacza stosowanie samego związku o wzorze 1, II oznacza stosowanie kombinacji 1:1 związku o wzorze 1 z ampicyliną, III oznacza synergiczne działanie związku o wzorze 1, PS oznacza silne działanie synergiczne, S oznacza występowanie synergizmu, A oznacza działanie sumaryczne, N oznacza
149 242 5 brak widocznego skutku, AT oznacza działanie antagonistyczne, NI oznacza brak oceny, NT oznacza, że danej próby nie prowadzono.
W tabeli 1 podano wyniki prób ze związkami o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom sodu lub
19 1 ft potasu, R oznacza atom wodoru, a R i R mają znaczenie podane w tabeli 1.
Ta b e 1 a 1
| R12 | R18’ | Staph aureus 01A005 | Staph aureus 01A400 | E. coli 51A129 | E. coli 51A266 | E. coli 511470 | Ps. aerug. 52A104 | Kleb. pneum. 53A079 | Serr. mar. 63A095 | Enter. cloa. 67B009 | Mórg.. mórg. 97A001 | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 |
| wzór 5 | H | I | >200 | >200 | >200 | >200 | 200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 |
| II | <0,20 | 12,5 | >100 | 6,25 | <0,20 | >100 | 25 | 25 | 100 | 6,25 | ||
| III | NI | A | NI | N | NI | NI | S | PS | A | PS | ||
| wzór 13 | H | I | >200 | >200 | >200 | >200 | 100 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 |
| z | II | <0,20 | 6,25 | >100 | 1,56 | <0,20 | >100 | 25 | 6,25 | 50 | 1,56 | |
| III | NI | A | NI | N | NI | NI | S | PS | A | PS | ||
| wzór 14 | H | I | >200 | >200 | >200 | >200 | 100 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 |
| II | <0,20 | 12,5 | >100 | 6,25 | <0,20 | >100 | 50 | 50 | >100 | 50 | ||
| III | NI | A | NI | N | NI | NI | A | PS | A | PS | ||
| wzór 15 | H | I | >200 | >200 | >200 | 100 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 |
| II | <0,20 | 12,5 | >100 | 3,12 | <0,20 | >100 | 50 | 12,5 | ' 100 | 6,25 | ||
| III | NI | N | NI . | A | NO | NI | A | PS | A | PS | ||
| wzór 16 | H | I | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 |
| (8R) | II | <0,20 | 6,25 | >100 | 3,12 | <0,20 | > 100 | 25 | 12,5 | 50 | 0,78 | |
| III | NI | A | NI | A | NI | NI | A | PS | A | PS | ||
| wzór 16 | H | I | >200 | >200 | >200 | 50 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 |
| (8S) | II | 0,39 | 3,12 | >100 | 3,12 | <0,20 | >100 | 25 | 12,5 | 100 | 1,56 | |
| III | NI | S | NI | A | NI | NI | A | PS | N | PS | ||
| wzór 17 | H | I | >200 | >200 | >200 | >200 | 100 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 |
| izomer Z | II | <0,20 | 12,5 | >100 | 3,12 | <0,20 | >100 | 50 | 12,5 | 25 | 6,25 | |
| III | NI | A | NI | N | NI | NI | A | PS | PS | PS | ||
| ch2=ch- | H | I | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 |
| II | <0,20 | 25 | >100 | 1,56 | <0,20 | 100 | 50 | 50 | 25 | 3,12 | ||
| III | NI | N | NI | A | NI | S | A | PS | PS | PS | ||
| wzór 18 | H | I | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 |
| CHa | II | <0,20 | 12,5 | >100 | 3,12 | <0,20 | >100 | 50 | 25 | 100 | 12,5 | |
| III | NI | A | NI | N | NI | NI | A | PS | A | PS | ||
| wzór 19 | H | I | >200 | >200 | >200 | >200 | 50 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 |
| (8S) | II | <0,20 | 6,25 | >100 | 3,12 | <0,20 | >100 | 25 | 12,5 | 50 | 3,12 | |
| III | NI | PS | NI | N | NI | NI | A | PS | S | PS | ||
| wzór 19 | /CH3/2CHC/O/- | I | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 |
| (8R) | II | <0,20 | 1,56 | >100 | 6,25 | 0,39 | > 100 | 12,5 | 25 | >100 | 12,5 | |
| III | NI | PS | NI | AT | NI | NI | S | PS | NI | ' PS | ||
| wzór 19 | CeHsCO | I | >200 | >200 | >200 | >200 | 200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 |
| (8R) | II | <0,20 | 1,56 | 100 | 6,25 | 0,39 | >100 | 12,5 | 25 | >100 | 12,5 | |
| III | NI | PS | S | AT | NI | NI | S | PS | NI | PS | ||
| wzór 16 | CH3CO | I | >200 | >200 | >200 | >200 | NT | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 |
| II | <0,20 | 0,78 | 100 | 3,12 | NT | >100 | 12,5 | 25 | 100 | 6,25 | ||
| III | NI | PS | S | AT | NT | NI | S | PS | A | PS | ||
| wzór 5 | CH3CO | I | >200 | >200 | >200 | >200 | NT | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 |
| II | <0,20 | 1,56 | 50 | 3,12 | NT | >100 | 6,25 | 25 | >100 | 12,5 | ||
| III | NI | PS | PS | AT | NT | NI | PS | PS | NI | PS |
149 242
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 9 | 10 | 11 | 12 |
| wzór 18 | CH3CO | I | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 |
| II | <0,20 | 6,25 | >100 | 6,25 | 0,39 | >100 | 50 | >100 | >100 | 6,25 | ||
| III | NI | A | NI | AT | NI | NI | N | A | A | PS | ||
| wzór 19 | wzór 20 | I | >200 | >200 | >200 | >200 | 200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 |
| II | <0,20 | 0,78 | >100 | 6,25 | <0,20 | >100 | 12,5 | 12,5 | 100 | 6,25 | ||
| III | NI | PS | NI | AT | NI | NI | S | PS | A | ps | ||
| wzór 19 | CH3CO | I | >200 | >200 | >200 | >200 | 200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 |
| (8S) | II | <0,20 | 0,78 | 100 | 6,25 | <0,20 | >100 | 6,25 | 50 | >100 | 25 | |
| III | NI | PS | S | AT | NI | NI | PS | PS | NI | PS | ||
| wzór 15 | CH3CO | I | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 |
| II | <0,20 | 50 | >100 | 6,25 | 0,39 | >100 | 50 | >100 | >100 | 50 | ||
| III | NI | N | NI | AT | NI | NI | AT | NI | NI | S | ||
| wzór 19 | CH3CO | I | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 |
| (8R) | II | <0,20 | 0,78 | 100 | 3,12 | <0,20 | >100 | 6,25 | 50 | 100 | 12,5 | |
| III | NI | PS | S | N | NI | NI | PS | PS | A | PS | ||
| wzór 19 | C2H55OC/O/i | I | >200 | >200 | >200 | >200 | 200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 |
| (8S) | II | < 0,20 | 0,78 | 100 | 6,25 | <0,20 | >100 | 6,25 | 100 | 100 | 6,25 | |
| III | NI | PS | S | N | NI | NI | PS | S | N | PS | ||
| wzór 19 | CH3CH2CO | I | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 |
| (8S) | II | <0,20 | 0,39 | 100 | 3,12 | <0,20 | > 100 | 6,25 | 12,5 | 50 | 3,12 | |
| III | NI | PS | S | N | NI | NI | PS | PS | S | PS | ||
| wzór 19 | /CH3/2CHCO | I | >200 | >200 | >200 | >200 | 200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 |
| (8S) | II | <0,20 | 1,56 | 100 | 3,12 | 0,39 | >100 | 3,12 | 50 | >100 | 12,5 | |
| III | NI | PS | S | N | NI | NI | PS | S | NI | PS | ||
| wzór 16 | CH3CO | I | >200 | >200 | >200 | 200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 |
| (8S) | II | <0,20 | 0,78 | 50 | 3,12 | <0,20 | 100 | 6,25 | 6,25 | 50 | 1,56 | |
| III | NI | PS | PS | A | NI | S | PS | PS | A | PS | ||
| wzór 16 | CH3CO | I | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 |
| (8R) | II | <0,20 | 0,78 | 50 | 3,12 | <0,20 | >100 | 12,5 | 12,5 | 50 | 1,56 | |
| III | NI | PS | PS | A | NI | NI | PS | PS | S | PS |
Wyniki podane w tabeli 1 świadczą o silnym inhibitowaniu β-laktamazy przez związki o wzorze 1, gdyż próby wykazały, że wszystkie badane związki działają przeciwjednemu lub większej liczbie mikroorganizmów.
Związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, jak również ich sole, w kombinacjach ze znanymi antybiotykami β-laktamowymi są przydatne w przemyśle jako środki mikrobójcze, np. do traktowania wody lub szlamów, do konserwacji farb i drewna, a także mogą być stosowane miejscowo jako środki odkażające. Przy takich zastosowaniach często korzystnie jest mieszać czynną substancję z nietoksycznym nośnikiem, takim jak olej roślinny lub mineralny albo krem zmiękczający. Można też rozpuszczać lub dyspergować te związki w ciekłych rozpuszczalnikach lub rozcieńczalnikach, takich jak woda, alkanole, glikole lub ich mieszaniny. Najczęściej stosuje się takie preparaty zawierające od około 0,1 do około 10% wagowych czynnej substancji w stosunku do całości preparatu.
Jak również podano .wyżej, związki o wzorze 1, są szczególnie cenne < jako środki silnie inhibitujące drobnoustrojowe /ł-laktamazy i zwiększające skuteczne działanie bakteriobójcze antybiotyków /Maktamowych (penicylin i cefalosporyn) przeciwko wielu drobnoustrojom, a zwłaszcza tym, które wytwarzają j3-laktamazę. Takie korzystne działanie związków o wzorze 1 można określić w doświadczeniach, w których określa się wartość MIC samych antybiotyków oraz samych związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru. Wartości MIC dla kombinacji tych związków z antybiotykami mierzy się metodą podaną przez Barry i Sabath w „Manuał of Clinical Microbiology, wydawnictwo Lanatte, Spaulding i Truant, wydanie 2,1974, American Society for Microbiology.
149 242
Związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, zwiększają przeciwbakteryjne działanie antybiotyków /3-haktamowych in vivo. Oznacza to, że przy ich stosowaniu ulega obniżeniu ilość antybiotyku, konieczna do ochrony myszy przed zabójczym działaniem szczepionki bakterii wytwarzających /3-laktamazę. W próbach prowadzonych dla ustalenia takiej aktywności wywołano u myszy doświadczalnie infekcje przez dootrzewnowe zaszczepianie myszy typową hodowlą badanego mikroorganizmu w postaci 5% zawiesiny w śluzie żołądkowym wieprza. Natężenie zakażenia regulowano tak, aby mysz otrzymywała śmiertelną dawkę, to jest najniższą dawkę śmiertelną, powodującą zabicie 100% myszy w porównaniu z myszami z próby kontrolnej, którym nie podano szczepionki. Badany związek podawano w kombinacji z antybiotykiem w różnych dawkach doustnie lub dootrzewnowo myszom zakażonym. Aktywność badanej mieszaniny określano licząc myszy pozostałe przy życiu, którym podano określoną dawkę mieszaniny. Aktywność tę wyrażano w procentach zwierząt pozostałych przy życiu dla określonej dawki, albo wyrażano jako wartość PD50, to jest wielkość dawki, przy której połowa zakażonych myszy pozostaje przy życiu.
Zdolność związków o wzorze 1 do zwiększania skuteczności działania antybiotyków · βlaktamowych przeciwko bakteriom produkującym /J-laktamazę sprawia, że związki te stanowią cenne środki, które można razem z antybiotykami /3-laktamowymi stosować przy zwalczaniu zakażeń bakteryjnych u ssaków, a w szczególności u ludzi. W praktyce, związek o wzorze 1 można mieszać z antybiotykiem j3-laktamowym, a w przypadku związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, antybiotyk β-laktamowy jest chemicznie związany ze związkiem o wzorze 1 i oba te czynniki podaje się równocześnie. Można też podawać związki o wzorze 1 oddzielnie, w toku leczenia antybiotykami /3-laktamowymi. Niekiedy korzystnie jest najpierw podawać związek o wzorze 1 i dopiero później stosować leczenie antybiotykiem.
Jeżeli związek o wzorze 1, w którym R1 oznącza atom wodoru, stosuje się dla zwiększenia efektywności antybiotyku /3-laktamowego, wówczas mieszaninę tego związku z antybiotykiem /3-kiktamowym, albo sam związek o wzorze 1, podaje się korzystnie z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem, lub rozcieńczalnikiem. W preparatach takich zawartość nośnika stanowi zwykle 5-80% wagowych.
Preparaty zawierające związek o wzorze 1 i antybiotyk /J-laktamowy można podawać doustnie lub pozajelitowo, np. domięścniowo, podskórnie lub dootrzewnowo. Dzienne dawki związków o wzorze 1 podaje się zwykle w stosunku wagowym do dawek antybiotyku J-laktamowego wynoszącym od około 1:3 do około 3:1. Jeżeli związki o wzorze 1 stosuje się razem z antybiotykiem /ł-laktamowym, to dzienna dawka takiego preparatu dla ludzi wynosi przy podawaniu doustnym zwykle od około 10 do około 200 mg, a przy podawaniu pozajelitowym od około 10 do około 40 mg na 1 kg ciężaru ciała. Niekiedy mogą być też stosowane inne wielkości dawek.
Jak wiadomo, niektóre antybiotyki /3-laktamowe działają skutecznie wtedy, gdy są podawane doustnie lub pozajelitowo, podczas gdy inne są skuteczne tylko przy podawaniu pozajelitowym. Jeżeli związek o wzorze 1 ma być stosowany razem, np. w mieszaninie, z antybiotykiem, który działa skutecznie tylko przy podawaniu pozajelitowym, wówczas trzeba stosować preparat nadający się do podawania pozajelitowego. Podobnie postępuje się wtedy, gdy związek o wzorze 1 ma być podawany doustnie lub pozajelitowo razem , np. w mieszaninie, z antybiotykiem. Można jednak także podawać związki o wzorze 1 doustnie i równocześnie podawać antybiotyki βlaktamowe pozajelitowo, albo też odwrotnie.
Wynalazek zilustrowno poniżej w przykładach. Dla otrzymanych związków podano widmo protonowe oraz widmo C^3 magnetycznego rezonansu jądrowego mierzone przy 60, 90, 250 lub 300 MHz dla roztworów w deuterochloroformie /CDCI3/, w tlenku deuteru /D2O/, w deuteroacetonie /CD3COCD3/ lub w sulfotlenku deuterodwumetylu /DMSO-de/, a szczyty podawano w częściach na 1 milion /ppm/ w dół od czterometylosilanu. Skróty literowe mają ogólnie przyjęte znaczenie.
Przykład I.Ester allilowy 1,1-dwutlenku kwasu 6-a-/N-metylopirolilo-2/-hydroksymetylo penicylanowego.
520 mg /1,48 mmola/ estru allilowego 1,1-dwutlenku kwasu 6-cr-bromopenicylanowego rozpuszcza się w 10 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, chłodzi do temperatury -78°C, dodaje 0,52 ml 2,85 ml roztworu bromku metylomagnezowego w tetrahydrofuranie i miesza w temperatu8
149 242 rze -78°C w ciągu 5 minut, po czym dodaje się 162 mg 2-formylo-N-metylopirolu i miesza dalej w temperaturze -78°C w ciągu 20 minut. Otrzymaną mieszaninę wlewa się do nasyconego roztworu chlorku amonowego, ekstrahuje octanem etylu, suszy wyciąg nad MgSO4 i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 466 mg surowego produktu. Produkt ten oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując chloroformem z octanem etylu 9:1 i otrzymuje się 180 mg (32% wydajności teoretycznej) czystego związku podanego w tytule.
1H-NMR/CDC13/ ppm /delta/: 1,4 /s,3H/, 1,62 /s,3H/, 3,68 ' /s,3H/, 4,0-4,4 /m,lH/, 4,42 /s,lH/, 4,5-4,8 /m,3H/, 5,0-6,0 /m,4H/, 6,0-6,7 /m,3H/.
Przykład II. Postępując w sposób podany w przykładzie I i stosując odpowiednie aldehydy o wzorze R12R13CHO, wytwarza się związki o wzorze la, w którym R12 oznacza atom wodoru, R1 oznacza rodnik allilowy, a R13 ma znaczenie podane w tabeli 2.
Tabela 2
| r13 | Wydajność % | Eluent* | 1 H-NMIR/CDCla/ppm/deltay |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Wzór 21 | 30 | A | Izomer 6-σ: 1,4/s,0,39H/, 1,5 /s,2,61H/, 1,62 /s,0,39H/, 1,7 /s,2,61H/, 3,0 /bs,lH/, 4,0-4,4 /m,lH/, 4,45 /s,lH/, 4,5-4,9 /m,2H/, 5,1-6,1 /m,4H/, 6,3-6,6 /m,2H/, 7,45 /m,lH/ |
| Wzór 21 | 6 | A | Mieszanina izomerów 6-σ i 8R oraz 6-σ i 8S |
| CeHs | 78 | A | 1,4 /s,3H/, 1,6 /s,3H/, 3,28 /bs,lH/, 3,8-4,2 /m,lH/, 4,35 /s,lH/, 4,45-4,8 /m,3H/, 5,0-6,1 /m,4H/, 7,3 /s,5H/ |
| Wzór 23 | 33 | B | 1,3 /s,3H/, 1,55 /s,3H/, 4,04 /bs,lH/, 4,35 /s,lH/, 4,5-4,85 /m,3H/, 5,1-6,1 /m,4H/, 7,1-7,4 /m,lH, 7,6-8,0 /m,lH/, 8,2-8,7 /m,2H/ |
| Wzór 22 | 38 | A | 1,4 /s,3H/, 1,60 /s,3H/, 2,50 i 2,60 /s,3H/, 4,1-4,4 /m,lH/, 4,4 i 4,5 /s,lH/, 4,6-5,0 /m,3H/, 5,1-6,0 /m,4H/, 6,0-7,2 /m,4H/ |
| Wzór 24 | 35 | B | 1,3 /s,3H/, 1,55 /s,3H/, 4,0 /m,2H/, 4,35 /s,lH/, 4,4-6,8 /m,3H/, 5,1-6,2 /m,4H/, 7,2-7,5 /m,2H/, 8,2-8,6 /m,2H/ |
| Wzór 17 | 50 | B | 1,25 /s,0,75H/, 1,35 /s,2,25H/, 1,55 /s,3H/, 3,3 /bs,lH/, 4,05 /dd,lH/, 4,3 /s,lH/, 4,3-4,8 /m,3H/, 5,0-6,2 /m,4H/, 6,8-7,4 /m,3H/ |
| CH2 = CH | 21 | C | 1,4 /s,3H/, 1,6 /s,3H/, 3,0 /bs,lH/, 3,7-4,0 /m,lH/, 4,4-4,8 /m,4H/, 5,0-6,3 /m,6H/ |
| Wzór 18 | 25 | D | 1,36 /s,l,5H/, 1,40/s,l,5H/, |
1,60 /s,l,5H/, 1,65 /s,l,5H/,
3,7 /s,3H/, 4,0-4,5 /m,2H/, 4,4 /s,lH/, 4,5-4,8 /m,2H/, 5,0-6,0 /m,4H/, 6,7 /s,lH/, 6,85 /s,lH/
149 242
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Wzór 19 | 52 | D | Izomer 6-a, 8S: 1,4 /s,3H/, 1,6 /s,3H/, 4,38 /dd,lH/, 4,43 /s,lH/, 4,67-4,75/m,2H/, 4,76 /d,lH/, 5,3-5,5 /m,2H/, 5,63 /d,lH/, 5,85-6,05 /m,lH/, 7,4 /d,lH/,7,8/d,lH/ Izomer -6a, 8R: 1,36 /s,3H/, 1,<6)/s,3H/, 4,22/d,lH/, 4,4 /s,lH/, 4,65/m,2H/, 4,88/s,lH/, 5,25-5,5 /m^H/, 5,55 /d,lH/, 5,8-6,0 /m,lH/, · 7,35 /d,lH/, 7,75 /d,lH/ |
| Wzór 25 | 42 | E | Izomer 6a, 8S: 1,44 /s,3H/, 1,62 /s,3H/, 3,68 /bs,lH/, 4,31 /dd,lH/, 4,5 /s,lH/, 4,74 /s,2H/, 4,86/d,lH/, 5,4/m,3H/, 5,9 /m,lH/, 7,5 /m,3H/, 8,02 /s,lH/, 8,14 /m,2H/, IR: 3482,1802cm |
| Wzór 26 | 57 surowy 9 mniej polarny 8 silniej polarny | A /zomer mniej polarny/ F /izomer silniej | Mniej polarny izomer 6-a, 8S: 1,-4 /s,3H/l,6 /s,3H/, 4,45 /s,lH/, 4,4-4,8 /m,4H/, · 5,2-5,6 /m,3H/, 5,7-6,3 /m,lH/, 7,35 /t,lH/, 8,85 /d,2H/, Izomer silniej polarny 6-a, 8R: 1,45 /s,3H/, 1,6 /s,3H/, 4,4 /s,lH/, 4,45 /dd,lH/, 4,7-4,9 /m,2H/, 4,95 /d,lH/, 5,2-5,6 /m,3H/, 5,7-6,3 /m.lH/, 7,35 /t,lH/, 8,85 /d,lH/ |
| Wzór 13 | 25%, frakcja 1 /jeden izomer/ 12%, frakcja 2 /mieszanina dwóch izomerów/ | D | Frakcja pierwsza: l,4/s,3H/, 1,6 /s,3H/, 4,2-4,4 /m,2H/, 4,55,0 /m,3H/, 5,1-6,1 /m,6H/, 7,6 /d,lH/, 8,87 /d,lH/, 9,23 /s,lH/ |
| Wzór 28 | 56 70:30 mieszanina izomerów | D | l,4/s,3H/, 1,57/s,3H/, 4,25 /m,lH/, 4,37 /s,0,7H/, 4,42 /s, 0,3H/, 4,75 /m,2H/, 4,8 /d,0,3H/, 4,85 /d,0,7H/, 5,25-5,5 /m,3H/, 5,9 /m,lH/, 8,52 /m,2H/, 8,84 /m,lH/ |
| Wzór 29“ | 22 1:2 mieszanina izomerów | D | 1,4/s,lH/, 1,<45/s,2H/, 1,6 /r,lH/, 1,63 /s,2H/, 4,12 /m,lH/, 4,22 /m,lH/, 4,41 i 4,46 /s,lH/, 4,6-4,6 /m,2H/, 4,95 /d,lH/, 5,2-5,5 /m,3H/, 5,9 /m,lH/, 6,95 i 7,05 /s,lH/, 7,28 i 7,36 /s, 1H/ |
| Wzór 30 | 35 dwa izomery | G | 1,38-1,40 /d,3H/, 1,56-1,57 /d, 3H/, 4,20-4,40 /m,2H/, 4,59-4,72 /m,2H/, 4,864,88 /d,0,5H/, 5,045,06 /d,0,5H/, 5,26-5,42 /m,2H/, 5,50-5,62 /m,lH/, 5,82-6,00 /m, 1H/, 7,50-7,86 /m,lH/, 7,90-8,08 /m,lH/, 9,02-9,10 /m,lH/ Widmo w podczerwieni 1800 . cm^ |
| Wzór 31 | 46 | A | 1,34/s,3H/, 1,52/s,3H/, 3,8 /s,3H/, 4,4 /m,lH/, 4,5-4,7 /m, 2H/, 4,9 /d,lH/, 5,2-5,5 /m,3H/, 5,66 /bs,lH/, 5,7-6,0 /m,lH/, 7,0 /dd,lH/, 7,2-7,3 /m,lH/, 7,82/d,lH/ |
Χα - chloroform/octan etylu /9:1/
B - octan etylu/chloroform /^7:3^
C - chloroform/octan etylu /19:1/
D - chloroform/metanol /19:1/
E - chloroform
F - chloroform/octan etylu /1:1/
G - octan etylu °- produktem wyjściowym był aldehyd l-dwuetoksymetyloimidazolo-2-karboksylowy
149 242
Przykład III. Ester allilowy 1,1-dwutlenku kwasu 6-/N-acetylopirolilo-2/-acetoksymetylopenicylano wego.
Do roztworu 210 mg /0,51 mmola/ estru allilowego 1,1-dwutlenku kwasu 6-/N-acetylopirolilo-2/-hydroksymetylopenicylanowego w 3 ml tetrahydrofuranu dodaje się 0,16 ml bezwodnika kwasu octowego oraz 0,2 ml pirydyny i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 24 godzin, po czym rozcieńcza mieszaninę wodą i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Połączone wyciągi odparowuje się, otrzymując 171 mg /75% wydajności teoretycznej/ produktu w postaci kryształów o barwie żółtej.
1H-NMR /CDCI3/ ppm /delta/: 1,4 /s,3H/, 1,6 /s,3H/, 2,15 /s,3H/, 3,55 /s,3H/, 4,15-4,3 /dd, 1H/, 4,4 /s,lH/, 4,6-4,8 /m,3H/, 5,1-6,0 /m,3H/, 6,1-6,6 /m,2H/, 6,6-7,4 /m,2H/.
Przykład IV. Ester allilowy 1,1-dwutlenku kwasu 6-fenyloacetoksymetylopjnicylanowego.
Stosując 1,98 mmola estru allilowego 1,1-dwutlenku kwasu 6-fenylohydroksymetylopenicylanowego i postępując w sposób podany w przykładzie III, przy użyciu 4,2 mmola chlorku acetylu i 0,4 ml pirydyny, wytwarza się 0,7 g /84% wydajności teoretyczne/ estru allilowego 1, 1-dwutlenku kwasu 6-fenyloacetoksymetylopenicylanowego o konsystencji gumy i barwie żółtej.
1H-NMR /CDCh/ ppm /delta/: 1,3 i 1,4 /s,3H/, 1,62 /s,3H/,2,08 i 2,2 /s,3H/, 4,2 /dd,lH/,
4,4 /s,lH/, 4,5 /d,lH/, 4,65 /d,2H/, 6,25 /m,lH/, 7,3 /m,5H/.
Przykład V. Ester allilowy 1,1-dwutlenku kwasu 6-/l-metyIoimidazolilo-2/-acetoksymetylopenicylanowego.
472 mg /1,23 mola/ estru allilowego 1,1-dwutlenku kwasu 6-/l-metyloimidazolilo-2/hydroksymetylopenicylanowego acetyluje się sposobem podanym w przykładzie III, otrzymując 392 mg /75% wydajności teoretyczne/ podanego w tytule związku acetoksylowego w postaci mieszaniny 2 izomerów.
1H-NMR/CDC13/ppm/delta/: l,4/s,5H/, l,5/s,5H/, l,6/s,l,5H/, l,7/s,lH/,2,2/s,3H/,
3,7 /s,l,5H/, 3,75 /s,l,5H/, 4,0-6,0 /m,8H/, 6,3-6,5 /m,lH/, 6,8 /m,lH/, 7,0 /m,lH/.
Przykład VI. A. Sól potasowa 1,1-dwutlenku kwasu/6-a, 8S/-6-pirymidynylo-2/-hydroksymetylopenicylanowego.
300 mg /0,79 mmola/ tego estru allilwoego 1,1-dwutlenku kwasu 6-a-/pirymidynylo-2/hydroksymetylopenicylanowego /otrzymanego sposobem podanym w przykładzie II/, który eluuje się jako pierwszy, rozpuszcza się w 4 ml octanu etylu, dodaje 30 mg tetrakis/trójfenylofosfino/palladu/0/ i 30 mg trójfenylofosfiny i miesza w atmosferze azotu, w celu wytworzenia solwatu /5-10minut/. Następnie dodaje się 1,57 ml/0,79 mmola/2-etylokapronianu potasowego w octanie etylu, miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 20 minut, odsącza i przemywa osad octanem etylu, otrzymując po wysuszeniu 53 mg stałego produktu barwy żółtej. Przesącz traktuje się eterem dwuetylowym, otrzymując drugą partię produktu w postaci osadu /152 g/. Łączna wydajność wynosi 69% wydajności teoretycznej.
'H-NMR, 250 MHz, /DMSO-d6/ ppm /delta/: 1,33 /s,3H/, 1,44 /s,3H/, 3,77 /s,lH/, 3,95 /dd,J = 2,J = 6,1H/, 4,89 /d,J, = 2,1H/, 5,1 /d,J = 6,1H/, 6,33 /s,lH/, 7,48 /t,J = 4,1H/, 8,84 /d,J = 4,2H/.
B. Sól potasowa 1,1-dwutlenku kwasu /6-cr, 8R/-6-/pirymidynylo-2/-hydroksymetylopenicylanowego.
300 mg /0,79 mmola/ estru allilowego 1,1-dwutlenku kwasu 6-a-/pirymidynylo-2/-hydroksymetylopenicylanowego /otrzymanego sposobem podanym w przykładzie II/, który eluuje się jako drugi, przeprowadza się sposobem opisanym w poprzedzającym ustępie w sól potasową, otrzymując 236 mg produktu /79% wydajności teoretycznej/.
1H-NMR, 250 MHz, /DSMO-d6/ ppm /delta/: 1,30 /s,3H/, 1,42 /s,3H/, 3,65 /s,lH/, 4,60 /dd,J = 2,J = 8,1H/, 4,75 /d,J = 2,1H/, 5,15 /d,J = 8,1H/, 7,47 /t,J = 4,1H/, 8,85 /d,J = 4,2H/.
Przykład VII. A. Ester allilowy 1,1-dwutlenku kwasu /6cr, 8S/-6-pirymidynylo-2/acjtoksymetylopenicylano wego.
785 mg /2,1 mmola/ estru takiego jak stosowany w ustępie A przykładu VI rozpuszcza się 4 ml chlorku metylenu, dodaje 0,45 ml /5,6 mmola/piiydyny i 0,53 ml /5,6 mmola/ bezwodnika kwasu octowego i miesza w pokojowej tmperaturze w ciągu 2,5 godzin, po czym rozcieńcza 30 ml chlorku metylenu i ekstrahuje 7 porcjami wody po 60 ml, a następnie suszy nad MgSO4, przesącza i
149 242 odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 813 mg /92%· wydajności teoretycznej/ związku podanego w tytule.
H-NMR /CDCb/ ppm /delta/: 1,4 /s,3H/, 1,6 /s,3H/, 2,2 /s,3H/, 4,45 /s,3H/, 4,45 /dd,lH/, 4,75 /m,2H/, 4,95 /d,lH/, 5,2-5,6 /m,2H/, 5,7-6,3 /m,lH/, 6,45 /d,lH/, 7,35 /t,lH/,
8,85 /d,lH/.
B. Ester allilowy 1,1-dwutlenku kwasu /6cr, 8R/-6-/piiymidynylo-2/-acetoksymetylopenicylanowego.
W sposób analogiczny do opisanego wyżej, przez acetylowanie estru allilowego, takiego jak stosowany w ustępie B przykładu VI, otrzymuje się podany w tytule związek z wydajnością wynoszącą 88% wydajności teoretycznej.
1H-NMR /CDO3/ ppm /delta/: 1,4 /s,3H/, 1,6 /s,3H/, 4,45 /s,lH/, 4,50 /dd,J=l,J = 8,1H/, 4,75 /m,2H/, 4,8 /d,J= 1,1H/, 5,25-5,6 /m,2H/, 5,7-6,3 /m,lH/, 6,4 /d,J = 8,1H/,
7,35 /t,J = 6,1H/, 8,8 9d,J = 6,1H/.
Przykład VIII. A. Sól potasowa 1,1-dwutlenkukwasu /6«,8S/-6-/piiymidynylo-2/-acetoksymetylopenicylano wego.
Roztwór 789 mg /1,86 mmola estru allilowego 1,1-dwutlenku kwasu /6a, 8S/-6-/pirymidynylo-2/-acetoksymetylopenicylanowego w 4 ml octanu etylu poddaje się reakcji opisanej w przykładzie VI, otrzymując 342 mg /43% wydajności teoretyczne/ soli podanej w tytule. Produkt ten oczyszcza się metodą średniociśnieniowej chromatografii cieczowej, eluując wodą z acetonitrylem 9:1 i otrzymuje się produkt, którego czystość określona metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej wynosi 85%.
B. Sól potasowa 1,1-dwutlenku kwasu /6a, 8R/-6-/pirymidynylo-2/-acetoksymetylopenicylanowego.
Roztwór 666 mg /1,57 mmola/ estru allilowego 1,1-dwutlenku kwasu /6a, 8R/-6-pirymidynylo-2/-acetoksymetylopenicylanowego poddaje się reakcji opisanej w poprzedzającym ustępie, otrzymują 339 mg /51% wydajności teoretyczne/ surowego produktu podanego w tytule. Po oczyszczeniu metodą podaną w poprzedzającym ustępie otrzymuje się 162 mg czystego izomeru.
1H-NMR, 250 MHz, /DSMO-de/ ppm /delta/: 1,34 /s,3H/, 1,44 /s,3H/, 2,17 /s,3H/, 3,65 /s,lH/, 4,15 /dd,J = 2,J = 8,1H/, 4,97 /d,J = 2,1H/, 6,27 /d,J = 8,1H/, 7,50 /t,J = 5,1H/, 8,85 /d,J = 5,2H/.
P r z y k ł a d IX. Postępując sposobami podanymi w przykładzie III i stosując jako produkty wyjściowe odpowiednie estry o wzorze 1, wytworzone sposobem podanym w przykładzie II, otrzymuje się związki o wzorze 1, w którym R13 ma znaczenie podane w tabeli 3, R12 oznacza atom wodoru, R oznacza grupę COCH3 i R oznacza rodnik allilowy.
Tabela 3
| R13 | Stereochemia Ce, Ce | Wydajność % | 'H-NMR /CDCb// ppm /delta/ |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Wzór 25 | mieszanina 6-σ, 8S 6-σ, 8R | 100 | 1,43 /s,3H/, 1,63 /s,3H/, 2,25 /s,3H/, 4,51 /m,2H/, 4,79 /m, 2H/, 5,43 /m,2H/, 5,98 /m,lH/, 6,65 /d,lH/, 7,5 /m,3H/, 7,98 /s,lH/, 8,20 /m,2H/ |
| Wzór 27 | mieszanina 60:40 6-σ, 8S 6-σ, 8R | 69 | l,4/s,l,8H/, 1,43 /s,l,2H/, 1,56 /s,l,2H/, 1,62 /s,l,8H/, 2,2 /s,l,2H/, 2,3/s,l,8H/, 4,35 /m,lH/, 4,4 /s,0,6H/, 4,43 /s,0,4H/, 4,78 /d,0,6H/, 4,8 /d,0,4H/, 5,3-5,5 /m,2H/, 5,8-6,05 /m,lH/, 6,3 /m,lH/, 7,45 /d,lH/, 8,82 /d,lH/, 9,25 /m,lH/ |
| 1 | 2 | 3 4 |
| 40:60 | 1,6 /s,l,8H/, 1,65 /s,l,2H/, | |
| 6-σ, 8S | 2,2 /s,l,2H/, 2,26 /s,l,8H/, | |
| 6-σ, 8R | 4,23 /dd,0,4H/, 4,35 /dd,0,6H/, 4,4 /s,0,6H/, 4,45 /s,0,4H/, 4,8 /m,2H/, 4,74 /d,0,6H/, 5,0 /d,0>4H/, 5,35 /m,2H/, 5,9/m,lHZ, 6,45/m,lH/, 8,75 /m,lH/ | |
| Wzór 31 | 92 Lepka ciecz barwy zielonej |
Przykład X. Postępując w sposób podany w przykładzie VI, estry 8-acetoksy-karbomyloksyallilowe opisane w przykładzie V przeprowadza się w sole potasowe o wzorze 1, w którym R13 ma znaczenie podane w tabeli 4, R1ł oznacza atom wodoru, R18 oznacza grupę COOCH3 i R1 oznacza atom potasu.
Tabela 4
| R’3 | Stereochemia Ce, Ce | Wydajność % | 1 H-NMR /D2O/ ppm /delta/ |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Wzór 27 | 65:35 6-σ, 8S 6-σ, 8R | surowa 57 oczyszczona1 chromatograficznie 21 | oczyszczona: 1,45/s,3H/, 1,58 /s,3H/, 1,25 /s,l,05H/, 1,32 /s,l,95H/, 4,25 /s,0,65H/, 4,28 /s,0,35H/, 4,37 /dd,0,65H/, 4,45 /dd,0,35H/, 5,15 /d,0,65H/, 5,2 /d,O,35H/, 6,25 /d,0,65H/, 6,35 /d,0,35H/, 7,73 /m,lH/, 8,85 /m,lH/, 9,15 /m,lH/ |
| Wzór 18 | 6:1 6-σ, 8S 6-σ, 8R | 64 | 1,44/s,3H/, 1,5 /s,3H/, 1,62 /s,3H/, 2,2 /s,0,4H/, 2,24 /s, 2,6H/, 3,8 /s,3H/, 4,27 /s,lH/, 4,4 /dd,lH/, 4,96 /d,lH/, 6,45 /d,0,15H/, 6,5 /d,0,85H/, 7,07 /s,0,15H/, 7,1 /d,0,85H/, 7,16 /s,0,15H/, 7,2 /d,0,85H/. IR/KBr/: 3409, 1786, 1740, 1620 cm1 |
| Wzór 28 | 30:70 6-σ, 8S 6-σ, 8R | surowa 84 43 oczyszczona chromatograficznie | l,3/s,2,lH/, 1,34/s,0,9H/, 1,42 /s,3H/, 2,13 /s,0,9H/, 2,2/s,2,lH/, 3,66/s,0,7H/, 3.7 /s,0,3H/, 4,1 /dd,0,3H/, 4,95 /d,0,7H/, 5,07 /d,0,3H/, 6,24 /d,0,3H/, 6,36 /d,0,7H/, 8.7 /s,2H/, 8,8 /s,0,7H/, 9,83 /s,0,3H/. IR/KBr/: 3468, 1781, 1746, 1623 cm1 |
Chromatografia na kolumnie Cie, to jest z krzemianu monooktadecylowego.
Przykład XI. Sól potasowa 1,1-dwutlenku kwasu 6-/imidazolilo-2/-hydroksymetylopenicylanowego.
141 mg /0,38 mmola/ estru allilowego 1,1-dwutlenku kwasu 6-/imidazolilo-2/-hydroksymetylopenicylanowego /mieszanina izomerów z przykładu II/, 12 mg tetrakis/trójfenylofosfino/palladu/0/, 12 mg trójfenylofosfiny, 0,76 ml /0,38 mmola/ 2-etylokapronianu potasowego i 2ml octanu etylu miesza się w atmosferze azotu w ciągu 1 godziny, po czym odsącza wytworzony osad, otrzymując 143 mg /100% wydajności teoretycznej/ stałego produktu o barwie żółtej. Analiza
149 242 metodą cieczowej chromatografii ciśnieniowej wykazuje, że jest to mieszanina 2 izomerów związku podanego w tytule. Widmo w podczerwieni /KBr/ cm’1: 3382, 1780, 1728, 1615.
Przykład XII. A. Ester benzylowy 1,1-dwutlenku kwasu 6-/2-tiazolilo/-hydroksymetylopenicylano wego.
Roztwór 17,79 g /44 mmole/ estru benzylowego 1,1-dwutlenku kwasu 6-a-bromopenicylanowego w 250 ml bezwodnego tetrahydrofuranu poddaje się reakcji z równomolową ilością bromku metylomagnezowego w temperaturze -78°C, miesza w ciągu 1 minuty, dodaje równomolową ilość 2-formylotiazolu i miesza w ciągu 10 minut. Następnie dodaje się równomolową ilość kwasu octowego, miesza w ciągu 5 minut, wlewa do 500 ml wody i ekstrahuje octanem etylu. Wyciągi płucze się wodą, suszy nad MgSCU i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 16,93 g /89% wydajności teoretycznej/ surowego produktu, który w chromatogramie cienkowarstwowym wykazuje 2 plamy. Produkt ten oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując chloroformem z octanem etylu 96:4. Otrzymuje się 4,72 g izomeru silniej polarnego i 2,98 g izomeru mniej polarnego oraz 0,5 g mieszaniny izomerów. Łączna wydajność wynosi 43% wydajności teoretycznej.
Izomer silniej polarny: 1H-NMR /CDCW ppm /delta/: 1,25 /s,3H/, 1,55 /m,3H/, 4,3 /dd,2H/, 4,45 /s,lH/, 4,65 /bs,lH/, 4,9 /d,lH/, 5,2 /m,2H/, 5,55 /d,lH/, 7,35 /m,6H/, 7,75 /d,lH/.
Izomer mniej polarny: 1 H-NMR/CDCW ppm /delta/: l,2/s,3H/, 1,5/s,3H/, 4,35/m,2H/,
4,75 /d,lH/> 5,1 /m,2H/, 5,55 /d,lH/, 7,2 /m,6H/, 7,6 /d,lH/.
B. Ester dwufenylometylowy 1,1-dwutlenku kwasu 6-/2-tiazolilo/-hydroksymetylopenicylanowego.
W sposób analogiczny do opisanego w poprzedzającym ustępie, stosując 20 milimoli estru dwufenylometylowego 1,1 dwutlenku kwasu 6-a-bromopenicylanowego i po chromatograficznym oczyszczeniu surowego produktu na kolumnie z żelu krzemionkowego, z użyciem chloroformu z octanem etylu jako eluentu otrzymuje się 2,464 g izomeru mniej polarnego i 3,029 g silniej polarnego izomeru związku podanego w tytule.
Izomer silniej polarny:1 H-NMR /CDCW ppm /delta/: 1,06 /s,3H/, 1,52 /s,3H/, 4,1-4,3 /m,lH/, 4,42 /s,lH/, 4,76 /d,lH/, 5,45 /d,lH/, 6,82 /s,lH/, 7,05-7,3 /m,llH/, 7,56 /d,lH/.
Izomer mniej polarny: 1 H-NMR /CDCW ppm /delta/: 1,2 /s,3H/, 1,65 /s,3H/, 4,35 /dd,lH/, 4,55 /s,lH/, 4,83 /d,lH/, 5,05 /dd,lH/, 6,95 /s,lH/, 7,2-7,4 /m,lH/, 7,75 /d,lH/.
Przykład XIII. Postępując w sposób opisany w przykładzie III i stosując odpowiednio podstawione estry 1,1-dwutlenku kwasu 6-R1/CHOH-pjnicylanowego oraz odpowiednie chlorki kwasowe o wzorze R18C1 lub odpowiadające im bezwodniki kwasowe, wytwarza się związki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, a R , R i R mają znaczenie podane w tabeli 5.
Tabela 5
| R1 | r13 | R18 | Stereochemia przy Ce | 1 H-NMR /CDCh/ ppm /delta/ |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| C6H5CH2 z silniej polarnego związku 8-hydroksylowego z przykładu XII.A. | 2-tiazolil | C2H5C/O/- | /R/ | 1,3 /t,3H/, 1,4 /s,lH/, 1.65 /s,lH/, 2,55 /q,2H/, 4,5 /s,lH/, 4,4-4,6 /m,lH/, 4,85 /s,lH/, 5,27 /s,2H/, 6.65 /d,lH/, 7,35 /m,6H/, 7,75 /d,lH/ |
| /C6H5/2CH ze słabiej polarnego izomeru z przykładu ΧΙΙ.Β. | 2-tiazolil | C2H5C/O/- | /S/ | 1,25 /s,3H/, l3/t,3H/, 1,75 /s,3H/, 4.24 /q,2H/, 4,36-4,60 /m,lH/, 4,55 /s, 1H/, 5,02 /d,lH/, 6,43 /d, 1H/, 6,95 /s,lH/, 7,1-7,5 /m,llH/, 7,75 /d,lH/ |
| /C6H5/2CH z silniej polarnego izomeru z przykładu XII.B. | 2-tiazolil | C2H5C/O/- | /R/ | Stały produkt 0 konsystencji piany 0 barwie różowej |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Allil | 2-ttazoltl | Wzór 32 | /S/+/R/ | 1.4 /s,2,lH/, 1,5 /m,0,9H/, 1,6 /s,2,lH/, 1,65 /s,0,9H/, 4.4 /s,0,7H/, 4,5 /0,3H/, 4,5-5,0 /m,4H/, 5,1-6,2 /m, 3H/, 6,9 /d,lH/, 7,4 /m,lH/, 7,8 /d,lH/ |
| Allil | 2-ttazoltl | /CH/CHC/O/- | /S/ mniej polarny 22% wydajności | 1,37 /m,3H/, 1,50 /m,3H/, 1,65 /s,3H/, 1,82 /s,3H/, 2,70 /m,lH/, 4,61 /s,lH/, 4,7 /m,lH/, 4,9 /m,2H/, 5,12 /d,lH/, 5,41 /m,lH/, 5,6 /m, 1H/, 5,8-6,5 /m,lH/, 6,75 /d,lH/, 7,6 /d,lH/, 7,97 /d, 1H/ |
| /R/ silniej polarny 41% wydajności | 1,18/m,3H/, 1,28 /m,3H/, 1,33/s,3H/, 1,52 /s,lH/, 2,6 /m,lH/, 4,3-4,7 /m,5H/, 5,05,4 /m,2H/, 5,45-6,2 /m,lH/, 6,47 /d,lH/, 7,23 /d,lH/, 7,63 /d,lH/ | |||
| C6H5CH2 | 2-ttazoltl | c6h5c/o/- | /S/ mniej polarny | 1,4 /s,3H/, 1,6 /s,3H/, 4,5 /s,lH/, 4,4-4,6 /m,lH/, 5,1 /d,lH/, 5,2 /m,2H/, 6,7 /d, 1H/, 7,2-8,2 /m,12H/ |
| /R/ silniej polarny | 1,3 /s,3H/, 1,6 /s,3H/, 4,5 /s,lH/, 4,6/dd,lH/, 4,86 /d,lH/, 5,2 /s,2H/, 6,85 /d, 1H/, 7,3-7,7 /m,9H/ 7,8 /d, 1H/, 8,15/dd,2H/ |
Przykład XIX. Postępując analogicznie jak w przykładzie I, otrzymano z odpowiednich związków wyjściowych ester benzylowy 1,1-dwutlenku kwasu /6a, 8R/-6-/tiazolilo-2/hydroksymetylopenicylanowego, który sposobem analogicznym do użytego w przykładzie III przeprowadzono w ester benzylowy 1,1-dwutlenku kwasu /6-a, 8R/-6-/tiazolilo-2/benzoiloksymetylopenicylanowego. Po uwodornieniu tego estru w obecności 10% Pd/C otrzymano wolny 1,1-dwutlenek kwasu /6-a, 8R/-6-/tńi^oilkr^^-^l^(^tz^oik^l<s;^m^(^t\llc^f^t^nicylanowego z wydajnością odpowiadającą 57% wydajności teoretycznej.
1H-NMR /DaO/ ppm /delta/: 1,38 /s,3H/, 1,55, /s,3H/, 4,25 /s,lH/, 4,44 /dd,lH/, 5,05 /d,lH/, 6,68 /d,lH/, 7,4 /t,7H/, 7,55 /t,lH/, 7,58 /d,lH/, 7,7 /d,lH/, 7,95 /d,lH/.
Widmo w podczerwieni /KBr/ cm! 3475, 1782, 1729, 1622.
Przykład XV.A. 1,1-dwutlenek kwasu /6-a, 8S/-6-/tiazolilo-2/-etoksykarbonyloksymetylopenicylanowego.
Do roztworu 557 mg /0,954 mmola/ estru dwufenylometylowego 1,1-dwutlenek kwasu /6-a, 8S/-6-tiazoltlo-2/-etkksy·karbonyloksymetylkpenicyΊanowego w 5 ml chlorku metylenu dodaje się 0,62 ml /5,72 mmola/ anizolu, chłodzi do temperatury -5°C, dodaje powoli w ciągu 15 minut mieszaninę 382 mg /2,86 mmola/ bezwodnego chlorku glinowego w 2 ml nitrometanu, a następnie rozcieńcza 50 ml octanu etylowego, dodaje wody i doprowadza wartość pH mieszaniny do 7,5. Warstwę wodną oddziela się, zakwasza do wartości pH = 3, ekstrahuje octanem etylu i z wyciągu odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymaną szklistą pozostałość rozpuszcza się w eterze dwuetylowym, przesącza i do przesączu dodaje heksanu, powodując wytworzenie się osadu. Osad ten odsącza i suszy, otrzymując 211 mg /53% wydajności teoretycznej/ związku podanego w tytule.
H-NMR, 300 MHz, /CDCh/ ppm /delta/: 1,40/t,3H/, 1,53/s,3H/, 1,67/s,3H/, 4,28-4,42 /m,3H/, 4,50 /s,lH/, 4,92 /s,lH/, 6,58 /d,lH/, 7,53 /d,lH/, 7,93 /d,lH/.
Widmo w podczerwieni /KBr/cm1: 3443, 1797, 1754.
B. Stosując izomer /6-a, 8R/ wyjściwoego estru dwufenylometylkwegk, otrzymany metodą podaną w przykładzie IX, w analogiczny sposób wytwarza się izomer /(-a, 8R/, 1,1-dwutlenku kwasu 6-/tiazolilo-2/-etoksy karbonyloksymetylopenicylanowego.
149 242 1 H-NMR, 300 MHz /CDCb/ ppm /delta/: 1,34 /t,3H/, 1,53 /s,3H/, 1,65 /s,3H/, 4,2-4,4 /m,3H/, 4,44 /s,lH/, 5,04 /s,lH/, 6,67 /d,lH/, 7,53 /d,lH/, 7,90 /d,lH/.
Widmo w podczerwieni /KBr/cm 1 3418, 1803, 1750.
Przykład XVI. Stosując jako produkty wyjściowe odpowiednie estry allilowe, wytworzone sposobem podanym w przykładzie XIII i postępując w sposób podany w przykładzie XI wytwarza się związki o wzorze 1, w którym R* 1 oznacza atom potasu, r12 oznacza atom wofoni, a r13 i r1 mają znaczenie podane w tabeli 6.
Tabela 6
| r18 | R1® | Stereochemia przy Ca | 1 H-NMR /D2O/ ppm /delta/ |
| tiazolil | Wzór 32 | /S/ | 1,46 /s,3H/, 1,65 /s,3H/, 4,35 /2s,lH/, 5,2 |
| + | /d,lH/, 7,05 /d,lH/, 7,7-8,0 /m,2H/, 8,7-9,5 | ||
| /R/ | /m,3H/ | ||
| 2-tiazolil | /CH3/2CHC/O/- | /S/ | 1,13 /d,3H/, 1,16 /d,3H/, 1,33 /s,3H/, 1,45 |
| Wydajność 90% | /s,3H/, 2,65 /m,lH/, 3,73 /s,lH/, 4,23 /dd,lH/, 4,93 /d,lH/, 6,50 /d,lH/, 7,85 /m,2H/. Widmo w podczerwieni /KBr/: 3777, 3472, 3447, 3402, 3270, 1783, 1746, 1621 cm\ | ||
| /R/ | 1,17/d,3H/, 1,20/d,3H/, 1,44/s,3H/, | ||
| Wydajność 27% | 2,69 /m,lH/, 3,68 /s,lH/, 4,12 /dd,lH/, 4,93 |
/d,lH/, 6,59 /d,lH/, 7,84 /m,2H/.
Widmo w podczerwieni /KBr/: 3543, 3498, 3437, 3415, 3348, 3270, 3119, 1917, 1783, 1745,
1718, 1619 cm'1
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 6-hydroksymetylopenicylanowego o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę o symbolu Ra lub Rb, przy czym Ra oznacza grupę tetrahydropiranylową, allilową, benzylową, 4-nitrobenzylową, benzhydrylową, 2,2,2-trójchloroetylową lub fenacylową, a Rb oznacza atom wodoru, R18 oznacza atom wodoru lub grupę /C2-Cs/alkanoilową, /C2-Cs/alkoksykarbonylową, pirazynokarbonylową lub benzoilową, jeden z symboli R12 i R13 * * * oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupę winylową, furylową, tienylową,N-metylopirolilową, fenylową, N-acetylopirolilową lub jedną z grup o wzorach 4,5,6,7,8,9 albo 10, przy czym we wzorach 8 i 10 R7 oznacza grupę /Ci-C4/alkoksylową, t oznacza liczbę zero lub 1 i Xi oznacza atom siarki lub grupę o wzorze =NR1\ w którym R11 * * * * * * oznacza atom wodoru lub grupę metylową, zaś R8 * we wzorze 9 oznacza grupę fenylową, przy czym gdy R18 oznacza atom wodoru, grupę /C2-Cs/alkanoilową, /C2-Cs/alkoksykarbonylową lub benzoilową i jeden z symboli R12 iR13 oznacza atom wodoru, wówczas drugi z tych symboli ma wyżej podane znaczenie, lecz z wyjątkiem grupy fenylowej i pirydylowej, albo farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami związków o wzorze 1, w którym grupa oznaczona symbolem R12 lub Rn zawiera zasadowy atom azotu, albo farmakologicznie dopuszczalnych soli kationowych związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, znamienny tym, że związek o wzorze 12, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, lecz z wyjątkiem atomu wodoru, poddaje się reakcji z równomolową ilością halogenku /Ci-C4/alkllomagnezowego w środowisku eterowego rozpuszczalnika, w temperaturze od -80°C do 25°C, a następnie z równomolową ilością aldehydu o wzorze r12r13CO, w którym R i R mają wyżej podane znaczenie, po czym otrzymany związek o wzorze 1, w którymR , R i R mają wyżej podane znaczenie, a R oznacza atom wodoru, ewentualnie acyluje się działając chlorkiem lub bromkiem acylowym o wzorze R18C1 lub R^Br, w których to wzorach R^ ma wyżej podane znaczenie, lecz z wyjątkiem atomu wodoru, albo z bezwodnikiem odpowiedniego kwasu, prowadząc reakcję acylowania w obecności równomolowej ilości aminy trzeciorzędowej, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika organicznego i otrzymując związek o wzorze 1, w którym R , R i R mają wyżej podane znaczenie, a R ma wyżej podane znaczenie, lecz z wyjątkiem149 242 atomu wodoru, a następnie produkt otrzymany w postaci estru ewentualnie przeprowadza się w wolny kwas lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem lub w sól kationową.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję z aldehydem o wzorze Ri2R.i3CO, w którym Ri2 i R13 mają znaczenie podane w zastrz. 1, prowadzi się w temperaturze -78°C, w obecności tetrahydrofuranu lub eteru dwuetylowego.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się aldehyd o wzorze R^R^CO, w którym jeden z symboli R12 i R^3 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupę 2-tiazolilową, pirydazynyl-3-ową lub 4-pirymidynylową.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 12, w którym R1 oznacza rodnik allilowy lub benzylowy, poddaje się reakcji z bromkiem metylomagnezowym i aldehydem o wzorze R R CO, w którym R iR mają znaczenie podane w zastrz. 1.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 12, w którym R1 oznacza rodnik allilowy i związek o wzorze 1, otrzymany w postaci estru allilowego, przeprowadza w związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, sodu lub potasu, poddając ester allilowy o wzorze 1, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, reakcji z katalityczną ilością tetrakis/trójfenylofosfinoopalladu/O/ i trójfenylofosfiny i ewentualnie z równomolową ilością soli sodowej lub potasowej kwasu 2-etylokapronowego.OHR1- Ć •Ń >12CH3CH3COOR1OR3R4-CHWzór 3 W^ór 4 Wzór 5 WZór 6JwXWzór 7Wzór &Wzór 9Wzór WWzór 1QWzór 16Wzór IgWzór 20 Wzór 21COCH3Wzór 22 'NCeHs-N-N rULWzór 23 Wzór 24 Wzór 25NINN.Wzór 29Wzór 26 Wzór 27 Wzór 28Wzór 32Pracownia Poligraficzna UP RP. Nakład 100 egz.Cena 1500 zł
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US57535484A | 1984-01-30 | 1984-01-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL256013A1 PL256013A1 (en) | 1986-10-21 |
| PL149242B1 true PL149242B1 (en) | 1990-01-31 |
Family
ID=24299979
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1985256015A PL147514B1 (en) | 1984-01-30 | 1985-01-29 | Method of obtaining novel derivatives of 6-hydroxymethylphenicillanic acid |
| PL1985256013A PL149242B1 (en) | 1984-01-30 | 1985-01-29 | Method of obtaining novel derivatives of 6-hydroxynethylpenicillanic acid |
| PL1985256014A PL145990B1 (en) | 1984-01-30 | 1985-01-29 | Method of obtaining novel derivatives of 6-methylene-penicillanic acid |
| PL1985251750A PL145130B1 (en) | 1984-01-30 | 1985-01-29 | Method of obtaining novel derivatives of 6-methylenepenicillanic acid |
| PL1985256016A PL149797B1 (en) | 1984-01-30 | 1985-01-29 | Process for preparing novel derivatives of 6-hydroxymethylpenicillanic acid |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1985256015A PL147514B1 (en) | 1984-01-30 | 1985-01-29 | Method of obtaining novel derivatives of 6-hydroxymethylphenicillanic acid |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1985256014A PL145990B1 (en) | 1984-01-30 | 1985-01-29 | Method of obtaining novel derivatives of 6-methylene-penicillanic acid |
| PL1985251750A PL145130B1 (en) | 1984-01-30 | 1985-01-29 | Method of obtaining novel derivatives of 6-methylenepenicillanic acid |
| PL1985256016A PL149797B1 (en) | 1984-01-30 | 1985-01-29 | Process for preparing novel derivatives of 6-hydroxymethylpenicillanic acid |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61109791A (pl) |
| KR (1) | KR880001029B1 (pl) |
| CS (5) | CS248733B2 (pl) |
| DD (3) | DD247678A5 (pl) |
| EG (1) | EG16904A (pl) |
| ES (5) | ES8604972A1 (pl) |
| FI (1) | FI85376C (pl) |
| HU (2) | HU194567B (pl) |
| IL (1) | IL74190A (pl) |
| NO (1) | NO165594C (pl) |
| PL (5) | PL147514B1 (pl) |
| PT (1) | PT79893B (pl) |
| SU (4) | SU1395144A3 (pl) |
| YU (5) | YU44770B (pl) |
| ZA (1) | ZA85682B (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE74359T1 (de) * | 1987-01-27 | 1992-04-15 | Pfizer | 6-beta(substituierte)-(s)hydroxymethylpenicillans|ure und deren derivate. |
| ATE219085T1 (de) | 1997-12-29 | 2002-06-15 | Res Corp Technologies Inc | 2-beta-substituierte-6-alkylidenpenizillansäure derivate als beta-laktamase inhibitoren |
| US6407091B1 (en) | 1999-04-15 | 2002-06-18 | Research Corporation Technologies, Inc. | β-lactamase inhibiting compounds |
| WO2003020732A2 (en) | 2001-07-24 | 2003-03-13 | Alamx, L.L.C. | 7-alkylidene-3-substituted-3-cephem-4-carboxylates as beta-lactamase inhibitors. |
| WO2003087105A1 (en) | 2002-04-04 | 2003-10-23 | Alamx, L.L.C. | INHIBITORS OF SERINE AND METALLO-ß-LACTAMASES |
| GB0711776D0 (en) * | 2007-06-18 | 2007-07-25 | Syngenta Participations Ag | Substituted aromatic heterocyclic compounds as fungicides |
| JP6183053B2 (ja) * | 2012-08-22 | 2017-08-23 | 宇部興産株式会社 | テトラヒドロピラニルピリミジン化合物の製造方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4272439A (en) * | 1978-06-02 | 1981-06-09 | Schering Corporation | 6-(Substituted-hydroxymethylene penams) |
| DE2927004A1 (de) * | 1979-07-04 | 1981-05-27 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Penicillansaeure-1,1-dioxide, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel als arzneimittel |
| US4287181A (en) * | 1979-10-22 | 1981-09-01 | Pfizer Inc. | Derivatives of 6β-hydroxyalkylpenicillanic acids as β-lactamase inhibitors |
-
1985
- 1985-01-28 DD DD85286333A patent/DD247678A5/de unknown
- 1985-01-28 DD DD85286332A patent/DD247677A5/de unknown
- 1985-01-28 ES ES539890A patent/ES8604972A1/es not_active Expired
- 1985-01-28 PT PT79893A patent/PT79893B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-01-28 DD DD272804A patent/DD234015A5/de unknown
- 1985-01-28 SU SU853844124A patent/SU1395144A3/ru active
- 1985-01-29 EG EG54/85A patent/EG16904A/xx active
- 1985-01-29 PL PL1985256015A patent/PL147514B1/pl unknown
- 1985-01-29 CS CS85619A patent/CS248733B2/cs unknown
- 1985-01-29 NO NO850350A patent/NO165594C/no unknown
- 1985-01-29 PL PL1985256013A patent/PL149242B1/pl unknown
- 1985-01-29 HU HU85322A patent/HU194567B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-01-29 ZA ZA85682A patent/ZA85682B/xx unknown
- 1985-01-29 IL IL74190A patent/IL74190A/xx unknown
- 1985-01-29 CS CS856934A patent/CS248748B2/cs unknown
- 1985-01-29 CS CS856932A patent/CS248746B2/cs unknown
- 1985-01-29 HU HU85759A patent/HU194891B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-01-29 FI FI850375A patent/FI85376C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-01-29 CS CS856933A patent/CS248747B2/cs unknown
- 1985-01-29 PL PL1985256014A patent/PL145990B1/pl unknown
- 1985-01-29 PL PL1985251750A patent/PL145130B1/pl unknown
- 1985-01-29 KR KR1019850000547A patent/KR880001029B1/ko not_active Expired
- 1985-01-29 PL PL1985256016A patent/PL149797B1/pl unknown
- 1985-01-29 CS CS856935A patent/CS248749B2/cs unknown
- 1985-01-30 JP JP60016368A patent/JPS61109791A/ja active Pending
- 1985-01-30 YU YU140/85A patent/YU44770B/xx unknown
- 1985-10-31 ES ES548428A patent/ES8702916A1/es not_active Expired
- 1985-10-31 ES ES548426A patent/ES8700860A1/es not_active Expired
- 1985-10-31 ES ES548427A patent/ES8705451A1/es not_active Expired
- 1985-10-31 ES ES548429A patent/ES8704952A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-03-17 SU SU864027101A patent/SU1508961A3/ru active
- 1986-03-17 SU SU864027136A patent/SU1503683A3/ru active
- 1986-03-17 SU SU864027223A patent/SU1396969A3/ru active
-
1987
- 1987-06-25 YU YU1195/87A patent/YU44635B/xx unknown
- 1987-06-25 YU YU1197/87A patent/YU44636B/xx unknown
- 1987-06-25 YU YU1194/87A patent/YU44634B/xx unknown
- 1987-06-25 YU YU1196/87A patent/YU44805B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5789584A (en) | Substituted-pyridinyl cephalosporin antibiotics active against methicillin resistant bacteria | |
| PL129534B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 6-beta-hydroxyalkylpenicillanic acid | |
| SK278845B6 (sk) | D-2-aminoacyl-3-(z)-propenylcefalosporínové derivá | |
| US6066630A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| PL149242B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 6-hydroxynethylpenicillanic acid | |
| US4244965A (en) | Azetidinoyl ethers | |
| FI71739B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 6-beta-jodpenicillansyra och estrar av denna | |
| EP0150984B1 (en) | 6-(substituted) methylenepenicillanic and 6-(substituted) hydroxymethylpenicillanic acids and derivatives thereof | |
| US4215128A (en) | Clavulanic acid derivatives their preparation and use | |
| US4713378A (en) | Penem derivatives | |
| HU203356B (en) | Process for producing new 1-dethia-2-thiacefem-2-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US4735938A (en) | 2-aminothiazolyl-containing β-lactam antibiotics | |
| WO1996038450A1 (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| US4560749A (en) | Cephem-3-imidates and 3-amidines | |
| KR0177900B1 (ko) | 신규한 세팔로스포린계 항생제 | |
| US5698547A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| US4415584A (en) | 3-Oxo-6-oxa-2-azatricyclo 5.4.2. unadecene-4-carboxylate | |
| US4252808A (en) | β-Lactam antibacterial agents, their use in pharmaceutical compositions, the process for their preparation and intermediates for use in that process | |
| US4372946A (en) | Clavulanic acid derivatives their preparation and use | |
| IE41808B1 (en) | Acyl derivatives of clyvulanic acid, methods for their preparation and compositions containing them | |
| PL88959B1 (pl) | ||
| GB2154238A (en) | 2 Imidomethyl-penem derivatives | |
| NO172583B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv penicillansyre-derivater |