PL88959B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych pochodnych cefalosporyny lub penicyliny o wzorze ogólnym 1, w którymMoznacza grupebenzylowa, benzhy- drylowa, trójmetylosililowa, trójchloroetylowa, metoksy- metylowa, benzoilometylowa, lub metoksybenzylowa, (Z) 5 oznacza grupe o wzorze 2 lub grupe o wzorze 3, w którym A oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkanoiloksylowa, karbamyloksylowa, tiokarbamyloksylowa, nizsza N-alki- lokarbamyloksylowa, nizsza N-alkilotiokarbamyloksylo- wa, nizsza N,N-dwualkilokarbamyloksylowa, nizsza N,N- 10 dwualkilotiokarbamyloksylowa, pirydyniowa, alkilopiry- dyniowa, chlorowcopirydyniowa lub aminopirydyniowa, podstawniki G, J i K oznaczaja atom wodoru, grupe nitro¬ wa, metylosulfonylowa, karboksyestrowa, karboksyami- dowa lub cyjano, R, oznacza nizsza grupe alkoksylowa lub 15 nizsza grupe tioalkilowa. % Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym G, J, K, M, (Z) i R, maja wyzej podane znaczenia, wytwarza sie przez poddanie reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 4, w którym G, J, K, M i (Z) maja wyzej 20 podane znaczenie, z czynnikiem aktywujacym a nastepnie z odpowiednim reagentem, w celu podstawienia grupy R, przy atomie wegla, sasiadujacym z atomem azotu imino¬ wego. W przypadku, gdy R, oznacza nizsza grupe alkoksy¬ lowa stosuje sie takie reagenty jak nadtlenek nizszego 25 alkilu, nadtlenek Illrzed.-butylewy nizszego alkilu, ester metylowy kwasu fenylosulfenylowego, metosiarczan orto- metylodwumetylosulfoksoniowy, metosiarczan N-meto- ksypirydyniowy, przy czym trzy ostatnio wymienione zwiazki stosuje sie do wprowadzania grupy metoksylowej. 30 W przypadku gdy R, oznacza nizsza grupe tioalkilowa stosuje sie takie reagenty jak dwusiarczek nizszego alkilu lub halogenek nizszego kwasu alkanosulfenylowego.

Reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku w obecnosci czynnika aktywujacego, którym jest zasada organicznalubnieorganiczna. Mozna stosowac róznezasa¬ dy, miedzy innymi trzeciorzedowe aminy alifatyczne, za¬ wierajace 1-4 atomów wegla, przy czym rodniki alkilowe moga byc takie same lub rózne, na przyklad trójetyloamine lub dwuizopropyloetyloamine. Mozna tez stosowac piry¬ dyne, alkilolit o 1-4 atomach wegla, arylolit, na przyklad Illrz. butylolit lub fenylolit albo wodorek sodowy.

Czynnik aktywujacy dodaje sie do roztworu zwiazku o wzorze 4, znajdujacego sie w obojetnej atmosferze, w ni¬ skiej temperaturze wynoszacej od -100 do -0°C, korzystnie miedzy -100 i -60°C. Ilosc dodawanego czynnika aktywuja¬ cego okresla sie na podstawie wyraznej zmiany barwy.Jest to wskaznik tworzenia .sie aktywnej postaci zwiazku o wzorze 4, której sie nie izoluje ale poddaje nastepnej reakcji bezposrednio w mieszaninie reakcyjnej. Rodzaj stosowanego reagentu zalezy od tego, jaki chce sie wpro¬ wadzic podstawnik.

Wybrany reagent dodaje sie w ilosci w przyblizeniu równomolarnej w stosunku do ilosciaktywnej formy zwia¬ zku o.wzorze 4. Reakcja zachodzi natychmiast, na cowska¬ zuje zmiana barwy. Mieszanine po reakcji doprowadza sie do temperatury od 0°C do pokojowej.

Pochodna metoksylowa otrzymuje sie na drodze bezpo¬ sredniego podstawienia grupy metoksylowej przy atomie wegla sasiadujacym z atomem azotu iminowego. Jest to 88 9593 88959 4 sposób identyczny ze sposobem podanym powyzej, przy czym oczywiscie stosujesie reagenty pozwalajace na wpro¬ wadzenie podstawnika metoksyjowego. Reakcje prowadzi sie w wymienionych wyzej obojetnych rozpuszczalnikach, W obecnosci czynnika aktywujacego. Proces tennazywasie procesem bezposredniej metoksylacji i prowadzony jest przy zastosowaniu, miedzy innymi, nastepujacych reagen¬ tów: nadtlenek dwumetylu, nadtlenek metylowo-IIIrz.- butylowy, ester metylowy kwasu fenylosulfenowego, me- tosiarczan trójmetylosulfoksoniowy lub .metosiarczan N- metoksypirydyniowy.

Podane powyzej okreslenie „nizsza grupa alkilowa", oznacza grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, „nizsza grupa alkanoilowa lub alkoksylowa", oznacza grupe o 1-6 atomach wegla, „nadtlenek", oznaczazwiazek posiadajacy ugrupowanie -0-0-, „dwusiarczek", oznacza zwiazek po¬ siadajacy ugrupowanie -S-S- itp.

Substraty o wzorze ogólnym 4, stosowane do otrzymy¬ wania zwiazków o wzorze ogólnym 1 sa równiez zwiazka¬ mi nowymi. Otrzymuje sie je na drodza reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 5, w którym M i (Z) maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 6, w którym G, J i K maja wyzej podane znaczenie.

Wyjsciowym zwiazkiem o wzorze ogólnym 5 jest kwas 6-aminopenicylanowy lub kwas 7-aminocefalosporanowy, albo ich estry. Symbol (Z) oznacza grupe o wzorze 2, lub grupe o wzorze 3, co odpowiada strukturze penicylin albo cefalosporyn, A i M maja znaczenie podane powyzej.

Zastosowanie symbolu (Z) jest uzasadnione tym, ze kaz¬ dy z duzej ilosci podstawników moze zalezec od tej czesci pierscienia, zarówno wpenicylinach jaki cefalosporynach.

W sposobie wedlug wynalazku atom wegla sasiadujacy z grupa aminowa nie reaguje z podstawnikami z ugrupo¬ wania (Z). Latwo zauwazyc, ze przytoczone przykiady podstawników sa tylko ilustracja najbardziej korzystnych i ze mozna stosowac wiele innych.

Reagent o wzorze 6, stosowany do wytwarzania zwiazku o wzorze 4, jest aldehydem aromatycznym, korzystnie posiadajacym co najmniej jeden podstawnik elektroujem- ny w pozycji orto lub para. Jak z tego wynikaprzynajmniej jedna z grup J, K i G powinna oznaczac grupe nitrowa, grupe metylosulfonylowa, grupe karboksyestrowa lub kar- boksyamidowa, grupe cyjanowa lub podobna, na przyklad metylowa, atom chlorowca. Pozostale dwa podstawniki moga byc równiez jedna z tych grup lub atomem wodoru.

Korzystnym reagentem jest p-nitrobenzaldehyd i benzal¬ dehyd.

Mozna równiez stosowac inne zwiazki zawierajace gru¬ pe karbonylowa, zdolne do tworzenia trwalych pochod¬ nych iminowych, na przyklad aldehydy i ketony takie jak aceton, szesciofluoroaceton, lub chloral, mozna tez stoso¬ wac policykliczne aldehydy aromatyczne zawierajace 2-3 nasycone skondensowane pierscienie.

Wyjsciowy zwiazek o wzorze 5 i aldehyd aromatyczny o wzorze 6 miesza sie w ilosciach wprzyblizeniurównomo- lowych, w obojetnym rozpuszczalniku takim jak etanol, dioksan, acetonitryl, dwumetyloformamid, dwumetylosul- fotlenek, benzen, toluen, chlorek metylenu, chloroform i podobne. Reakcja przebiega latwo w zakresie temperatur od pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.

Poniewaz kondensacja jest reakcja odwracalna a jednym z produktów jest woda, nalezy ja usuwac ze srodowiska stosujac dowolna ze znanych metod na przyklad destylacje azeotropowa, sita molekularne, dodatek weglanu potasu, siarczanu magnezu lub estru kwasu borowego. Wybór metody zalety od parametrów poszczególnych reakcji. Po . zakonczeniu kondensacji odparowuje sie rozpuszczalnik i izoluje pochodna iminowa o wzorze 4, W nastepnym etapie podstawia sie grupe R, przyatomiewegla sasiaduja- cym z atomem azotu iminowego.

Nowe zwiazki o wzorze 1 i 4 stosuje siedo otrzymywania cennych antybiotyków aktywnych przeciw bakteriom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym. Zacylowane przy gru¬ pie aminowej zwiazki o wzorze 1 stanowia antybiotyki o zwiekszonej aktywnosci przeciw bakteriom Gram-ujem¬ nym i wykazujace opornosc na dzialanie p-lektamazy.

• Zwiazki te sa aktywne in vivo przeciwko Proteus morganii oraz nastepujacym bakteriom: Escherichia coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Klebsiella Pneumoniae AD, Klebsiella pneumoniae B, Salmonella schottmuelleri i Pa- racolobactrum arizoniae. Specyficzna aktywnosc zalezy od struktury zwiazku. Nie wszystkie zwiazki wykazuja aktywnosc przeciw wszystkim wymienionym drobnous¬ trojom.

Ze zwiazku o wzorze 1 mozna otrzymac zwiazek o wzo¬ rze 7 w reakcji z amina w obecnosci katalizatora kwasowe¬ go. W charakterze aminy stosuje sie hydrazyne lub jej pochodne takie jak fenylohydrazyna lub 2,4-dwunitrofe- nylohydrazyna. Katalizatorem kwasowym moze byc zwykly mocny kwas organiczny lub nieofganiczny, na przyklad kwas solny lub p-toluenosulfonowy. Korzystna kombinacja jest chlorowodorek aniliny, który spelnia funkcje zarówno zasady jak i kwasu. Mozna równiez stoso¬ wac 2,4-dwunitrohydrazyne z kwasem p-toluenosulfono- ' wym. Reakcje prowadzi sie w takich warunkach by nie za¬ chodzila hydroliza lub rozerwanie pierscienia, korzystnie w nizszym alkoholu alifatycznym o 1-5 atomach wegla, ta¬ kim jak metanol lub etanol; mozna takze stosowac inne rozpuszczalniki, na przyklad dwumetoksyetan lub dwu- metyloformamid. Proces przebiega w temperaturze oto¬ czenia. Stosunek ilosci zasady i kwasu zalezy od typu al¬ dehydu o wzorze 6 i typu aminy, gdyz reakcja odtwarza¬ nia grupy aminowej jest reakcja równowagi, stad dobór stosunku reagentów musi byc indywidualny. *o Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku oraz sposoby przygotowania substratów.

Przyklad I. Kwas3-karbamyloksymetylo-7-aminode- cefalosporanowy.

Stosujac znane sposoby kwas 7-aminodecefalosporano- 45 wy poddaje sie reakcji z azydkiem Illrz.-butylokarbonylo- wym otrzymujac pochodna 7-IIIrz.-butoksykarbonylowa, która z kolei poddajesie dzialaniu acetyloesterazy cytruso¬ wej w wodnym roztworze buforu fosforanowego o wartosci pH = 6,5-7, wciagu 15 minut i izolujekwas 3-hydroksyme- fto tylo-7(-IIIrz.-butoksykarbonylo)aminodecefalosporano- wy z mieszaniny reakcyjnej.

Do zawiesiny 0,2 g kwasu 3-hydroksymetylo-7(-IIIrz.- •; butoksykaibonylo)aminodecefalosporanowego w 5 ml acetonitrylu, ochlodzonej do temperatury 0°C 55! _ i umieszczony w atmosferze azotu, dodaje sie 0,15 ml : izocyjanianu chlorosulfonylu. Calosc miesza sie w cia¬ gu 70 minut i odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem do sucha. Do pozostalosci dodaje sie 10 ml oc- 60; tanu etylu i 10 ml 0,1 buforu fosforanowego i kory¬ guje pH warstwy wodnej do wartosci 1,6 n nastepnie calosc miesza sie w ciagu 2,5 godziny w temperaturze pokojowej. Przy pomocy wodnego roztworu fosfo- | ranu trójpotasowego pH doprowadza sie do wartosci 888959 i oddziela warstwe wodna. Pozostalosc organiczna ekstra¬ huje sie powtórnie przy pomocy 10ml buforu fosforanowe¬ go przy wartosci pH = 8. Polaczone fazy wodne zakwasza sie do wartosci pH = 2,l, przy pomocy kwasu solnego i ekstrahuje dwukrotnie octanem etylu. Ekstraktyoctano¬ we suszy sie nad siarczanem sodowym i zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymujac 0,055 g pozostalosci, która przemywa sie eterem uzyskujac kwas 3-karbamyloksyme- ty]o-7p-(IIIrz.-butoksykarbonylo)aminodecefalosporano- wy w postaci zóltego osadu. 0,5 g kwasu 3-karbamyloksymetylo-7P-(IIIrz.-butoksy- karbonylo)aminodecefalosporanowego w 3,5 ml anizolu miesza sie w temperaturze 0°C w ciagu 5 minut z 2 ml kwasu trójfluorooctowego. Mieszanine reakcyjna zagesz¬ cza sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac kwas 3-karpamyloksymetylo-7-aminodecefalosporanowy, któ¬ ry nastepnie sie oczyszcza krystalizujac z wody przy war¬ tosci pH = 2.

Przyklad II. Estertrójmetylosililowy kwasu3-karba- myloksymetylo-7-aminodecefalosporanowego.

Mieszanine 0,5 mg kwasu 3-karbamyloksymetylo-7- aminodecefalosporanowego w 2 ml szesciometylodwusila- zanu i 8 ml chloroformu miesza sie w ciagu nocy ogrzewa¬ jac pod chlodnica zwrotna i chroniac przed wilgocia.

Chloroform i nadmiar szesciometylodwusilazanu odparo¬ wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc zawie¬ ra ester trójmetylosililowy kwasu 3-karbamyloksymetylo- 7-aminodecefalosporanowego.

Przyklad III. Kwas3-pirydyniometylo-7-aminodece- falosporanowy.

Zwiazek ten otrzymuje sie dzialajac na cefalosporyne C pirydyna a nastepnie poddajackwasnej hydrolizie, w po- sób opisany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3117126.

Przyklad IV. Ester benzhydrylowy kwasu 7-aminode- cefalosporanowego. 272 mg kwasu 7-aminocefalosporanowego miesza sie w ciagu 5 minut, w temperaturze 25°C, w 7 ml dioksanu z 170 mg jednowodnego kwasu p-toluenosuflonowego.

Nastepnie dodaje sie 2 ml metanolu, odparowuje rozpusz¬ czalniki pod zmniejszonym cisnieniem oraz dwukrotnie odparowuje z dioksanem. Dodaje sie 8 ml dioksanu i 290 mg dwufenylodwuazometanu. Po zakonczeniu wydziela¬ nia sie azotu rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a pozostalosc miesza sie z 10 ml chlor¬ ku metylenu i 10 ml wody zawierajacej fosforan dwupota- sowy w ilosci wystarczajacej by pH doprowadzic do war¬ tosci 8. Warstwy rozdziela sie i warstwe wodna ekstrahuje dwukrotnie chlorkiem metylenu. Polaczone ekstrakty or¬ ganiczne suszy sie nad siarczanem sodowym, saczy i zateza otrzymujac oleiste krysztaly. Po przemyciu eterem otrzy¬ muje sie 150 mg (35%) stalego estru benzhydrylowego kwasu 7-aminocefalosporanowego o temperaturze topnie¬ nia 110-115°C.

W podobny sposób otrzymuje sie $ster benzhydrylowy. lub inne estry kwasu 3-karbamyloksymetylo-7-aminode- cefalosporanowego oraz kwasu 3-pirydyniometylo-7-de- cefalosporanowego.

Przyklad V. Ester benzyhydrylowy kwasu 7-(p-nitro- benzylidenoamino)cefalosporanowego.

Mieszanine zawierajaca 438 mg estru benzhydrylowego kwasu 7-aminocefalosporanowego, 151 mg p-nitrobenzal- dehydu oraz 5 ml chlorku metylenu i 0,2-0,5 g siarczanu magnezu miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 0,5 godziny. Po przesaczeniu i zatezeniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie produkt, zidentyfikowany meto- ' da magnetycznego rezonansu jadrowego jako pochodni p-nitrobenzylidenoaminowa, która stosuje sie do dalszej przeróbki bez oczyszczania.

W podobny sposób otrzymuje sie nastepujace iminopo-« chodne: ester benzhydrylowy kwasu 7-(p-metylosulfony- lobenzylidenoamino)cefalosporanowego, ester benzhy¬ drylowy kwasu 7-(o-nitrobenzylidenoamino)cefalospora- nowego, ester benzhydrylowy kwasu 7-(o,p-dwunitroben- zylidenoamino)cefalosporanowego, ester benzhydrylowy kwasu 7-(p-cyjanobenzylidenoamino)cefalosporanowego, oraz ester benzhydrylowy kwasu 7-(p-benzylidenoamino) cefalosporanowego. Stosuje sie odpowiednio naste¬ pujace aldehydy aromatyczne: p-metylosufonyloben- zaldehyd, o-nitrobenzaldehyd, o,p-dwunitrobenzalde- hyd, p-cyjanobenzaldehyd oraz benzaldehyd.

Inne estry otrzymywane wedlug przykladu V mozna stosujac powyzsze postepowanie przeksztalcac w pochod¬ ne iminowe.

Przyklad VI. Ester benzhydrylowy kwasu 7-benzyli- denoamino-7-metoksy-3-karbamylometylodecefalospo* ranowego.

Do 527 mg estru benzhydrylowego kwasu 7-benzylide- noamino-3-karbamylornetylodecefalosporanowego (przy- klad V) rozpuszczonego w 20 ml suchego czterowodorofu- ranu dodaje sie w temperaturze -78°C i w atmosferze azotu 0,435 ml 2,3 m fenylolitu, a nastepnie 62 mg nadtlenku dwumetylowego i pozwala sie mieszaninie reakcyjnej osia¬ gnac w czasie 1 godziny temperature pokojowa. Po tym czasie dodaje sie 150 ml benzenu zawierajacego 0,1 ml kwasu octowego. Roztwór przemywa sie woda, suszy nad MgS04, saczy i odparowuje. Surowy produkt poddaje sie rozdzialowi na zelu krzemionkowym stosujac do elucji mieszanine chloroform-octan etylu w stosunku 25:1 i otrzymuje ester benzhydrylowy kwasu 7-benzylideno- amino-7-metoksy-3-karbamylometylodecefalosporano- wego.

W podobny sposób otrzymuje sie pochodne zawierajace w pozycji 7 grupe metoksylowa stosujac 104 mg nadtlenku 40 metylotrzeciorzedobutylowego i 140 mg metylofenylosul- fonianu lub 221 mg metosiarczanu N-metoksypirydynio- wego.

Analogicznie, stosujac nadtlenki nizszych alkili otrzy¬ muje sie rózne pochodne podstawione w pozycji 7 odpo- 45 wiednia grupa alkoksylowa, na przyklad stosujacnadtlen¬ ki: dwuetylowy, dwuizypropylowy i dwupentylowy otrzy¬ muje sie odpowiednie estry benzhydrylowe kwasu 7-p-ni- trobenzylidenocefalosporanowego podstawione w pozycji 7 grupa etoksylowa, izopropoksylowa i pentoksylowa. 50 Stosujac w powyzszej reakcjidwusiarczki nizszych alki¬ li otrzymuje sie analogicznie pochodne tioalkilowe na przyklad wychodzac z dwusiarczku: dwumetylowego, dwuetylowego, dwuizopropylowego i dwu-n-butylowego otrzymuje sie odpowiednie estry benzhydrylowe kwasu 55 7-p-nitrobenzylidenoaminocefalosporanowego podsta¬ wione w pozycji 7 grupa metylo-, etylo-, izopropylo lub n-butylotiolowa.

Zwiazki alkilotio otrzymujesie równiez stosujacchlorek alkilosulfenylu (grupa alkilowa oznacza nizszy alkil). 60 Chlorek metanosulfenylu otrzymuje sie wedlug meto¬ dy opisanej przez Douglass'a i wspólpracowników w J.

Org. Chem. 25,221,1960 r. z chloru i dwusiarczku metylo¬ wego, Do 200 mg estru benzhydrylowego kwasu 7-p-ni- trobenzylidenoaminocefalosporanowegododajesie w tem- 65 peraturze -78°C 0,2 ml 2,3 m fenylolitu w 2,0 ml czterohy-88959 7 drofuranu a nastepnie wkrapla sie równowazna ilosc des¬ tylowanego chlorku metanosulfenylu. Po zakonczeniu rea¬ kcji barwa mieszaniny staje sie jasniejsza. Po osiagnieciu przez mieszanine reakcyjna temperaturypokojowej odpa¬ rowuje sie szybko pod zmniejszonym cisnieniem rozpusz¬ czalnik, do uzyskania pozostalosci o konsystencji gumy, która rozpuszcza sie w benzenie. Roztwór benzenowy prze¬ mywa sie kolejno roztworem fosforanu dwupotasowego, fosforanu jednosodowego, woda, suszy nad MgS04, s§czy i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymujac gumowata pozostalosc. Gumowata po¬ zostalosc przemywa sie kilkakrotnie czterochlorkiem we¬ gla i oczyszcza metoda preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na czterechplytkacho wymiarach 1000 |i, 20 cm na 20 cm pokrytych zelem krzemionkowym, stosujac jako uklad rozwijajacy 5% octan etylu w chloro¬ formie. Po wyizolowaniu otrzymuje sie 57,4 mg estru benzhydrylowego kwasu 7-p-nitrobenzylidenoamino-7- metylotiocefalosporanowego. Badania magnetyczne rezo¬ nansu jadrowego w CDC13 wykazaly nastepujace sygnaly mierzone w Hz w dól pola od wzorca czterometylosilanu: 525 (1H), 495, 487, 434, 468 (4H); 437 (5H); 370 (1H); 308, 295, 288, 274 (2H); 304 (1H); 225, 207, 203, 184 (2H); 135 (3H);119(3H).

Przyklad VII. Esterbenzhydrylowykwasu7-benzyli- denoamino-7Hmetoksy-3-karbamyloksymetylodecefalo- sporanowego.

Do roztworu 527 mg estru benzhydrylowego kwasu 7^benzylidenoamino-3-karbamyloksymetylodecetalospo- ranowego w 20 ml suchego czterowodorofuranu ochlodzo¬ nego do temperatury -78°C i umieszczonego w atmosferze azotu dodaje sie 0,435 ml 2,3 n fenylolitu i po podniesieniu sie temperatury do -50°C dodaje sie swiezo przygotowana mieszanine O-metylo-dwumetylometosiarczanu sulfoo- ksoniowego (CH3)2+SOCH30S02CH2 w dwumetylosulfot- lenku (1:1) oraz szesciometyloamid kwasu fosforowego.

.Odczynnik ten przygotowuje siew sposóbnastepujacy: 252 mg siarczanu dwumetylowego rozpuszcza sie w 25 ml suchego dwumetylosulfotlenku i pozostawia na okres trzech godzin. Nastepnie dodaje sie 25 ml szesciometyloa- midu kwasu fosporowego i odczynnik stosuje sie natych¬ miast do dalszych reakcji. Mieszanine reakcyjna miesza sie w czasie 10 minut w temperaturze -50°C i ogrzewa do temperatury pokojowej. Nastepnie dodaje sie 200 ml ben¬ zenu i roztwór przemywa sie szesciokrotnie woda, suszy nad MgSO<, saczy i odparowuje otrzymujac ester benzhy¬ drylowy kwasu 7-benzylidenoamino-7-metoksy-3-karba- myloksymetylodecefalosporanowego.

Przyklad VIII. Esterbenzylowy kwasu 6-p-nitroben- zylidenoaminopenicylanowego.

Ester benzylowy kwasu 6-aminopenicylanowego otrzy¬ muje sie w i akcji z fenylodwuazometanem wedlug ogólnej metody podanej w przykladzie IV.Ester benzylowy kwasu 6-p-nitrobenzylidenoaminopenicylanowego otrzymuje sie w reakcji z p-nitrobenzaldehydem ogólna metoda podana w przykladzie V. Zwiazek ten wykazuje temperature to¬ pnienia 90-92°C. Analiza widma magnetycznego rezonan¬ su jadrowego i widma podczerwieni wykazuje strukture zwiazku wymienionego w tytule.

Przyklad IX. Ester benzylowy kwasu6-metoksy-6-p- nitrobenzylidenoaminopenicylanowego.

Do umieszczonego watmosferze azotu i ochlodzonego do temperatury -78°C roztworu 110 mg estru benzylowego kwasu 6-p-nitrobenzylidenoaminopenicylanowego w 4 ml czterowodorofuranu dodajesie 0,109 ml 2,3 n fenylolitu. Po 8 utworzeniu sie przejsciowego zwiazku podstawionego w pozycji 6 atomem litu, co poznaje sie po niebieskim zabarwieniu, dodaje sie nadtlenek dwumetylowy w 5 ml dwumetyloformamidu i mieszanine ogrzewa do tempera- tury 25°C. Po uplywie 20 minut otrzymuje sie ester benzy¬ lowy kwasu 6-metoksy-6-p-nitrobenzylidenoaminopeni- cylanowego z wydajnoscia ilosciowa.

Ester benzylowy kwasu 6-p-nitrobenzylidenoamino-6- metylotiopenicylanowego otrzymuje sie wedlug sposobu opisanego w przykladzie VI dzialajac chlorkiem metano¬ sulfenylu na ester benzylowy kwasu 6-p-nitrobenzylide- noaminopenicylanowego. Otrzymany produkt (139 mg w stosunku do 100 mg substratu) wykazuje nastepujace sygnaly w widmie magnetycznego rezonansu jadrowego: 521 (1H); 492, 484, 476 (4H); 437 (5H); 331 (1H); 309 (2H); 226 (1H); 134 (3H); 91 (3H); oraz 84 (3H). Polozenie sygna¬ lów mierzy sie w Hz w dól pola w stosunku do wzorca czterometylosilanu.

Przyklad X. Ester benzylowy kwasu 6-karbometoksy- 6-p-nitrobenzylidenoaminopehicylanowego.

Zwiazek ten otrzymuje sie wedlug metody opisanej w przykladzie VII. Do roztworu 9,5 g estru benzylowego kwasu 6-p-nitrobenzylidenoaminopenicylanowego w 95 ml acetonitrylu dodaje sie 2,99 ml N,N-dwuizopropylo- etyloaminy. Dodanie aminy powoduje powstanie koloru szmaragdowo-zielonego. Nastepnie dodaje sie 13,4 ml swiezo destylowanego chloromrówczanu metylu. Po mie¬ szaniu trwajacym okolo 5 minut zabarwienie mieszaniny reakcyjnej zmienia sie na brazowe. Nastepniechlodzi sie ja na lazni lodowej i wkrapla 13,4 ml pirydyny, a nastepnie ml wody. Po zakonczeniu wydzielania sie gazu mieszani¬ ne reakcyjna ekstrahuje sie octanem etylu, przemywa wo¬ da i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siar¬ czanem magnezu i odparowuje do sucha otrzymujac lig surowej oleistej pozostalosci. Surowy zwiazek poddaje sie rozdzialowi chromatograficznemu na kolumniechromato¬ graficznej wypelnionej 300 g zelu krzemionkowego zawie¬ szonego w benzenie. Otrzymuje sie 4,6gestru benzylowego kwasu 6-karbometoksy-6-p-nitrobenzylidenoaminopeni- 40 cylanowego. Do elucji stosuje sie 10% mieszanine, eter/ benzen. M.I. = 497 zostalo wyliczone na podstawie chroma¬ tografii cienkowarstwowej i magnetycznego rezonansu ja¬ drowego.

Ester benzylowy kwasu 6-karbobenzoksy-6-p-nitro- 45 benzylidenoaminopenicylanowego otrzymuje sie w reakcji estru benzylowego kwasu 6-p-nitrobenzylidenoaminope- nicylanowego z chloromrówczanem benzylu. Otrzymuje sie 562 mg z 1 g zwiazku wyjsciowego. Struktura tego zwiazku zostala ustalona na podstawiewidma magnetycz- so nego rezonansu jadrowego.

W taki sam sposób otrzymuje sie inne pochodne penicy¬ lin stosujac do reakcji analogiczne w stosunku do zwiaz¬ ków opisanych w przykladzie VII zwiazki z szeregu peni¬ cylin. 5S Przyklad XI.Odtworzenie zwiazków 7-aminowych ze zwiazków 7-aminowych bedacych produktami z przykla¬ dów VI i VII.

Odtworzenie grupy aminowej w pozycji 7 we wszystkich zwiazkach opisanych w powyzszych przykladach przepro- 60 wadza sie na drodze reakcji równomolarnych ilosci tych zwiazków z chlorowodorkiem aniliny w metanolu, w tem¬ peraturze pokojowej mieszajac w czasie 1-24 godzin. Moz¬ na równiez uzywac inne nizsze alkohole na przyklad eta¬ nol. Etanol odparowuje sie pod cisnieniem okolo 0,1 65 mmHg, a pozostalosc rozpuszcza sie w eterze dwuetylo-88 959 wym. Po uplywie okolo 1 godziny pozostalosc zaczyna krystalizowac. Wydzielone krysztaly zawiesza sieweterze, saczy i kilkakrotnie przemywa, a nastepnie rozpuszcza w 10 ml buforu fosforanowego o pH ¦ '¦ 8. Mieszanine te ekstrahuje sie trzykrotnie eterem. Polaczone ekstrakty eterowe suszy sie nad siarczanem magnezu, saczy, odparo¬ wuje i poddaje rozdzialowi chromatograficznemu na zelu krzemionkowym. Do elucji stosuje sie mieszanine chloro- form-octan etylu w stosunku 4:1. Pochodna 7-aminówa izoluje sie i identyfikuje.

Inna metoda odtworzenia grupy aminowej we wszyst¬ kich produktach otrzymanych w przykladach VI-VII jest reakcja danego zwiazku z 2,4-dwunitrofenylohydrazyna w roztworze alkoholowym i w obecnosci kwasu. W analo¬ giczny sposób jak w podanych ponizej przykladach dla konkretnych zwiazków otrzymuje sie wszystkie inne po¬ chodne 7-aminowe ze zwiazków iminowych opisanych w powyzszych przykladach.

A. Ester benzhydrylowy kwasu 7-metoksy-7-aminoce- falosporanowego.

Roztwór 100 mg sproszkowanej 2,4-dwunitrofenylohy- drazyny i 85,5 mg jednowodnego kwasup-toluenosulfono- wego w 3 ml absolutnego etanolu miesza sie w czasie 30 minut. Do tego roztworu dodaje sie roztwór 304 mg estru benzhydrylowego kwasu 7-metoksy-7-p-nitrobenzylide- noaminocefalosporanowego w 3 ml etanolu i 0,5 ml chlorku metylenu. Calosc miesza sie w czasie 30 minut, saczy i odsaczony osad przemywa sie etanolem. Przesacz,odparo¬ wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem lub ponizej tempe¬ ratury pokojowej. Otrzymany osad przemywa sio kilka¬ krotnie eterem i suszy w strumieniu azotu. Otrzymana sól p-toluenosulfonowa estru benzhydrylowego kwasu 7-me- toksy-7-aminocefalosporanowego przekszlalca sie w wol¬ na zasade w nastepujacy sposób: Do roztworu 22 mg fosforanu dwupotasowego w dwóch ml wody, 3,5 ml eteru i 0,5 ml octanu etylu dodaje sie 100 mg soli p-toluenosulfo- nowej estru benzhydrylowego kwasu 7-metoksy-7-amino- cefalosporanowego i wstrzasa sie kilka minut. Po rozdzie¬ leniu faz warstwe wodna ekstrahuje sie eterem. Polaczone fazy organiczne suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezu i zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem otrzy¬ mujac gumowata pozostalosc. Produkt jest przemywany przez kilkakrotne rozpuszczenie w malej objetosci chloro* formu i przez odparowywanie pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Analiza widmowa w podczerwieni i magnetycznego rezonansu jadrowego wykazuje struktureodpowiednia dla estru kwasu 7-metoksy-7-aminoeefalosporanowego.

Analogicznie postepuje sie z pochodnymi penicyliny.

Claims (3)

Zastrzezenia patentowe -<>

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych cefalospo- ryny lub penicyliny o wzorze ogólnym 1, wktórym Mozna¬ cza grupe benzylowa, benzhydrylowa, trójmetylosililowa, trójchloroetylowa, metoksymetylowa, benzoilometylowa lub metoksybenzylowa, (Z) oznacza grupe o wzorze 2 lub 15 grupe o wzorze 3, w którym Aoznacza atomwodoru, nizsza grupe alkanoiloksylowa, grupe karbamyloksylowa, tio- karbamyloksylowa, nizsza N-alkilokarbamyloksylowa, nizsza N-alkilotiokarbamyloksylowa, nizsza -N,N- dwualkilokarbamyloksylowa, nizsza N,N-dwualkilotio- 20 karbamyloksylowa, pirydyniowa, alkilopirydyniow,a, chlorowcopirydyniowa lub aminopirydyniowa, G, J i K oznaczaja atom wodoru, grupe nitrowa, metylosulfo- nylowa, karboksyestrowa, karboksyamidowa lub cyjano, R, oznacza nizsza grupe alkoksylowa lub nizsza grupe 25 tioalkilowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym G, J i K, M i (Z) maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z czynnikiem aktywujacym, a nastepnie z jednym z nastepujacych reagentów: nadtlenkiem nizsze¬ go alkilu, nadtlenkiem IIIrzed.,-butylowym nizszego alki- 30 lu, estrem metylowym kwasu fenylosulfonylowego, meto- siarczanem ortometylodwumetylosulfoksoniowym, meto- siarczanem N-metoksypirydyniowym, przy czym trzy os¬ tatnie reagenty sluza do wprowadzania grupy metoksylo- wej, dwusiarczkiem nizszego alkilu lub halogenkiem niz- 35 szego kwasu alkanosulfenylowego, po czym wyodrebnia sie produkt reakcji.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako czynnik aktywujacy stosuje sie zasady organiczne lub nieorganiczne. 40

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako czynnik aktywujacy stosuje sie wodorek sodowy, fenylolit lub Hlrzed.-butylolit.88959 6 R K-G>CH-Nf-TSN «z» i COOM C-(CH3)2 TU / VCH Wzór2 I C-CH2A Q Wrór 3 K-G$-CH=N-rYS\ H< COOM s G ^t^ (Z) K^-CHO COOM HzorS HiN-i-A. .*, COOM 3 f . - ¦ ¦ ¦ - Sklad wykonano w DSP, zam. 6730 Druk w UP PRL, naklad 125 + 20 egz. Cena zl 10,-