Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych kwasów acyloaminocefemokarboksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R2 i R3 oznaczaja wodór lub nizsze rodniki alkilowe, przy czym R1 i R2 razem moga równiez tworzyc ewentualnie podstawiony rodnik alkilenowy, R4 oznacza liniowy lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, ewentualnie przerwany przez heteroatomy rodnik cykloalkilowy o 3-7 atomach wegla, X oznacza pojedyncze wiazanie albo grupe NH, A oznacza ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy lub tienylenowy I Y oznacza pojedyncze wiazanie albo tlen, oraz ich fizjologicznie tolerowanych soli.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze kwas 7-amino-A3-cefemokarbo|jCsylowy-4 o ogólnym wzorze 2, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, korzystnie w postaci soli, albo ich estrów, poddaje sie reakcji z kwa¬ sem karboksylowym o ogólnym wzorze 3, w którym R1, R2, R3, X, A i Y maja wy zej podane znaczenie w szczegól¬ nosci w postaci pochodnej zdolnej do reakcji wobec grupy aminowej, albo soli takiego zwiazku, który ewentual¬ nie chroniona grupe karboksylowa ponownie uwalnia i otrzymany zwiazek przeprowadza sie ewentualnie w sól fizjologicznie tolerowana.Jesli R1, R2 i R3 oznaczaja rodnik alkilowy, aktualnie sa tutaj prostolancuchowe lub rozgalezione rodniki alkilowe o 1—5 atomach wegla, przy czym korzystnie suma atomów wegla w rodnikach R1, R2 \ R3 nie powinna byc wieksza niz 8, Podstawnik R4 moze r*p. oznaczac metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, pentyl, cyklopropyl, cyklobutyi, cykiopentyi, czterowodorofurany! lub czterowodorotienyl. ¦ Rodniki alkilenowe, które moga byc utworzone z rodników Ri i R^ stanowia w szczególnosci takie, które zawieraja 2-4 atomy wegla. Jako podstawniki rodnika alkllenowego mozna np. wymienic maloczastkowe rodnski alkilowe o 1-4 atomach wegia które ze swej strony moga byc równiez zamkniete w pierscien, ewentualnie przerwany przez heteroatom, korzystnie atom tlenu. Równiez niezamkniete w pierscien podstawniki alkilowe rodnika alkilenowego moga zawierac heteroatom, korzystnie atom tlenu.2 91741 Podstawnik A oznacza w szczególnosci rodnik 1,4*fenylenowy lub 2,5-tienylenowy, pr2y czym rodniki to moga byc znów podstawione np. maloczasteczkowym o 1-4 atomach wegla, alkllem, alkoksylem lub chlorow¬ cem, korzystnie chlorem* ¦ W sposobie wedlug wynalazku jako substancje wyjsciowe stosuje sie zwlaszcza nastepujaca zwiazki o wzorze 3: kwas 4-amidynofenylooctowy, kwas 4-N*metyloamidynofenylooctowy, kwas 4-N,N^wumetyloaml- dynofenylooctowy, kwas 4-N,N'«lwumetyloamidynofenylooctowy, kwas 4-N,NM^tróJmityloamidynofenylooc- towy, kwas 4*N*etyloamldynofenylooctowy, kwas 4*N,N'-dwupropyloamldynofanyloootowy, kwes4*N-N'-penty- loemidynofenylooctowy, kwas 4^#N)-finylo- octowy, kwas 4-(1,4,B,6-czt»rowodoro-2-plrymidylo)-fenylooctowy, kwas 4-(1-metyl0-1,4,B,8*meitModoro-2-pi* rymldylo)-fenylooctowy, kwas 4-(8#B43ls)-2-rnetoksyetylo)-1,4,B#6H;zt»rowodorx)*2-plrymidyio)'fenylóoctowyr kwas 4-(1,5*dwumetylo-2-lmldazollnylo)-fenylooctowY, kwas 4-(1-rrmylo*64utylo*2 Imldazollnylo)fenyloocto¬ wy, kwas 4-(B ^foUmetylo-l,4,B,6-czterowodoro-2-plrymidylo)-fenylooctowy, kwas 4-0/1,6,7,8,9-szesolohydro- T<^-BH-cyklopentylo(ci(-plrymldylo-2(fenylooctcwy, kwas 4-(0-oks8-2,4-dwuazo8plro)-B^(-undec-2-en-3'ylo)-feny- looctowy, kwas4-(2,4-dwuazo$piro(6,B)-undac-2-en-ylo)-fenylooctowy, kwas 4-(2,4^wuazoeplro(6,4) -ylo)-fenylooctowy, kwas 4-N,N'-czterometyltnoamldynofenylooctowy, kwas 3*amldynofenylooctowy, kwas 4-amldyno~2-metylofenylooctowy, kwas 4«amIdyno-2-rnetokiyfenylooctowy, kwas 4-amldyno-2^butokiyfenylo- octowy, kwas 4*amldyno-2-chlorofenylooctowy, lub odpowiednie kwasy fanokay-, tlenylo- albo tlenyloktyoctowe, albo odpowiednie kwasy o wzorze 3, w których X oznacza grupe NH.Jako zwiazki o wzorze 2 nalezy wymienic: kwas 3-metylo-7-amino- A*-cefemokerboksylowy«4, kwas 3-eiylo-7-amlno«A3oefemokerboksylowy-4, kwas 3-izopropylo-7-amlno-A3-oafemokarboksylowy4f kwas 3-n-pro pylo-7-amlno-A3 -cefemokarboksylowy-4, kwas 3-cyklopentylo-7-amino-A3 -cefemokarboksylowy-4 Wytwarzanie kwesów karboksylowych o ogólnym wzorze 3, w którym X oznacza pojedyncze wiazanie, przeprowadza sie w znany sposób, stosujac jako substancje wyjsciowe estry kwasu 4-cyjanofenylo-, 4-cyjanofeno* ksy- lub 6-cyjanotfenylo- albo B-cyjanotlenyloksyoctowego, Po przeprowadzeniu grupy nitrowej w iminoeter poddaje sie reakcji z amoniakiem lub amina albo dwuamlna z otrzymaniem arnldyny i wreszcie poddaje sie zmydlaniu grupe karbonoestrowa lub wywodzaca sie z niej grupe amidokwasowa.Wytwarzanie kwasu karboksylowej o*ogólnym wzorze 3, w którym X oznacza grupe NH, przeprowadza sie w znany sposób z odpowiednich kwasów amlnokarbokiylowych albo pochodnych kwasów amlnokarboksylo- wych, przy czym grupe aminowa tych zwiazków poddaje sie reakcji z ewentualnie podstawionymi cyjanamidaml, karbodwuimldami, tiomocznlkamiS-alkilolzotlomocznlkaml, O-alklloizomocznikami lub podobnymi substancjami (Houben-Weyl 8, 180-196)* Z drugiej strony mozna równiez grupe aminowa wyzej wymienionych pochodnych kwasu aminokarboksylowego przeprowadzic w znany sposób (Houben Weyl 9, 887) w tiomoczniki lub S-alkilo- izotlomoczniki I poddac je reakcji z aminami z utworzeniem kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 3, w którym X oznacza grupe NH.Wytwarzanie stosowanych wedlug wynalazku jako material wyjsciowy kwasów 7 ksylowych-4 o wzorze 2 mozna przeprowadzic w sposób znany z literatury. ' Nowa pochodna acylowe kwasu 7-amino-A3-cefemokarboksylowego:4 o wzorze 2 otrzymuje sie korzystnie w ten sposób, ze kwal 7-amlno-A3-cefemokarboksylowy-4 o wzorze 2 w postaci soli alkalicznych lub trzeciorze¬ dowe] aminowej, np. soli sodowej, potasowej albo trójetyloaminowej poddaje sie reakcji z reaktywna pochodna kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 3 w mozliwie obojetnym zakresie pH, korzystnie przy wartosci pH 6-9.Sole kwasu 7*mino-A3-cefemokarboksylowego-4 o wzorze 2 mozna stosowac bezposrednio, lub takze, wytworzyc dopiero w uzytym do reakcji roztworze, skladajacym sie z kwasu 7-amino-A2 -cefemokarboksylowe- go-4 o wzorze 2 i np. wodoroweglanu sodu, wodorofosforanu dwusodowego lub trójetyloaminy.Kwas 7-amino-A" 3cefemokarboksylowy 4 o wzorze 2 mozna równiez stosowac w postaci jego pochod¬ nych, zwlaszcza jego estrów, przyczym korzystne sa te estry, które mozna rozszczepiac w stosunkowo lagodnych warunkach, np. hydrogenolitycznie lub przez zmydlanie, np. za pomoca kwasu trójfluorooctowego, jak np. estrów benzyhydrylowych, estrów benzylowych, estrów 4-metoksybenzylowych, estrów 4-nitrofenylo- wych, estrów trzeciorzedowych butylowych, estrów trójchloroetylowych.Pochodne reaktywne mozna stosowac w odpowiednich przypadkach nie tylko w postaci chlorowodorku, lecz takze w postaci innych, np. otrzymywanych przy wytwarzaniu soli.Na ogól reakcje sposobem wedlug wynalazku przeprowadza sie w wodzie. Mozna jednak prowadzic ja równiez w obecnosci rozpuszczalników mieszajacych sie z woda, jak np. aceton, dwurnetyloformamid, dwumety- loacetamid, dioksan albo czterowodorofuran. < Do acylowania .kwasu 7-amino-A3 -cefemokarboksylowego-4 o Wzorze 2 wedlug wynalazku nadaja sie jako reaktywne pochodne kwasów karboksylowych o ogólnych wzorze 3 szczególnie chlorki kwasowe. Mozna je91741 3 otrzymac w znany sposób z kwasów karboksylowych przez dzialanie chlorku tionylu w obojetnym rozpuszczal¬ niku jak np. w aromatycznym weglowodorze. Otrzymuje sie je przy tym jako chlorowodorki które mozna stosowac bezposrednio do dalszej reakqi. Oprócz chlorków kwasowych mozna stosowac równiez inne reaktywne pochodne kwasów karboksylowych o wzorze 3 jak np. bromki kwasowe, aktywowane estry, jak np. estry p-nitrofenylowe, p-nitrofenylotioestry, lub estry cyjanometylowe, azydki kwasowe lub symetryczne albo mieszane bezwodniki. Mozna równiez stosowac reaktywne zwiazki addycyjne z kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 3 i np. dzialajacych jako srodki kondensacyjne karbodwuimidów, przy czym stosuje sie kwas ^-amino-A3-cefemokarboksylowy-4 o wzorze 2 korzystnie z chroniona grupa karboksylowa, np. w postaci soli lub estru. Reaktywne pochodne mozna stosowac nie tylko w postaci chlorowodorku, lecz takze w postaci innych, np. otrzymywanych przy wytwarzaniu soli.Acylowanle kwasu 7-amino-A3-cefemokarbok$ylowego-4 o wzorze 2 przeprowadza sie korzystnie w ten sposób, ze do roztworu soli kwasu 7-amino-A3-oefemokarboksylowego-4 o wzorze 2 w wodzie lub w mieszaninie wody i rozpuszczalnika mieszajacego sie z woda dodaje sie równomolowe ilosci lub niewielki nadmiar zwiazku o wzorze 3 w postaci jego reaktywnej pochodnej.Szczególnie korzystne jest wprowadzanie chlorowodorku chlorku kwasowego w postaci stalej. W celu zwiazania chlorowodorku dodaje sie do roztworu przedtem dwa równowazniki zasady, jak np. wodoroweglan sodu lub trójetyloamina. Reakcje przeprowadza sie w temperaturze pokojowej lub slabo obnizonej, korzystnie od -5 do +5°C. Poczatkowo alkaliczna wartosc pH spada podczas reakcji do okolo 7.Zasadowe kwasy cefemokarboksyIowa o ogólnym wzorze 1 wystepuja jako sole wewnetrzne i w wiekszosci przypadków wykrystalizowuja bezposrednio i mozna je odsaczyc. W niektórych przypadkach trzeba je wytracac. za pomoca nierozpuszczalnika jak np. aoeton i nastepnie w celu oczyszczenia poddac przekrystalizowaniu lub ponownemu wytraceniu z odpowiednich mieszanin rozpuszczalników.Nowe kwasy acyloaminooefemokarboksylowe o ogólnym wzorze 1 zawieraja w czasteczce ewentualnie podstawiona grupe amldynowa lub guanidynowa i maja dlatego charakter amfoteryczny. Tworza one sole wewnetrzne i sa przewaznie dobrze rozpuszczalne w wodzie przy wartosci pH równej okolo 5.Produkty wedlug wynalazku mozna stosowac same, w postaci ich fizjologicznie tolerowanych soli lub ewentualnie takze w postaci opisanych wyzej produktów surowych. Jako tego rodzaju fizjologicznie tolerowane substancje solotwórcze nalezy wymienic np. kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas amidosulfonowy, * cytrynowy, kwas octowy jak równiez odpowiednie zasady, jak wodorotlenek sodu, amoniak lub etanoloamina.Tworzenie soli przeprowadza sie np. przez polaczenie równowaznych ilosci w roztworze i odparowanie. ¦ Nowe kwasy acyioaminocefemokarboksylowe maja wybitna wlasciwosci przeclwbakteryjne. * Dzialanie przeciw zarodkom gramododatnim jest porównywanie zdzialaniem penicyliny. Ponadto maja one jeszcze zalete dobrej skutecznosci przeciw gronkowcom tworzacym penicylinaze. < Tablica I Minimalne stezenie hamujace w y /ml. Zarodnik: Staph. aur. 2B5 Substancja M.s.h. y /ml/ 1 2 Sól sodowa penlcyliny-G • Sól potasowa penicyliny-V Ampicylina Zwiazek z przykladu 1 Zwiazek z przykladu II Zwiazek z przykladu III Zwiazek z przykladu IV Zwiazek z przykladu V Zwiazek z przykladu VI Zwiazek z przykladu VII Zwiazek z przykladu VIII Zwiazek z przykladu XI Zwiazek z przykladu XII Zwiazek z przykladu XIII 125 125 100 6,25 12,5 6,25 12,5 1,26 6,25 12,5 12.5 3,14 91 741 Zwiazek z przykladu XIV Zwiazek z przykladu XV Zwiazek z przykladu XVI Zwiazek z przykladu XVII Zwiazek z przykladu XVIII 12,5 3f1 6,25 6,25 12,5 Nowe kwasy acyloaminocefemokarboksylowe wykazuja, zwlaszcza wobec kwasów, znacznie wieksza trwalosc niz znajdujace sie w handlu penicyliny: Tablica II Temperatura 36°C, pH - 1,7 Czas 24 godziny Stezenie « 0,05% w 0,02 n wodnym roztworze kwasu solnego Substancja Czesc zniszczona w % Sól sodowa penlcyliny-G Sól potasowa penicyliny-V Ampicylina Zwiazek z przykladu I Zwiazek z przykladu II Zwiazek z przykladu III Zwiazek z przykladu IV Zwiazek z przykladu V Zwiazek z przykladu VI Zwiazek z przykladu VII Zwiazek z przykladu VIII 100% 95% 72% 0% % 6% 0% 0% % % 3% W porównaniu ze znajdujacymi sie w handlu cefalosporynami nowe kwasy acyloaminooefemokarboksylowe przy podobnym dzialaniu przeciw gramododatnim zarodkom wykazuja szczególne wlasciwosci farmakinetyczne. * Przy zastosowaniu dozylrjym u psa mozna zaobserwowac wyzszy i utrzymujacy sie dluzej poziom krwi.Tablica III Dawka: 10 mg/kg Zarodek próbny: Bacsubtllis ATCC 6633 Material badania: serum FAK: fikcyjne stezenie poczatkowe J50: czas polowy wartosci (godzin) Preparat FAK jCefalotyna Zwiazek z . przykladu IV Zwiazek z przykladu V 1/2h 14,6 ,2 ,5 1h ,4 ,2 21,3 2h 7,4 23,3 17,8 Poziom substancji 3h 3,7 205 12,5 4h 1,9 7,3 8,7 wy /ml po 5h 0 .7 4,3 eh 0 3,4 3,0 t50 1,0 1.8 1,991 741 5 Jak wykazuja wartosci podane w tablicach; nowe kwasy acyloaminocefemokarboksylowe sa porównywalne ze znajdujacymi sie w handlu antybiotykami a w specjalnych przypadkach nawet je przewyzszaja.Produkty wedlug wynalazku stanowia dlatego cenne srodki terapeutyczne, które nadaja sie wybitnie do zwalczania infekcji bakteryjnych* Mozna je aplikowac same lub razem ze stosowanymi zwykle terapeutycznie substancjami pomocniczymi, jak np. tragenl, cukier mlekowy, talk, agar-agar itd, w postaci preparatów galenowych, jak np. tabletek, draietek, kapsulek Jak równiez w postaci roztworów lub zawiesin, które zawieraja substancje czynna w ilosci od okolo 50-1000 mg korzystnie 100-600 mg. Do aplikacji pozajelitowej stosuje sie korzystnie zawiesiny liib roztwory w wodzie. Mozna jednak dodawac równiez inne fizjologicznie tolerowane rozpuszczalniki organiczne, jak np. etanol, poligiikolejak równiez srodki ulatwiajace rozpuszczanie. Mozliwa jest równiez kombinacja z innymi substancjami czynnymi. Mozna ze zwiazkami wedlug wynalazku aplikowac jedno¬ czesnie inne antybiotyki, jak z szeregu-penicylin, cefaiosporyn lub zwiazków, które wplywaja korzystnie na symptomatyke Infekcji bakteryjnychJak np. srodki przeciwgoraczkowe, przeciwbólowe, przeciwzapalne.Nowe kwasy acyloaminocefemokarboksylowe opisane w przykladach scharakteryzowano za pomoca chromatogramu cienkowarstwowego. Jako warstwe uzyto zel krzemionkowy (Merck) a jako eluent 0,1 n wodny roztwór octanu amonu, Wywolywanie plytek przeprowadza sie przez dzialanie para jodu. Produkty byly wolne od Uzytego kazdorazowo, nieprzereagowanego kwasu 7-amino-A3-€efemo-karboksylowego-4. W widmie podczer¬ wieni zwiazki wykazuja charakterystyczne dla pierscienia /Maktamowego pasma absorpcyjne przy 1755 cm"1.Przyklad I. Kwas 3-metylo-7-(4-amidynofenyloacetamino)-A3-cefemokarboksy!owy-4. a) 6,36 g kwasu 4-amfdynofenylooctowego o temperaturze topnienia 295—297°C przeprowadza sie .W zawiesine w 45 cm3 suchego benzenu. Dodaje sie dwie krople dwumetyloformamldu i 17,9 g chlorku tionylu I ogrzewa w ciagu 1/2 godziny pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu odsacza sie staly produkt, przemywa go suchym benzenem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 6,9 g chlorowodorku chlorku kwasu 4-amidynofenyiooctowego o temperaturze topnienia 174-177°C (z rozkladem). b) 3,64 g chlorowodorku chlorku kwasu 4-amldynofenylooctowego dodaje sie w ciagu okolo 10 minut do oziebionego do temperatury okolo 0°C roztworu 2,70 g kwasu 3-mety!o-7-amino-A3 -cefemokarboksylowego-4 i 3,36 g wodoroweglanu sodu w 60 ml wody! 6 ml acetonu. Przy spienianiu powstaje bezbarwny krystaliczny osad, który po uplywie godziny odsacza sie, przemywa zimna woda, acetonem i suszy eterem na powietrzu.Otrzymuje sie 5,5 g kwasu 3-metylo-7-(4-amidyno-fenyioacetamino)-A3-cefemokarbksylowego-4 o tempe¬ raturze topnienia 230-233°C (z rozkladem).Przyklad II. Kwas3-metylo-7-(4-amidynofenoksyacetamino)-A3-cefemokarboksylowy-4. a) 9,7 g kwasu 4-amidynofenoksyoctowego o temperaturze topnienia 324-326°C przeprowadza sie w zawiesine w 50 cm3 suchego benzenu, dodaje 29,7 g chlorku tionylu I ogrzewa wciagu godziny na lazni parowej pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej odsacza sie produkt staly. Otrzymuje sie 11,4 g chlorowodorku chlorku 4-amidynofenoksyacetylu o temperaturze rozkladu 142-143°C. b) Analogicznie jak w przykladzie I otrzymuje sie z tego kwas 3-metylo-7-(4-amidynofenoksyacetarnido)- A3-cefemo-4-karboksylowy w postaci bezbarwnych krysztalów, które ulegaja rozkladowi od temperatury 240°C.Przyklad III. Kwas 3-metylo-7*(5-amidyno;2-tienyloacetamido)*A3-cefemokarboksylowy-4. Analo¬ gicznie jak w przykladzie I z kwasu 5~amidynotienylo-2-octowego i kwasu 3-metylo-7-amino-A3-cefemokarbo- ksylowego-4 otrzymuje sie kwas 3*metylo-7-(6-amldyno-2-tienyloacetamino)- A3-cefemokarboksylowy-4 w pos¬ taci slabo zóltawych krysztalów o temperaturze topnienia okolo 225°C (z rozkladem).Przyklad IV. Kwas 3-metylo-7-H-(2-imidazolinylo)fenyloacetamido]-A3 -cefemokarboksylowy-4. 1a) 10 g kwasu 4-(2-lmldazolinylo)-fenylooctowego o temperaturze topnienia 196-197°C miesza sie ze 160 ml suchego benzenu i 90 ml chlorku tionylu wciagu 5 godzin w temperaturze 50-60° C. Po oziebieniu odsacza sie produkt krystaliczny, przemywa go suchym benzenem i suszy go pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie 11 g chlorowodorku chlorku kwasu 4-(2-imidazoliny!o)-fenylooctowego. b) 1^1 g chlorowodorku chlorku kwasu 4-{2-imldazolinylofenylooctowego dodaje sie wciagu okolo 10 minut do oziebionego do temperatury okolo 0°C roztworu 1,29 kwasu 3-metylo7-amino-A3-cef3mokarboksylo- wego-4 i 1,68 g wodoroweglanu sodu w 27 ml wody i 3 ml acetonu. Po uplywie godziny saczy sie i nastawia za pomoca 6 n kwasu solnego na wartosc pH 1,7 przy czym powstaje galaretowaty osad. Ten odsacza sie, przemywa acetonem i eterem. Otrzymuje sie 1,6 g kwasu 3-metylo-7-f4-(2-imidazolinylo)-fenyloacetamino]-A3K^femokarb- oksylowego-4 o temperaturze topnienia 235-237°C. Produkt zawiera pól mola acetonu. Widma podczerwieni i magnetycznego rezonansu jadrowego sja zgodne z przewidywana struktura. 2a) 1,24 g N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu w 10 ml dwumetyloformamidu wkrapla sie do oziebione¬ go do temperatury 0°C roztworu 1,9 g estru benzhydry I owego kwasu 3-metyio-7-amino-A3-cefemokarboksylowe¬ go-4- o temperaturze topnienia 153—154°C i 1,2 g chlorku kwasu 4-(2-imidazollnylo)-fenylooctowego o tempera¬ turze topnienia 223-224°C w 50 mi dwumetyloformamidu. Po uplywie godziny w temperaturze 0°C i pozosta-6 91741 wieniu przez noc w temperaturze 20°C saczy sie i z przesaczu wytraca produkt za pomoca eteru jako olej. Olej ten krystalizuje sie za pomoca acetonu i przekrystalizowuje z etanolu.Otrzymuje sie w ten sposób chlorowodorek estru benzhydrylowego kwasu 3-metylo-7-[4-(2-imidazolinyl- o)-fenyloacetamino]-A3-cefemokarboksylowego-4 w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia okolo 195-200°C (z rozkladem). Widmo podczerwieni wykazuje przewidywane pasma charakterystyczne: P-laktam: 1770, ester: 1715 i acyl: 1660 cm"1. b) Ester otrzymany wedlug przykladu IV, 2a) przeprowadza sie w zawiesine w 2,6 ml benzenu i 0,2 mi anizolu i traktuje wciagu 15 minut za pomoca 0,3 ml kwasu trójfluorooctowego w temperaturze pokojowe].Nastepnie odestylowuje sie u pod zmniejszonym cisnieniem czesci lotne I przemywa pozostalosc estrem etylowym kwasu octowego. Pozostalosc rozpuszcza sie wJO ml wody, roztwór saczy *i nastawia za pomoca rozcienczonego amoniaku na pH 7. Po dodaniu nieco acetonu i oziebieniu wykrystalizowuje kwas 3-metylo-7-[4-<2- imidazolinylo)-fenyloacetamino]-A3- cefemokarboksylowy-4. Odsacza sie go i przemywa mieszanina wody i acetonu. Otrzymuje sie bezbarwne krysztaly o temperaturze topnienia 236°C.Przyklad V. Kwas 3-metylo-7-[4*(1,4rB,6*cztarowodoro-2-pirymtdyto)-fenyloacetarhlno]- ^-cefemo¬ karboksylowy-4. Analogicznie jak w przykladzie IV z chlorowodorku kwasu 4-(1,4^,6)-czterowodoro-2-pirymi- dylofenylooctowego o temperaturze topnienia 256-257° C (z rozkladem) i kwasu S-metylo^amino-A^-cefemo* karboksylowego-4 otrzymuje sie kwas 3*metylo-7-[4*(1 ^3,6)-czterowodoro-2*pirymldylo)-fenyioacetamino]-A8- cefemokarboksylowy-4 o temperaturze topnienia 243~244°C (z rozkladem).Produkt przekrystalizowuje sie z mieszaniny wody i acetonu I zawiera on wtedy pól mola acetonu I pól mola wody krystalizacyjnej. Widma podczerwieni i magnetycznego rezonansu jadrowego zgadzaja sie z przewidywana struktura. ¦ Przyklad VI. Kwas -metylo-7-[4-(2-imidazolinylo)-fenoksyacetamino]-A8-cefemokarboksylowy-4 a) Do zawiesiny 4,4 g kwasu 4-(2*imidazolinylo)-fenoksyoctowego o temperaturze topnienia 278-280°C (z rozkladem), w25 cm3 suchego benzenu dodaje sie 25 cm3 chlorku tlonylu i ogrzewa wciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej odsacza sie staly produkt i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 4,9 g chlorowodorku chlorku 4-(2-lmidazolinyloHenoksyaoetylu, który ulega rozkla¬ dowi od temperatury 195°C. b) 4,35 g chlorowodorku chlorku 4-(2*lmldazolinylo)-fenoksyacetylu dodaje sie w ciagu okolo 10 minut do oziebionego do temperatury okolo 0°C roztworu 3,05 g kwasu 3-metylo-7-amlno*A3-cefemokarboksylówego-4 i 3,98 g wodoroweglanu sodu w 65 ml wody i 7,5 ml acetonu. Po uplywie godziny nastawia sie za pomoca 2 n kwasu solnego na wartosc pH 4, saczy, rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w goracym metanolu, saczy i produkt wytraca acetonem. Otrzymuje sie 2,9 g kwasu 3-metylo*7-[4-(2- imidazolinylo)-fenoksyacetamino]-A3-cefemokarboksylowego-4, który rozklada sie w temperaturze okolo 202-205°C. (Rf-0,23).Przyklad VII. Kwas 3-metylo-7-[4-(1,4,5,6-czterowodoro-2-plrymidylo)-fenoksyacetamlno] -A3-cefe¬ mokarboksylowy-4. « Analogicznie jak w przykladzie V! z chlorowodorku kwasu 4-(1,4,5,6-czterowodoro-2-pirymidylo)-feno- ksyoctowego o temperaturze topnienia 245—246°C i kwasu 3-metylo7-amino*A3-cefemokarboksylowego-4 otrzymuje sie kwas 3-metylo-7-[4-(1,4,5,6-czterowodoro-2-pirymidylo)-f9noksyaoetamino]-A3 -cefemokarboksyl¬ owy-4 jako bezpostaciowy proszek, który w badaniu metoda chromatografii cienkowarstwowej wykazuje Jedno¬ rodnosc (Rf -0,22). J Przyklad VIII. Kwas 3-metylo-7-(4-guanidynofenyloacetamino)-A3-cefemokarboksylowy-4. 4,7 g chlorowodorku chlorku 4-guanidynofenyloacetylu o temperaturze topnienia 126-128°C dodaje sie wciagu okolo 10 minut do oziebionego do temperatury okolo 0°C roztworu 3,1 g kwasu 3-metylo-7-amino-A3-cefemo- karboksylowego-4 i 4,0 g wodoroweglanu sodu w 52 ml wody i 19 ml czterowodorofuranu. Po uplywie 10 minut w temperaturze 0°C i 10 minut w temperaturze pokojowej saczy sie, produkt wytraca z przesaczu acetonem i przekrystalizowuje z mieszaniny wody i acetonu. Otrzymuje sie 3,1 g kwasu 3-metylo-7-(4-guanidynofenyloace- tamino)-A3-cefemokarboksylowego-4 w,temperaturze topnienia okolo 270°C (z rozkladem).Przyklad IX. Kwas 3-metylo-7-(4-N,N'-czterometylenoamidynofenyloacetamino)-A3-09femokarboksy- lowy-4. ¦ a) 1,24 g N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu w 10 ml dwumetyloformamidu wkrapla sie do oziebione¬ go do temperatury 0°C roztworu 1,9 g estru bezhydrylowego kwasu 3-metylo-7-amino-A3-cefemokarboksylowe- go-4 o temperaturze topnienia 153—154°C i 1,34 g chlorowodorku kwasu N,N-czterometylenoamidynofenylo- octowego o temperaturze topnienia 225-228° C (z rozkladem) w 50 ml dwumetyloformamidu. Po uplywie godziny w temperaturze 0° i pozostawieniu przez noc w temperaturze okolo 20°C saczy sie i z przesaczu wytraca produkt eterem, krystalizuje z niewielka iloscia wody i acetonu i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie91 741 7 w ten sposób chlorowodorek estru kwasu 3*metylo-7-(4-NrN'-czterornetylenoamidynofenyloacetarnino-A3- oefe- mokarboksylowego-4 w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia okolo 17B°C (z rozkladem).Widmo podczerwieni wykazuje przewidywane pasma charakterystyczne: 0-lactam: 1770 ester: 1715, akryl: 1630 cm"1. b) Ester otrzymany wedlug przykladu IX a przeprowadza sie w zawiesine w 5 ml benzenu i 0,5 anizolu i traktuje w ciagu 15 minut za pomoca 0r75 ml kwasu trójfluorooctowego w temperaturze pokojowej. Nastepnie oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem czesci lotne i przemywa pozostalosc estrem etylowym kwasu octowego. Pozostalosc te rozpuszcza sie w 10 ml wody 11 ml acetonu, roztwór saczy i nastawia na pH 7 za pomoca rozcienczonego amoniaku. Po dodaniu niewielkiej ilosci acetonu i oziebieniu wykrystalizowuje kwas 3-me tylo-7-(4-N,N'-czterometylenoamidynofenyloacetamido)-A3-cefemokarboksylowy-4. Odsacza sie go i przemywa mieszanina acetonu i wody. Bezbarwne krysztaly topnieja w temperaturze okolo 212°C z rozkladem. ¦ P r z y k l,a d X. Kwas 3-metylo-7-{4-(N-metylo-1,4,5,6-czterowodoro-2-pirymidylo—fenoksyacetamino] -A3-cefemokarboksylowy-4. Analogicznie jak w przykladzie VI z kwasu 4-(N-metylo-1,4,5,6-czterowodoro-2-pi- rymidylo)fenoksy octowego i kwasu 3-metylo-7-amino-A3-cefemokarboksylowego-4 otrzymuje sie kwas 3-metylo-7- [4-N-metylo-1 ,4,6,6-czterowodoró-2-pirymidylo)-fenoksyacetamino]-A3 -cefemokarboksylowy-4 w postaci bez¬ barwnych krysztalów, które topnieja w temperaturze okolo 250°C z rozkladem (Rf - 0,34).Przyklad XI. Kwas 3*etylo*7-(4-guanidynofenyloacetamido)-A3-cefemokarboksylowy-4 0,59 g chloro¬ wodorku chlorku 4-guanidynofenyloac8tylu dodaje sie w ciagu okolo 10 minut do oziebionego do temperatury okolo 0°C roztworu 0,46 g kwasu 3<«tylo-7-amlno-A3-cefemokarboksylowego-4 i 0,42 g wodoroweglanu sodu w 8 ml wody i 0,8 ml acetonu. Przy spienianiu powstaje drobny osad, który odsacza sie po uplywie godziny w temperaturze 0*C, przemywa niewielka iloscia zimnej wody, acetonu i eteru i suszy na powietrzu. Otrzymuje sie 0,50 g kwasu 3-etylo-7-(4-guanidyfenyloaoatamido)-A3-cefemokarboksylowego-4, który rozklada sie od tempera¬ tury 250° C.Przyklad Xli. Kwas 3-etylo-7-[4-(2-imidazolinylo)-fenyloacetamido]-A3 - cefemokarboksylowy-4. Ana¬ logicznie jak w przykladzie XI z 0,62 g chlorowodorku chlorku 4-(2-imldazolinylo)-fenyloacetylu i 0,46 g kwasu 3-etylo-7-amlno-A3-oefemokarboksylowe-4 otrzymuje sie 0,51 kwasu 3-etylo-7-[4-(2-imldazolinyLo)-fenylo- acetamido]-A3-cefemokarboksylowego-4 o temperaturze topnienia okolo 195° (z rozkladem).Przyklad XII I. Kwas 3-etylo-7-[4-(N-metylo-1,4,5,8-czterowodoro-2-pirymidylo)-fenoksyacetamido] A3-cefemokarboksylowy-4. Analogicznie Jak w przykladzie XI z 0,73 g chlorowodorku chlorku 4-(N-metylo-1,4,5,6- czterowodoro-2-pirymidylo)-fenoksyacetylu 10,46 g kwasu 3-etylo-7-amino-A3-cefemokarboksylowego-4 otrzymuje sie 0,87 g kwasu 3-etylo-7f4-(N-metylo-1,4,5,6-czterowodoro-2-pirymldylo)-fenoksyacetamido]-A3- cefemokarboksylowego-4 o temperaturze topnienia 235^237°C (z rozkladem).Przyklad XIV. Kwas 3-izopropylo-7-[4-(2-imidazoliny1o)fenyloacetamido]-A3- cefernokarboksylowe- go-4. Analogicznie jak w przykladzie XI z 0,13 g chlorowodorku chlorku 4-(2-imidazolinylo)fenyloacetylu i 0,09 g kwasu 3-lzópropylo-7-amino-A3-oafemokarboksylowego-4 otrzymuje sie 0,15 g kwasu 3-izopropylo-7-[4-(2-imi dazolinylo)fenyloao8tamido]-A3-cefemo karboksylowego-4 o temperaturze topnienia 201-203°C (z rozkl¬ adem).Przyklad XV. Kwas 3-metylo-7-(4*amidynofenyloacetamido)-A3-cefemokarboksylowy^4. Analogicz¬ nie jak w przykladzie XI z 0,395 chlorowodorku chlorku 4-amidynofenyloacetylu i 0,385 g kwasu 3-etylo-7-ami- no-A3-cefemokarboksylowego-4 otrzymuje sie 0,60 g kwasu 3-etylo-7-(4-amidynofenyloacetamido)-A3-cefemo- karboksylowego-4 o temperaturze topnienia 224—226°C (z rozkladem).Przy Mad XVI. Kwas 3-etylo-7-(4-amidynofenoksyacetamido)-A3-cefemokarboksylowy4. Analogicz¬ nie jak w przykladzie XI z 0,50 g chlorowodorku chlorku 4-amidynofenoksyacetylu I 0,455 g kwasu 3-etylo-7- -amidynofenoksyacetylu i 0,455 g kwasu 3-«tylo-7-amlno-A3-cefemokarboksylowego-4, otrzymuje sie 0,610 g kwasu 3-etylo-7-(4-amidynofenok5yaoetamido)-A3M»femokarboksylowego-4 o temperaturze topnienia 239-240°C (z rozkladem).Przyklad XVII. Kwas 3-izopropylo-7-(4-amldynofenyloacetamido)-A3-cefemokarboksylowy-4. Analo¬ gicznie jak w przykladzie XI z 0,40 g chlorowodorku chlorku 4-amidynofenyloacetylu i 0,36 g kwasu 3-izopropy- lo-7-amino-A3-cefernokarboksylowego-4 otrzymuje sie 0,57 g kwasu 3-izopropylo-7-(4-amidynofenyloacetamM |do)-A3-cefemokarboksylowego-4 o temperaturze topnienia 233—235°C (z rozkladem).Przyklad XVIII. Kwas 3-izopropylo-7-(4-amidynofenoksyaoetamido)-A3-cefemokarboksylowy-4. Ana¬ logicznie jak w przykladzie XI, z 0,43 g chlorowodorku chlorku 4-amidynofenoksyacetylu i 0,36 g kwasu 3-izopropylo-7-amino-A3-cefemokarboksylowego-4 otrzymuje sie 0,54 g kwasu 3-izopropylo-7-(4-amidynofeno- ksyacetamido)-A3-cefemokarboksylowego-4 o temperaturze topnienia 247-249°C (z rozkladem).8 91 741 PL