PL80267B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania syntetycznych penicylin Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych syntetycznych penicylin oraz ich soli, znajduja¬ cych zastosowanie jako srodki przeciwbakteryjne, dodatki do pasz oraz srodki do zwalczania chorób zwierzat, szczególnie chorób zakaznych spowodo¬ wanych bakteriami Gram-dodatnimi i Gram-ujem- nymi.Znana jest skutecznosc wielu penicylin w zwal¬ czaniu infekcji bakteryjnych, niemniej jednak zna¬ ne sa równiez slabe strony tych zwiazków, a mia¬ nowicie r brak stabilnosci w wodnych roztworach kwasów, brak skutecznosci przy zwalczaniu in¬ fekcji spowodowanych bakteriami grupy fteudo- monaSy brak skutecznosci w stosunku do szcze¬ pów bakterii uodpornionych na penicyline G, w tej liczbie wielu szczepów gronkowca zlocistego, oraz brak stabilnosci na penicylinie; wytwarzana przez wiele mikroorganizmów.Wiele zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, wykazuje niezaleznie od swej wyso¬ kiej aktywnosci w stosunku do bakterii Gram-do- datnich, duza odpornosc na rozklad przy pomocy kwasów i penicylinazy, a szczególnie wielka sku¬ tecznosc przy zwalczaniu bakterii Gram^eanirycifi, takich jak na przyklad grupa Pseudomonas. Zwiaz¬ ki te sa jedynymi znanymi zwiazkami posiadaja¬ cymi wszystkie pozadane wlasciwosci.Wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania syn¬ tetycznych penicylin oraz ich soli typu stosowa¬ nego w farmacji, o ogólnym wzorze 1, w którym Ri i R2 oznaczaja atomy wodoru, grupy alkilowe, aryloalkilowe, podstawione lub nie podstawione rodniki fenylowe, pirydylowe, naftylowe lub tieny- lowe, przy czym podstawnikami moga byc grupy s nitrowa, sulfonowa, karboksylowa, atom chlorow¬ ca, nizsze grupy alkilowe lub alkoksylowe, badz tez, jezeli Ri i R2 sa zwiazane, oznaczaja grupe polimetylenowa zawierajaca od 4 do ff atomów wegla. t9 Grupami aUtilowjiirl oznaczonymi jako Ri lub R2 moga byc alifatyczne grupy weglowodorów za¬ wierajace 1—12 atomów wegla, takie Jak metylo¬ wa, etylowa, izopropylowa, drugorzedowa grupa bu- tylowa, trzeciorzedowa grupa butylowa, cyWoheksy- t5 Iowa, dodecylowa i inne. Grupami aryloalkilowymi oznaczonymi jako Ri lub R2 moga byc grupy za¬ wierajace od 7 do 10 atomów wegla, takie Jak benzylowa, fetretylowa i hme.Grupami oznaczonymi jako Ri lub R2 moga byc «r równiez grupy fenylowa, naftylowa, pirydylowa i tienylowa jak równiez te same grupy podstawio¬ ne jednym lub wieloma odpowiednimi podstawni¬ kami, takimi jak grupy nitrowa, karboksylowa* sul¬ fonowa, atom chlorowca na przyklad fluoru, chla¬ li- ru, bromu, nizsza grupa alkoksyfowa zawierajaca od 1 do 6 atomów wegla, na przyklad metoksy- lowa, etoksyfoiwa, n-propoksyiofwa, nizsza grupa aHc&fawa zawierajaca od 1 do 9 atomów wegla, na przyfclad metylowa, etylowa, n-pnopylowa, fzopro- it pylwwa, n-pentylowa, cyfcloheksj^owa i inne*. 80 26780 267 Produkt reakcji moze byc wyodrebniony ze sro¬ dowiska reakcji badz w postaci wolnego kwasu, badz w postaci soli.. Penicyliny o wzorze 1 cechuje obecnosc co naj- - mniej dwu grup funkcyjnych o charakterze kwa¬ sowym, z których jedna jest grupa karboksylowa, a druga sulfonowa. Ze wzgledu na rózna kwaso¬ wosc tych grup, mozliwe jest otrzymanie soli kwa¬ snych lub obojetnych.W przypadku penicyliny o wzorze 1, w którym Ri jest rózne od R2, atom wegla -a grupy acyIo¬ wej jest atomem asymetrycznym wskutek czego istnieja dwa izomery optyczne. Jest zrozumiale, ze izomery jak równiez ich mieszaniny objete sa ni¬ niejszym wynalazkiem. Otrzymana w reakcji acy- lacji mieszanina izomerów optycznych moze byc rozdzielona na poszczególne izomery przez krysta¬ lizacje lub chromatograficznie w sposób ogólnie przyjety.Inaczej, mozna otrzymac optycznie czynne izo¬ mery przez poddawanie reakcji srodka acylujace- go optycznie czynnego otrzymanego z kwasu kar- boksylowego o wzorze 2. Rozdzial izomerów optycz- 10 15 20 styczne dzialanie przeciwbakteryjne zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku w sto¬ sunku do iinnych penicylin. Wyniki przedstawiono w tablicy 1, w której A oznacza D — lub DL -a-sulfobenzylopenicyline w postaci soli dwusodo- wej w minimalnym stezeniu hamujacym ozna¬ czonym jako „MIC" — czyli mikrogram na mililitr, zastosowane w stosunku do róznych bakterii.B, C, D i E — oznaczaja ogólnie dostepne pe¬ nicyliny, przy czym B oznacza sól sodowa ampicy¬ liny, C — oznacza heksacyline, D — oznacza sól sodowa nafcyliny i D — oznacza sól sodowa dwu- kloksacyliny.Penicyliny otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku odznaczaja sie niska toksycznoscia w stosun¬ ku do ssaków i sa dobrze znoszone nawet w du¬ zych dawkach. Lek mozna podawac doustniew po¬ staci kapsulek i tabletek lub pozajelitowo, w po¬ staci roztworów lub zawiesin. Na przyklad, przy leczeniu zakazen bakteriami pseudomonas u ssaków od myszy do ludzi, penicyline podaje sie w sposób ogólnie przyjety w ilosci od 5 do 50 mg na kg wagi ciala dziennie, ale zazwyczaj od 10 do 30 mg/kg Tabli Badane penicyliny Postac optyczna Pseudomonas seruginosa Escherichia coli Proteus vulgaris Proteus morganil Proteus mirabilis Staphylococus aureus Bacillus subtilis Staphylococus aureus Szczep odporny na penicyline G Odpornosc w %* przeciwko penicylinazie Bacillus cereus ca 1 A D 10 20 1 2 0.5 0.5 0.1 10 66 DL 20 20 2 5 2 2 <0.2 20 57 B DC(-) 100 20—50 5 100 5 <0.2 <0.2 100 0 c 100 100 20 50 20 <0.2 0.2 1 100 0 1 D 100 100 100 100 100 <0.2 0.5 <1 76 E 100 100 100 100 100 0.1 0.1 <1 90 *) Odpornosc te oznacza sie w % PO zmieszaniu 0,5 ml wodnego roztworu penlcylinazy o stezeniu 0,1 mg/ml z 0,5 ml wodnego roztworu penlcyUny o stezeniu 2 mg/ml 1 po odstawieniu mieszaniny na okres 30 minut w tempe¬ raturze 34°C. snych kwasu o wzorze 2 uzyskuje sie ogólnie przy¬ jetymi sposobami, na przyklad przez krystalizacje optycznie czynnych soli kwasu z brucyna lub chi¬ nina. ' Penicyliny otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku wykazuja aktywnosc bakteriobójcza w sto¬ sunku do organizmów Gram^ujemnych i szczepów uodpornionych na penicyline G, a takze w stp- rsunku do organizmów Gram-dodatnich.Przeprowadzono próby wykazujace charaktery- 60 65 dziennie w oddzielnych dawkach od 2 do 4 razy dziennie.Wynalazek jest blizej wyjasniony w nastepuja¬ cych przykladach. Podane w przykladach czesci wagowe maja sie tak do objetosciowych jak g do ml. Widmo absorpcji w podczerwieni, ozna¬ czone jako IR, podane jest w jednostkach V KBr cm"1. max Widmo jadrowego rezonansu magnetycznego (MRJ) podane jest. w postaci g (w D20,60 MC). Oznaczenie S,d,t,q oraz m odnosza sie do krotnosci pasma, przy80 267 Wedlug wynalazku, farmakologicznie dopuszczal¬ ne sole obejmuja sole metali nietoksycznych, ta¬ kich jak sód, potas, wapn, glin, magnez oraz sole organiczne, takie jak anionowe, sole ftrójsfcyfljoami- ny, prokainy, dwubenzyloaminy oraz innych amin, które stosuje sie do wytwarzania soli znanych juz penicylin.Do wytwarzania syntetycznych penicylin sta¬ nowiacych przedmiot wynalazku moga byc stoso¬ wane znane sposoby dotychczas stosowane do wy¬ twarzania innych penicylin z kwasu 6-aminopeni- cylanowego. Dokladniej, moga byc one wytwarzane przez poddanie reakcji kwasu 6-aminopenicylano- wego lub jego odpowiednich pochodnych z srod¬ kiem acylujacym pochodna kwasu a-sulfokarbo- ksylowego o wzorze 2, w którym Ri i Rj maja znaczenie juz opisane.Srodkami acylujacymi moga byc halogenki, na przyklad chlorki, bromki i inne sole kwasów o wzo¬ rze 2, bezwodniki kwasów o wzorze 2; a w szcze¬ gólnosci bezwodniki mieszane otrzymane z kwa¬ sów o wzorze 2 i silniejszych kwasów — mono- estrów alkilowych lub aryiloalkilowyich kwasów karfboksylowych, takich jak benzyloksykarboksylowy, etoksykaflboksylowy, kwas octowy podstawiony grupa lub grupami wiazacymi elektron, jak na przyklad kwas dwuchlorooctowy lub kwas trój- chlorooctiowy, kwasy alkanosulfonowe lub arylo- sulfonowe, takie jak kwas toluenosulConowy, me- tanosulfonowy i podobne.Srodkami acylujacymi moga byc równiez odpo¬ wiednie azydki kwasowe lub odpowiednie aktyw¬ ne estry i tioestry odpowiednich kwasów, na przy¬ klad estry otrzymane z kwasów karboksylowych i fenoli lub tiofenoli, takich jak p-nitrofenol, 2-4- -dwunitrofenol, pieciochlorofenol lub tiofenol.. Ponadto, srodkiem acylujacym moga byc kwasy karboksylowe sprzegniete z chlorkiem N,N-dwume- tylochloroformiminowym, N,N-karbonylodwutriazo- lem, zwiazkami karboimidowymi, takimi jak N^T- - dwucykloheksylpkarbodwuimidem, N, N' - dwuizo- propylokarbodwuimidem lub N-cykloheksylo-N72- -morfolinoetylo/-karbodwuimidem, zwiazkami kete- noiminowymi lub solami izoksazolinowymi. Innymi srodkami acylujacymi pochodnymi kwasu karbo- ksylowego o wzorze 2 sa odpowiednie azolidy kwa¬ sowe, to jest odpowiednie amidy kwasowe, w któ¬ rych atom azotu w grupie amidowej jest elemen¬ tem aromatycznego piecioczlonowego pierscienia za¬ wierajacego przynajmniej dwa atomy azotu, na przyklad imidazol, pirazol, benzimidazol i inne.Sposród wymienionych srodków acylujacyeh naj¬ odpowiedniejsze sa halogenki kwasowe, szczególnie chlorki kwasowe, ze wzgledu na ich nizsza cene i dobre wyniki w stosowaniu.Srodki acylujace otrzymuje sie w sposób ogólnie znany. Na przyklad odpowiedni halogenek kwaso¬ wy otrzymuje sie przez poddanie reakcji kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 3, w którym oznaczenia jak wyzej, z trójtlenkiem siarki lub je¬ go zwiazkiem kompleksowym z dwuoksanem w srodowisku dwuchloroetanu w temperaturze od 10° dp.60°C, po czym otrzymany kwas karboksylowy o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze srodkiem halo¬ genujacym, na przyklad chlorkiem tionylu, tleno¬ chlorkiem fosforu, tlenobromkiem fosforu i inny¬ mi, w temperaturze od 0° C do 100°, najkorzystniej w temperaturze od 10 do 40° w obecnosci katali¬ zatora, na przyklad dwumetyloformamidu. 5 Stosowany do reakcji kwas 6-aminopenicylano- wy moze byc w postaci kwasu lub w soli. Ko¬ rzystne jest stosowanie soli kwasu 6-aminopenicy- lanowego z sodem, potasem lub trójetyloamina.Pochodne sililowe kwasu 6-aminopenicylanowe- 10 go obejmuja pochodne jedno-sililowe i dwu-sililo- we i oba rodzaje tych pochodnych moga byc sto¬ sowane w sposobie otrzymywania stanowiacym przedmiot wynalazku, przy czym pochodne dwu- -sililowe daja korzystniejsze wyniki anizeli po- 15 chodne jedno-sililowe. Najkorzystniejszym przykla¬ dem grupy sililowej w pochodnej sililowej jest < grupa o wzorze 4, w którym Ri, R t i R, ozna¬ czaja nizsze grupy alkilowe o 1—5 atomach wegla, badz tez grupe benzylowa, fenetylowa, cykloheksy- 20 Iowa, fenylowa lub tolilowa.Reakcje acylacji prowadzi sie najkorzystniej pod¬ dajac reakcji kwas 6-aminopenicylanowy z srod¬ kiem acylujacym w srodowisku odpowiedniego roz¬ puszczalnika i w obecnosci odpowiedniej zasady. 25 Reakcje acylacji mozna prowadzic w tempera¬ turze pokojowej, ponizej temperatury pokojowej lub powyzej tej temperatury, jednak ze wzgledu na wrazliwosc kwasu 6 - aminopenicylanowego i produktów jego acylacji na wysoka temperature, so w której zwiazki te ulegaja rozkladowi, korzyst¬ niej jest prowadzic reakcje w temperaturze poni¬ zej 50°C, a najkorzystniej w temperaturze od —20* do 40°C, w takich warunkach aby mieszanina re¬ akcyjna znajdowala sie w postaci cieklej. 25 Najkorzystniejszymi zasadami sa zasady orga¬ niczne, takie jak trójetyloanfina, trójbutyloamina, pirydyna, piperydyna, morfolina i zasady nieorga¬ niczne, takie jak wodoroweglan sodowy, wodoro¬ weglan potasowy, wodorotlenek sodu, wodorotle- 40 nek potasu, weglan sodu, weglan potasu. Ilosc sto¬ sowanej zasady waha sie od 1 do 3 moli zasady na 1 mol srodka acylujacego. Jako srodowisko re¬ akcji moze byc stosowany kazdy rozpuszczalnik nie wplywajacy na jej przebieg, a wiec — woda, dwu- 45 oksan, aceton, dwumetyloformamid, czterowodoro- furan, chloroform, dwuohlorek etylenu, toluen, ben¬ zen lub mieszaniny tych rozpuszczalników. W przy¬ padku stosowania pochodnych sililowych zaleca sie stosowanie obojetnych rozpuszczalników, takich jak so eter, dwuoksan, benzen, czterowodorofuran, chlo¬ roform.Hydroliza lub alkoholiza produktu acylacji, otrzy¬ manego w wyniku poddania reakcji sililowej po¬ chodnej kwasu 6-aminopenicylanowego ze srodkiem 55 acylujacym, zachodzi latwo przez proste potrakto¬ wanie produktu acylacji woda lub nizszym alko¬ holem alifatycznym, na przyklad alkoholem mety¬ lowym lub etylowym, w wyndku czego otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1. 60 Po zakonczeniu reakcji, otrzymany zwiazek wy¬ odrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej w sposób ogólnie stosowany. W przypadkach koniecznych, produkt reakcji moze byc oczyszczony w sposób ogólnie znany, a wiec przez krystalizacje lub chro- 65 rnatograficznie.80 267 9 stepujace maksima: 3420 (-OH), 2900, 2850 (-CH-), 1770 (O-O), 1670 (-CONH-), 1615 (-CÓO-), 1470, 1410, 1220 (szerokie), 1052 (-SO - ), a MRJ zwiazku wykazuje nastepujace wlasciwosci: 0,98 (3H,t), 1,2—1,35 (6H,m.), 1,60 (3H,s.), 1,71 (3H,s.), 3,68, 3,90 (lH,t.), 4,26, 4,35 (1H), 5,50—5,72 (2H,m.).Przyklad X. Postepujac wedlug przepisu po¬ danego w przykladzie I lub przepisu podanego w przykladzie II, otrzymuje sie a-sulfo-n-undecylo- penicyline o wzorze I, w którym Rt oznacza grupe n-decylowa '[CHaCCH^-], a R2 oznacza atom wo¬ doru. IR otrzymanego zwiazku wykazuje nastepu¬ jace maksima: 3370 (-OH), 2920, 2840 (-CH-), 1765 (C=0), 1665 (-CONH-), 1612 (-COO"), 1050 (-SO- ) a MRJ zwiazku wykazuje nastepujace wlasciwosci: 0,92 (3H), 1,33 (16H, szerokie pasmo pojedyncze) 1,59 (3H, s.), 1,68 (3H, s.), 3,65, 3,87 (1H, t), 4,23, 4,30 (1H), 5,59 (2H, m.).Przyklad XI. Postepujac wedlug przepisu w przyOclaldzie I lub wedlug przepisu z przykladu II, otrzymuje sie a-sutfo-p-chlorobenzylopenicyline o wzorze 1, iw którym Rt oznacza atom wodoru a R2 oznacza grupe p-chlorofenylowa (p-Cl-C6-H4-).IR otrzymanego zwiazku wykazuje nastepujace maksima: 3360 (szerokie -OH), 2950 (-CH-), 1760 (C=0), 1670 (-CONH-), 1610 (-COO"), 1490, 1408, 1320, 1240, 1210, 1091, 1047 (-SO- ), 1015, a MRJ zwiazku wykazuje nastepujace wlasciwosci: 1,49, 1,55, 1,63 (6H, t), 4,25, 4,28 (1H, d.), 5,11 (1H, s.), 5,55, 5,61 (2H, d.), 7,50, 7,52 (4H, d.).Przyklad XII. Postepujac wedlug przepisu w przykladzie I lub wedlug przepisu w przykla¬ dzie II, otrzymuje sie a-sulfocykloheksylometylo- penicyline o wzorze 1, w którym RA — oznacza grupe heksylowa (C6Hn-), a R2 oznacza atom wo¬ doru. IR otrzymanego zwiazku wykazuje nastepu¬ jace maksima: 3420 (-OH), 2980 (-CH-), 1770 (C=0), 1680 (wygiecie, 1612 (-COO"), 1410, 1210— —1250 (szerokie), 1051 (-SO-).Przyklad XIII. Postepujac wedlug przepisu w przykladzie I lub wedlug przepisu w przykla¬ dzie II otrzymuje sie a-sulfo-p-fenetylopenicyline o wzorze 1, w którym Rx oznacza grupe benzylowa (C6H5-CH2-), a R2 oznacza atom wodoru. IR otrzy¬ manego zwiazku wykazuje nastepujace maksima: 3390 (-OH), 1765 (C=0), 1670 (-CONH-), 1610 (-COO-), 1250—1210, 1043 (-SO- ), a MRJ zwiazku wykazuje nastepujace wlasciwosci: 1,53, 1,58 (3H, d.), 1,62, 1,68 (3H, d.), 3,42 (2H, m.), 4,22 (1H, s.), 4,20 (1H, s.), 5,42, 5,55 (2H, 7,39 (5H, s.).Przyklad XIV. Postepujac wedlug przepisu w przykladzie I lub wedlug przepisu w przykla¬ dzie II otrzymuje sie a-sulfo-p-metylobenzylopeni- cyline o wzorze 1, w którym R± oznacza grupe p- -metylofenylowa (pCH3-C6H4-), a R2 oznacza atom wodoru. IR otrzymanego zwiazku wykazuje naste¬ pujace maksima: 3400 (-OH), 2980, 2940 (-CH-), 1765 (C=0), 1672 (-CONH^), 1612 (-COO"), 1250—1215, 1050 (-SO-), a MRJ zwiazku wykazuje nastepujace wlasciwosci: 1,51, 1,55, 1,63 (6H, t.), 2,35 (3H, s.), 4,26, 4,30 (1H, d.), 5,06 (1H, s.), 5,56, 5,60 (2H, d.), 7,28, 7,48 (4H).Przyklad XV. Postepujac wedlug przepisu w 10 przykladzie I lub wedlug przepisu w przykla¬ dzie II, otrzymuje sie a-sulfo-cykloheksylopenicy- line o wzorze 1, w którym Rx i R2 sa polaczone w postaci lancucha o pieciu atomach wegla 5 [~(CHt)5-]. IR otrzymanego zwiazku wykazuje na¬ stepujace maksima: 3420 (-OH), 2950 (-CH-), 177 (C=0), 1664 (-CONH), 1610 (-COO") 1045 (-SO- ), a MRJ zwiazku wykazuje nastepujace wlasciwosci: 0,7—1,54 (10H, m.), 1,68, 1,70 (3H, d.), 1,61, 1,65 10 (3H, d.), 1,61 1,65 (3H, d.), 4,33 (1H, s.), 5,63 (2H, d.).Przyklad XVI. Postepujac wedlug przepisu w przykladzie I, lub przepisu w przykladzie II, otrzy¬ muje sie a-sulfo- p -cykloheksylobenzylopenicyline o wzorze 1, w którym RA oznacza grupe cyklo- 15 heksanofenylowa (CeHu-CrfH*-), a R2 oznacza atom wodoru. IR otrzymanego zwiazku wykazuje naste¬ pujace maksima: 3420 (-OH), 1770 (C=0), 1660 (-CONH-), 1615 (-COO-), 1410 <-CH-), 1250—1215, 1046 (-SO-). 20 3 Przyklad XVII. Postepujac wedlug przepisu w przykladzie I lub wedlug przepisu w przykladzie II, otrzymuje sie a-sulfo-2,4-dwuchlorobenzylope- nicyline o wzorze 1, w którym RA oznacza grupe 2,4-dwuohlorofenylowa (2,4-) Cli (-C4H|), a Ri ozna¬ cza atom wodoru. IR otrzymanego zwiazku wy¬ kazuje nastepujace maksima: 3410 (-OH), 2980, 2920 (-CH), 1768 (C=0), 1675, 1618 (-COO-), 1515, 1475, 1407, 1325, 1220—45 (szerokie), 1045 (-SO",), a MRJ zwiazku wykazuje nastepujace wlasciwosci: 1,49 (3H, s.), 1,58 (3H, s.), 4,26 (1H, s.), 5,54 (1H, s.) 5,60, 5,70 (2H, d.), 7,3—8,02 (3H, m.).Przyklad XVIII. Postepujac wedlug przepisu w przykladzie I otrzymuje sie a-sulfo-p-fluoroben- 85 zylopenicyline o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe p-fluorofenylowa (p-F-CW), a R2 oznacza atom wodoru. IR otrzymanego zwiazku wykazuje nastepujace maksima: 3400 (-OH), 2960 (-CH-), 1765 (0-laktam), 1670 (-CONH-), 1609 (-COO"), 1225 40 (-SO — ), 1045 (-SO — ), a MRJ zwiazku wykazuje na¬ stepujace wlasciwosci: 1,53, 1,57, 1,65 (6H, t), 4^8, 4,31 (1H, d.), 5,16 (1H, s.), 5,57, 5,62 (2H, d.), 6,95— —7,85 (4H, m.). 46 PL PL

Claims (6)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania syntetycznych penicylin lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Rj i R2 oznaczaja, badz atom wodoru, badz grupe alMlowa, aryloalkilowa, 50 podstawiona lub niepodstawiona grupe fenylowa, pirydylowa, naftylowa lub tienylowa, przy czym grupy te moga byc podstawione jednym lub wie¬ loma podstawnikami takimi jak grupy: nitrowa, sulfonowa, karboksylowa, atom chlorowca, nizsza 55 grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, albo, alternatywnie RL i R2 sa polaczone razem i ozna¬ czaja lancuch polimetylenowy zawierajacy 4—6 ato¬ mów wegla, znamienny tym, ze poddaje sie re¬ akcji kwas 6-aminopenicylonowy lub jego pochod- 60 na sililowa z srodkiem acylujacym wywodzacym sie z kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek acylujacy stosuje sie halogenek kwasu 65 karboksylowego.802*7 ejgrm o oznaeza pasmo pojedyncze, d — pasmo po¬ dwójne, t — pasmo potrójne, q — pasmo poezwór- Mtftin^ pasmo wielokrotne. Freyklad I. Do zawiesiny 1,08 czesci wago¬ wych kwasu 6-aminopenicyla»owego w 8 czesciach objetosoiowyeh wody dodaje sie 1,48 czesci wago¬ wych wodoroweglanu sodu. Do otrzymanego roz¬ tworu dodaje sie stopniowo 1,18 czesci wagowych chlorku a-sulfefenyloaeetylu rozpuszczonego w 10 aMciaoh objetosciowych eteru etylowego. Miesza¬ nine miau* sie w czasie 1 godziny w temperatu- ne okolo 0*0. Mieszanine rozdziela sie i warstwe wodna przemywa dwiema porcjami po 10 czesci objetosciowych eteru i ustala pH na 1,2 przy po¬ mocy iywiey kationitowej typu polistyreno-sulflo- nowego pny ciaglym ochladzaniu mieszaniny. Roz¬ twór praemywa sie powtórnie dwiema porcjami po 13 czesci objetosciowych octanu etylu, po czym ekstrahuje dwukrotnie po 15 czesci objetosciowych alkoholu n-btitytowego. Wyeiagi laczy sie, przemy¬ wa dwiema porcjami po 15 czesci objetosciowych Wody i ekstrahuje wotoym roztworem wodorowe¬ glanu sodu. Wartosc pH wyciagu ustala sie na 8,5, przemywa eterem i liofilizuje. Otrzymuje sie sól sodowa a-sulfobenzylopenicyliny w ilosci 1,2 czesci wagowych. Zwiazek poddaje sie krystalizacji z mie¬ szaniny wody i acetonu. Analiza elementarna zwiazku wykazala zawar¬ tosc 37,49% C, 4,15% H, 5,58% N i 12,25% S w sto¬ sunku do wyliczonej zawartosci dla zwiazku ClftHM NiOANaj • 3tl£ wynoszacej 37t50% C, 4,29% U 5,48% N i 12,50% S. IR otrzymanego zwiazku posiada nastepujace maksima: 3000 (fenyl CH), 1770 (laktam C =•= 0), 1675 (-CONH-), 1615 (-COO-), 1530, 1405, 1325, *21Q, 1050 (-SOr), 700, 1,60 (6H, t.), 4,32 (lH.d), 5,16 (1H, s), 5,64 (2H, d.), 7,56 (5H rozproszony s.). 6 czesci wagowych optycznie rozdzielonego kwa¬ su L-a-sulf©fenylooctowego a (c^d^-^O9 parzy C=*= =2,0, H20, poóMaje isie reakcji wedlug przepisu w przykladzie I i otrzyn\uje sie 6,2 czesci wagowych D-a-sulfobenzylopenieyliny o (a)D — +146,0* przy C = 1,0, H20. Przyklad II. Do zawiesiny 3,04 czesci wago¬ wych kwasu 6-aminopenicylanowego w 25 czes¬ ciach objetosciowych osuszonego chloroformu do¬ daje sie 2,24 czesci wagowych dwusilazanu szescio- metylowego i ogrzewa pod chlodnica zwrotna na lazni wodnej w temperaturze 78°C w czasie 1,5 go¬ dziny. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°CL W pozostalosci podestylacyjnej znajduje sie. W-trój- metylosililo - 6 - aminopenicylanian trójmetylosililu. Otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w 50 czes- ciaekt. wagowych chloroformu uprzednio przedestylo¬ wanego znad pieciotlenku fosforu, ochladza mie- saeatae- do temperatury —3*C i dodaje 1,2 czesci wageawycfe trdjetyloamhiy. Do otrzymanego roztwo¬ ry wfcrapla sie; mieszajac w czasie okolo 20 minut 2,0 c*es€* wagowych chlor&u a-sulfbnyloacetylo- wega i cajosó miesza sie jeszeze w czasie 30 mi¬ net w eyamomtiwpe 0?C. Mieszanine, reakcyjna p&mwm siei zfcraa woda, rese^iela i warstwa orpmiwma efcs&tabuje sie w«dayf» roztworem wo- 18 doroweglanu sodu o pH = 6,5. Wyciag przemywa-\ sie eterem i Liofilizuje. Otrzymuje sie sól sodowa a-sulfobenzylopenicyliny o skladzie i wlasciwos¬ ciach identycznych z produktem otrzymanym we- 5 dlug przepisu w przykladzie I. Przyklad III. Postepujac wedlug przepisu po¬ danego w przykladzie I otrzymuje sie a-sulfo-p- -nitrobenzylopenicyline o wzorze 1, w którym Rt oznacza grupe p-nitrofenylowa (p)OgN- C6Hi-), ie a Rg — oznacza atom wodoru. IB otrzymanego zwiazku wykazuje nastepujace maksima: 3000 (fe¬ nyl,- -CH,-), 1770 (C = 0), 1675 (-CO-NH-), 1530, 1350 (-NOj), 1050 (-SO-), a MRJ wykazuje naste- pujace maksima 1,60 (6H, t.), 4,25 (1H, szerokie S.), S, 15 (1H. S.), 5,65 (3H, d.), 7,84 (2H, d,), 8,27 (2H. q). Przyklad IV, Postepujac wedlug przepisu po¬ danego w przykladzie I otrzymuje sie a-sulfo-o- -karboksybenzylopenicyline o wzorze 1, w którym Ri — oznacza atom wodoru, a Rj oznacza grupe o-karboksyfenylowa (-HOOC-CtH*-), IR otrzyma¬ nego zwiazku wykazuje nastepujace maksima: 3450 (-OH), 2990 (-CH-* Si), 1770 (C = 0), 1675 (-CO- -NH-), 1610 (-COO-), 1530,1350 flSTOa), 1050 (-SO-). 3 ^ Przyklad V. Postepujac wedlug przepisu po¬ danego w przykladzie I lub wedlug przykladu II, otrzymuje sie a-sulfonaftylometylopenicyline o wzo¬ rze 1, w którym Rt oznacza grupe a-naftylowa (a-CioHy-) a Ra — oznacza atom wodoru. IR otrzy- 50 manego zwiazku wykazuje nastepujace maksima: 3350 (-OH), 3070, 3000 (-CH-), 1770 (C = 0), 1670 (-CO-NH-), 1615 (-COO-), 1515, 1400, 1325, 1210, 1125, 1045 (-SO-), 830, 790, 770, 700. Przyklad VI. Postepujac wedlug przepisu po- 85 danego w przykladzie I lub wedlug przepisu w przykladzie II, otrzymuje sie ct-sulfo-o-metoksyben- zylopenicyline o wzorze I, w którym Ri oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupe o-tolilowa (0-CH8-C6H4-). IR otrzymanego zwiazku wykazuje 40 nastepujace maksima: 3335 (-OH), 3000 (-CH-), 178a (C=^0), 1610 (-COO-), 1500, 1402, 1042 (-SO-). Przyklad VII. Postepujac wedlug przepisu podanego w przykladzie I otrzymuje sie a-sulfo-5- -sulfo-2-tienylopenicyline o wzorze I, w którym Rt oznacza, grupe 5^sulfo-2-tienylowa (5-HOaS-C4 H2S -51-), a Rt oznacza atom wocloru. IR otrzyma¬ nego zwiazku posiada nastepujace maksima: 3450- (OH), 2950 (-CH-), 1760 (C-O), 1690 (-CONH-), 1605 (-COO-), 1235, 1043 (-SO-). 50 ' ' 3 Przyklad VIII. Postepujac wedlug przepisu podanego w przykladzie I lub wedlug przepisu z przekladu ii* atrzynu4e sia ct-sutfoetylopenicyline o wzorze 1, w którym Rt oznacza atom wodoru, 55 a R2 oznacza grupe metylowa. IR otrzymanego- zwiazku wykazuje nastepujace maksima: 3450 (sze¬ rokie maksimum -OH, 3S8& f-CH), 177tt (C=OJ„ 16TO (-CONH-, 1615 (-COO-), 1460, 140f, 126 rokie), 1049 i(-SO-). 6* Przyklad IX. Postepujac wedlug przepisu podanego w przykladzie I lub wedfug przepisu z przyMadu II, otrzymuje sie a^sutfonn^pentylope- nicyfiine o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe butylowa, -(€Hs-CH2-CH2-CHr}, a R2 oznacza atom- 65 wodoru. IR otrzymainego zwiazku wyftazuje na— *580 267 11

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako halogenek kwasu stosuje sie chlorek kwa¬ sowy.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas 6-aminopenicylanowy stosuje sie w postaci soli.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas 6-aminopenicylanowy poddaje sie reakcji ze 12 srodkiem acylujacym o wzorze 2, w którym RA oznacza rodnik p-fluorofenylowy, a Ra oznacza atom wodoru, otrzymujac a-sulfo-p-fluorobenzylopenicy- line.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas 6-aminopenicylanowy poddaje sie reakcji ze srodkiem acylujacym o wzorze 2, w którym Ri oznacza rodnik fenylowy, a R2 oznacza atom wo- doru,otrzymujac a-sulfobenzylopenicyline. RrC— CO-NH- SO3H 0' V J-H- CH3 1 CH3 \ COOH Wzór f R—C-COOH SO3H Wzór 2 Rl \ CH—COOH R. Wzór 3 /Ri — Si^-R2 ^R3 Wzór 4 LDA — Zaklad 2 — Typo, zam. 590/75 — 110 egz. Cena 10 zl PL PL