DE1948943C2 - Arzneimittel, enthaltend D-α-Sulfobenzylpenicillin - Google Patents

Description

CHj Wirkung gegen die Gattung Pseudomonas, Sie sind somit insofern einzigartig, als sie alle erwünschten Wirkungen aufweisen.

Die Erfindung umfaßt den im Anspruch angegebenen Gegenstand.

Das D-ar-Sulfobenzylpeniciliin hat die Formel (I):

10

Zahlreiche Penicilline erwiesen sich als wirksam bei der Therapie von Infektionen, die durch Bakterien verursacht werden, aber diese Verbindungen haben is wenigstens einen der folgenden Nachteile:

1. Instabilität in wäßriger Säure.

2. Mangelnde Fähigkeit, Pseudomonas-Infektionen wirksam zu bekämpfen.

3. Unwirksamkeit gegen sog. Penicillin-G-resistente Stämme von Bakterien (z. B. viele Stämme von Staphylococcus aureus).

4. Instabilität gegenüber Penicillinase, die durch verschiedene Mikroorganismen gebildet wird.

Die vorliegende Erfindung ist ein Zusatz zum Patent !9 33 629, das Λ-substituierte Benzylpenicilline der allgemeinen Formel

30

S
CH-CO-NH-CH-CH ^NC-CH₃

SO, O = C-N-CH-COOH³⁵

R'

in der R für ein Wasserstoffatom und R' für eine Methyl- oder Hydroxylgruppe steht oder R und R' je eine Methylgruppe bedeuten, sowie deren Salze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie Arzneimittel, enthaltend diese Verbindungen, betrifft.

Die Verbindungen im Arzneimittel gemäß der Erfindung haben nicht nur eine starke Wirksamkeit gegen grampositive Bakterien, sondern auch hohe Beständigkeit gegenüber Zersetzung durch Säure oder durch Penicillinase. Insbesondere haben sie eine starke

CH₃

CO-NH

SO₃H

Als pharmazeutisch unbedenkliche Salze eignen sich Salze mit ungiftigen Metallen (z. B. Natri'.<i, Kalium, Calcium, Aluminium und Magnesium) und Salze mit Aminen (z. B. Ammoniak, Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin und anderen Aminen, die für verschiedene bekannte Penicilline verwendet werden).

Das D-ar-Sulfobenzylpenicillin kann nach beliebigen bekannten Verfahren zur Synthetisierung von Penicillinen aus 6-Aminopenicillansäure hergestellt werden.

Das D-tf-Sulfobenzylpenicillin der allgemeinen Formel (1) weist zwei saure funktioneile Gruppen auf, d. h. die Carboxyl- und die Sulfogmppe. Auf Grund des Unterschieds im relativen Aciditatsgrad dieser Säuregruppen ist es möglich, entweder ein saures Salz oder ein normales Salz herzustellen.

Beim D-a-Sulfobenzylpenicillin ist das -Kohlenstoffatom des Acylrestes ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, und es sind zwei optische Isomere vorhanden.

Das D-Ä-Sulfobenzylpenicillin im Mittel gemäß der Erfindung weist eine starke antibakterielle Wirkung gegen Pseudomonas aeruginose auf.

Der folgende Test ist ein Beispiel, das die besondere antibakterielle Wirkung von

A. D-Ä-Sulfobenzylpenicillin (Dinatriumsalz) als hemmende Mindestkonzentration (in Mikrogramm/ml) gegen Pseudomonas aeruginosa im Vergleich zu folgenden handelsüblichen synthetischen Penicillinen zeigt:

B. Ampicillin-Natriumsalz

C. Hexacillin

D. Nafcillin-Natriumsalz

E. Dicloxacillin-Natriumsalz

Getestete Penicilline
A

Optische Form L D DL (D (~)

Pseudomonas peruginosa 100 10 20 > 100

>100

>100

>100

Das D-<*-Sulfobenzylpenicillin hat eine sehr geringe Toxizität gegenüber Säugetieren und wird selbst in großen Dosen gut vertragen. Es kann oral in Kapseln oder Tabletten sowie parenteral in Lösungen odef Suspensionen verabreicht werden. Beispielsweise werden die Penicilline bei der Behandlung von Pseudomonas-Infektionen von Säugetieren wie Mäusen und Menschen in üblicher Weise in einer Menge von etwa 5 bis 50 mg (kg/Tag, jedoch gewöhnlich in Mengen von etwa IO bis 30 mg/kg/Tag in geteilten Dosen, z. B. in zwei bis vier Dosen pro Tag verabreicht.

Beispiel

Zu einer Suspension von 5,07 Gew.-Teilen 6-Aminopenicillansäure in 40 Raumteilen Wasser werden 7,6 G^w.-Teile Nätrhimbieärbönat gegeben. Nach Auflösung des Gemisches wird eine Lösung von 1,18 Gew.-Teilen D-Ä-Sulfophenylacetylchlorid, das aus 6,0 Gew.-Teilen D-Ä-Sulfophenylessigsäure [λ]ο = 23,9° (C = 2,0, H₂O) hergestellt ist, in 50 Raumteilen Diäthyläther allmählich zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei einer Temperatur in der Nähe von 0⁰C gerührt. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit je 50

Raumteilen Äther gewaschen und mit Kationenaustauschharz vom Polystyrolsulfonsäuretyp unter ständigem Kühlen auf pH 1,2 eingestellt Die Lösung wird dann zweimal mit je 75 Raumteilen Äthylacetat gewaschen und anschließend zweimal mit je 75 Raumteilen n-Butanol extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und zweimal mit je 75 Raumteilen Wasser gewaschen und dann mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert.

Der Extrakt wird auf pH 6,5 eingestellt,, mit Äther gewaschen und lyophilisiert, wobei das Natriumsalz von D-ar-Sulfobenzylpenicillin in einer Ausbeute von 6,2 Gew.-Teilen erhalten wird. Nach Umkristallisation aus Wasser-Aceton hat die Verbindung einan Drehwert von [λ]ο = 146,0° (C = 1,0, H₂O).

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Arzneimittel für die Behandlung von durch Pseudomonas aeruginosa verursachte Infektionen nach Patent 19 33 629, enthaltend D-ar-Sulfobenzylpenicillin sowie seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze.