DE2263430C2 - Halogenphenylthioacetamidocephalosporansäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende antibakterielle Mittel - Google Patents

Description

COOR

worin R Wasserstoff, das Dicyclohexylamin- oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation darstellt und Z der 3,4-Dichlorphenyl-, 3,5-DichIorphenyl- oder 2,4-Dichlor-5-fiuorphenyIrest ist.

2. Verfahren zur Herstellung von Ilalogenphcnylthioacetamidocephalosporansäuren der im Anspruch 1 genannten atigemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Aminocephalosporansäure mit einer Säure der allgemeinen Forme! II

Ζ—S-CH₂-C-OH (Π) O

oder dem entsprechenden Anhydrid, gemischten Anhydrid oder Acylhalogenid in an sich bekannter Welse acyliert.

3. Antibakterlelles Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Halogenphenylthloacetamldocephalosporansäure der In Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I als Wirkstoff.

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In den letzten Jahren sind verschiedene Artikel In Fachzeltschriften erschienen, welche die Auswirkungen oder die fehlenden Wirkungen von verschiedenen Antibiotika auf verschiedene methlcllllnreslstente Kulturen von Staphylococcus ajreus beschreiben. Die von solchen Kulturen verursachten Infektionen gehören zu den als Hospitalismus bezeichneten Krankheitserscheinungen, da sie hauptsächlich bei bettlägerigen oder geschwächten Patienten auftreten. Diese pathogenen Mikroorganismen sind vor allem In Kulturen beobachtet worden, die von Patienten mit Mallgnltät. chronischer Knochen- und/oder Gelenkserkrankung, chronisch gestörtem Kreislauf oder Bewußtsein oder chronischem Lungenleiden stammten.

Aus der US-PS 33 35 136 sind bereits einige Halogenphenylthloacetamldocephalosporansäuren bekannt, die sich durch eine Penlcllllnasereslstenz, Säurebeständigkeit und Wirksamkeit geggn gramposltlve Mikroorganismen sowie eine Reihe gramnegativer Mikroorganismen auszeichnen. Diese Verbindungen verfügen zwar auch über eine gewisse Wirksamkeit gegenüber durch methlcllllnreslstente Stämme von Staphylococcus aureus verursachten Krankheltszuständen, sind diesbezüglich allerdings alles andere als befriedigend und somit noch stark verbesserungsbedürftig.

Die darin belsptelsmäßig beschriebenen Rinzelverblndungen und Ihre Wirksamkeit lassen zuaem keinerlei Richtung erkennen, die dem Fachmann eine Lehre erteilen würde, wie er vorgehen müßte, um auf Basis der darin angegebenen allgemeiner! Forme! für die In Rede stehenden Halogenphenylthloacetamidocephalosporansäuren zu neuen Verbindungen dieser Art mit besonderer Wirksamkeit gegenüber methlcllllareslstenten Stämmen von Staphylococcus aureus zu gelangen.

Wie obige Ausführungen zeigen. Ist das Problem einer entsprechend wirksamen Bekämpfung der als Hospitalismus bezeichneten und in erster Linie auf methlcllllnreslstente Stämme von Staphylococcus aureus zurückzuführenden Krankheitserscheinungen bisher noch nicht zufriedenstellend gelöst. Die Erfindung hat sich daher die Aufgabe gestellt, hler Abhilfe zu schaffen, und diese Aufgabe wird nun durch die aus den Ansprüchen hervorgehenden neuen Halogenphenylthioacetamldocephalosporansäuren gelöst.

Es wurde demnach nun gefunden, daß einige bestimmte Halogenphenylthloacetamldocephalosporansäuren aus der In LS-PS 33 35 136 beschriebenen Verbindungsklasse, die darin jedoch nicht namentlich genannt sind, besonders stark wirksam zur Bekämpfung von Infektionen sind, die durch methlcllllnreslstente Stämme von Staphylococcus aureus hervorgerufen werden. Diese besondere Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den nächsillegenden Verbindungen der obigen US-PS wird durch die später folgenden Vergleichsversuche oelegt. und sie Ist als besonders über isehend anzusehen, da sie sich weit über der Wirksamkeit der besten Verbindungen aus US-PS 33 35 136 heraushebt und da sich daraus keinerlei A'-swahlregel zur möglichen Auffindung der erfindungsgemäßen Verbindungen erkennen läßt. Neben Ihrer besonderen Wirksamkeit als Antibiotika gegen verschiedene methlcllllnreslstente Stämme von Staphylococcus aureus verfügen diese neuen Verbindungen natürlich auch noch über eine ausreichende Penlcllllnasereslstenz, Säurebeständigkeit und Aktivität gegen ein breites Spektrum anderer pathogener grampositiver und gramnegativer Mikroorganismen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Halogenphenylthloaceta.Tildocephalosporansäuren geht allgemein aus .Anspruch 2 hervor, und in diesem Zusammenhang wird auch auf US-PS 33 35 136 hingewiesen. Sie werden normalerweise in Form von Salzen mit pharmazeutisch annehmbaren Kationen hergestellt und auch angewandt, beispielsweise als Natriumsalze, Kailumsalze, Lithiumsalze, Ammoniumsalze oder substituierte Ammoniumsalze, wie Methylammonlumsalze oder Ethylammonlum^ salze, oder auch als weniger wasserlösliche Salze, wie

Calcium-, Barium-, Procain-, Chinin-, Cyclohexylbls-(methylamln)- oder Dlbenzylethylendlamlnsalze. Zur Isolierung aus dem jeweiligen Reaktionsgemisch und zur Prüfung an Tieren werden gelegentlich auch die BIscyclohexylarnlnsalze verwendet.

Die Verabreichung dieser Verbindungen erfolgt vorzugsweise in sterilem Wasser oder Isotonischer Salzlösung oder Dextroselösung durch Intramuskuläre Injektion in einer Dosis (für Erwachsene) von etwa 0,25 bis 0,5 g alle 4 bis 6 Stunden. Ihre orale Verabreichung erfordert Im allgmeinen eine etwas höhere Dosierung von 0,50 bis 1,0 g alle 4 bis 6 Stunden und kann in Form gepreßter Tabletten, gefüllter Gelatinekapseln oder Suspensionen üblichen Typs erfolgen.

Die meisten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine antlblotische Aktivität, angegeben als minimale Hemmkonzentratlonswerte (MIC-Werte), von weniger als 11 Mikrogramm/MilÜliter in Abwesenheit von Humanserum in einem Standard-Gradlenten-Plattentesi gegen methicillinresistente Stämme von Staphylococcus aureus. Die hierzu angewandte Testmethode Ist in Science ϊϊό (1952) 45 bis 46 beschrieben. Die für penicilllnreslstente Staphylokokken verwendete Inokulum-Behandlungsmethode geht aus Antimicrobial Agents and Chemotherapy (1969) S. 547 bis 554 hervor. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen gehen im Vergleich zu Cefamandol, Cefazolln und Oxacillin au", dem später folgenden Versuchsbericht hervor.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

^lsplel 1

Eine Lösung von 7,1 g (3OmMoI) ? 4-Dlchlorphenylmercaptoesslgsäure In 100 m! trockenem Benzol wird mit 7,5 g (5,0 ml, 60 mMol) Oxalylchiorhl und -ilnem Tropfen Ν,Ν-Dlmethylformamld (DMF) versetzt. Diese Lösung wird 3 Stunden bei 25° C gerührt. Dann wird das Benzol In einem Rotationsverdampfer entfernt, wodurch ein gelber Sirup erhalten wird, der zur Entfernung alles restlichen Oxalylchlorids In Benzol aufgenommen und erneut eingedampft wird. Dann wird der Sirup In Aceton (50 ml) aufgenommen und tropfenweise während einer Stunde einer kalten Lösung (- 5° C) von 8,5 g 7-AmlnocephaIosporansäure (7-ACA) In 200 ml 50%lgem wäßrigem Aceton, die 8,5 g Natrlumblcarbonat enthält, zugesetzt. Diese Mischung wird unter langsamem Erwärmen auf 25° C 2 Stunden lang gerührt. Dann wird das Aceton In einem Rotationsverdampfer entfernt, und die verbleibende wäßrige Lösung wird mit 100 ml Ethylacetat überschichtet. Nach Zugabe von Salzsäure bis pH 2 werden die Schichten durchmischt und dann getrennt. Die wäßrige Phase

wird erneut mit zwei Anteilen Ethylacetat von je 50 ml extrahiert, und die organischen Phasen werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Lösung wird filtriert und in einem Rotationsverdampfer eingedampft, wodurch ein klarer gelber Sirup erhalten wird, der in Methanol (250 ml) aufgenommen wird. Diese Lösung wird mit 30 mMol Natrlum-2-ethylhexanoat in 100 ml Ethanol versetzt. Die entstandene Lösung wird abgekühlt und eingeengt, wodurch weiße Kristalle des Natriumsalzes von 7-(3,4-DichlorphenyI-thioacetamidojcephalosporansäure erhalten werden. Das Produkt weist in seinem Ultraviolett-Absorptlonsspektrum ein Maximum bei 258 πιμ (ε = 13 400) auf und zeigt in seinem Infrarotspektrum eine Bande bei 1760 cm"¹.

Beispiel 2

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wird 7-(3,5-Dichlorphenylthloacetamido)cephalosporansäure als Natriumsalz hergestellt. Das Produkt hat in seinem Ultraviolett-Absorptlonsspektrum ein Maximum bei 260 πιμ (ε = 15 600) und weist in seinem Infratrotspektruni eine Sande bei !760 cm"¹ auf.

Beispiel 3

Nach der In Beispiel 1 beschriebenen Arbeltsweise wird 7-(2,4-Dlchlor-5-fluorphenylthioacetamldo)-cephalosporansäure als Natriumsalz hergestellt. Das Produkt hat In seinem Ultravlolett-Absorptlonsspektrum ein Maximum bei 257 mp (ε = 17 500) und weist in seinem Infrarotab-Sorptionsspektrum eine Bande bei 1760 cm¹ auf.

Vergleichsbeispiele

A. In diesem Beispiel werden die antlblotlschen Aktivitäten von drei bekannten Verbindungen, nämlich Methlcillin, Cefalotln und Cefaloridln mit drei in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verbindungen als minimale Hemmkonzentrationen (MIC) In Mlkrogramm/Mllllliter gegen verschiedene Isolate von Staphylococcus aureus-Kulturen verglichen Die mit Nummern versehenen Kulturen und die angewano.e^ Testmethoden gehen aus Progress In Antimicrobial and Antlcancer Chemotherapy, Proceedings of the 6th International Congress of Chemotherapy, Band 1, UnIv. of Tokyo Press, Tokyo (1970) hervor. Bel diesen Agar-Verdünnungstests

werden die Inokula auf 10^J Bakterien pro Fleck verdünnt. Die Kulturen 3055 (benzylpenicllllnempflndlich) und H232 (benzylpenlcllllnresistent) sind Kontrollen. Die übrigen Kulturen sind methlcllllnreslstent und mit Ausnahme der Kultur 3136 klinische Isolate. Kultur 3136 ist eine In vier Laboratoriumspassagen selektlonlerte Mutante. Die Ergebnisse zeigt die folgende Tabelle.

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Diese Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 bei Tests In vitro gegen verschiedene methicilliiiresistente Kulturen von Staphylococcus aureus wesentlich wirksamer als Methicillin, Cefalotin und Cefaloridin sind.

B. In diesem Beispiel werden die antiblotlschen Aktivitäten von Methicillin, Cefalotin und Cefaloridin mit den Verbindungen der Beispiele 1 und 2 In Brühe-Verdünnungstests verglichen. Es werden die minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) ^g/ml) gegen die gleichen Kulturen von Staphylococcus aureus wie in Beispiel A ermittelt mit der Ausnahme, daß In diesem Beispiel die Kulturen auch in Trypticase-Soja-Brühe (TSB) mit einem Gehalt von 5% Natriumchlorid gezüchtet werden.

Eine Züchtung der Kultur in zwei Brühekulturmedien, von denen eines einen niederen (0,5%) Natriumchlorldgehalt und das andere einen hohen (5,0%) Natriumchloridgehalt hat, soll die Unterscheidung der methicllllnresistenten Kulturen von den nichtresistenten erleichtern. Es besteht ein erheblicher Unterschied zwischen MIC-Werten für Methicillin In TSB-Kultur η mit niederem Salzgehalt gegenüber solchen mii hohem Salzgehalt, der auf klinische Resistenz dieser Kulturen gegen Methicillin hinweist, aber nicht bei Kulturen, die gegen das Antibiotikum empfindlich sind, z. B. 3055 und H232 (vgl. 1967 Pos'jrad. Med. J. 43 (Suppü 40 bis 46). Es wird angenommen, daß ähnliche Abweichungen in den MIC-Werten für diesen Kulturtyp gegen andere /3-Lactamantlblotika, wie verschiedene Penicilline und Cefalosporlne,

ähnliche Bedeutung haben. Ein Beispiel ist Cefalotin, das einen ziemlich großen Unterschied (Zunahme des MIC-Werts von 2 auf 64) gegen einige dieser methlcillinsresistenten Kulturen von Staphylococcus aureus zeigt. Aus den gleichen Gründen tritt bei den erfindungsgemäßen

Verbindungen dieser Unterschied In den MIC-Werten nicht auf. Dies weist auf fehlende Resistenz in der heterogenen Population der Kulturen gegen diese antiblotischen Verbindungen hin. Methlcllllnreslstente Kulturen von Staphylococcus aureus sind mit anderen Worten

gegen die erfindungsgemäßen Cefalosporlnantlblotlka empfindlich.

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C. Für die vorliegenden Untersuchungen verwendet man übliche quadratische Petrlschalen aus Kunststoff. In eine Petrischale, die mit einer Kante gegenüber der Horizontalen um 5 mm hochgestellt Ist, gießt man eine Agarschicht (10 ml), die man In dieser Stellung erharten laßt. Diese Agarbodenschlcht enthält die zu untersuchende Verbindung und, falls vorhanden, das Serum. Das Medium Ist Im allgemeinen Dlfco®-Penassay-Agar mit einem Gehalt von 2% Agar oder ein Medium mit praktisch der gleichen Zusammensetzung. Die Untersuchungen zur Serlumaktlvlerung werden normalerweise unter Verwendung von 4 ml menschlichem Serum oder Pferdeserum durchgeführt. Das Serum kann man für die vorliegenden Untersuchungen auf die Oberschicht auch so aufgeben, daß überhaupt kein Serumgradient besteht. Bei einer derartigen Untersuchung einer Reihe von Verbindungen ergeben sich jedoch dann zwischen den beiden verschiedenen Serumplatten bezüglich der Versuchsdaten keine wesentlichen Unterschiede. Man gibt das Serum daher In der Regel nur zur Bodenschicht.

Nach Härten der am Boden befindlichen Schrilgschlcht des Agarmedlums stellt man die Petrischale flach, gibt weitere 10 ml Medium zu und läßt sie darin härten.

Die Herstellung der als Inokulum verwendeten reslstenten Staphylokokken erfolgt In der beschriebenen Welse, Indem man eine entsprechende Wassersuspension hiervon In 0,25%lgem Agar In sterilem Wasser oder In Salzlösung verdünnt. Diese Lösung wird dann gründlich geschüttelt, um die Bakterien darin gleichförmig zu suspendleren. Die Bestreichung der Platte erfolgt unter Verwendung einer 1-ml-Plpette, die eine Teilmenge der fertigen 0,05%lgen Agarverdünnung enthält. Nach einiger Übung kann man hiermit sehr rasch einen glatten und sauberen Streifen an Inokulum auf die Platte aufziehen. Wesentlich Ist dabei, daß der Streifen glatt Ist, so daß man das Inokulum gleichförmig und rasch auftragen muß.

Nach 24stündlger Inkubation bei einer Temperatur von

35 bis 37° C werden die Platten ausgewertet. Indem man einfach die Länge des Bakterienwachstums In Form des prozentualen Werts der gesamten Strelfenlänge ermittelt und den dabei erhaltenen Wert dann in die prozentuale Konzenitration der Verbindung In der Platte umrechnet.

Eine 1OO mm lange Lehre wird fotografisch so verkürzt,

■»5 daß sie gerade In die Petrischale paßt. Die hierdurch mögliche Ablesung In mm entspricht dann direkt der prozentualen Konzentration.

Unter Anwendung des obigen Untersuchungsverfahrens ergeben sich für die aus der folgenden Tabelle hervorgehenden Verbindungen, ausgedrückt In Mlkrogramm pro Milliliter (pg/ml), die angeführten minimal&.i Inhiblerungskonzentratlonen (MlC-Werte).

O =

ο Z

	9 O	22	MIC (',ig/ml)	Mit	63	430	10	2,5-Dichlor	I	Mit	^g/ml) % Mit I
	-S—CHj—C		Ohne	Serum		Γλ ? J XH2O-C —CH3	2,4-Dichlor*	I	Serum ')	Serum 1
Halogen—-^- \_		— NIK	Serum	10,4		COONa	2,3-Dichlor	1	ti
	O	17,0	15,2		Ver- Halogen	* als Kaliumsalz untersucht	I	>20 I	1,7 I
Vcr- Halogen	14,2	>20		gleichs-	Die Vergleichsgruppen I und	MIC (ug/ml) 1	>20 i	8,7 I
gleichs-	is'	12 2		gruppe		Ohne	I	>20 I
gruppe	■',-'	16^4			Serum	: 2,4-, 2,5- f	15,2 f
1 4-Fluor	7,5	9,5			1,0	1 Stand der ΐ	>20 I
4-Chlor	9,0	17,2			15,0		>20 1
4-Chlor	10,2	12,4	15	12,2	Staphyloc- '	>20 I
ίί 3-Chlor-4-"uor	7,3	11,2			I	I,
3-ChIor-4-fluor	8,8	>20		I sowie dif	S	12,0 I
3-Chlor-4-fluor	7,8	1,7		und 2,3-Dichlorverbindungen gehören zun	Hemmkonzentrationen S	> 20 I
3-Chlor-4-fiuor	1,0	>20		Technik.	M IC-Werte Ohne	>20 i
3-Chlor-4-fluor	2,7	>20			Serum	19 I
3-Chlor4-f!uor	3,1	10 0		Wirkung gegenüber methicillinresistentem		>20 I
3-Fluor-4-chlor	ι η	ι yJ^y 14		cus aureus.	1,0	> 20 I
III 3 4-Dichlor	ι,υ 5,25 4,5	2,0	25		2,0	10,8 I
Λ ί A ν ^ ■ ' ^ IbIIl \J \ 3,4-Dichlor	10,2	>20		Standardgradient-	3,0	>20 I
3,4-Dichlor	4,3	>20		Plattentestverfahren	14,2	>20 §
3,4-Dichlor 3,4-Dichlor 3,4-Dichlor	7,7	>20 >20			13,6	>20 I
3,4-Dichlor	6,6 7,6	>20	30		15,0	>20 j
3,4-Dichlor	4,2	>20		Beispiel 1 (Erfindung)	1 12,2	>20 I
3,4-Dichlor	7,4	8,9		Beispiel 2 (Erfindung)		>20 I
3,4-Dichlor 3,4-Dichlor	2,0	12,0		Beispiel 3 (Erfindung)	13,4	18,0 J
3,4-Dichlor	5,0	4,0 2,4	35	Beispiel 1 der US-PS 33 35 136	12,0	18,4 ;|
3,4-Dichlor	4,8 1,5	13,6		Bsispie-l 6 der US-PS 33 35 136	12,6	18,6 1
3,5-Dichlor	6,0	10,9		Beispiel 5 der US-PS 33 35 136	12,0	>20 I
3,5-Dichlor	6,1	10,6		Verbindung von Spalte 1, Zeiler	14	>20 I
3,5-Dichlor 3,5-Dichlor	7,2	>20	4C	65/66 der US-PS 33 35 136	18	>20 g
3,5-Dichlor	5,0 6,4	17,2		Cefamandol	13	50,2 Jf
3,5-Dichlor	4,4	1,0		Cefamandol	>20
3,5-Dichlor	0,8	7,3		Cefamandol	>20
3,5-Dichlor 2,5-Dichlor	2,1	12,0 9,5	4.	Cefamandol	10,4
:2,5-Dichlor	2,6 3,5	2.0		Cefamandol	>20
2,5-Dichlor	3,8	4,2		Cefamandol	>20
2,5-Dichlor	2,4	10,0	5	Cefamandol	>20
2,5-Dichlor 2,5-Dichlor	4,0	17,8 17,0		Cefazolin	>20
2,5-Dichlor	6,1 4,3	-		Cefazolin	>20
2,5-Dichlor	1,0	>10		55 Cefazolin	>20
2,5-Dichlor	3,5	6,6		>20
2,5-Dichlor 2,5-Dichlor	4,1	12,1		>20
2,5-Dichlor	5,1 3,8	1,0		>20
2,5-Dichlor	3,0	>20	Csfazolin	168
2,5-Dichlor	1	Cefazolin
2,5-Dichlor 2,5-Dichlor	Cefazolin
2,5-Dichlor	60 Cefazolin
2.5-Dichlor
Cefazolin
Cefazolin
Cefazolin
65 Cefazolin
Cefazolin
Oxacillin

Die obigen Ergebnisse zeigen, daß die Halogenphenylthloacetamldocephalosporlne gemäß US-PS¹ 33 35 136 über eine wesentlich schlechtere Wirksamkeit gegenüber methlcllllnreslstenten Staphylococcus aureus als die erfindungsgemäßen Halogenphenylthloacetamldöcephalosprlne verfügen. Zur Erzielung einer überlegenen Wirksamkeit kommt es daher entscheidend darauf an, an welcher bestimmten Stelle des Phenylrlngs der In Stellung 7 befindlichen Seltenkette die einzelnen Halogenatome angeordnet sind. Wolter ergibt sich daraus, daß auch die bekannten Antibiotika Cefamandol, Cefazolln und Oxacillin den erfindungsgemäßen Verbindungen In der angegebenen Wirkung weit unterlegen sind.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Halogenphenylthioacetamidocephalosporansäuren der allgemeinen Formel I

11 /^ö\

Z-S-CH₂-C-NH-CH-CH CH₂

O = C N C-CH₂O-C-CH₃