DE2263430A1 - Gegen methicillin-resistente staemme von staphylococcus aureus wirksame antibiotica - Google Patents

Gegen methicillin-resistente staemme von staphylococcus aureus wirksame antibiotica

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Description

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A. Gegen methicillin-resistente Stämme von Staphylococcus aureus
wirksame Antibiotics
Die Erfindung bezieht sich auf Cephalosporinantibiotica, die für die Therapie von Erkrankungen geeignet sind, welche durch methicillin-resistente Stämme von Staphylococcus aureus verursacht werden, und betrifft insbesondere halogenierte Phenylthioacetamidocephalosporansäuren, die zur Bekämpfung und Wachstumshemmung von methicillin-resistenten Staphylococcus-Mikroorganismen vorteilhaft sind.
In den letzten Jahren sind verschiedene Artikel in Fachzeitschriften erschienen, welche die Auswirkungen oder die fehlenden Wirkungen von verschiedenen Antibiotlca auf verschiedene methicillin-resistente Kulturen von Staphylococcus aureus beschreiben. Diese Kulturen kommen nicht allzu häufig vor. Von den Infektionen, welche durch-methicillin-resistente Stämme von Staphylococcus aureus verursacht werden, wird jedoch berichtet, daß sie zu den als "Hospitalismus" bezeichneten Krankheitserscheinungen gehören, da sie hauptsächlich bei bettlägerigen oder geschwächten Patienten auftreten. Diese pathogenen Mikroorganismen sind in Kulturen beobachtet worden, welche von Patienten mit
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Malignität, chronischer Knochen- und/oder Gelenkserkrankung, chronisch gestörtem Kreislauf oder Bewußtsein oder chronischem Lungenleiden stammten.
Außerdem haben Bakteriologen nach Methoden für die Herstellung von Kulturen gesucht, mit denen methicillin-resistente Kulturen von staphycolcoccus aureus von methlciHin-empfindlichen Kulturen getrennt identifiziert werden können. Offenbar sind wenigstens zwei in vitro Methoden gefunden worden, von denen eine verschiedene Inkubationstemperaturen und die andere verschiedene Natriumchloridkonzentrationen in dem Wuchsmedium für die Kultur benutzt, und die zur Unterscheidung von methicillin-resistenten Stämmen von Staphylococcus aureus von nicht-resistenten Stämmen beitragen. Hit diesen Hilfsmitteln können die Bakteriologen nunmehr Kliniker wirksamer bezüglich der Identifizierung und Behandlung dieser durch methicillin-resistente Stämme von Staphylococcus aureus hervorgerufenen Zustände unterstützen und beraten.
In der US-PS 3 335 136 sind einige halogenierte Phenylthioacetamidocephalosporansäuren beschrieben, die durch Penicillinaseresistenz, Säurebeständigkeit und Wirksamkeit gegen grampositive Mikroorganismen sowie eine Reihe von gramnegativen Mikroorganismen ausgezeichnet sind. Dagegen werden die Probleme der Identifizierung und Methoden zur Behandlung von methicillin-resistenten Stämmen von Staphylococcus aureus nicht angesprochen. Außerdem fehlt jeder Hinweis für die Auswahl von Verbindungen, die zur Behandlung von Krankheitszuständen, die durch methicillin-resistente Stämme von Staphylococcus aureus verursacht werden, verwendet werden könnten.
Es besteht deshalb ein Bedürfnis, die wirksamsten antibiotischen Verbindungen zur Behandlung von methicillin-resistenten Stämmen von Staphylococcus aureus und dadurch verursachten Krankheitszuständen zu finden.
:? 0 9 8 2 7 / 1 1 7 8
-S-
Es wurde nun gefunden, daß einige bestimmte Polychlor- und Chlor-fluor-phenylthioacetamidocephalosporansäuren, die aus der in der US-PS 3 335 136 beschriebenen Verbindungsklasse ausgewählt, in der genannten Veröffentlichung jedoch nicht namentlich genannt sind, besonders wirksam zur Bekämpfung von Infektionen sind, die durch methicillin-resistente Stämme von Staphylococcus aureus verursacht werden.
Erfindungsgemäß wird das Wachstum von methicillin-resistenten Stämmen von Staphylococcus aureus durch Behandlung der Mikroorganismen mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel
R-S-CH2-C-NH-CH-CH
N I I
O=C—N C-CH9-O-C-CH,
Y "
0
COOR1 gehemmt, worin R einen Rest der Formel
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1 2 4
in der R Fluor oder Chlor ist, R und R Wasserstoff oder Chlor bezeichnen und R Wasserstoff ist, wenn R Fluor ist, und, wenn R Chlor ist,
2 3 4-
a) R Wasserstoff und einer der Reste R und R Chlor und
der andere Wasserstoff ist, oder
2 3 4
b) R Chlor ist und R und R Wasserstoff oder Chlor sind,
und R1 Wasserstoff, Dicyclohexylamin oder ein pahrmazeutisch annehmbares Kation bedeutet.
Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen außer Penicillinaseresistenz, Säurebeständigkeit und Aktivität gegen ein breites Spektrum von pathogenen grampositiven und verschiedenen gramnegativen Mikroorganismen sich dadurch auszeichnen, daß sie als Antibiotica gegen verschiedene methicillinresistente Stämme von Staphylococcus aureus sehr wirksam sind. Die Verbindungen werden zweckmäßig in Form der Salze der Carboxylgruppe mit pharmazeutisch annehmbaren Kationen, darunter beispielsweise dem Natriumsalz, Kaliumsalz, Lithiumsalz, Ammoniumsalz und substituierten Ammoniumsalzen wie dem Methylammonium- oder Äthylammoniumsalz sowie den weniger wasserlöslichen Salzen wie den Calcium-, Barium-, Procain-, Chinin-, Cyclohexylbis(methylamin)- und Dibenzyläthylendiaminsalzen, hergestellt und verabreicht. Zur Isolierung der Verbindung aus ihrer Reaktionsmischung und zur Prüfung in Tieren werden manchmal die Biscyclohexylaminsalze verwendet. Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise in sterilem Wasser oder isotonischer Salzlösung oder Dextroselösung durch intramuskuläre Injektion in einer Dosis (für Erwachsene) von etwa 0,25 bis 0,5 g alle 4 bis 6 Stunden. Die orale Verabreichung solcher Verbindungen, welche auf diesem Wege in das Blut gelangen können, erfordert im allgemeinen eine etwas höhere Dosierung von 0,50 bis 1,0 g alle 4 bis 6 Stunden
Ί09327/1178
und kann in Form von gepreßten Tabletten, gefüllten Gelatinekapseln oder Suspensionen üblichen Typs erfolgen.
Es wurde gefunden, daß die meisten Verbindungen des oben beschriebenen Typs, für die unten Beispiele genannt werden, eine antibiotische Aktivität, angegeben in minimalen Hemmkonzentrationswerten (MIC), von weniger als 11 Mikrogramm/Mil-Iiliter in Abwesenheit von Humanserum in einem Standard-Gradienten-Plattentest gegen methicillin-resistente Stämme von Staphylococcus aureus zeigen. Die angewandte Testmethode ist praktisch diejenige, die von Bryson und Szybalski in Science, 116; 45-4β (1952) beschrieben wurde. Die für penicillin-resistente Staphylococcen verwendete Inokulum-Behandlungsmethode wurde von Godzeski et al in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Mai 1969, S. 547 berichtet.
Für den Test werden übliche quadratische Falcon-Kunststoff-Petrischalen verwendet. In eine der quadratischen Schalen wird eine Schicht Agar (10 ml) gegossen, die Schale wird um 5 mm aus der Horizontale gekippt, und die Agarschicht wird in dieser Lage härten gelassen. Diese Agar-Bodenschicht enthält das Antibioticum, das Serum und/oder anderes zu prüfendes Material. Als Medium wird Difco-Penassay-Agar verwendet, das 2 % Agar enthält. Zur "Serum-Inaktivierungs"-Prüfung werden routinemäßig 4 ml Human- oder Pferdeserum verwendet. Serum kann auch der oberen Schicht zugesetzt werden, so daß kein Serumgradient vorliegt, nach Prüfung vieler Antibiotica in dieser Weise wurden jedoch keine signifikanten Unterschiede in den Endergebnissen zwischen den beiden Typen von Serumplatten festgestellt. Deshalb wird Serum routinemäßig nur der unteren Schicht zugesetzt.
Nachdem die untere schräge Schicht aus Agarmedium gehärtet ist, wird die Schale gerade gestellt, und es werden weitere 10 ml Medium zugesetzt und härten gelassen.
■rO 9827/1178
Das Inokulum von resistenten Staphylococcen der beschriebenen Art wird durch Verdünnen der wässrigen Suspension auf 1/50 in 0,25-prozentigem Agar in sterilem Wasser oder Salzlösung bereitet. Für gramnegative Mikroorganismen wird eine über Uacht entwickelte Brühekultur in der 0,25-prozentigen wässrigen Agarlösung auf 1/50 verdünnt. Diese Verdünnung wird gründlich geschüttelt, um die Bakterien gleichmäßig zu suspendieren. Für den Aufstrich auf die Platte wird eine 1 ml Pipette verwendet, die einen aliquoten Anteil der fertigen 0,05-prozentigen Agarverdünnung enthält. Mit etwas übung kann ein glatter gleichmäßiger Inokulumaufstrich sehr rasch aufgebracht werden. Die Kunstfertigkeit liegt in der Glätte des Aufstrichs, er muß gleichmäßig und rasch erfolgen.
Nach 24 Stunden langer Inkubation bei 35 bis 37 0C werden die Platten durch einfache Messung der Länge von Bakterienwachsturn in Prozent der Aufstrich-Gesamtstrecke ausgewertet, was dann auf die Antibioticum-Konzentration in Prozent in der Platte umgerechnet wird. Dazu wurde ein 100 mm-Maßstab photographisch so verkleinert, daß er gerade in die Schale paßt. Dann ist der Meßwert in Millimeter gleich der Konzentration in Prozent.
Es werden Mittelwerte von doppelten Messungen berechnet, und die berichteten MIC-Werte sind Mittelwerte von zwei Aufstrichen auf der Platte und aus zwei bis drei gleichen Platten. Bei jeder Platte können leicht acht Aufstriche aufgetragen werden, wenn keine scharfen Grenzpunkte erhalten werden, wird der Mittelpunkt zwischen dem Beginn der Hemmung auf dem Aufstrich bis zum Ende des Wachstums gemessen. Die Konzentration des Antibioticums im Test wird von Platte zu Platte in einer Serie wie folgt verändert:
:? 09827/1178
f ,ug/ml Platte Nr. 1 und 2263430 2
200 ,ug/ml Platte Nr. 3 und 4
100 ,ug/ml Platte Nr. 5 und 6
50 ,ug/ml Platte Nr. 7 und 8
20 ,ug/ml Platte Nr. 9 und 10
10 ,ug/ml Platte Nr." 1 1 und 12
1
Diese Methode der sichtenden Prüfung von Penicillinen und Cephalosporinen ist recht brauchbar. Kontrollplatten, die Penicillin und Staphcillin oder Prostaphlin oder andere Kontrollantibiotica enthalten, werden täglich für die sichtende Prüfung auf Aktivität gegen resistente Staphylococcen verwendet. Bei der Gradienten-Plattenmethode haben sich Unterschiede zwischen Antibiotica gezeigt, die bei keiner anderen Sichtungsmethode in Erscheinung traten. Die Unterschiede zwischen den Antibiotica haben sich bei genauerer Prüfung mit anderen Methoden, zum Beispiel Tiertherapie, als zutreffend erwiesen. Es wird angenommen, daß der Gradienten-Platten-Sichtungstest für kleine Unterschiede zwischen verwandten Antibiotica empfindlicher als andere Methoden ist. Bilder der Platten ergeben eine dauernde Aufzeichnung. Die Methode ist ferner gut zur Modifizierung für besondere Zwecke, zum Beispiel Kreuzgradienten, geeignet.
Die nachstehend aufgeführten Verbindungen sind Beispiele für Verbindungen, die für die erfindungsgemäßen Zwecke vorteilhaft sind. Nach dem Namen der Verbindung sind, falls geprüft, in Klammern die minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) in Mikrogramm pro Milliliter (,ug/ml) für die Verbindung in dem oben beschriebenen Gradienten-Plattentest gegen methicillin-resistente Stämme von Staphylococcus aureus angegeben (in Abwesenheit von Blutserum / in Gegenwart von 20 % Blutserum).
3 09827/1178
7-/2'-(2",5"-Dichlorphenylthio)acetamido/S-methyl-S-eephem-4-carbonsäure,
7-/2'-(3",5"-Dichlorphenylthio)acetamido/cephalosporansäurenatriumsalz, (2,0 / 8,7)
7-/2 '-(2",4"-Dichlor-5"-fluorphenylthio)acetamido/cephalosporansäure-natriumsalz, (3,0 / größer als 20,0)
7-/2'-(3",4"-Dichlorphenylthio)acetamido/cephalosporansäurenatriumsalz, (1,0 / 1,7)
7-/2'-(2",5"-Dichlorphenylthio)acetamido/cephalosporansäurenatriumsalz, (0,8 / 1,0)
7-/2'-(3"-Chlor-4"-fluorphenylthio)acetamido/-cephalosporansäure (9,3 / 12,2)
Die für die erfindungsgemäße Zwecke geeigneten Verbindungen können nach üblichen Methoden hergestellt werden. Als Ausgangsstoff für ihre Herstellung kann durch Fermentation erhaltenes Cephalosporin C verwendet werden. Cephalosporin C kann nach bekannten Methoden unter Bildung von 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA), einer der sogenannten Cephalosporingrund- oder -stammverbindungen, gespalten werden. Diese Stammverbindung (7-ACA) kann durch Acylierung der 7-Aminogruppe nach bekannten Methoden mit einem Acylierungsmittel mit der Zusammensetzung, welche die gewünschte 7-Acylseitenkette ergibt, umgewandelt werden. Ein übliches Acylierungsmittel ist das betreffende Acylchlorid oder -bromid oder in situ erzeugtes gemischtes Alkylanhydrid. In den Ausführungsbeispielen werden einige solche Acylierungsmethoden erläutert. Die verschiedenen Acylierungsbedingungen sind ferner zum Beispiel in der US-PS 3 335 136 beschrieben.
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Um die Absorbierbarkeit der Verbindung zu erhöhen, können Acetoxymethylester der Ilalogenphenylthioacetamidocephalosporansäuren verwendet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern Arbeitsweisen zur Herstellung der für die erfindungsgemäßen Zwecke geeigneten Verbindungen.
Beispiel 1
Eine Lösung von 7,1 g (30 mMol) 3,4-Dichlorphenylmercaptoessigsäure in 100 ml trockenem Benzol wird mit 7,5 g (5,0 ml, 60 mMol) Oxalylchlorid und ein Tropfen N,N-Dimethylformamid (DMF) versetzt. Diese Lösung wird 3 Stunden bei 25 °C gerührt. Dann wird das Benzol in einem Rotationsverdampfer entfernt, wodurch ein gelber Sirup erhalten wird, der zur Entfernung alles restlichen Oxalylchlorids in Benzol aufgenommen und erneut eingedampft wird. Dann wird der Sirup in Aceton (50 ml) aufgenommen und tropfenweise während einer Stunde einer kalten Lösung (-5 C) von 8,5 g 7-ACA in 200 ml 50-prozentigem wässrigem Aceton, die 8,5 g Natriumbicarbonat enthält, zugesetzt. Diese Mischung wird unter langsamem Erwärmen auf 25 C 2 Stunden lang gerührt. Dann wird das Aceton in einem Rotationsverdampfer entfernt, und die verbleibende wässrige Lösung wird mit 100 ml Äthylacetat überschichtet. Nach Zugabe von Salzsäure bis pH 2 werden die Schichten durchmischt und dann getrennt. Die wässrige Phase wird erneut mit zwei Anteilen Äthylacetat von je 50 ml extrahiert, und die organischen Phasen werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Lösung wird filtriert und in einem Rotationsverdampfer eingedampft, wodurch ein klarer gelber Sirup erhalten wird, der in Methanol (250 ml) aufgenommen wird. Diese Lösung wird mit 30 mMol Matrium-2-äthylhe^nnoit in 100 ml Äthanol versetzt. Die entntv-indnne I.öijuruT i/Lrd abgekühlt und eingeenqt, wodurch weiße Kristalle der, NafcrLurij; von 7- (.i , 4-DichlT>rphenylthioacetarnido) craphalosDorarnäure
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erhalten werden. Das Produkt weist in seinem Ultraviolett-Absorptionsspektrum ein Maximum bei 258 m.u (£ = 13 400) auf und zeigt in seinem Infrarotspektrum eine Bande bei 1760 cm
Beispiel 2
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wird 7-(2,5-DichlorphenylthioacetamidoJcephalosporansMure als Natriumsalz hergestellt. Das Produkt hat in seinem Ultraviolettabsorptionsspektrum ein Maximum bei 253 m.u (£= 12 550) und weist in sei·
-1
nem InfrarotSpektrum eine Bande bei 1760 cm auf.
Beispiel 3
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wird,7-(3,5-Dichlorphenylthioacetamido)cephalosporansäure als Natriumsalz hergestellt. Das Produkt hat in seinem Ultraviolettabsorptionsspektrum ein Maximum bei 260 m,\i (£=15 600) und weist in sei-
—1 nem InfrarotSpektrum eine Bande bei 1760 cm auf.
Beispiel 4
Mach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wird 7-(2,4-Dichlor-5-fluor-phenylthioacetamido)cephalosporansäure als Natriumsalz hergestellt. Das Produkt hat in seinem Ultraviolett absorptionsspektrum ein Maximum bei 257 m,u (£= 17 5OO) und weist in seinem Infrarotabsorptionsspektrum eine Bande bei 1760 cm auf.
: 0 Π 8 2 7 / 1 1 7 8
Beispiel
Die Verbindung 7-(3*-Chlor-4-fluorphenylthioacetamido)cephalosporansäure-natriumsalz wird im wesentlichen nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise durch Acylierung von 7-Aminocephalosporansäure mit 3-Chlor-4-fluorphenylmercaptoessigsäure hergestellt. Das Produkt hat in seinem Ultraviolettspektrum ein Maximum bei 254 Millimicron (£=10 400) und weist in seinem Infrarotabsorptionsspektrum eine Bande bei 1760 cm auf.
Beispiel 6
In diesem Beispiel werden die antibiotischen Aktivitäten von drei bekannten Verbindungen, nämlich Methicillin, Cephalothin und Cephaloridin, mit drei in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verbindungen als minimale Hemmkonzentrationen (MIC) in Mikrogramm/Mi Hi liter gegen verschiedene Isolate von Staphylococcus aureus-Kulturen verglichen. Die mit Nummern versehenen Kulturen und die Methoden, mit denen die aufgeführten Ergebnisse gewonnen werden, sind von W.E. Wick und D.A. Preston in ihrem Artikel "Heterogenueous Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus", der in Progress in Antimicrobial And Anticancer Chemotherapy, Proceedings of the 6th International Congress of Chemotherapy, Band 1, Univ. of Tokyo Press, Tokyo, (1970) erschienen ist, beschrieben worden. Bei diesen Agar-Verdünnungstests wurden die Inokula auf 10 Bakterien pro Fleck verdünnt. Die Kulturen 3055 (benzylpenicillin-empfindlich) und H232 (benzylpenicillin-resistent) sind Kontrollen. Die übrigen Kulturen sind methicillin-resistent und mit Ausnahme der Kultur 3136 klinische Isolate. Kultur 3136 ist eine in vier Laboratoriumspassagen selektionierte Mutante. Die Ergebnisse zeigt die folgende Tabelle.
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Agar-Verdünnung - Minimale Hemmkonzentration
Phenylthioacetylcephalosporine ./· methicillin-resistenten S.aureus
MIC (/ug/ml) für Staphylococcus aureus-Kulturen
Agar Antibioticum /—-*
Kontrol-		 len H232 3130 3131 3132 3133 3134 3135 3136 3137 3138 3139
2 8 8 8 8 16 8 8 >128 16 8
0,5 % Methicillin 3055 <O,25 8 1 2 2 8 2 2 64 8 1
Cephalotin 1 <0,06 4 1 2 4 8 1 0,25 8 8 1
i.N clv., i Cephaloridin <O,25 <0,06 0,5 0,5 0,25 1 0,5 0,5 0,25 2 2 0,5
Beispiel 3 <0,06 <0,06 0,5 1 0,5 0,5 1 0,5 0,5 2 1 1
Beispiel 1 <0,06 <0,06 0,5 0,5 0,5 1 1 0,5 0,5 2 1 1
~> Beispiel 2 <0,06 2 128 128 32 128 64 64 64 >128 >128 > •128
ID
"JO 		5,0 % Methicillin <0,06 <O,25 64 32 16 64 64 32 32 128 64 32
^ Cephalotin 2 <0,06 8 16 2 16 16 8 16 32 16 4
■ *■ - aci Cephaloridin <O,25 <0,06 1 2 0,5 1 1 1 2 4 1 1
—k Beispiel 3 0,25 <0,06 1 1 0,25 1 0,5 0,25 0,5 2 0,5 0,25
-J Beispiel 1 <0,06 <0,06 2 1 0,5 2 2 1 1 4 1 0,5
OO Beispiel 2 <0,06
<0,06
Inocula verdünnt auf 10 Bakterien pro Flecken.
Agar-Verdünnung - Minimale Hemmkonzentration
Phenylthioacetylcephalosporine ./· methicillin-resistenten S. aureus
MIC (yug/ml) für Staphylococcus aureus-Kulturen (Forts.)
- Antibioticum (Seattle) Kavarmak S61
Agar CO Methicillin 966 1138501 8
0,5 % O Cephalothin 8 8 2
VT = P 1 CD Cephaloridin 1 2 4
-McAv-X Beispiel 3 0,25 1 0,5
ro5,0 % Beispiel 1 0,25 0,5 0,5
Beispiel 2 0,5 0,5 0,5
0,5 0,5
«4 Methicillin 128
OO Cephalothin 64 128 64
Cephaloridin 32 32 16 '
Beispiel 3 0,25 4 2
Beispiel 1 0,5 2 1
Beispiel 2 0,25 0,5 1
0,25 1
Diese Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen der Beispiele 1, 2 und 3 bei Tests in vitro.gegen verschiedene methicillinresistente Kulturen von Staphylococcus aureus wesentlich wirksamer als Methicillin, Cephalothin und Cephaloridin sind.
B e i s ρ i e 1 7
In diesem Beispiel werden die antibiotischen Aktivitäten von Methicillin, Cephalothin und Cephaloridin mit den Verbindungen der Beispiele 1, 2 und 3 in Brühe-Verdünnungstests verglichen. Es werden die minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) (yUg/ml) gegen die gleichen Kulturen von Staphylococcus aureus wie in Beispiel 6 ermittelt mit der Ausnahme, daß in diesem Beispiel die Kulturen auch in Trypticase-Soja-Brühe (TSB) mit einem Gehalt von 5 % Natriumchlorid gezüchtet werden. Es wird berichtet, daß eine Züchtung der Kultur in zwei Brühekulturmedien, von denen eines einen niederen (0,5 %) Natriumchioridgehalt und das andere einen hohen (5,0 %) Natriumchioridgehalt hat, die Unterscheidung der methicillin-resistenten Kulturen von den nicht-resistenten erleichtert. Es besteht ein erheblicher Unterschied zwischen MIC-Werten für Methicillin in TSη-Kulturen mit niederem Salzgehalt gegenüber solchen mit hohem Salzgehalt, der auf klinische Resistenz dieser Kulturen gegen Methicillin hinweist, aber nicht bei Kulturen, die gegen das Antibioticum empfindlich sind, zum Beispiel 3055 und H232 (vgl· Chabbert, Y.A. 1967 Postgrad. Med. J., 43 (Suppl); 40-46). Es wird angenommen, daß ähnliche Abweichungen in den MIC-Werten für diesen Kulturtyp gegen andere B-Lactamantibiotica, zum Beispiel verschiedene Penicilline und Cephalosporine, ähnliche Bedeutungen haben. Ein Beispiel ist Cephalothin, das einen ziemlich großen Unterschied (Zunahme des MIC-Werts von 2 auf 64) gegen einige dieser methicillin-resistenten Kulturen von Staphylococcus aureus zeigt. Aus den gleichen Gründen tritt bei den für die erfindungsgemäßen Zwecke verwendeten Verbindungen dieser Unterschied in den
109 8 27Π178
MIC-Werten nicht auf. Dies weist auf fehlende Resistenz in der heterogenen Population der Kulturen gegen die antiblotischen Verbindungen nach der Erfindung hin. Methicillin-resistente Kulturen von Staphylococcus aureus sind mit anderen Worten gegen die erfindungsgemäßen Cephalosporinantibiotica empfindlich.
^ 09827/117 8.
Brühe-Verdünnung, MIC
Phenylthioacetylcephalosporlne ./. methicillin-resistenten S.aureus
Brühe Versuch Kontrolle H232 3130 MIC ( ,uq/inl) 3132 für Staphylococcus 3135 aureus-KuItüren 3137 >128 3138 3139 32
Antibioticum 3055 4,0 16 3131 32 3133 3134 32 3136 >128 128 128 16 8
Methicillin 2,0 0,5 8 16 2,0 8 32 2,0 32 64 32 32 4,0 2,0
TSB Cephalothin 0,5 ND ND 2,0 2,0 2,0 32 2,0 2,0 8 4,0 4,0 1,0 1,0
0,5 % Cephaloridin ND 0,12 <0,5 2,0 <0,5 1,0 ND <0,5 <0,5 2,0 4,0 1,0 2,0 <0,5
NaCl Beispiel 3 0,06 0,12 0,5 <0,5 <0,5 <0,5 1,0 <0,5 0,5 2,0 4,0 1,0 1,0
Beispiel 1 0,06 0,12 1,0 1,0 <0,5 <0,5 1,0 <0,5 0,5 0,25 2,0 2,0 0,5
O
CO		 Beispiel 2 0,06 4,0 64 <0,5 64 <0,5 2,0 64 128 128>128
OO
<v>		 Methicillin 2,0 0,5 64 128 64 128 64 64 64 64^
■*», TSB Cephalothin 0,5 ND ND 64 16 64 64 16 16 16
5%NaCl Cephaloridin ND 0,12 2,0 16 1,0 16 ND 2,0 2,0 2,0
_» Beispiel 3 0,06 0,25 4,0 1,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 1,0
Beispiel 1 0,06 0,25 8,0 2,0 2,0 2,0 4,0 2,0 4,0 2,0
Beispiel 2 0,06 2,0 2,0 4,0
Inocula mit 10 Bakterien pro ml. Kulturen 3Q55 (BenzylpeniciHin-empfindlich) und
H232 (Benzylpenicillin-resistent) sind Kontrollen. Die übrigen sind methicillin-resistent,
und mit Ausnahme von 3136 Naturisolate. Kultur 3136 ist eine Mutante der 4. Passage.
Brühe-Verdünnung, MIC
Phenylthioacetylcephalosporine ./· methicillin-resistenten S,
aureus (Fortsetzung)
Versuch (Seattle) Kavarnick S 35 S 61
Brühe Antibioticum 966 1138501 16 16
Methicillin 8,0 32 8 8
Cephalothin 2,0 4,0 4 4
_o TSB Cephaloridin 4,0 2,0 0,5 0,5
ο 0,5 % Beispiel 3 1/0 0,5 2,0 2,0
to NaCl Beispiel 1 . 0,5 0,5 0,5 0,5
OO
NJ		 Beispiel 2 0,5 0,5 16 64
Methicillin 64 128 64 64
Cephalothin 32 64 16 16
-aTSB Cephaloridin 8 16 2,0 1,0
® 5 %NaCl Beispiel 3 8 1/0 2,0 2,0
Beispiel 1 2,0 2,0 2,0 2,0
Beispiel 2 2,0 2,0
Beispiel 8
Dieses Beispiel zeigt die antibiotische Aktivität von 7-/2f-(3"-Chlor-4"-fluorphenylthio)acetamido/cephalosporansäure, einer wasserlöslichen Verbindung, die in Beispiel 5 beschrieben ist, gegen verschiedene Kulturen von Staphylococcus aureus in einem modifizierten Bauer-Kirby-Scheibentest (Bauer, A.W., W.M.M. Kirby, J. C. Sherris, und T. Turck, 1966. Amer. J. Clin. Pathol. 45:493-496). Bei diesem Test werden die Kulturen bei 37 0C und 30 0C inkubiert. Nach den Angaben von D. I. Annear in seinem Artikel mit dem Titel "The effect of Temperature on Resistance of Staphylococcus aureus to Methicillin and Some Other Antibiotics" in The Medical Journal of Australia, 16. März 1968, zeigt sich Heterogenität von methicillin-resistenten Stämmen von Staphylococcus aureus bei der Inkubation bei 30 °C. In diesem Test erweist sich die lösliche 7-/2'-(3"-Chlor-4"-fluorphenylthio)acetamido/cephalosporansäure (Beispiel 5) wirksamer als Cephalothin.
0 9 R ? 7 / 1 17 8
Bauer-Kirby-Scheibentest
S. aureus Beispiel 5 Scheibe Änderung Beispiel 3 Scheibe Änderung Cephalothin Scheibe Änderung
Kultur 30 mg 30° 37°- 30°
(mm)		 30 mg 30° 37° - 30Q
(mm)		 30 mg 30° 37° - 30ö
(mm)
37° 36,0 +2,2 37° 37,0 +2,8 37° 33,8 +0,4
31251} 33,8 31,0 -2,2 34,2 33,6 +1,6 33,4 20,2 -12,6
313Ο1} 33,2 29,0 +2,4 32,0 31,8 +1,2 32,8 16,6 -13,0
31311} 26,6 28,0 -1,4 30,6 32,6 +1,6 29,6 17,6 -11,0
31321} 29,4 24,8 -2,8 31,0 30,8 +1,8 28,6 12,8 -16,0
31331* 27,6 27,8 -0,2 29,0 33,0 +3,2 28,8 12,1 -15,7
O
ID		 31341} 28,0 26,2 -2,0 29,8 29,6 +1,3 27,8 11,8 -16,2
3D
Si		 31351} 28,2 31,0 -4,0 28,3 29,8 +5,2 28,0 20,8 -14f8
31361} 35,0 22,1 -2,3 35,0 26,0 -0,2 35,6 0 >17,8 -^
I! 31371} 24,4 25,2 -0,4 26,2 29,4 +2,4 17,8 11,3 -14,9
313S1' 25,6 31,6 -2,4 27,0 32,2 -3,8 26,2 27,0 - 5,0
■30 31391} 34,0 26,4 -2,0 36,0 30,2 +1,4 32,0 10,4 -13,3
314O15 28,4 >35 - 28,8 >35 - 29,7 >35 • -
3055 2) >35 36,0 O >35 35,0 0 >35 32,1 + 0,3
3074 36,0 34,3 +0,9 35,0 32,6 -1,5 31,8 33,2 °'2 NJ
H2322) . 33,4 34,1 33,4 cn
CjO
Fußnoten:
3125-3140 methicillin-resistent mit verschiedenem Grad an Resistenz gegen Cephalothin. 3055-penicillin-empfindlich; 3074, H232-methicillin-empfindlich, Penicillinasebildner.
Beispiel 9
Die Verbindung 7-/2'-(3 "-Chlort "-fluorphenyithio) acetamido/-cephalosporansäure (wie in Beispiel 5 beschrieben hergestellt) wird auf antibiotische Wirksamkeit gegen Infektionen durch Streptococcus pyogenes, Stamm C2O3 bei Mäusen getestet und mit der Wirksamkeit von Cephaloridin in dem gleichen Test verglichen. Die Erfahrung mit anderen Verbindungen, von denen einige keine handelsüblichen Antibiotica sind, hat gezeigt, daß eine Verbindung, die in diesem Test gegen Streptococcus pyogenes, Stamm C2O3 wirksam ist, bei klinischer Anwendung gegen Stämme von staphylococcus aureus wirksam ist· Dies ist als weiterer Beweis dafUr anzusehen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sich als wirksame Antibiotica bei klinischen Anwendungen erweisen.
Bei diesem Test wird eine in vivo-Standard-Testmethode angewandt, die von Wick, W.E., F. Streightoff und D. H. Holmes, 1961, in J. Bacteriol., 81: 233-235 beschrieben worden ist. Die orale und subkutane mittlere wirksame Dosis (EPg0)/ die zur Heilung von 50 % der Mäuse erforderlich ist, wird nach der Methode von Reed und Muench (Reed, L. J., und H. Muench. 1938, Am. J. Hyg. 27: 493 - 497) berechnet. Die Ergebnisse sind nachstehend genannt.
Infektionsimmuni-Cephalosporin Route ED50(mg/kg χ 2) tätsdosis (XLD50)
von Beispiel 5 oral 7 ,21 ?7,9
subkutan <0 ,323 27,9
Cephaloridin oral 0 ,10 27,9
subkutan O 27,9
309877/1178

Claims (8)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von halogenierten Phenylthio acetamidocephalosporansäuren der allgemeinen Formel
R-S-CH2-C-NH-CH-CH
Il O=C—N \ C-CH2-O-C-CH , O ° \ 4 Nc
I
COOR' worin R einen Rest
1 " 2 4
in dem R Fluor oder Chlor ist, und R und R Wasserstoff oder Chlor sind und R Wasserstoff ist, wenn R Fluor ist, und, wenn R Chlor ist,
2 3 4
a) R Wasserstoff ist und einer der Reste R und R Chlor
und der andere Wasserstoff ist oder
0 *5 Λ
b) R Chlor ist und R und R Wasserstoff oder Chlor sind,
und R' Wasserstoff, Dicyclohexylamin oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß
78
7-Aminocephalosporansäure mit einer Säure der Formel
S-CH0-C-OH
* Il
oder dem entsprechenden Anhydrid, gemischten Anhydrid oder Acy!halogenid acyliert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 7-(3',5'-Dichlorphenylthioacetamido)-3-acetoxymethyl-Delta cephem-4-carbonsäure oder ein Salz davon mit einem pharmazeutisch annehmbaren Kation hergestellt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
3 7-(2',5'-Dichlorphenylthioacetamido)-3-acetoxymethyl-Delta cephem-4-carbonsäure oder ein Salz davon mit einem pharmazeutisch annehmbaren Kation hergestellt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 7-/2 '-(3"-Chlor-4"-fluorphenylthio)acetamido/cephalosporansäure oder ein pharmazeutisch annehmbares kationisches Salz davon hergestellt wird.
309827/1178
5. Halogenierte Phenylthioacetamidocephalosporansäuren der Formel
O CH2 ν,/
I .,0-C-CH, , ι COOR' 2 3
Il
0 C-NH-CH-CH C-CH I 1 O=C-—N
worin R einen Rest
1 2 4
in dem R Fluor oder Chlor ist, und R und R Wasserstoff oder Chlor sind und R Wasserstoff ist, wenn R Fluor ist, und, wenn R Chlor ist,
2 3 4
a) R Wasserstoff ist und einer der Reste R und R Chlor
und der andere Wasserstoff ist oder
2 3 4
b) R Chlor ist und R und R Wasserstoff oder Chlor sind,
und. R' Wasserstoff, Dicyclohexylamin oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation bedeutet.
3 0 9827/1 178
BRD - 24 -
7263430
6. Verbindung nach Anspruch 5, nämlich 7-(3',5'-Dichlor-
phenylthioacetamido)-3-acetoxymethyl-Delta -cephem-4-carbonsäure oder ein Salz davon mit einem pharmazeutisch annehmbaren Kation.
7. Verbindung nach Anspruch 5, nämlich 7-(2',5'-Dichlorphenylthioacetamido)-3-acetoxymethyl-Delta -cephem-4-carbonsäure oder ein Salz davon mit einem pharmazeutisch annehmbaren Kation.
8. Verbindung nach Anspruch 5, nämlich 7-^2 l-("3"-Chlor-4"-fluorphenylthio)acetamido/cephalosporansäure oder ein pharmazeutisch annehmbares kationisches Salz davon.
309827/1178
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