DE2846713A1

DE2846713A1 - Cephalosporine, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2846713A1
Application number: DE19782846713
Authority: DE
Inventors: Ernst Torndal Binderup
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1977-10-28
Filing date: 1978-10-26
Publication date: 1979-05-03
Also published as: AU4107378A; NL7810758A; DK478178A; FR2407214A1; JPS5470297A; SE7811148L; US4259333A

Description

PATENTANWÄLTE

¹ X' UISTHOFF - ν. PECHMANN - BEHRENS - GO£T2

proi sional representatives before the european patent office agrees pres l'office europeen des brevets

DR.-ING. 1"RANZ VlTSTnOFF

DR PHtL-I-RkDA THJESiriOFF D-J L.-II."C. GERII.RD P-.T..S (1952-1971)

DIPL.-CHEM. DR. E. FREIHERR VON PECHMANN

DR.-ING. DIETER BEHRENS DIPL.-ING.; Dirl.-VIRTSfJWN

ί

D-8000 MÜNCHEN SCHWEIGERSTRASSE 2

telefon: (089) 66 20 51 telegramm: protectpatent Telex: 524070

IA-5I 483

Pa tentanmeldung

Anmelder: LEO PHARMACEUTICAL PRODUCTS LTD. A/S (LIVENS KEMISKE PABRIK PRODUKTIONSAKT IESELSKAB )

Indus-briparken 55, DK-2750 Ballerup Dänemark

Titel: Cephalosporine, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

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PATENTANWÄLTE

'UESTHOFF - ν. PECHMANN - BEHRENS - GOET2

.OFE¹ISIONAl REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE MANUATAIRES AGREES PRES l'oFFICE EUROPiEN DES BREVETS

O:..-IN3. FRANZ VUESTIOFF DR. P'lIL. FREDA WUi-STHOl-F

3.rL.-ir.G. GER.r.\::D .'JLS

DIPL.-CHEM. DR. E. FREIHERR VON PECHMANN DR.-ING. DIETER BEHRENS DIPL.-ING.; DIPL.-\PIRTSCH.-ING. RUPERT GOETZ

D-8000 MÜNCHEN SCHWEIGERSTRASSE

telefon: (085) 66 20 ji telegramm: protectpatent telex: 524070

IA-5I 485

Anm.: IEO PHAHM.

Beschreibung

Die Erfindung bezieht sich auf neue substituierte 7ß-Amidino-A -cephem-^-carbonsäuren, auf pharmazeutisch verträgliche, ungiftige Salze und Ester dieser Verbindungen sowie auf pharmazeutisch verträgliche, ungiftige Salze derartiger Ester. Weiterhin bezieht sich die Erfindung auf Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen, auf neue Zwischenprodukte für die Herstellung, auf Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten, auf Dosierungseinheiten und auf ihre Verwendung in der Human- und Veterinärtherapie.

Die Verbindungen nach der Erfindung entsprechen der allgemeinen Formel I

R,

-^R2

■ N· -A-P

in der die Gruppe kann:

— CH=N*- Ceph.

*J_ folgende Bedeutung haben

N- i

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ΊΑ--51-

Formel II steht für gesättigte monocyclische, ^) \cγ eil£>che oder spirocycllsche Ringsysteme, die 4-11 Kohlenstoffatome insgesamt enthalten. -A- steht für eine geradkettige oder verzweig-te, gesättigte oder ungesättigte aliphatisch^ C-, - Cg Kohlenwasserstoff gruppe, die gegebenenfalls einen Arylteil enthält und wobei -A- gegebenenfalls mit einer Aminogruppe substituiert sein kann, R^ steht für ein Wasserstoffatorn oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen; Rp steht für ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Monoacylgruppe, abgeleitet von einer einbasischen oder zweibasischen Garbonsäure, von Schwefelsäure, einer Sulfonsäure, einer Sulfinsäure, von Phosphorsäure oder einer Phosphonsäure; Rp kann auch eine nicht substituierte oder substituierte Carbamyl-, Guanyl- oder Guanylcarbamylgruppe sein. R-, und Rp können zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen monocyclischen gesättigten Ring mit 4-8 Kohlenstoffatomen oder eine Azidogruppe bilden. Weiterhin können R₁ und R₉ zusammen.eine Gruppe der allge-

meinen Formel 3V₁₁₁. _,„ bedeuten, in der R, und R. je-

^xJä— GIl= ■ > τ·

weils für ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Aryl- oder Aryl-niedere Alkylgruppe stehen oder in der R-z und R. zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen monocyclischen gesättigten Ring mit 4-8 Kohlenstoffatomen bilden; ρ ist 1, und wenn A einen Arylteil enthält, ist ρ 0 oder I.Ceph. steht für die Δ -Cephem-4-carbonsäuregruppe der allgemeinen Formel

HH_S

c <y ^^CH2 ^ττχ

O=C Nv^ ^fP -K₅

COOH

in der R₅ Halogen, Methoxy oder die Gruppe -CH=CH-GOOH oder eine CHpJEU-Gruppe, die beliebige in 3-Stellung der 7-AcylamiTio-A3-cephem-4-carbonsäurereihe bekannte

909818/0924 -

JA-5.1

264S713

Substituenten bedeutet, wobei R^ z.B. Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkoxy,, eine Acyloxygruppe, eine Carbamyloxygruppe gegebenenfalls substituiert am N-Atom, eine Alkyl-thiogruppe, eine Heterocyclylthiogruppe, eine Irialkylammoniumgruppe, eine Pyridiniumgruppe gegebenenfalls ringsubstituiert, eine Thiuroniumgruppe, eine Amidinothlogruppe gegebenenfalls substituiert an den N-Atomen mit Ci-C-, Alkylgruppen, eine N-substituierte Aminothio-carbonylthiogruppe, eine Arylthiogruppe, eine Alkoxythio-carbonylthiogruppe, eine Alkylarylsulfonylgruppe, eine Azido-, Amino- oder Amidogruppe, eine Polyhydroxyphenylgruppe, eine Indol-5-ylgruppe gegebenenfalls substituiert am M-Atom mit C₁ - G-r Alkylgruppen, oder eine Thioeyanogruppeist.

Die Erfindung umfaßt auch. Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit pharmazeutisch, verträglichen, ungiftigen organischen und anorganischen Säuren oder Basen sowie pharmazeutisch unbedenklich, ungiftige Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel I einschließlich Diester der allgemeinen Formel IV

X-O

in der X und Ϊ gleich oder verschieden sein können und jeweils für eine Acylgruppe einerder Verbindungen der allgemeinen Formel I stehen und X außerdem die Acylgruppe anderer bekannter ß-Lactamderivate sein kann; R¹ steht für ein Wasserstoffatorn, eine Methyl-, Äthyl- oder Phenylgruppe; eingeschlossen sind weiterhin Salze dieser Ester mit pharmazeutisch verträglichen, ungiftigen Säuren oder Basen.

Beispiele für geradkettige oder verzweigte aliphatische Gruppen -A- sind z.B. die Methylen-, Äthylen-, Äthyliden-, Propylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Propyli den-, Methyltrimethylen-, Pentamethylen-, Methyltetramethyl en-j Dimethyl trimethylen-, Hexamethylen-, Äthyl tetramethylen-, Methylpentamethylengruppe oder ungesättigte aliphatische Gruppen, z.B. die Propenylen-, Butenylen-,

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1Λ-51

Pentenylen-, Hexenylen-, Hexadienylen-, Methylpropenylen-, Dimethylpropenylen-, Propinylen-, Butinylen-, Hexinylen-, MetliylpropiTiyleti-, Methylpentinylen-, 2-Penten-4-inylenurid 1-Met]iyl-2-peDten-4-ii3ylengruppe. Die Arylhälfte "bzw. der Arylteil kann vorzugsweise eine Phenylgruppe sein, die gegebenenfalls durch eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, Halogen oder eine Trifluormethylgruppe substituiert sein kann. In diesem Falle kann -A- beispielsweise durch. Ph.enylmeth.ylen, ß-Phenyläthylen oder

wiedergegeben werden. Biese beispielhafte Aufzählung stellt jedoch keine Einschränkung der Erfindung dar.

Die Gruppe -A- kann gegebenenfalls mit einer Aminogruppe substituiert sein und zwar mit einer nicht substituierten Aminogruppe oder mit einer durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen oder niedere Alkanoylgruppen substituierte« Aminogruppe, die an die aliphatisch^ Kette oder im Arylteil gebunden ist.

Im einzelnen kann E... für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, z.B. für die- Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, Isobutyl- oder tert-Butylgruppe.

E₂ steht für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe wie für E-. definiert oder für eine Aeylgruppe, z.B. für .dietformyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Trimethylacetyl-, Caproyl-, Crotonyl-, Glykolyl-, Benzoyl-, Phenylacetyl-, Phenoxyacetyl-, Glycyl-," Phenylglycy 1-grüppe- oder für Acylgruppen von anderen Aminosäuren, heterocyclisch substituierte Aeylgruppeη wie die Nicotinoyl- oder

../5 909818/0924

GO-

0.0 Q

G₂H₅-IJ N-OO- . I Il Ί^ΝΗ-CO-

Gruppen

oder eine Monoacylgruppe abgeleitet von einer zweibasischen Säure wie der Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Weinsäure, Apfelsäure oder den Phthalsäuren. Wenn R₂ für eine substituierte Carbamyl-, Guanyl- oder Guanylcarbamylgruppe steht, können die Substituenten beispielsweise niedere Alkylgruppen oder Phenylgruppen sein. Rp kann weiterhin für eine Acylgruppe stehen, abgeleitet von Schwefelsäure, einer Sulfonsäure, Sulfinsäure, Phosphorsäure oder einer Phosphonsäure wie Toluolsulfonsäure, Methan- oder Äthansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, niedere Alkylphosphonsäuren u.a.m.

In der obigen Formel können R, und R. insbesondere niedere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch niedere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppen bedeuten. Wenn R^ und R₂ oder R, und R. zusammen mit dem Stickstoffatom, a.n das sie gebunden sind, ein Ringsystem bilden, kann dies eine Pyrrolidyl-, Piperidyl-, Hexahydro-IH-azepin-1-yl oder Octahydro-azocin-1-yl-Gruppe sein.

Die Gruppen R., und R₂ können weiterhin mit einem Halogenatom, einer Halogenalkylgruppe einschließlich der Trifluormethylgruppe, einer Hydroxy-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, einer Acylgruppe, einer Carboxy-, Carbalkoxy-, Garbamyl-, Carbamido-, Cyan- oder Sulfonylgruppe oder mit einer gegebenenfalls substituierten Aminogruppe substituiert sein.

909818/0924 "^/6

.ΙΑ-pi _485

Ira einzelnen kann R₁-, wenn es für Halogen steht, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom sein und Ri bedeutet eine Hydroxy-, Alkoxy-, wie Methoxy-, eine niedere Alkanoyloxywie die Acetoxygruppe; eine carbocyclische oder heterocyclische Aroyloxy-, z.B. Benzoyloxy-, Aralkanoyloxy-, wie Phenylacetoxy-; oi-Methoxy-p-sulfoxy-cinnamoyloxy-, oder eine a-Methoxy-p-hydroxycinnamoyloxygruppe; eine Carbamyloxygruppe der Formel -000NRgR₇, in der Rg und R₇ jeweils für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Halogenälkylgruppe, niedere Alkoxycarbonylgruppe, eine Arylgruppe wie die Phenylgruppe, eine Alkarylsulfonylgruppe wie p-Toluolsulfonylgruppe, die Benzhydrylgruppe stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an- das sie ge bunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden, die ausge wählt ist a.us der Gruppe, bestehend aus Pyrrolidinyl, Piperidyl und Morpholinyl. Weiterhin kann Ri eine Thiogruppe der Formel -SRg sein, in der Rg für eine niedere Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe steht, ausgewählt aus der Gruppe Pyridyl-, niedere Alkyl-thiazolyl-, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl-, 5-AlkyI-1,3,4-thiadiazol-2-yl-Gruppe oder ein 1-substituiertes 1,2,3>4-Tetrazol-5-yl-Derivat der Formel

N.

-S-G

^m~^Z1 in der Tl für -COOH,

-SO₃H, -COEH₂' -S0₂NH₂» -OH, Amino oder substituiertes Amino-oder -H steht,.und m eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, z.B. eine 1-Carboxymethyl-i,2,3,4-.tetrazol-5-yl-, 1-Sulfomethyl-1,2,3,4-tetrazol-5~yl-, 1-Methyl-1.,2,3,4-tetrazol-5-yl-, 1-Dirne thylaminoäthyl-1,2,3 ^-tetra.zol-S-yl-1,2,3-TrIaZOl-S^l-, 2-Benzothiazolyl- und 4-nieder Alkylpyrimidinyl-2-gruppe; RX kann weiter eine Alkanoyl-, Aralkanoyl- oder eine carbocyclische oder heterocyclische

../7 909818/0924 .

Arylcarbonyl-tri(niederes Alkyl)-ammoniumgruppe oder eine Pyridiniumgruppe der Formel

in der X^ für Wasserstoff, Halogen oder eine Irifluormethyl-, Nitrocyano-, Carboxy-, Carbamyl-, N-nieder Alkyl-carbamyl-, N,N-di(nieder Alkyl)carbamyl-, Carboxymethyl-, niedere Alkanoyl, niedere Alkyl-, Hydroxymethyl- oder Sulfogruppe steht; außerdem kann Ri eine Thiuroniumgruppe, eine Amidinothiogruppe der Formel

-S-C

in der R„, R^₀ und R^ Wasserstoff oder eine C-, - C·* Alkylgruppe oder eine Amino thiocarbonylthiogruppe der Formel

S
Il

-SCMR₁2^R15 sein,

in der R-g ^und- R13 Wasserstoff, eine η iedeife Alkylgruppe, eine OH-substituierte Alkylgruppe, Di-(niederes Alkyl)-amino-niedere Alkylgruppe, eine Morpholino-niedere Alkylgruppe, N-Aryl-N-niedere Alkyl-aminoalkylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe wie Morpholinyl-, Piperidyl-, Pyrrolidyl- oder eine Piperazinylgruppe der Formel

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1A-51

in der R₁. eine niedere Alkylgruppe oder Phenylgruppe ist; außerdem kann Ri eine Alkoxythiocarbonylthiogruppe der Formel

sein

in der R₁1- eine niedere Alkyl- oder niedere Cycloalkylgruppe ist, R£ kann auch, eine Alkarylsulfonyl- oder Azido gruppe oder eine Gruppe der Formel

16
-U-R₁- sein,

in der R₁,- Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R₁^ Wasserstoff, eine Aryl-, niedere Alkanoyl- oder Aralkanoylgruppe bedeuten oder R-ic» R₁^-N eine Imidazol- oder eine Alkylimidazolgruppe ist; R^ kann außerdem eine Polylxydroxyphenylgruppe, eine U-niederes Alkyl-indol-3-yl- oder eine Tiiiocyanogruppe sein, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

in der eine der Gruppen R₁Q und R₁Q Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und die andere eine Alkylgruppe ist und R₂Q eine Amino-, Alkyl- oder Alkoxygruppe und R₂₁ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist. Wenn die Begriffe Alkyl, Alkoxy oder Alkanoyl oh.ne weitere Definition verwendet werden, sollen sie 1-4 C-Atome enthalten, wie: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl; Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy; Acetyl, n-Propionyl.

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X . 1A-51

Die durch die Gruppierungen

wiedergegebenen gesättigten monocyclischen, bicyclischen oder spirocyclischen Ringsysteme können sein:

Pyrrolidyl, Piperidyl, Hexahydro-IH-azepinyl, Octaliydroazocinyl, Decahydro-azecinyl, Azacyclododecanyl, 3-Azabicyclo/~3,1 ,Ojftiexanyl, 5-Azaspiro/f2,4_7h.eptanyl,

3-Azabicyclo/""4,1,0_7lieptanyl,

3-Azabicyclo [3, 2 _fO]lieptanyl, 6-A2abicyclo[3_; 1_; 1 Jhep tanyl, 7-Aiiab:Lcyclo['f_T2₇0]octanyl,2-Azabxcyclo[2j2_T2]octanyl, l-AzaspirotS^Jundecanyl, 2-, Und 3-A.zabicyclo[3₇3_f 1 Jnonanyl 2-AKaspiro[4_? 6]uxidttcanyl, 2-Azabicyclo[3.₍2 jljoctaiiyl, 3-Azabicyclo[3^2jl]octanyl, 6-Azabicyclo[3^2 j 1Joetanyl,

1- Azas piro [h _η 5 Jdocaiiyl, 2-Azaspiro [ h- 5 ]docanyl,

2- A':ab;i.c3'-clo [ 3j 2 , 2]nonanyl, 3- Azabicyclo [4_; 1.1 Joctanyl, 2-Azabicyclo [2 ₇2_;l]hepcan.yl, 2-A^abicyclo [4_; 3. l]decany.l, 8«Aza?ipn i-o['^ll₁5]doca.ri3'l, 2-Azaspii-o [5 . 5]undecanyl, 3-Aza-spi ro [ 5 ₎ 5 ]undocanyl, 3-Azabicy clο [ 3_} 1 ^ 1 ]heptan^^l, 2-Aaabicyclo [¹I ^2 _; o]octany.l. , 2-A^aspiro [4-^]nonariyl, S-AzabiCyCIo[^₁ 3_? 1 Jdecanyl, 'j-Azabic-yclo [5_? 3_f o]docanyl_} 3-Azabicyc.1 ο [ 3 _t)J _? O j ο c. tanyl_; 8- Azabi cyolo [ ^li _? 3 ^O ]jionyl.

../1O

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1A-51 485

Die beispielhaften Auf Zählungen sollen keine Einschränkung der Erfindung darstellen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können als solche isoliert werden oder in Form eines Salzes mit einer pharmazeutisch unbedenklichen ungiftigen Säure, wie Salzsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, p-Ioluolsulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure u.-a.m. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch als Zwitterion (Amphoion) isoliert werden oder als Salz mit einer Base, beispielsweise als Alkalimetallsalze und Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze; ebenso in Form der Salze mit Ammoniak oder geeigneten, ungiftigen Aminen, wie niederen Alkylaminen, beispielsweise Triäthylamin oder OH-substituierten niederen Alkylaminen, wie 2-Hydroxyäthylamin, bis-(2-Hydroxyäthyl)-amin oder tris-(2-Hydroxyäthyl)-amin, Cylcloalkylaminen > wie Dicyclohexylamin oder Benzylamine, wie H,lT^l-Dibenzyl-äthylendia.min und Dibenzylamin, wiederum ohne daß diese Beispiele eine Einschränkung der Erfindung bedeuten. Beispielsweise können andere Antibiotika mit Säure- oder Basencharakter als Komponenten solcher Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendet werden.

Die Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, bei denen das Wasserstoffatom der Garbonsäuregruppe durch eine Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe, vorzugsweise eine niedere Alkylgruppe oder.eine Aryl-niedere Alkylgruppe substituiert ist,oder durch eine Halogen- oder Cyano-substituierte Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, tert.-Butyl, Benzyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl, Chlormethyl, β,β,β-Trichloräthyl oder Cyanomethyl; eine Acyloxyalkylgruppe, deren Acylteil ein niederer aliphatischer oder aromatischer Carbonsäurerest ist, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pivaloyl, Benzoyl usw., und der Alkylteil, vorzugsweise die Methyl- oder Äthylgruppe ist; oder durch eine Alkoxycarbonyloxyalkylgruppe, beispielsweise die Methoxy- oder Äthoxycarbonyloxymethylgruppe oder eine der ent-

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../11

1Α-ί)1

Sprecheaden -οxyäthy!gruppen; oder Lactonylester, beispielsweise eine Phthalidylgruppe. Die Acylgruppe solcher Acyloxyalkylester kann auch abgeleitet sein von einem ß-Lactamantibiotikum, wie einem Penicillin, einem Cephalosporin, einer 6-Amidinopenicillan- oder 7 -Ami din ο -Δ-cephem-4-carbonsäure oder anderen ß-Lactam-Derivate, z.B. Clavulansäure, die durch konkurrierende Hemmung ß-Lactamantibiotika gegen die Aktivität von ß-Lactamasen schützen können.

Wenn die Seitenkette oder die Estergruppe ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome oder Doppelbindungen enthält, die cis-trans-Isomerie verursachen, kommen die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Ester in verschiedenen diastereomeren Formen vor. Die Erfindung umfaßt alle diese Formen sowie deren Gemische. Der Δ -Cephem-4-carbonsäureteil hat die sterische Konfiguration, wie sie in der allgemeinen Formel III angegeben ist.

Für bestimmte medizinische Zwecke ist es vorteilhaft, die freien Säuren oder ihre Salze einzusetzen. Für andere Zwecke ist es vorteilhaft, die Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel I zu verwenden, um beispielsweise eine bestimmte Verteilung im Körper zu erreichen.

Im einzelnen kann es von Vorteil sein, die oben genannten, leicht hydrolysierbareu Ester anzuwenden, die üblicherweise nach oraler Administration leicht absorbiert werden. Solche Ester werden in dem Körper unter dem Einfluß von im Blut und im Gewebe vorhandenen Enzymen hydrolysiert unter Freisetzung der entsprechenden freien Säuren.

Zweckmäßigerweise können die obigen Ester in Form ihrer Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Säuren hergestellt und verwendet werden.

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1i-51

Eine Reihe von substituierten 7ß-Amidino-A -ceph.em-4-earbousäuren, deren Salze und Ester werden in der DE-OS 24 30 375 beschrieben.

Die Verbindungen nach der Erfindung wirken gegen zahlreiche Mikroorganismen, insbesondere gegen pathogene grampositive und gramnegative Bakterien. Von besonderer Bedeutung in diesem Zusammenhang ist die Aktivität gegen bestimmte gramnegative Bakterien.

Die Verbindungen können auch die Aktivität von anderen ß-Laetam-Antibiotika einschließlich Penicilline, Cephalosporine und Amidinopenicillansäuren verstärken bzw. potenzieren.

Die Erfindung schließt ein Verbindungen, bei denen -A- für eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoffkette mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht, ρ = 1 und R^ und R2 für Wasserstoff stehen und bei denen die Gruppen der allgemeinen Formel II 5 - 8 Kohlenstoffatome in der.

Gruppierung sowie maximal 7 Kohlenstoffatome in den einzelnen Ringe der bicyclischen und spirocyclischen Gruppierungen

-4- V- und

enthalten. Allgemein v/erden solche Verbindungen bevorzugt, bei denen die Kohlenstoffkette -A- nicht an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, welches dem Stickstoffatom des monocyclischen Ringsystems benachbart ist.

In der nachfolgenden Tabelle sind erfindungsgemäß vorgesehene Verbindungen der allgemeinen Formel I mit ρ = aufgeführt; angegeben ist jeweils die Bedeutung für R.., Rp» -A- und die Anzahl η der Kohlenstoffatome im Ring

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1A-51 483

Tabelle 1

»1	R₂	-A-	η
H H Äthyl	H A.cetyl H	Propylen Trimethylen Tetramethylen	4 4 4
Methyl H Butyl	Propionyl H Butyl	1,1-Dirnethyläthylen Hexamethylen 2-Methyltetramethylen	4 4 4
Methyl H H	H Guanyl Butyryl	2-Methylpentamethylen Hexamethylen Trimethylen	Ln tn in
Iaopropyl H H	H H Acetyl	Tetramethylen 2-Aminote-tramethylen 2-Acetaminotetramethylen	in Ln Ln
Methyl H Methyl H Butyl	Methyl H Methyl Methyl H	2-Dimethylaminotetramethylen Trimethylen Trimethylen Trimethylen Äthylen	5 5 5 6 6
H Methyl H	H Tosyl Acetyl	Äthyliden Methylen Methylen	VO VD VD
H H Methyl	H Guanyl Methyl	1-Propanyl-3-yliden Butenylen Hexirnylen	5 6 5

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1Α-51 483

Fortsetzung labeile 1

R₁	R₂	H	-A-	Äthylen	η
H	Carbamoyl	Methylen	6
H	Guanyl	Propylen	6
Methyl	Guanyl	Trimethylen	6
H	H	2-Methyltrimethylen	7
H	Acetyl	Tetramethylen	7
Methyl	Methyl	Äthylen	7
Methyl	H	Methylen	7
H	H	Methylen	7
H	Carbamoyl	Propylen	7
Butyl	H	2-Aminopropylen	7
H	H	Methylen	7
H	H	Äthyliden	8
H	Acetyl	Äthylen	8
H	Guanyl	Äthylen	8
Methyl	H	Äthylen	8
H	Guanylcarbam.oyl	Propylen	8
H	H	Äthyliden	8
H	Hemisuccinyl	Äthylen	8
H	Methansulfonyl	Methylen	8
H	Tosyl	Äthylen	9
H	9

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Fortsetzung Tabelle 1

1A-51 483

R₁	R₂	-A-	Methylen Methylen Äthylen	η
H Methyl H	H H Acetyl	Methylen Methylen	10 10 10
H Methyl	H Methyl	11 11

In der folgenden Tabelle 2 sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel 1 mit ρ = 1 angegeben, wobei R-,, R₂, -A- und die Anzahl der Kohlenstoffatome in der
Ringgruppierung

im einzelnen angegeben sind; n₁ bezieht sich auf den heterocyclischen Teil des Ringsystems und n₂ bedeutet die Gesaratzahl der Kohlenstoffatome in diesem Ringsystem.

	R₂	Tabelle 2	—A—	ⁿ1	n₂
R₁	WWW	Ethylen Methylen 2-Aminopropylen	3 6 6	7 7 7
Methyl H H.	Propionyl H Methyl	Detramethylen Methylen Propylen	4 4 5	6 7 7
H Äthyl Methyl	;hylaminomethylen H Äthyl Carbamoyl	Methylen Propenylen Hexenylen Butinylen	6 4 5 4	9 7 8 6
N,N-Dime1 H Äthyl H

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U-51 483

28A6713

In der folgenden Tabelle 3 sind Verbindungen der allgemeinen Formel I aufgeführt mit ρ = 1, wobei R₁, R₂, -A-die nachfolgende Bedeutung haben und die Anzahl Kohlenstoffatome im Ringsystem

angegeben ist; n. bezieht sich auf den heterocyclischen Teil und Dp bezeichnet die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in diesem Ringsystem.

Tabelle 3

A	R₂	-A-	^Ώ1	n₂
H Methyl Aminomethj	H .Methyl Ie η	1-Aminopropylen 1,1-Dirne thyläthyl en Methylen	4 4 4	9 9 10
Methyl Äthyl H	H Äthyl H	Äthylen Trimethylen Propenylen	5 5 5	10 10 9

Bei den in den vorangegangenen Tabellen aufgeführten Verbindungen hat der Substituent Rl in der Cephemringatruktur vorzugsweise folgende Bedeutungen: Wasserstoffatom oder eine Acetoxy-, 2-Methyl-1 ^^-thiadiazol-i-yl-thio-, 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl-thio-, 1 ^^-Iriazol-S-yl-thio-, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-thio-, 1-Pyridinium-, Azido-, Garbamyl-, 1,2,5,6-Tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl-thio- oder 1 ^^,öß triazin-3-yl-thio-Gruppe.

../17

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^Qg

U-51 4-83

Interessante Verbindungen der Formel I sind:

- 7- [4-(3-Aminopropyl)-1-piperidyl-methylenamino] -3-

Z~C(1> 2,5»6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thiq] methyl_7-3-cephem-4-carbonsäure,

- 7-[4-(3-Dimethylaminopropyl)-1-piperidyl-methylenamino] 3-^f" [(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thioj -methyl_y^r-3-ceph.em-4-carbonsäure,

- 7-E(4-(2-Aminoäthyl)- und 7-[(4-(3-Aminopropyl)-

1 -piperidyl) -methylene min o] -3-carbamoyloxymetllyl-3-c ephem-4-carbonsäure.

Die obigen Beispiele stellen jedoch, in keiner Weise eine Einschränkung der Erfindung dar.

Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen. Gemäß einer Ausführungsform werden die Verbindungen hergestellt durch Umsetzung eines reaktions fähigen Derivats eines Amids oder eines Thioamids der allgemeinen Formel V

Ka-Jp

in der

> -A-, ρ und

die oben angegebene

Bedeutung haben oder
durch eine Nitro-

^L1 I₂.

¹N- gegebenenfalls geschützt oder oder eine Azidogruppe oder ein

Halogenatom ersetzt ist und Z für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht mit einem 7-Amino-A -cephem-4-carbonsäurederivat der allgemeinen Formel VI

../18

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U-51

2848713

COOH

in der R" ein Wasserstoffatom oder eine Trialkylsilylgruppe bedeutet und R₁- die oben angegebene Bedeutung hat; die Umsetzung kann auch mit einem Salz dieser Verbindung erfolgen oder mit einem Ester der Zwischenverbindung der allgemeinen Formel VI» beispielsweise mit einem Trialkylsilyl-, tert,-Butyl-, Benzyl- oder Cyano.methylester oder einem leicht hydrolysierbaren Ester wie oben definiert oder einem Ester der allgemeinen Formel VII

VII

Y-O

in der R¹, R", R^ und Y die gleiche Bedeutung wie zuvor haben.

Wird ein Silylester der Verbindung der allgemeinen Formel VI eingesetzt, so muß auf die Umsetzung eine Hydrolyse oder Alkoholyse folgen, damit man die freien Säuren nach der Erfindung erhält; man kann diese auch durch. Spalten der anderen bei der Umsetzung erhaltenen Ester herstellen.

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1A-51 483

Die Herstellung der oben angegebenen 7-Amino-A -cephem-4-carbonsäure-Derivate ist aus der Literatur bekannt, oder die Derivate können mit Hilfe analoger Verfahren zu den aus der Literatur bekannten Verfahren hergestellt werden.

Wenn bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I R., und/oder R2 für jeweils ein Wasserstoffatom stehen oder in

N-CH= Rv, und/oder R. Wasserstoff bedeuten, oder wenn

die Kohlenstoffkette -A- mit einer reaktionsfähigen Aminogruppe substituiert ist, kann es notwendig sein, die

^>N- oder die ^N- Gruppierungen zu schützen und, wenn R₂ R₄X

vorhanden, die Aminogruppe zeitweilig während des Verfahrens mit Schutzgruppen, die im einzelnen weiter unten beschrieben werden.

Gemäß einer alternativen Arbeitsweise kann anstelle der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V eine Verbindung eingesetzt werden, die anstelle der Gruppierungen

N- oder N- und der gegebenenfalls vorhandenen Amino-

gruppe, »beispielsweise eine Nitro- oder eine Azidogruppe oder ein Halogenatom aufweisen, das nach der Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel VI oder VII unter milden Bedingungen in eine Aminogruppe überführt werden kann. Die auf diese Weise erhaltenen Zwischenprodukte sind auch neue Verbindungen, die als solche Teil der Erfindung sind. Sie besitzen selber interessante antibakterielle Eigenschaften, vor allem die Azidoverbindungen und ebenfalls Verbindungen, die als Schutzgruppe eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe enthalten.

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1Α-51

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V können mit Hilfe üblicher, dem Fachmann bekannter Verfahren hergestellt werden. Die reaktionsfähigen Derivate dieser Ausgangsstoffe werden nachfolgend im einzelnen näher beschrieben.

Die Amide oder Thioamide der allgemeinen Formel V können mit Hilfe allgemein bekannter Methoden in reaktionsfähige Derivate überführt werden, beispielsweise in Säureamidhalogenide oder Säurearaidacetale oder Iminiumäther oder Iminiumthioäther, wie Säureamid-Dialkyl-Sulfatkomplexe oder Komplexe mit dem bekannten Meerwein-Reagens (Triäthyloxoniumtetrafluorborat). Die Säureamidhalogenide sind vorzugsweise Chloride oder Bromide und können hergestellt werden, indem die Amide mit HalogenierungsmitteJnbehandelt werden. Vorzugsweise werden Halogenier-ungsmittel verwendet, die während der Reaktion - gasförmige Nebenprodukte bilden, wie Phosgen, Oxalylhalogenide oder Thionylhalogenide; andere Halogenierungsmittel können natürlich auch eingesetzt werden. Die Reaktion kann in einem inerten trockenen organischen Lösungsmittel wie Äther oder Toluol durchgeführt werden, in welchem das Amidhalogenid in den meisten Fällen unlöslich ist und aus dem es nach beendeter Umsetzung durch Filtrieren abgetrennt und isoliert werden kann. Die Säureamidhalogenide sind hygroskopische und ziemlich unbeständige Verbindungen und werden deshalb vorzugsweise ohne Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Das Amidhalogenid kann aber auch beispielsweise in alkoholfreier Chloroformlösung hergestellt und unmittelbar für die nächste Stufe verwendet werden, wobei sich der nicht störende Charakter der gasförmigen Nebenprodukte (CO, CO₉, SO₉, COS) als vorteilhaft erweist.

c. ■

Brauchbare Säureamid-Dialkyl-Sulfat-Komplexe als Zwischenprodukte können hergestellt werden, indem die entsprechenden Amide mit einem Dialkylsulfat, vorzugsweise mit Dimethylsulfat unter allgemein bekannten Bedingungen behandelt werden. Werden die Säureamid-Dialkyl-Sulfat-Komplexe oder Säureamidhalogenide mit einem G* - Cg Natriumalkoholat, beispielsweise Natriummethylat behandelt, so erhält man Säureamidacetale der allgemeinen Formel V (a)

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1A-5I 485

	(	\	\	H
			Es)-	ι
-Λ	ν		ι	Q
	/

P

in der R^, R^, -A-, ρ und die Gruppierung _

Γ¹"

die obige Bedeutung haben oder

R.

N- gegebenenfalls ge-

schützt oder durch eine Nitro- oder eine Azidogruppe oder ein Halogenatom ersetzt ist und Alk für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht; diese Acetale können auch bei der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendet werden.

Werden Säurethioamide als Ausgangsmaterial verwendet, so erhält man ein reaktionsfähiges Derivat in Form eines Säurethioamid-Alkylhalogenidkomplexes, indem man das Ausgangsmaterial mit einem Alkylhalogenid, beispielsweise einem Ο., - Og Alkyljodid behandelt. Die Reaktion ist aus der chemischen Literatur allgemein bekannt.

Die Reaktionsbedingungen für die Umsetzung zwischen Amidderivat und Verbindung der allgemeinen Formel VI oder VII hängt von den eingesetzten Reaktionskomponenten ab. Beispielsweise wird die Umsetzung zwischen einem Säureamidacetal oder -dialkylsulfatkomplex oder einem anderen Iminiumäther oder -thioäther und einer Verbindung der allgemeinen Formel VI oder VII in einem organischen Lösungsmittel sowie bei einer Temperatur, die von den Reaktionskomponenten abhängt, durchgeführt. Wird ein Säureamidhalogenid verwendet, so wird die Umsetzung allgemein in einem inerten organischen Lösungsmittel vorgenommen, das trocken (v/asserfrei) und frei von Spuren von Alkohol ist, vorzugsweise Chloroform, in welchem die Reaktionskomponenten löslich sind; aber Lösungsmittel, in denen die Ausgangssubstanzen unlöslich sind, beispielsweise Äther, können ebenfalls verwendet

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../22

U-51

werden. Während der Umsetzung wird gekühlt und, wenn notwendig, in Gegenwart von mindestens 1 Äquivalent eines tert. Amins, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Ν,Ν-Diisopropyläthylamin oder N-Methylmorpholin, gearbeitet.

Die Reaktionszeit hängt von den Reaktionspartnern ab sowie von der Reaktionstemperatur und den eingesetzten Lösungsmitteln.

■z

Die Mono- oder Di-silylester der 7-Amino-A -cephem-4-carbonsäuren können durch Silylierung einer 7-Amino-A cephem-4-carbonsäure mit beispielsweise Hexamethyldisilazan oder Trimethylchlorsilan hergestellt werden; im letzteren Falle wird in Gegenwart eines tert. Amins gearbeitet, und die Herstellung erfolgt analog der Herstellung der entsprechenden Ester von 6-Aminopenlciillansäure. Die 3ilylester der Amidino-A-^-cephem-4-carbonsäure werden vorzugsweise mittels Hydrolyse oder Alkoholyse unter milden Bedingungen gespalten.

Bei der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I kann auch von einem TrialkylammoniumsaIz der 7-Amino-A -cephem-4-carbonsäuren ausgegangen werden und dieses beispielsweise mit einem Säureamidacetal unter den gleichen Bedingungen wie oben umgesetzt werden. Derartige Umsetzungen sind aus der Beschreibung der GB-PS 1 417 099 bekannt.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform werden die erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel VIII

in der-

R-,

-A-, ρ und die Gruppierung

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VIII

N-

../23

1A-31

1 \

die gleiche Bedeutung wie zuvor haben oder N- gegebenen-

falls geschützt oder durch eine Nitro- oder Azidogruppe oder ein Halogenatom ersetzt ist, mit einem Ester einer 7-Alkoxytnethylenamino-Δ -cephem-4-carbonsäure, die durch Umsetzen eines Esters entweder der formel VII oder VI mit einem 1,1-Mhalogenmethyl-alkylather, vorzugsweise 1,1-Dichlordimethyläther in Gegenwart einer tert. organischen Base erhalten worden ist. Die Reaktion kann ohne Isolierung der entstandenen Zwischenverbindung durchgeführt werden; die Zwischenverbindung ist im oben aufgeführten Beispiel vermutlich ein 7-N-Methoxymethylen-Derivat eines Esters der allgemeinen Formel VI oder VII. Die Umsetzungen werden bei Raumtemperatur oder darunter und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. Chloroform oder Äther, durchgeführt. Eine günstigere Methode zur Herstellung eines 7-Alkoxy-

■7.

methylenamino-Δ -cephem-4-carbonsäureesters besteht darin, daß man eine ätherische Lösung eines Esters der allgemeinen Formel VI oder VII mit einem Formimidinester-Hydrochlorid, vorzugsweise Isopropylformimidinester-Hydrochlorid und vorzugsweise bei Raumtemperatur während der notwendigen Zeitspanne bis Beendigung der Reaktion umsetzt. Dabei fällt Ammoniumchlorid aus und man erhält eine ätherische Lösung eines 7-Alkoxymethylenamino-A -cephem-4-carbonsäureesters.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII sind bekannte Verbindungen oder können analog zu bekannten Verbindungen hergestellt v/erden.

Die Reaktionsprodukte der allgemeinen Formel I v/erden in üblicherweise gereinigt und isoliert und entweder als freie Säuren oder in Form ihrer Salze oder Ester erhalten. Die freien Säuren können auch aus den Estern durch chemische oder enzymatische. Hydrolyse oder durch eine milde Hydrogenolyse erhalten werden; wenn die freien Säuren die Reaktionsprodukte sind, können aus ihnen die entsprechenden Salze und Ester mit Hilfe von aus der Literatur allgemein bekanntem Verfahren hergestellt werden.

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• ./24

- 1A-51 483

Bei der Herstellung von Estern der Verbindungen nach der Erfindung sowie von Estern der Verbindungen der allgemeinen Formel VI oder VII muß besonders darauf geachtet werden, daß die Doppelbindung in der Ringstruktur bei solchen Reaktionen dazu neigt, sich von der 3-Stellung in die 2-Stellung zu verlagern. Ba Verbindungen mit der Doppelbindung in 2-Stellung von geringerem Wert sind hinsichtlich ihrer biologischen Aktivität, ist es in den meisten Fällen angezeigt, Methoden analog derjenigen in der GB-PS 1 406 113 anzuwenden; das in dieser Druckschrift beschriebene Veresterungsverfahren läuft sehr schnell ab, wenn Jodide anstelle von Chloriden oder Bromiden verwendet werden und dies hat zur Folge, daß die Verschiebung oder Wanderung der Doppelbindung unterdrückt wird.

Eine andere Möglichkeit, die Verschiebung der Doppelbindung zu verhindern, besteht darin, daß vorübergehend ein Sulfoxid-Derivat der in Rede stehenden Gephem-Verbindung gebildet wird.

Die Abschirmung der Aminogruppe ^N- oder, wenn vorhanden, ^R3 \ ^ß ^

gemäß Formel I und Abschirmung oder Schutz einer reaktionsfähigen Aminogruppe an der Kohlenstoffkette -A- in Formel I, kann, wenn erforderlich, mit Hilfe der aus der Peptidchemie bekannten Methoden erfolgen. Zu den zahlreichen bekannten und geeigneten Schutzgruppen gehören beispielsweise die Benzyloxycarbonylgruppe, eine p-Halogen-, p-Nitro- oder p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, die ß,ß,ß-Trichloräthyloxycarbonyl- oder Allyloxycarbonylgruppe, oder eine schwefelhaltige Gruppe, wie die Triphenylmethylsulfenylgruppe, eine Arylsulfenylgruppe, beispielsweise die o-Nitrophenylsulfenylgruppe, Triphenylmethylgruppe, die tert.-Butoxycarbonylgruppe, oder eine Gruppe, die durch Umsetzung der freien Aminogruppe mit einer ß-Dicarbonylverbindung, wie Acetylaceton, Benzoylaceton oder Acetessigsäureesterjnoder mit Amiden unter Bildung von Enaminen oder unter Bildung von

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-#25*- 1A-51

Schiff'sehen Basen mit beispielsweise Formaldehyd·oder Acetaldehyd erhalten worden ist. Allgemein ist Jede Gruppe geeignet, die mittels Reduktion, durch milde Hydrolyse oder mit Hilfe anderer milder Bedingungen, die den ß-Lactamring nicht in Mitleidenschaft ziehen,abgespalten werden kann. Besonders beachtet werden muß die Neigung zur Verschiebung der Δ -Doppelbindung der Cephalosporansäure-Derivate. Allgemein werden, wenn die Umsetzung zu Gemischen aus Δ und Δ -Verbindungen führt, die Δ -Isomeren nach chromatographischer Reinigung oder mit Hilfe anderer Verfahren, wie in der Literatur beschrieben, isoliert, oder es wird vorzugsweise das Gemisch der Δ und ^Verbindungen über ein Sulfoxid mit Hilfe von aus der Literatur bekannten Verfahren in eine reine Λ -Verbindung überführt.

Unabhängig davon, auf welche Weise die Aminogruppe geschützt oder durch andere gebräuchliche Gruppen ersetzt worden ist, kann die freie Aminogruppe mit Hilfe üblicher Methoden, wie Hydrierung, Hydrolyse oder Aminolyse, wieder hergestellt werden.

Allgemein werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen sowohl R., wie auch R2 für ein Wasserstoffatom stehen, aus den entsprechenden nitro-, Azido- oder Halogenverbindungen durch Hydrierung bzw. Aminolyse erhalten.

Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R.. und/oder R₂ für ein Wasserstoffatom stehen, mit Hilfe allgemein bekannter Verfahren acyliert oder alkyliert unter Bildung der Verbindungen nach der Erfindung, in denen R^ und R₉ die anderen oben angegebenen Bedeutungen haben.

Auch die Gruppe R^

^N-CH=

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14-51

kann gegebenenfalls in einer eigenen Endstufe eingeführt werden mit Hilfe analoger Methoden, wie sie für die Hauptreaktion oben zur Herstellung der 7-Amidino-/y-cephem-4— carbonsäure-Struktur beschrieben worden sind.

In gleicher Weise wie oben angegeben, kann eine Aminogruppe, die an die Kohlenstoffkette -A- gebunden ist, acyliert oder alkyliert werden oder eingeführt werden,indem z.B. eine Azidogruppe oder Mtrogruppe oder ein Halogenatom in eine Aminogruppe überführt und diese gegebenenfalls anschließend acyliert oder alkyliert wird.

Wenn mit Hilfe des obigen Verfahrens ein Salz oder ein Ester erhalten wird, kann dieser in die freie Säure überführt werden und umgekehrt; es ist offensichtlich, daß die freie Säure oder ein Salz in an sich bekannter Weise verestert, werden können.

Mit Hilfe einer dieser Methoden kann eine Verbindung der allgemeinen Formel I in den entsprechenden c*'-Halogenalkylester umgewandelt v/erden, der seinerseits als Zwischenprodukt mit einem Salz der in Rede stehenden Säure umgesetzt wird, um z.B. einen Acyloxyalkylester, einen symmetrischen oder asymmetrischen Ester der allgemeinen Formel IV zu bilden.

Aus technischen Gründen kann es in einigen Fällen von Vorteil sein, R₁I der 3-Substituenten in den Verbindungen der allgemeinen Formel I oder der Zwischenprodukte, die zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I führen, mit Hilfe einer geeigneten nucleophilen Verdrängungsreaktion zu ersetzen, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel I mit dem gewünschten Substituenten in der 3-Stellung erhält.

../27

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U-J)I 483

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines antibakteriellen pliarmaζeutischen Präparats, das zur Behandlung von Infektionskrankheiten eingesetzt wird und als Wirkstoff ein 7-Amidino- Δ -cephem-4-carlDonsäure-Derivat der allgemeinen Formel I enthält.

Für parenterale und topische Anwendung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihre Salze bevorzugt. Diese können in einigen Fällen auch oral verabreicht werden. Für orale Anwendung ist es jedoch in den meisten Fällen von Vorteil, einen leicht hydrolysierbaren Ester der Verbindungen einzusetzen, weil solche Ester allgemein besser resorbiert werden als die entsprechenden Säuren oder Salze. Einige Ester weisen per se etwas geringere antibakterielle Aktivität auf, werden aber während oder nach der Resorption unter Freisetzung der entsprechenden freien Säuren hydrolysiert.

Die Wirkstoffe können als solche zur Anwendung gelangen oder mit einem Träger und/oder Hilfsstoff vermischt sein.

In solchen Arzneimitteln kann das Verhältnis von therapeutisch wirksamer Verbindung zu Trägersubstanz und Hilfsstoff von 1 - 95 fo schwanken. Die Präparate werden entweder zu den üblichen pharmazeutischen Darreichungsformen, wie Tabletten, Pillen oder Dra.gees verarbeitet oder in medizinische Behälter, wie Ka.pseln, oder im Falle von Suspensionen in Fla.sch.en gefüllt. Für pha.rma.zeu ti sehe Zwecke gebräuchliche, organische oder anorganische feste oder flüssige Trägerstoffe, die für enterale, parenterale oder topische Anwendung bizw. Verabreichung geeignet sind, werden bei der Herstellung des Präparates verwendet. Gelatine, Lactose, Stärke, Magneslumstearat, Talk, pflanzliche und tierische Fette und Öle, Summen, Polyalkylenglykol oder andere

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,26"- 1A-51 483

bekannte Trägerstoffe für Medikamente sind alle für die erfindungsgemäßen Zwecke brauchbar.

.In den pharmazeutischen Präparaten oder Arzneimitteln können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zusammen mit anderen geeigneten therapeutisch wirksamen Komponenten verwendet werden, vorzugsweise mit anderen antibakteriell wirksamen Verbindungen, wie ß-Lactam-Antibiotika, beispielsweise Penicilline, Amidinopenic illansäure-Derivate, Cephalosporine oder andere Amidinocephalosporansäure-Derivate. Auch andere antibakteriell wirksame Substanzen sind in diesem Zusammenhang von Interesse, beispielsweise Trimethoprim und Aminoglycoside oder andere Verbindungen als ß-Lactamase-Inhibitoren wie Clavulansäuren. In solchen Kombinationen kann ein synergistischer Effekt beobachtet werden, der in zahlreichen klinischen Situationen von Bedeutung sein kann, ohne daß diese Aufzählung eine Einschränkung für die Erfindung darstellt. Es kann auch mit Hilfe- einer Kombinationstherapie die Entwicklung einer Resistenz zurückgedrängt oder unterdrückt werden. In solchen Mitteln beträgt das Verhältnis zwischen den aktiven Komponenten geeigneterweise 1:20 bis 20:1, vorzugsweise 1:5 bis 5:1·

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Auswahl einer Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen, die verabreicht werden kann, sodaß die gewünschte Aktivität ohne gleichzeitige Nebeneffekte erzielt wird.

Die Verbindungen werden zweckmäßigerweise in Dosierungseinheiten verabreicht, die Mengen entsprechend 0,025 - 2,5 g der freien Säure der allgemeinen Formel I enthalten, vorzugsweise 0,05 -. 1>5 g, je nachdem, welche

Mikroorganismen in Betracht gezogen bzw. bekämpft werden sollen,

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Als Dosierungseinheit wird eine einheitliche Dosis, beispielsweise eine Einzeldosis bezeichnet, die einem Patienten verabreicht werden ka.nn und die leicht gehandhabt und gepackt werden kann, wobei sie als physikalisch beständige Dosiseinheit bestehen bleibt und die entweder den Wirkstoff als solchen oder im Gemisch mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger enthält.

Für Infusionszwecke werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Dosierungen bis zu 10 g in wäßriger Lösung gegeben.

J?ür parenterale Anwendung, beispielsweise Injektionen, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in wäßriger Lösung oder Suspension bereitgestellt als Dosiseinheit, die 0,1 - 1 g Verbindung, gerechnet als freie Säure, enthält, die unmittelbar vor Anwendung gelöst oder suspendiert wird oder gebrauchsfertig ist zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.

In Form einer Dosierungseinheit kann die Verbindung einmal oder mehrere Male täglich verabreicht werden in geeigneten Intervallen, die jeweils von der Verfassung des Patienten abhängen.

Eine Tagesdosis wird vorteilhafterweise 0,2 - 30 g Verbindung nach der Erfindung, gerechnet als freie Säure, betragen.

Die Verbindungen nach der Erfindung werden geeigneterweise verabreicht in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen, ungiftigen, leicht hydrolysierbaren Ester.

"Ungiftig" bedeutet im Zusammenhang mit leicht hydrolysierbaren Estern, daß diese Ester therapeutisch verträglich für die beabsichtigte Form der Administration sind. Allgemein werden die leicht hydrolysierbaren Ester der Verbindungen nach der Erfindung oral verabreicht; sie können aber auch parenteral verabreicht werden.

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u-51

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

Pivaloyloxymethyl-!-£"{4-(3-aminopropyl)-1-piperidyl)-

meth.ylenamino__7-3-™etliyl-3-ceph.em-*4-car"boxyla.t-dih.ydro-

ciilorid

A. Pivaloyloxymethyl-7-£~{4-(3-azidopropyl)-1-piperidyl)-me thylenamino__7-3 -me thyl-3-c ephem-4 -carboxy la t

Eine Lösung aus N-]?ormyl-4-( 3-azidopropyl)-piperidin (1,13 g) in Alkoiiol-freiem Chloroform (2,5 ml) wurde auf -20⁰O gekühlt und tropfenweise mit Oxalylchlorid (0,44 ml) in Alkohol-freiem Chloroform (2,5 ml) versetzt. Nach' einstündiger Reaktion bei -20 C wurde die Lösung unter Rühren bei -60 bis -70⁰C tropfenweise zu einer Lösung aus Pivaloyloxymethyl~7-a.Tnino-3-Tiiethyl-3-cephem-4-carboxylat (1,72 g) in Alkohol-freiem Chloroform (12 ml) gegeben. Da.nn wurde Triäthylamin (1,46 ml) zugegeben und innerhalb der nächsten Stunde die Temperatur allmählich auf -10⁰C-ansteigen gelassen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit Äther ausgezogen. Der Ätherauszug wurde eingedampft; es hinterblieb ein öl, das mittels Säulenchromatographie auf Sephadex gereinigt wurde. Die gewünschte Verbindung wurde als gelbes Öl erhalten.

Das NMR-Spektrum (CDCl.,, TMS als interner Standard) zeigte Peaks bei cT= 1,22 (s); 0,9 - 2,0 (m); 2,08 (s); 2,6 - 4,1 (m); 3,30 (m); 3,26 (m); 4,95 (d, J=5); 5,12 (d, J=5); 5,9 (m)i 7,53 (s) ppm.

B. Pivaloyloxyme thyl-»7-^f"(4-(3-aminopr opyl)-1-piperidyl)-methylenamino_i_7-3-methyl-3-cephem-4-carboxylatdihydrochlorid

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Zu einer Lösung aus Pivaloyloxymethyl 7-£ (4-(3-azidopropyl)-1-piperidyl)-methyl enamino__7-3-methyl-3-cepliem-4-carboxylat (1,5 g) in Äthylacetat (25 ml) wurde unter Rühren Wasser (30 ml) und Salzsäure bis pH 3 zugegeben. Dann wurden 10 °/o Palladium-auf-Kohle (0,5 g) zugesetzt und Wasserstoff unter Rühren durch das'Gemisch geleitet, wobei der pH-Wert durch Zugabe von 0,2n Salzsäure bei 3 gehalten wurde. Nachdem der Verbrauch an Säure aufhörte, wurde der Katalysator abfiltriert. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und gefriergetrocknet, wobei die gewünschte Verbindung als amorphespulver erhalten wurde.

Das NMR-Spektrum (GD^OD, TMS als interner Standard) zeigte Peaks bei £= 1,20 (s); 1,1-2,4 (m); 2,15 (s); 2,93 (m)} 3,56 (m); 3,2-4,3 (m); 5,2-5,6 (m); 5,10 (d, J=5,5); 5,27 (d, J=5,5); 8,21 (s) ppm.

Antibiotische Aktivität der entsprechenden Säure (erhalten durch Behandeln des Esters mit Mäuseserum): (ICcq) gegen E. coli HA 2 Leo Stamm: 50 /Ug/ml.

Beispiel 2

Acetoxymethyl-7-^f"(4-(3-aminopropyl)-1-piperidyl)-methylenamino^y-cephalosporanat-dihydrochlorid A. Acetoxymethyl-7-/"~(4(3-azidopropyl)-1->piperidyl)-methylenamino^-cephalosporanat

Gemäß der oben für Stufe A beschriebenen Methode wurde ausgehend von Acetoxymethyl-7-amino-cephalosporanat anstelle von Pivaloyloxymethyl^-amino-S-methyl^-cephem-4-carboxylat die angestrebte Verbindung als gelbes Öl erhalten. Das NMR-Spektrum (CDCl₅, IMS als interner Standard) zeigte Peaks beicT= 0,9-2,0 (m); 2,08 (s)j 2,15 (s); 2,85 (bt); 3,85 (bd); 3,43 (m)5 3,28 (t, J=6)j 4,6-5,3 (m); 5,73 (s); 7,50 (s) ppm.

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U-¹SI

B. Acetoxymethyl-7-/7'(4-(3~aminopropyl)-1-piperidyl)-methylenamino^-cephalosporanat-dihydrochlorid

Analog Beispiel 1 B wurde ausgehend von Acetoxymethyl-7-_//~(4-(3-azidopropyl)-1-piperidyl)-methylenamino__7-cephalosporanat anstelle von Pivaloyloxymethyl~7-/~(4-(3-azidopropyl)-1-piper idyl)-me thylenamino__7-3-methyl-3~ cephem-4-carboxylat die gewünschte Verbindung als amorphes Pulver erhalten.

Das NMR-Spektrum (CD,OD), TMS als interner Standard) zeigte Peaks bei <f = 1,0-2,1 (m); 2,08 (s); 2,10 (s); 3,73 (m); 3,8-4,3 (m); 4,8-5,5 (m); 5,83 (m); 8,20 (s) ppm.

Antibiotische· Aktivität der entsprechenden Säure (erhalten durch Behandeln des Esters mit Mäuseserum): (ICVq) gegen E. coli HA 2 Leo Stamm: 5 /Ug/ml.

Beispiel 3

7-/~( 4-(3-Aminopropyl)-1-piperidyl)-methyl enamin o_7'-3-

azido-methyl-3-cepheni-4-carbon säur e-di-trifluoraee tat

A. N-i¹ormyl-4-(3-"aminopropyl)-piper idin-hydrochlorid

Zu einer Suspension aus^: 10 fo Pa 11adium-a'uf-Kohle Katalysator (3 g) in Wasser(100 ml) wurde eine Lösung aus N-Formyl-^-i^-azidopropyl)-piperidin (19,6 g) in Äthylacetat (100 ml) gegeben. Wasserstoff wurde durch das Gemisch geleitet und der pH-Wert durch gleichzeitige Zugabe von 1n Salzsäure bei 3,0 gehalten. Sobald der Säureverbrauch aufhörte wurde der Katalysator abfiltriert, und die beiden Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit jeweils 25 ml Ithylacetat ausgezogen und da.nh im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propa.nol gelöst, filtriert und das Piltrat zur Trockne eingedampft. Der Sückstand wurde mit Acetonitril behandelt und die

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IA-51 4-83

Kristalle abfiltriert und mit Acetonitril und dann mit Äther gewaschen. Man erhielt die Titelverbindung mit Pp. 141-145⁰C.

B. N-Formyl-4-(3-tert.-butoxycarbonylaminopropyl)-piperidin

Zu einem Gemisch aus A (4,13 g)> trock. Chloroform (40 ml) und Triäthylamin (2,8 ml) wurde 2-tert.-Butoxycarbonyloxy-imino-2-phenyl-acetonitril (4,9 g) auf einmal und unter Rühren zugegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Äther behandelt. Unlösliches Triäthylaminhydrochlorid wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert. Elution mit Äther und anschließend Äthylaceta.t ergab die gewünschte Verbindung als farbloses Öl. Das IR-Spektrum (Chloroform) zeigte Banden bei 1700, 1655 und I5OO cm"¹.

C. !-£"{ 4-(3-tert.-Butoxycarbonylaminopropyl)-1-piperidyl) methylenamino__7^r-3-azidomethyl-3-cephem-4-carbonsäure

Zu einer Suspension aus Y-cephem-4-carbonsäure (2,55 g) in trock. Chloroform (25 ml) wurde unter Rühren Trimethylchlorsilan (2,53 ml) gegeben. Nach 15 min langem Rühren wurde das Gemisch auf 5°C gekühlt und Triäthylamin (2,8 ml) zugegeben. Es wurde· weitere 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Die klare Lösung wurde dann auf -6O⁰C gekühlt und portionsweise mit einer Lösung des Säureamidchlorids versetzt, das aus 3 g B in Chloroform (7 ml) und Oxalylchlorid (0,86 ml) in Chloroform (3 ml) bei -30⁰C hergestellt worden war; während der Zugabe wurde die Temperatur bei -60⁰C gehalten. Schließlich wurde Triäthylamin (2,8 ml) zugegeben und die Temperatur des Gemisches auf O⁰C ansteigen gelassen. Nach 1-stündigem Rühren bei O⁰C wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der

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ΊΑ-ί?1

Rückstand mit trockenem Äther (50 ml) behandelt. Triäthylaminhydrochlorid wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. Das Ätherfiltrat wurde mit Wasser (100 ml) 15 min lang verrührt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und gefriergetrocknet; man erhielt C als lohfarbenes Pulver.

Das IR-Spektrum (Chloroform) zeigte Banden bei. 2100, 1760, 1690, 1630 und 1500 cm"¹.

D. 7-/T^-(3 AminopropylJ₇-I-piperidyl)-methylenamino_y^r-3-azidomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-di-trifluoracetat:.

Zu einer gekühlten Suspension aus C (1 g) in Chloroform (5 ml) wurde Trifluoressigsäure (5 ml) gegeben. Nach Stehenlassen während 15 min wurde die klare Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (50 ml) behandelt und der unlösliche Anteil abfiltriert. Das Piltrat wurde gefrier-getrocknet; man erhielt D als amorphes, hygroskopisches Pulver.

Das NMR-Spektrum (D₂O, TMS als externer Standard) zeigte Peaks bei <T = 1,0-2,1 (m), 2,95 (m), 3,65 (s), 4-,0O (d, J=13), 4,45 (d, J=13), 3,0-4,0 (m), 5,21 (d, J=5), 5,58 (d, J=5), und 7,93 (s).

Beispiel 4

7-^/"(4-( 3-Aminopropyl)-1-piperidyl)-methyl enamino_7-3-( 1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephein-4-carbonsäure hydrochlorid

A. 7-Z""( 4-(3-azidopr opyl)-1 -piperidyl) -methylenamino__7'-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Lösung aus N-IOrmyl-4-(3-azidopropyl)-piperidin (O,96 g) in Alkohol-freiem Chloroform wurde auf -20⁰C gekühlt und tropfenweise mit Oxalylchlorid (0,38 ml) ver-

9 0 9 8 18/0924

../35

1A-51

e 1 h bei -20⁰C gehalten Lösung (A) bezeichnet.

setzt. Die Lösung wurde 1 h bei -20⁰C gehalten und dann als

In der Zwischenzeit wurde 7-Amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (1,46 g) in Alkohol-freiem Chloroform (11 ml) suspendiert und Trimethylchlorsilan (1,13 ml) zugegeben und anschließend Triäthylamin (1,25 ml). 1-2 min später erhielt man eine klare Lösung, die schnell auf -7O⁰C gekühlt und tropfenweise mit der oben hergestellten Lösung (A) bei einer Temperatur unter -50⁰C versetzt wurde. Darauf wurde Triäthylamin (1,25 ml) unterhalb -50⁰C zugegeben und eine weitere Stunde gerührt, wobei man die Temperatur auf -1O⁰C ansteigen ließ. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit trockenem Äther (50 ml) verrührt. Die Suspension wurde unter Ausschluß von Feuchtigkeit filtriert und das I'iltrat mit Isopropanol (2 ml) versetzt. Die erhaltene Suspension wurde in einem Eisbad 1 h lang gerührt und dann filtriert, worauf man die gewünschte Verbindung als hellbraunes Pulver erhielt. Das IR-Spektrum (KBr) zeigte starke Banden bei 2090, 1760 und 1620-1595 cm"¹.

Das NMR-Spektrum (CF,COOD, TMS als interner Standard) zeigte Peaks bei cT = 1,2-2,3 (m); 3,45 (bt); 3,93 (s); 4,22 (s); 3,3-4,2 (m); 4,1 (d); 4,71 (d, J=13); 5,32 (d, J=5); 5,70 (d, J=5) und 8,00 (bs) ppm.

B. 7-/"~(4-(3-Aminopropyl)-1-piperidyl)-niethylenamino_7-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid

Zu einer Suspension aus 7-/~(4-(3-Azidopropyl)-1-piperidyl) -methylena.mino__7-3-( 1 -methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (0,65 g) in Wasser (40 ml) wurde 1n Salzsäure bis pH 2 zugegeben sowie 5 $ Palladium-auf-Bariumsulfat (1 g). Das Gemisch wurde 1/2 h mit Wasserstoff geschüttelt und filtriert. Das i'iltrat wurde gefrier-getrocknet, das erhaltene Rohmaterial

909818/0924

U~.51

chromatographisch auf einer Säule aus DIAION HP-20 gepackt in Wasser gereinigt. Die Säule wurde mit Wasser eluiert und die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, zusammengegeben und zu einem farblosen Pulver gefrier-getrocknet.

Das NMR-Spektrum (D₂O, TMS als externer Standard) zeigte Peaks bei cT= 1,0-2,3 (m); 3,3-4,1 (m); 3,0 (bt); 3,70 (m); 4,20 (m); 4,05 (s); 5,22 (d, J=5); 5,53 (d, J=5) und 7,95 (bs) ppm.

Beispiel 5

7-/~(4-(2-Aminoäthyl)-1-piperidyl)-methylenamino_7-cephalosporansäure-monohydrochlorid

A. 7-/~(4-(2-Azidoäthyl)-1-piperidyl)-methylenamino__7-cephalosporansäure

Eine Lösung aus N-Formyl-4-(2-azidoäthyl)-piperidin (2,00 g) in Alkohol-freiem Chloroform (20 ml) wurde auf -20⁰C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung aus Oxalylchlorid (0,84 ml) in Alkohol-freiem Chloroform (10 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei -20 erhaltene Lösung mit (A) bezeichnet.

setzt. Das Gemisch wurde 1 h bei -2O⁰C gehalten und die

7-Aminocephalosporansäure (2,72 g) wurde in Alkoholfreiem Chloroform (30 ml) suspendiert und Trimethylchlorsilan (2,52 ml) zugegeben. Nach 15 min langem Rühren wurde das Gemisch auf O⁰C gekühlt und mit Triäthylamin (2,80 ml) versetzt. Infolge der exothermen Reaktion stieg.die Temperatur auf etwa 20⁰C an und innerhalb weniger Minuten wurde eine fast klare Lösung erhalten. Nach 30 min langem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung auf -7O⁰C gekühlt und die oben hergestellte Lösung (A) tropfenweise bei einer Temperatur unter -60 C zugegeben. Dann wurde Triäthylamin (2,80 ml) zugegeben, ebenfalls bei -60⁰C, und die Temperatur innerhalb der nächsten Stunde allmählich auf -10⁰C er-

909818/0924

. ./37

1A-51

höht. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mittrockenem Äther (80 ml) 3 min lang verrührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat in einem Eisbad gekühlt. Wasser (40 ml) wurde unter kräftigem Rühren zugegeben und dann weitere 10 min gerührt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, filtriert und gefrier-getrocknet; man erhielt ein gelbliches amorphes Pulver, das aus Methanol/ 2-Propanol kristallisierte. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit 2-Propanol gewaschen und im Vakuum getrocknet; Pp. 163-164°C (Zers.).

Das NMR-Spektrum (DgO/Ct-D^N 2:1., TMS als interner Standard) zeigte Peaks bei cf = 1,1-2,1 (m); 2,25 (s); 3,37 (m); 3,67 (ABq); 3,1-4,3 (m); 5,13 (a); 5,53 (d, J=5); (d, J=5); 8,23 ppm.

B. 7-/~~ (4-(2-Aminoäthyl)-1-piperidyl)-methylenamino__7-cephalpsporansäure-monohydrochlorid

7-^"(4-(2-Azidoäthyl)-1-piperidyl)-methylenamino__7-cephalosporansäure (1,0 g) wurde in Wasser (35 ml) durch Zu gabe von 1n Salzsäure bis pH-Wert 2,0 gelöst. Dann wurden 10 ⁰Jo Palladium-auf-Kohle-Katalysator (1,0 g) zugegeben und 30 min lang Wasserstoff unter Rühren durch das Gemisch geleitet. Der pH-Wert des Gemisches stieg allmählich auf 3,1 an und blieb dann konstant bei diesem Wert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Mltrat gefrier-getrocknet. Man erhielt die gewünschte Verbindung in lOrm eines farblosen amorphen Pulvers.

Das NMR-Spektrum (D₂O, TMS als externer Standard) zeigte Peaks bei (T= 1,1-2,1 (m); 2,13 (s); 3,07 (m); 3,62 (ABqL); 3,2-4,1 (m); 4,75 (d, J=H); 4,93 (d, J=H); 5,23 (d, J=5); 5,60 (bd, J=5); 8,00 (bs) ppm.

../38 90981 8/0924

1A--51 483

Mt

Beispiel 6 2846713

7-/f~(4-Aminomethyl-1 -piper idyl)-methyl enamino_7-cephalosporansäure-monohydrochlorid

A. 7-/~(4-Azidomethyl-1-piperidyl)-methylenamino_7-cephalosporansäure

Biese Verbindung wurde, wie in Beispiel 5, Stufe A, beschrieben, hergestellt, indem von N-Formyl-4-azidomethylpiperidin ausgegangen wurde. Die Verbindung wurde aus Methanol/2-Propanol kristallisiert und schmolz unter Zersetzung bei 157-16O⁰G.

Das MR-Spektrum (D₂O, TMS als externer Standard) zeigte Peaks bei ^= 1,2-2,1 (m); 2,08 (s); 3,30 (d, J=5,5); 3,55(AB(i); 3,2-4,2 (m); 4,70 (d, J=H); 4,88 (d, J=H); 5,22 (d, 3=5)', 5,88 (d, J=5); 8,00 (s) ppm.

B. Ί~£~( 4-Aminomethyl-1 -piper idyl) -m ethyl ena min o_J7-cephalosporansäure-monohydrochlorid

Zu einer Lösung aus 7-_//"~(4-Azidomethyl-1-piperidyl)-methylenamino_7-cephalosporansäure (1,0 g) in Wasser (40 ml) wurde 10 °/o Palladium-auf-Kohle (1,0 g) und Salzsäure bis pH 3 zugegeben. Wasserstoff wurde unter Rühren durch das Gemisch geleitet und der pH-Wert dabei durch Zugabe von Salzsäure bei 3 gehalten. Sobald der Verbrauch an Säure aufhörte, wurde der Katalysator abfiltriert und das FiItrat gefrier—getrocknet, worauf man die gewünschte Verbindung als farbloses amorphes Pulver erhielt.

Das UMR-Sρektrum (D₂O, TMS als externer Standard) zeigte Peaks bei/= 1,2-2,2 (m); 2,12 (s); 3,00 (d, J=7); 3,62 (ABcl)i" 3,2-4,1 (m); 4,83 (ABq); 5,23 (d, J=5); 5,60 (d, J=5); 8,00 (bs) ppm.

. ./39 909818/0924

U-51

7-/^( 4-(3-Aminopropyl)-1-piper idyl)-methyl enamino_J7-cephalosporansäure-hydrochlorid

Mit N-]?ormyl-4-(3-azidopropyl)-piperidin anstelle von N-l!Ormyl-4-(2-azidoäthyl)-piperidin in'Beispiel 5 wurde in analoger Weise die Azido-Verbindung erhalten, die aus 2-Propanol kristallierte und unter Zersetzung bei 135°C schmolz. Das IR-Spektrum (KBr) zeigte starke Banden bei 2100, 1760, 1730, 1685 und 1635-1600 cm"¹.

Die Titelverbindung wurde als amorpher.Feststoff erhalten.

Das NMR-Spektrum (D₂O, TMS als externer Standard) zeigte Peaks bei 0°= 1,1-2,0 (m); 2,12 (s); 3,03 (m); 3,62 (ABq); 3,2-4,0 (m); 4,85 (ABa, J=13); -5,25 (d, J = 5); 5,60 (d, J=5)und 8,02 (bs).

Beispiel 8

7-/~(4-(3-Azidopropyl)-1-piperidyl)-methylenamino_7-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-5-cephem-4-carbonsäure

Eine Lösung aus N-i^lormyl-4-(3-azidopropyl)-piperidin (1,08 g~-5>5 mMol)in Alkohol-freiem Chloroform (10 ml) wurde auf -20⁰G gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung aus 0,42 ml Oxalylchlorid in 5 ml Alkohol-freiem Chloroform versetzt. Das Gemisch wurd
als Lösung (A) bezeichnet.

versetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei -20⁰C gehalten und dann

1,56 g (5 mMol) 7-Amino-3-( 1,2,3-triazol-5-yltli:Lomethyl)-3-cephem~4-carbonsäure wurde in 60 ml Alkohol-freiem Chloroform suspendiert, das Gemisch auf -10 C gekühlt und mit 2,89 ml (15 mMol) Trimethylchlorsilan versetzt. Nach 15-20 min langem Rühren wurden schnell 2,1 ml^ 15 mMol) Triethylamin zugegeben. Durch die Reaktionswarme stieg die Temperatur, auf etwa 15⁰C an und nach etwa 20 min wurde eine

909818/0924 . . ./₄₀

ΊΛ-51

klare Lösung erhalten. Die Lösung wurde auf -70 C gekühlt und tropfenweise mit Lösung (A) bei einer Temperatur unter -60⁰C versetzt. Dann wurde, noch bei -60°C, Triäthylamin (1,40 ml*v10 mMol) zugegeben. Innerhalb der nächsten Stunde ließ man die Temperatur auf -10 C ansteigen; das Lösungsmittel wurde im "Vakuum abgezogen und der Rückstand mit trockenem Äther (2 χ 100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde abfiltriert und gekühlt, unter Rühren mit 3 ml Methanol versetzt und die erhaltene milchige Suspension im Vakuum eingedampft. Man erhielt ein amorphes gelbes Pulver.

IR: 2100 cm"¹, 1780 cm"¹, 1695 cm"¹ und 1610 cm"¹.

Beispiel 9

7-/f"(4-(2-Azidoäthyl)-1-piperidyl)-methylenamino_7'-3-(5-methyl-1, 3,4-thiadiazol-2-ylth.ioraethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid

Eine Lösung aus Oxalylchlorid (0,43 ml) in Alkoholfreiem Chloroform (5 ml) wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung aus 4-(2-Azidoäthyl)-1-formylpiperidin (1,0 g) in Chloroform (5 ml) bei -20 C gegeben und eine weitere Stunde bei -2O⁰C gerührt.

In der Zwischenzeit wurde eine Suspension aus 7-Amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in Chloroform (15 ml) 15 min mit Trimethylchlorsilan (1,26 ml) bei Raumtemperatur gerührt. Ohne zu kühlen wurde Triäthylamin (1,4 ml) zugegeben. Nach 10 min langem Rühren wurde die erhaltene Lösung auf -70⁰C gekühlt.

Zu dieser Lösung wurde die Lösung des Amidchlorids gegeben im Verlauf von 10 min und anschließend Triäthylamin (1,4 ml) im Verlauf von 10 min. Die Temperatur wurde im Verlauf 1 h auf O⁰C erhöht und eine weitere Stunde bei O⁰C gehalten. Nach Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand mit Äthyläther (30 ml) extrahiert. Das nicht gelöste Material

909818/0924 . _/ΑΛ

../41

14-51

wurde abfiltriert und mit Äthyläther (2 χ 25 ml) gewaschen. Die ätherische Lösung wurde bei O⁰G mit Isopropanol (0,8 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über !facht bei O⁰G gehalten und dann filtriert.

Zu dem rohen Produkt in n-Propanol (12 ml) wurden 0,21 ml einer 8n Chlorwasserstofflösung in Isopropanol gegeben und anschließend Äthyläther (50 ml). Das rohe Salz wurde isoliert und in Äthyläther (25 ml) suspendiert. Nach dem Äbfiltrieren wurde aus n-Propanol/Äthyläther und Äthanol/Äthyläther umkristallisiert; die analytisch reine Verbindung schmolz bei 163-165 C unter Zersetzung.

/O/^⁰: -152° (c = 1; 96 # C₂H₅OH).

NMR-Spektrum: /= 1,0-2,2 (m); 2,72 (s); 3,40 (t_fj=7); 3,86 (ABq); 3,3-4,2 (m); 4,33 (d, J=13); 4,58 (d, J=13); 5,22 (d, J=5); 5,63 <d,J=5); 8,22 (bs) ppm.

Beispiel 10

7-_//~(4-(3-Azidopropyl)-1-piperidyl)-methylena.mino__-7-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid

Diese Verbindung wurde analog Beispiel 9 hergestellt, ausgehend von 4-(3-Azidopropyl)-1-formylpiperidin. Ep. 160-165⁰C (Zers.) aus n-Propanol/Äthyläther.

ßxj ^⁰: -151° (c=1; 96 fo C₂H₅OH).

NMR-Spektrum:/= 1,0-2,2 (m); 2,73 (s); 3,85 (ABq); 3,34 (m); 3,2-4,2 (m); 4,34 (d, J=13); 4,58 (d, J=13); 5,25 (d, J=5)? 5,65 (d, J=5); 8,23 (s) ppm.

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Claims

bicyclische oder spirocyclische Ringsysteme mit insgesamt 4-11 Kohlenstoffatomen der allgemeinen Formel II bedeutet

O-CD-

-A- für eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische C, - Cg Kohlenwasserstoffgruppe steht, die gegebenenfalls einen Arylteil enthält und wobei -A- gegebenenfalls mit einer Aminogruppe substituiert sein kann; R₁ für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, R₂ ein Was-

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- 2 - "U-51 "483

serstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Monoacylgruppe, abgeleitet von einer einbasischen oder zweibasischen Carbonsäure, von Schwefelsäure, einer Sulfonsäure, einer Sulfinsäure, von Phosphorsäure oder einer Phosphonsäure bedeutet oder auch eine nicht substituierte oder substituierte Carbamyl-, Guanyl- oder Guanylcarbamylgruppe ist, oder R. und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen monocyclischen gesättigten Ring mit 4-8 Kohlenstoffatomen oder eine Azidogruppe bilden, oder R-, und R„ zusammen eine Gruppe der allgemeinen .Formel ^x 3\ _n bedeuten, in der R^ und R. je-

weils für ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Aryl- oder Aryl-niedere Alkylgruppe stehen oder in der R, und R. zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden 3ind, einen monocyclischen gesättigten Ring mit 4-8 Kohlenstoffatomen bilden; ρ ist 1, und wenn A einen Arylteil enthält, ist ρ 0 oder 1. Ceph. steht für die Δ -Cephem-4-carbonsäuregruppe der allgemeinen Formel

H H

CH₂ in

O=C N>.

COOII

in der R₁- Halogen, eine Methoxygruppe oder die Gruppe -CH=CH-COOH oder eine CH₀R¹ (--Gruppe, die beliebige in 3-Stellung der 7-Acylamino-/!y-cephem-4-carbonsäurereihe bekannte Substituenten bedeutet-ist, wobei R¹,- ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe, eine Carbamyloxygruppe gegebenenfalls substituiert am N-Atom, eine Alkyl-thiogruppe, eine Heterocyclylthiogruppe, eine Trialkylammoniumgruppe, eine Pyridiniumgruppe gegebenenfalls ringsubsti.tu-

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1A-51 483

iert, eine Thiuroniumgruppe, eine Amidinοthiοgruppe gegebenenfalls substituiert an den N-Atomen mit C-, - CU Alkylgruppen, eine N-substituierte Aniinothio-carbonylthiogruppe, eine Arylthiogruppe, eine Alkoxythio-carbonylthiogruppe, eine Alkylarylsulfonylgruppe, eine Azido-, Amino- oder Amidogruppe, eine Polyhydroxypiienylgruppe, eine Indol-3-ylgruppe gegebenenfalls substituiert am H-Atom mit C₁-C, Alkylgruppen, oder eine Thiocyanogruppeist,

sowie Salze der Verbindungen der

allgemeinen Formel I mit pharmazeutisch verträglichen, ungiftigen organischen und anorganischen Säuren oder Basen und pharmazeutisch unbedenklich, ungiftige Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel I einschließlich Diester der allgemeinen Fcrmel IV

X-O.

CH-R

in der X und Y gleich oder verschieden sein können und jeweils für eine Acylgruppe einer der Verbindungen der allgemeinen Formel I stehen und Y außerdem die Acylgruppe anderer bekannter ß-Lactaiaderivate sein kann; R¹ für ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl- oder Phenylgruppe Steht; einschließlich Salze dieser Ester mit pharmazeutisch verträglichen, ungiftigen Säuren oder Basen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadur.ch gekennzeichnet, daß ρ = 1, A für eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatisch^ C₁ -Cg Gruppe steht, die gegebenenfalls,mit einer Aminogruppe substituiert ist, oder wenn R und R₂, zusammen eine Gruppe der Formel IU bedeuten, R₇. und R. jeweils

für ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, Phenyl oder

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- If. 1A-51 483

Phenyl-niedere Alkylgruppe stehen oder R-, und R-

zusammen mit dem Stickstoffatom einen monocyclischen gesättigten Ring mit 4-7 Kohlenstoffatomen bilden Rc die Gruppe CHpR¹κ bedeutet, wobei R' wie in Anspruch 1 definiert ist und. die Ester davon die leicht hydrolisierbaren pharmazeutisch verträglichen, ungiftigen Ester einschließlich Diester der allgemeinen Formel IV

X-O.

,CH-R¹

Y-O

sind, in der X und Y gleich oder verschieden sind und für eine Alkylgruppe einer Verbindung der Formel I stehen auch der Alkylrest eines anderen bekannten ß-Lactam-derivats sein kann und R' wie in Anspruch 1 definiert ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 dadurch gekennzeichnet , daß R't- für ein Wasserstoffoder Halogenatom, für eine Hydroxy-, Alkoxy-, eine Acyloxygruppe oder für eine Carbamoyloxy-gruppe steht, die gegebenenfalls am Stickstoff substituiert ist oder eine Alkylthio- oder Heterocyclylthiogruppe, eine Trialkylammoniumgruppe eine gegebenenfalls ringsubstituierte Pyridiniumgruppe, eine Thiuroniumgruppe, eine Amidinothiogruppe, die gegebenenfalls an den Stichstoffatomen mit C| bis C₇ Alkylgruppen substituiert ist, eine N-substituierte Aminothiocarbonylthio-, eine Arylthio-, Alkoxythiocarbonylthio- oder Alkylarylsulfonylgruppe, eine Azido-, Amino- oder Amidogruppe, eine Polyhydroxyphenyl-, eine Indol-3-ylgruppe, die gegebenenfalls am Stickstoffatom mit C₁ bis C^ Alkylgruppen substituiert ist oder eine Thiocyanogruppe bedeutet.

- 5 909818/0924

14-51 483"
4. Verbindung nach, einem der Ansprüche 1 bis 3,

dadurch gekennzeichnet , daß der Rest

ι— _αλ,|_ für einen gesättigten monocyclischen Ring der L^v-r

allgemeinen Pormel Ha

II a

mit 4 -11 Kohlenstoffatomen steht.
5. Verbindung nach Anspruch. 4, dadurch g e k e η η zeichnet, daß R- und Rp jeweils für ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine Azidogruppe bilden, A eine*geradkettige oder verzweigte aliphatische C, - Cg Kohlenwasserstoffgruppe ist, die gegebenenfalls eine Phenylgruppe aufweist und wobei A gegebenenfalls mit einer unsubstituierten oder mit einer niederen Alkylgruppe , mono- oder disubstituierten Aminogruppe substituiert ist, die Gruppierung

einen gesättigten monocyclischen Ring mit 4-7 Kohlenstoff atomen darstellt und R^ für ein Wasserstoffatom oder die Acetoxy-, 2-Methyl-,1 ^-^-thiadiazol-lp-yl-th.io-, 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl-thio-, 1 ^^-Triazol-S-yl-thio-, 5-Methyl-1,3>4-"fchiadiäzol-2-yl-thio-, 1-Pyridinium-, Azido-,

3-yl-thio- oder 1,4,.5>6-Tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-astriazin-3-yl-thio-Gruppe steht sowie pharmazeutisch verträgliche, ungiftige Salze und leicht hydrolysierbare, ungiftige, pharmazeutisch verträgliche Ester davon und ihre Salze.

*gesättigte -

9 cf 9"8 1 8 / 0 9 2 A

. 1A-5-1 -483

⁶ 284S713
6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R₂ jeweils für ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine Azidogruppe bilden.
7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R- und Rp Wasserstoff bedeuten.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet , daß A die Methylen-, Äthylen- oder Propylengruppe bedeutet.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet , daß die Gruppierung

1-Piperidyl bedeutet.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet , daß die Gruppierung

Hexahydro-1H-azepin-1-yl bedeutet.
11. 7-₍^~(4-{3-Aminopropyl)-1-piperidyl)-methylen-amino_/^r-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure und pharmazeutisch verträgliche, ungiftige Salze und leicht hydrolysierbare, ungiftige, pharmazeutisch verträgliche Ester davon und deren Salze.
12. 7-/~(4-(3-Aminopropyl)-1-piperidyl)-methylen-amino_7-cephalosporansäure und pharmazeutisch verträgliche, ungiftige

Salze· ^ut]d. leicht hydrolysierbare, ungiftige, pharmazeutisch verträgliche Ester davon und deren Salze.

- 7 -909818/0924

~~ 1Α-51- 4-85

284S713
13. 7-/"~(4-(3-Aminopropyl)-1-piperidyl)-methylenamino_J⁷-3-azido-methyl-3-eephem-4-carbonsäure und pharmazeutisch verträgliche, ungiftige Salze und leicht hydrolysierbare, ungiftige, pharmazeutisch verträgliche Ester davon und deren Salze.
H. 7~Z~ (4-(3-Aminopropyl)-1-piperidyl)-niethylenamino_7^r-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephera-4-carbonsäure und pharmazeutisch verträgliche, ungiftige Salze und leicht hydrolysierbare, ungiftige, pharmazeutisch verträgliche Ester davon und deren Salze.
15. 7-/~(4-(2-Aminoäthyl)-1-piperidyl)-methylen~ amino^-cephalosporansäure und pharmazeutisch verträgliche, ungiftige Salze und leicht hydrolysierbare, ungiftige, pharmazeutisch verträgliche Ester davon und deren Salze.
16. 7~Z~"( 4-Aminomethyl-1-piperidyl) -methylenamino^J⁷-cephalosporansäure und pharmazeutisch verträgliche, ungiftige Salze und leicht hydrolysiertare, ungiftige, pharmazeutisch verträgliche Ester davon und deren Salze.
17. 7-/~(4-(3-Aminopropyl)-1-piperidyl)-methylenamino_7-cephalosporansäure und pharmazeutisch verträgliche, ungiftige Salze und leicht hydrolysierbare, ungiftige, pharmazeutisch verträgliche Ester davon und deren Salze.
18. 7-_//~(4-(3-Azidopropyl)-1-piperidyl)-methylenamino_J⁷-3-( 1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car'bonsäure und pharmazeutisch verträgliche, ungiftige Salze und leicht hydrolysierbare, ungiftige, pharmazeutisch verträgliche Ester davon und deren Salze.
19. 7-/~(4-(2-Azidoäthyl)-1-piperidyl)-methylenamino_J7-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und pharmazeutisch verträgliche, ungiftige Salze und leicht hydrolysierbare, ungiftige, pharmazeutisch verträgliche Ester davon und deren Salze.

909818/0924

U-51--4-83
20. 7-/~~(4-(3-Azidopropyl)-1-piperidyl)-methylen~ amino__7-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und pharmazeutisch, verträgliche, ungiftige Salze und leicht hydrolysierbare, ungiftige, pharmazeutisch verträgliche Ester davon und deren Salze.
21. 7-/~~(4-(3-Azidopropy:0-1-piperidyl)-methylenamino_7^>-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure und pharmazeutisch verträgliche, ungiftige Salze und leicht hydrolysierbare, ungiftige, pharmazeutisch verträgliche Ester davon und deren Salze.
22. 7-/f"(4-(3-Azidopropyl)-1-piperidyl)-methylenamino_7' cephalosporansäure und pharmazeutisch verträgliche, ungiftige Salze und leicht hydrolysierbare, ungiftige, pharmazeutisch verträgliche Ester davon und deren Salze.
23. _Λ Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß

(a) ein reaktionsfähiges Derivat eines Amids oder eines Thioamids der allgemeinen Formel V

-^R2

N-Α-CH=Z

in der

' "A-> P ^υΏ(3·

Γ/

die in Anspruch 1

gegebene Bedeutung haben oder

~ß- gegebenen

falls geschützt oder durch eine Nitro- oder eine Azidogruppe oder durch ein Halogenatom ersetzt ist und Z für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, mit einem 7-Amino- -cephem-4-carbonsäure-I)erivat der allgemeinen I'ormel VI

_ Q —

909818/0924

U- 51 483

H-N

ι ι

O=C

H C'

-c^

COOH

C-R-

VI

in der R" ein Wasserstoffetorn oder eine Trialkylsilylgruppe "bedeutet und Rj- die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung liat, oder mit einem Salz davon, oder mit einem Ester der Zwisclienverbindung der allgemeinen Formel VI, wie einem Trialkylsilyl-, tert.-Butyl-, Benzyl- oder Cyanomethylester oder einem leicht hydrolysierbaren Ester, wie oben definiert, oder mit einem Ester der allgemeinen Formel VII

I-

H-N

I I

-c-

"CH,

O=C-

VII

CO

Y-O

in der R¹, R", R₁- und Y die zuvor gegebene Bedeutung haben, umsetzt oder

(b) ein Amin der allgemeinen Formel VIII

-^R2

N--A--P

-H

VIII

- 10

SO 9818/0924

1A-51 483

in der R^, R₂, - A-, ρ und die Gruppierung

^R1

wie zuvor definiert, sind oder ^N- gegebenenfalls ge-

schützt oder durch eine Nitro- oder Azido-^gruppe oder durch ein Halogenatom ersetzt ist, mit einem Ester einer 7-Alkoxymethylenamino- £p cephem-4-carbonsäure umsetzt., worauf man, wenn die R^₁ Gruppe während der Reaktion

-N

geschützt worden ist, die Schutzgruppe in an sich bekannter Weise entfernt und gegebenenfalls, wenn sowohl R wie auch R₂ für ein Wasserstoffatom stehen, die Verbindung der allgemeinen Formel I aus der entsprechenden Nitro-, Azido- oder Halogenverbindung mittels Hydrierung oder Aminolyse erhält und gegebenenfalls, wenn R^ und R jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, eine Alkylierung, Acylierung oder Umwandlung in eine Amidinogruppe in an sich bekannter Weise vorgenommen wird, worauf man, wenn ein Ester erhalten worden ist, diesen gegebenenfalls zur freien Säure spaltet und, wenn eine freie Säure erhalten worden ist, diese gegebenenfalls in die pharmazeutisch verträglichen, ungiftigen Salze und Ester davon sowie deren Salze überführt.
24. Antibakterielles Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 als Wirkstoff zusammen mit ungiftigen, inerten, therapeutische verträglichen festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Exzipientien.

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909818/0924