DE2055531A1 - Neue Penicillansaurederivate - Google Patents
Neue PenicillansaurederivateInfo
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- DE2055531A1 DE2055531A1 DE19702055531 DE2055531A DE2055531A1 DE 2055531 A1 DE2055531 A1 DE 2055531A1 DE 19702055531 DE19702055531 DE 19702055531 DE 2055531 A DE2055531 A DE 2055531A DE 2055531 A1 DE2055531 A1 DE 2055531A1
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/02—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by halogen atoms
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- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate der 6-Aminopenicillansäure
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze sowie Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine Formel I
H 5 „ OH,
-tip W """"—" O
I I
0=0 H OH
bo-
.R3
worin R1 und Rp, die gleich oder verschieden sein können, einen
aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen mono- oder bicyclischen
Arylrest, einen Aralkylrest, einen Cycloalkylrest, einen Cycloalkylalkylrest, einen heterocyclischen Rest oder einen
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M/11325
heterocyclisch, substituierten Alkylrest, wobei R1 und R2 zusammen
mit dem Stickstoffatom ein Eingsystem darstellen können, und R, eine Hydroxylgruppe oder eine substituierte Hydroxylgruppe
"bedeuten.
Insbesondere bedeuten R1 und R2 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest
mit geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Kohlenstoffkette, beispielsweise Methyl,
Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl,
Pentyl, Hexyl, Dodecyl, Allyl, Butenyl, Pentenyl, Propargyl,
einen mono- oder bicyclischen Arylrest, beispielsweise einen Phenylrest oder einen Naphthylrest, einen Aralkylrest, wie
einen mono- oder bicyclischen Aralkylrest, beispielsweise Benzyl, Phenyläthyl, 1- oder 2-Naphthylmethyl, einen Cycloalkyl-
oder Cycloalkylalkylrest, worin die Gycloalkylgruppe 3 bis
Ringglieder aufweisen und gesättigt sein oder eine oder zwei Doppelbindungen aufweisen kann, beispielsweise Gyclopen'fcyl,
Cyclohexyl, 1-Adamantyl, l-Bieyclo-(2.2.2)-octyl, Cyelopentenyl
und Cyclohexenyl, Cyclopentylmethyl, Gyclohexylmethyl,
Cyclopentenyläthyl, Cyclohexenylmethyl und dergleichen, einen
heterocyclischen Rest oder einen heterocyclisch, substituierten Alkylrest, worin der heterocyclische Teil mehr oder weniger
hydriert sein und 5 bis 10 Atome in dem Ring aufweisen und
Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann, beispielsweise Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Pyrrolidyl, Piperidyl,
Morpholinyl, Ihiazinyl, furyl, Thienyl, Chinolyl, worin
jeweils die Heteroatome in jeder der zur Verfugung stehenden Stellungen angeordnet sein können. Wenn R1 und H2 mit dem
Stickstoffatom zusammengenommen sind, so stellen sie heterocyclische Reste mit 5 bis 10 Atomen dar, die gegebenenfalls
andere Heteroatome, wie S, 0 oder IT, im Ring enthalten und mehr oder weniger hydrierte Ringsysteme bilden, beispielsweise
Piperidyl, Morpholinyl, Hexahydro-lH-azepin-1-yl oder Hexahydro-l-(2H)-azocinnyl.
Die Reste R1 und R2 können weiter substituiert
sein mit Halogenatomen, einer Alkyl-, Hydroxyl-, AIk-
M/11325
oxy-, Alkylthiogruppe, einer Acylgruppe, einer Carboxy-, Carbalkoxy-,
Carbamyl-, Carbamido-, Cyano- oder SuIfonylgruppe,
sowie mit einer Aminogruppe oder einer substituierten Aminogruppe.
R, bedeutet insbesondere eine Hydroxylgruppe oder eine substituierte
Hydroxylgruppe OR., worin R^ einen Alkylrest, Arylrest, Aralkylrest, Cycloalkylalkylrest, einen mit Halogen,
Alkoxy, Alkanoyl, Aroyl, Cyano substituierten Alkylrest,
oder eine Carbalkoxygruppe, beispielsweise Methyl, Äthyl, Phenyl, Benzyl, β,β,β-Trichlorathyl, Methoxymethyl,
Acetonyl, Phenacyl, Cyanomethyl, Carbäthoxymethyl oder Dicarbäthoxymethyl.
R, bedeutet weiterhin einen Acyloxymethylrest, dessen Acylteil ein aliphatischer, alicyclischer, aromatischer,
araliphatischer oder heterocyclischer Acylrest
ist, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pivaloyl, Cyclohexylacetyl,
Benzoyl, Phenylacetyl, Picolinyl, Nicotinyl, Furylacetyl,
Thienylacetyl und dergleichen.
Die Verbindungen der Formel I können als solche oder in Form eines Salzes mit einer pharmazeutisch verträglichen
Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure,
p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure,
Weinsäure, Maleinsäure und dergleichen, isoliert werden. Wenn R, eine Hydroxylgruppe bedeutet, so können die
Verbindungen der Formel I als das Amphoion (Zwitterion) oder als ein Salz isoliert werden, Beispiele sind die Alkalimetallsalze
und die Ammonium- oder Aminsalze oder die Salze mit starken Säuren.
Die vorliegende Erfindung umfaßt alle möglichen isomeren Formen der Verbindungen der Formel I in Abhängigkeit von den
verschiedenen Substituenten, während der 6-Aminopenicillansäurerest
die Konfiguration des durch den Fermentationsprozeß erhaltenen Restes hat.
M/11325
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen starke antibakterielle
Wirkung insbesondere gegen gram-negative Bakterien und zeigen extrem niedrige Toxizität. Diese Wirkung ist völlig
unerwartet, da bisher nur in der 6-Aminogruppe mit einer Acylgruppe substituierte Derivate der 6-Aminopenicillansäure
eine antibakterielle Wirkung gezeigt haben. Die Wirkung
gegenüber Penicillin-empfindlichen gram-positiven Bakterien ist geringer als die von Benzylpenicillin und a-Aminobenzylpenicillin, während die Wirkung gegenüber gram-negativen
Bakterien, beispielsweise CoIi- und Salmonella-Arten, auf
einem vielfach höheren Niveau liegt als beispielsweise die
von Benzylpenicillin und a-Aminobenzylpenicillin. Die nachfolgende Tabelle A zeigt das antibakterielle Spektrum von
6-[(Hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methylenamino]-penicillansäure-hydrochloriddihydrat (in der Tabelle bezeichnet als
FL 1060) im Vergleich mit a-Aminobenzylpenicillin (Ampicillin, abgekürzt als Amp.) und Benzylpenicillin (in der
Tabelle bezeichnet als G-Pen.). Die für 50 #ige Inhibierung erforderliche Konzentration ist mit IC.--, bezeichnet.
gegenüber Penicillin-empfindlichen gram-positiven Bakterien ist geringer als die von Benzylpenicillin und a-Aminobenzylpenicillin, während die Wirkung gegenüber gram-negativen
Bakterien, beispielsweise CoIi- und Salmonella-Arten, auf
einem vielfach höheren Niveau liegt als beispielsweise die
von Benzylpenicillin und a-Aminobenzylpenicillin. Die nachfolgende Tabelle A zeigt das antibakterielle Spektrum von
6-[(Hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methylenamino]-penicillansäure-hydrochloriddihydrat (in der Tabelle bezeichnet als
FL 1060) im Vergleich mit a-Aminobenzylpenicillin (Ampicillin, abgekürzt als Amp.) und Benzylpenicillin (in der
Tabelle bezeichnet als G-Pen.). Die für 50 #ige Inhibierung erforderliche Konzentration ist mit IC.--, bezeichnet.
_ 4 109827/2215
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gram-positive und gram-negative Stämme
(/-Hg/ml)
FL 1060
Amp. G-Pen.
Staph. aureus, Penicillinempfindlich
Staph. aureus, Penicillinase-
erzeugend
Diplococcus pneumoniae EA Streptococcus pyogenes Streptococcus faecalis E13
Corynebacterium xerosis HP
Listeria Monocytogenes I1T Erysipelothrix insidiosa MJ Bacillus subtilis KA2
Bacillus megatherium KD Pseudomonas aeruginosa Vibrio comma
Alcaligenes laecalis Escherichia coli, Durchschnitt
Alcaligenes laecalis Escherichia coli, Durchschnitt
von 36 Stämmen
Escherichia coli, HA 2
Leo-Stamm
KLebsiella pneumoniae, Durchschnitt von 12 Stämmen
Proteus, Durchschnitt von 8 Stämmen
Salmonella paratyphi A Salmonella Schottmuelleri Salmonella typhimurium
Salmonella abortivoequina Salmonella hirschfeldii Salmonella cholerasuis
Salmonella typhosa Salmonella enteritidis Shigella dysenteriae Shigella flexneri
5,0
0,025
0,016
>100 | ,2 | 130 | 100 |
3 | ,50 | 0,01 | 0,01 |
0 | 0,013 | 0,008 | |
>100 | ,6 | 0,79 | 3,2 |
1 | 0,013 | ||
50 | 0,10 | 0,10 | |
20 | ,0 | 0,040 | 0,025 |
5 | ,50 | 0,025 | 0,010 |
0 | 0,016 | ||
>100 | ,40 | >100 | >100 |
o | ,63 | 0,40 | 0,79 |
0, | ,089 | 0,50 | 1,6 |
0, | ,016 | 2,2 | 32 |
o. | .65 | 2,0 | 32 |
os | ,23 | 26 | 29 |
os | ,13 | 1,3 | 5,4 |
o, | 063 | 0,4 | 3,2 |
o, | 063 | 0,63 | 3,2 |
o, | 040 | 0,50 | 2,5 |
o, | 016 | 0,25 | 2,5 |
o, | 16 | 0,079 | 0,13 |
o, | 079 | 0,32 | 1,6 |
o, | 16 | 0,32 | 2,0 |
o, | 16 | 0,40 | 2,5 |
o, | 050 | 0,63 | 5,0 |
o, | 0,79 | 10 | |
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In der nachfolgenden Tabelle B ist die Aktivität einer Anzahl von erfindungsgemäßen Verbindungen gegen den leo-Stamm HA2
von Escherichia coli aus Tabelle A gezeigt:
Beispiel Nr. |
Xt-i . lip | R3 | IC ι-Q /ug/ml |
16 | Ithyl Äthyl | OH | 0,10 |
18 | Äthyl Isopropyl | OH | 0,05 |
23 | Methyl Cyclopentyl | OH | 0,05 |
24 | Me thyl Cyclohexyl | OH | 0,13 |
28 | Methyl Benzyl | OH OH OH |
0,50 |
E1E2N- | OH | ||
37 40 |
Piperi- dyl-1 4-Methylpiperidyl-l |
OH | 0,05 0,05 |
41 | 2,6-Dimethylpipe- ridyl-1 |
0,08 | |
44 | Hexahydro-1-(2H)-azo- cinnyl |
0,016 |
Die Verbindungen von Tabelle B werden durch enzymatisch^
Hydrolyse der in den erwähnten Beispielen beschriebenen entsprechenden Ister durch Behandlung mit einem 20 #igen Mäuseserum
bei 370C für 90 Minuten erhalten.
Diese Versuche in vitro zeigen Aktivitäten bei Coli-Bakterien,
die bis zu das 2000-fache der Aktivität von Benzylpenicillin und bis zu das 100-fache der Aktivität von a-Aminq^enicillin
betragen, während gegenüber Salmonella-Bakterien die entspre-
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benzyl
M/11325
chenden Werte 50-fach "bzw. 10-fach sind. Pur bestimmte medizinische
Zwecke wird es vorteilhaft sein, die freien Säuren oder ihre Salze zu verwenden, während es für andere Zwecke
günstiger sein wird, die leicht hydrolysierbaren Ester anzuwenden, die im Organismus chemisch oder enzymatisch zu den entsprechenden
freien Säuren hydrolysiert werden. In anderen Fällen werden die weniger hydrolysierbaren Ester bevorzugt sein,
um eine besondere Verteilung im Körper zu erzielen.
Beispielsweise werden in manchen Fällen Acyloxymethylester nach oraler Verabreichung wirksamer absorbiert als die entsprechenden
freien Säuren. Nach der Absorption werden diese Ester unter dem Einfluß von im Blut und in den Geweben vorhandenen Enzymen
hydrolysiert, wobei die entsprechenden freien Säuren freigesetzt werden, die im allgemeinen eine ausgeprägtere antibakterielle
Aktivität als die Ester haben.
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist, wie oben
bereits erwähnt, sehr gering. Wenn an Ratten in 55 Tagen oral 600 mg/kg Pivaloyloxymethyl-ö-tChexahydro-lH-aaepin-l-yl)-methyl
enaminoj-penicillanat oder an Hunde in 47 Tagen 200 mg/kg dieser Verbindung verabreicht werden, so werden bei makroskopischen,
biochemischen oder hämatologisehen Untersuchungen keine toxischen Symptome beobachtet.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch Verfahren zur Herstellung der oben beschriebenen Verbindungen« Gemäß einer Arbeitsweise
werden die Verbindungen hergestellt, indem ein reaktionsfähiges Derivat eines Amids oder eines Thioamids der allgemeinen
Formel II
y S
(II)
M/11325 *
worin IL und E2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
Rc die Bedeutung O oder S hat, mit einem 6-Aminopenieillansäurederivat
der allgemeinen Formel III
L1c
I I I ^CH3 (III)
O=C N CH
worin R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, oder mit
einem Silylester der 6-Aminopenicillansäure umgesetzt wird. Im letzteren Pail muß sich an die Umsetzung eine Solvolyse anschließen,
um die erfindungsgemäßen Verbindungen zu liefern, worin R, die Bedeutung OH hat, die auch durch Spaltung der anderen
Ester erhalten werden können.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II sind bekannt oder können gemäß Arbeitsweisen hergestellt werden, die aus der üblicherweise
verwendeten Literatur bekannt "sind.
Die Amide der Formel II können durch bekannte Arbeitsweisen in reaktionsfähige Derivate, wie Säureamidhalogenide, Säureamiddialkylsulfatkomplexe
oder Säureamidacetale, überführt werden. Die verwendeten Säureamidhalogenide sind vorzugsweise
die Chloride oder Bromide, die durch Behandlung der Amide mit Halogenierungsmitteln hergestellt werden können. Vorzugsweise
werden Halogenierungsmittel verwendet, die während der Reaktion gasförmige Nebenprodukte bilden, wie Phosgen, Oxalylhalogenide
oder Thionylhalogenide, jedoch können auch andere verwendet werden. Die Umsetzung kann in inerten trockenen
organischen Lösungsmitteln, beispielsweise Äther oder Toluol, worin das Amidhalogenid in den meisten Fällen unlöslich ist
und aus dem es durch Abfiltrieren nach Beendigung der Reaktion isoliert werden kann, durchgeführt. Die Säureamidhalogenide
sind hygroskopisch und ziemlich instabil und werden deshalb
109R??/??15
M/11325 *
vorzugsweise ohne Reinigung in der nächsten Stufe verwendet»
Die Säureamiddialkylsulfatkomplexe können durch Behandlung der Amide mit Dialkylsulfat, vorzugsweise Dimethylsulfat, unter
bekannten Bedingungen hergestellt werden. Durch Behandlung der Säureamiddialkylsulfatkomplexe mit niederen Natriumalkoholaten,
beispielsweise ITatriummethCHcyfl, werden Säureamidacetale
der allgemeinen Formel Ha
)2 (Ha)
worin R, und Rp die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
Rg eine niedere Alkylgruppe bedeutet, gebildet, die ebenfalls
in der nächsten Stufe verwendet werden können.
Wenn Säurethioamide als Ausgangsmaterialien verwendet werden, so kann ein reaktionsfähiges Derivat in Form eines Säurethioamidalkylhalogenid-Komplexes
durch Behandlung mit Alkylhalogeniden, beispielsweise Medrigalkyl^odid, gebildet werden.
Diese Reaktion ist aus der Fachliteratur bekannt.
Die Reaktionsbedingungen für die Umsetzung zwischen dem Amidderivat
und der Verbindung der "Formel III hängen von den im Verfahren verwendeten -^eaktionskomponenten ab. Wenn bei der
Umsetzung mit der Verbindung der Formel III Säureamidacetale verwendet werden, so hängt die Reaktionstemperatur von den
Reaktionskomponenten ab. Die Umsetzung wird in inerten organischen lösungsmitteln, beispielsweise Äther, durchgeführt.
Wenn Säureamidhalogenide, Dialkylsulfatkomplexe oder Thio
amidalkylhalogenid-Konplexe verwendet werden, so wird die Umsetzung
ebenfalls in inerten organischen Lösungsmitteln, die
— 9 —
1 09827/7? 1 5
1 09827/7? 1 5
M/11325 t°
trocken und frei von Spuren von Alkoholen sind, vorzugsweise
in Chloroform, durchgeführt, worin die Heaktionskomponenten
löslich sind, jedoch können auch Lösungsmittel, worin die Ausgangsmaterialien unlöslich sind, verwendet werden, wie
beispielsweise Äther. Die Umsetzung wird unter Kühlen und in Gegenwart von mindestens 1 Äquivalent eines tertiären Amins,
beispielsweise Trimethylamin, Triäthylamin, ΙΓ,Ιϊ-Diisopropyläthylamin
oder N-Methylmorpholin, durchgeführt· Wenn 1 Äquivalent
des tertiären Amins verwendet wird, wird das Reaktionsprodukt als ein Salz erhalten, wenn ein Säureamidhalogenid
verwendet wird, und es wird als ein R-, , Ro-Amidinopenicillansäurederivat
als solches erhalten, wenn die Dialkyl sulfatkomplexe und Thioamidalkylhalogenidkomplexe verwendet
werden. Wenn zwei oder mehrere Äquivalente des tertiären Amins verwendet werden, wird ein E,, Hg-Amidinopenicillansäurederivat
erhalten, das gewünschtenfalls in ein
Salz umgewandelt werden kann.
Die Reaktionszeit hängt von den Reaktionsteilnehmern, der Temperatur und den Lösungsmitteln ab, die "bei dem Verfahren
verwendet werden. Wenn R~ eine Hydroxylgruppe bedeutet, so
wird vorzugsweise die Carboxylgruppe als ein Trimethylsilylester oder ein Dimethylsilyldiester geschützt, welche nach
der Umsetzung leicht wieder abgespalten werden können. Diese Umsetzung wird vorzugsweise mit einem Säureamidacetalreaktionsteilnehmer
durchgeführt. Die Herstellung der Silylester der 6-Aminopenicillansäure ist aus der Literatur bekannt.
Die Silylester der Amidinopenicillansäure werden vorzugsweise durch eine Hydrolyse oder eine Alkoholyse unter milden
Bedingungen gespalten.
- 10 -
1098??/??1S
M/11325 Ή
Gemäß einer anderen Arbeitsweise können die erfindungsgemäßen
Verbindungen hergestellt werden, indem ein Amin der allgemei- '
nen Formel HNBUR2 mit einem reaktionsfähigen Derivat eines
6-Formainidopenicillansäureesters umgesetzt wird. Ein derartiges
reaktionsfähiges Derivat wird beispielsweise erhalten, indem eine Verbindung der Formel III mit einem 1,1-Dihalogendimethyläther,
vorzugsweise 1,1-Dichlordimethyläther, in Gegenwart
einer tertiären organischen Base umgesetzt wird. Die Umsetzung kann ohne Isolieren des bei dieser Arbeitsweise gebildeten
Zwischenprodukts durchgeführt werden, bei dem es sich in dem oben erwähnten Beispiel um ein Methoxymethylenderivat
der Verbindung der Formel III handeln dürfte. Die Umsetzungen werden unterhalb oder bei Raumtemperatur und in Gegenwart
eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise Chloroform, durchge führt.
Die Reaktionsprodukte der Formel I können in üblicher Weise gereinigt und isoliert werden und sie können entweder in
freiem Zustand oder in Form eines Salzes erhalten werden« Die
freie Säure (R^=OH) kann auch aus manchen Estern durch eine enzymatisch« Hydrolyse oder eine milde Hydrogenolyse erhalten
werden^ Wenn die freie Säure das Reaktionsprodukt ist, so können daraus die Ester gemäß Literatur-bekannten Arbeitsweisen
hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel III sind teilweise bekannte Verbindungen
und können durch Veresterung einer 6-Aminopenicillansäure oder einer geschützten 6-Aminopenicillansäure,
wie beispielsweise des 6-Tritylderivats davon, hergestellt
werden. Die Tritylgruppe kann nach der Umsetzung unter Bedingungen,
die den Lactamring nicht beeinflussen, abgespalten werden. Die genannten Verbindungen können auch durch Veresterung
der allgemein industriell verwendeten Penicilline hergestellt werden, wonach die Acylseitenkette chemisch oder enzyma
tisch unter derartigen Bedingungen abgespalten werden kann,
- 11 -
M/11325
daß die Estergruppe nicht beeinflußt wird.
Die Verbindungen der Formel I sind gut tolerierte Verbindungen.
Wenn IU eine Hydroxylgruppe bedeutet, so werden die Verbindungen vorzugsweise zur parenteralen Verabreichung in Form
einer wässerigen sterilen Lösung verwendet. Wenn Ester verwendet werden, so können sie vorzugsweise oral entweder als
solche oder in Form ihrer Salze verabreicht werden und sie können mit festen Trägern und/oder Hilfsmitteln gemischt wer-
den. In derartigen Zusammensetzungen kann das Verhältnis von therapeutisch aktivem Material zu Trägersubstanz und Hilfsmittel zwischen 1 und 95 # variieren. Die Zusammensetzungen können
entweder zu pharmazeutischen Präsentierungsformen wie Tabletten, Pillen oder Dragees aufbereitet werden oder sie
können in medizinische Behälter, wie Kapseln, gefüllt werden, während Mischungen in Fläschchen gefüllt werden. Es können
organische oder anorganische feste oder flüssige pharmazeutische Träger, die für orale, enterale oder topische Verabreichung
geeignet sind, zur Aufbereitung der Zusammensetzung verwendet werden. Gelatine, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat,
Talk, pflanzliche und tferische Fette und Öle, Gummistoffe,
Polyalkylenglykol oder andere bekannte Träger für Medikamente sind sämtlich als Träger geeignet. Die Zusammensetzungen können
außerdem andere pharmazeutisch aktive Komponenten enthalten, die bei der Behandlung von Infektionskrankheiten geeignetermaßen
zusammen mit den erfindungegemäßen Verbindungen verabreicht werden können, wie beispielsweise andere geeignete
Antibiotika.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Auswahl einer Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen, die verabreicht
werden kann, so daß die gewünschte Aktivität ohne gleichzeitige Nebeneffekte erreicht wird.
Die Verbindungen werden zweckmäßigerweise in Dosierungseinheiten verabreicht, die nicht weniger Substanz enthalten als
- 12 -
M/11325 ^Z
0,025 "bis 1 g der freien Säure der Formel I (R^=OH) und vorzugsweise
0,05 Ms 0,5 g davon entspricht. Mit dem Ausdruck "Dosierungseinheit"
ist eine einheitliche, d.h„, einzige Dosis gemeint, die an einen Patienten verabreicht werden kann und die
leicht gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sie als eine physikalisch stabile Einheitsdosis verbleibt, die entweder das
aktive Material als solches oder eine Mischung davon mit einem festen pharmazeutischen Träger enthält.
Die Verbindungen können in Form einer Dosierungseinheit einmal oder mehrmals täglich in geeigneten Intervallen verabreicht werden,
was jedoch immer von dem Zustand des Patienten abhängt.
Eine tägliche Dosis beträgt somit vorzugsweise 0,2 bis 5»0 g der erfindungsgemäßen Verbindung, berechnet als freie Säure.
Aus der nachfolgenden Tabelle 0 gehen die günstigen hohen Blutspiegel
hervor, die nach oraler Verabreichung einer einzigen Dosis von 200 mg Pivaloyloxymethyl-ö-fChexahydro-lH-azepin-lyl)aethylenamino]-penicillanat-hydrochlorid
in 200 ml Wasser an vier fastende Personen erhalten werden. Die in Tabelle 0 angegebenen
Zahlenwerte zeigen die Serumkonzentrationen in /ug/ml der entsprechenden Säure.
- 13 1098??/??15
M/11325
t-i | CQ |
φ | CQ |
P) | R |
Ln | Φ |
I | -P |
•Η | A |
Φ | ο |
A | •Η |
ο | Φ |
CQ | |
DQ | |
cd
CD
CO
CQ
14
■Ρ
CO
CVJ
CQ •Η
,α
CVl
CQ •Η ,α
VD
VD
CQ •Η
CVJ
CVJ
O
ιη |
VD
ιη |
VO
ιη |
VD
"Φ |
VO |
H
ω |
H | |
VO | CM | ο | γΤ |
ro
•Φ |
ιη |
ιη
ιη |
ιη
•Φ |
to | cn CM |
CM
■φ |
IO |
ο | O* |
ο
V |
Q |
C- | ο | VO | to |
H | CM | H | γΤ |
CM | CM | ιη | to |
-φ | EO | to* | |
ω | CO | H | |
ViT | ro | in | |
CM | H | Γι | H |
to | CM | CM | CM |
M CiJ |
- 14 -
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter veranschaulichen, jedoch nicht beschränken.
Pivaloyloxymethyl-6-[(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methylenamino]-penicillanat
12,7 g N-Formylhexamethylenimin werden in 250 ml trockenem
Äther gelöst. Unter Rühren und Kühlen werden 8,5 ml Oxalylchlorid in 50 al trockenem Äther tropfenweise zugegeben. Die
Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Aminchlorid wird abfiltriert und mit trockenem
Äther gewaschen und dann in einen Exsikketor gebracht.
27,5 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanattosylat werden in
1500 ml Äthylacetat unter fortgesetztem Rühren und Kühlen in einem Eisbad suspendiert. 950 ml 2 #iges eiskaltes wässeriges
Natriumbicarbonat werden zugegeben. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und mit 750 ml Eiswasser, worin 25 ml 2 #iges
wässeriges Natriumbicarbonat enthalten sind, geschüttelt, wonach sie "bei O0C über Magnesiumsulfat getrocknet wird. Die
Lösung wird filtriert und im Vakuum zur Trockne angedampft. Der Rückstand wird in einer Lösung von 15,5 ml trockenem Triäthylamin
in 75 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform gelöst. Zu dieser Lösung werden 10 g des oben hergestellten Amidchlorids,
gelöst in 75 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform, tropfenweise bei einer Temperatur von etwa -200C zugegeben.
Nach Stehen für eine halbe Stunde bei -200C wird die Temperatur
innerhalb von 15 Minuten auf O0C erhöht. Die Lösung wird
im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 750 ml Äther gerührt. Ungelöstes Triäthylamin-hydrochlorid
wird abfiltriert und das Piltrat wird wiederum im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus 200 ml Aceton/-150
ml Wasser wieder ausgefällt. Nach Umkristallisieren -aus
- 15 -109R7?/??15
M/11325 "6 2G55531
Cyclohexan wird ein analytisch reines Produkt mit einem i1 =
118,5 bis 119,50C und einem [a]|°: + 231° (c = 1, 96 #iges
Äthanol), erhalten.
Das Ausgangsmaterial N-Formylhexamethylenimin wird aus Hexamethylenimin
und Chloral hergestellt und hat bei 10 mm Hg einen Siedepunkt von 111 bis 1120C.
Pivaloyloxymethyl-6-(N,N-dimethylformamidino-Nf)-penicillanathydrochiorid
5,8 g ChIordimethylformiminiumchlorid werden in 40 ml trockenem
alkoholfreiem Chloroform gelöst. Bei einer lemperatur von -30 bis -400C wird diese lösung tropfenweise zu einer Lösung
von 13,3 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat und 12,4 ml
Triäthylamin in 75 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform gegeben, während gerührt wird. Die !Temperatur wird innerhalb von
1 Stunde auf O0C erhöht. Die lösung wird im Vakuum eingedampft
und der Rückstand wird mit 200 ml trockenem Äther behandelt. Nach Abfiltrieren des Triäthylamin-hydrochlorids wird das FiI-trat
im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 40 ml Isopropanol gelöst. Bei O0C werden unter Rühren 4 ml einer lösung
von trockenem Chlorwasserstoff in Isopropanol (9n) tropfenweise zugegeben. Anschließend werden 150 ml Äther zugesetzt.
Nach Abfiltrieren, Waschen mit Äther und Umkristallisieren aus Aceton/Xther wird die Verbindung in analytisch reiner Form mit
einem F = 1460C, [a]j-°: + 209° (c = 1, 96 &Lges C2H5OH), erhalten.
Pivaloyloxymethyl-6-[(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methylenamino J-penicillanat
Zu einer lösung von 3,3 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat
und 2,8 ml Triäthylamin in 35 ml trockenem Chloroform wer-
- 16 -
den 1,1 g 1,1-Dichlordimethyläther "bei O0G gegeben. Nach
20 Stunden bei Raumtemperatur werden 1,1 ml Hexamethylenimin zugegeben und die Lösung wird über Nacht bei O0C gehalten. Die
Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird mit 75 ml Wasser verrieben. Die wässerige Phase wird durch Dekantieren
entfernt. Der Rückstand wird in verdünnter Chlorwasserstoff säure (pH etwa 3) gelöst und es wird filtriert. Das FiI-trat
wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht (pH etwa 7,5). Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen,
wobei ein Produkt mit einem F = 117 bis 119°0 erhalten wird. Das IR-Spektrum ist mit dem einer authentischen Probe
identisch.
Cyanomethyl-6-
C
N.N-diäthylformamidino-N*)-penicillanat-oxalat
(A) Cyanomethyl-a-aminopenicillanat-p-toluolsulfonat
Zu einer gerührten Suspension von 43,3 g 6-Aminopenicillansäure in 400 ml Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur
35 ml Triäthylamin und 25,5 ml Chloracetonitril gegeben. Es wird 24 Stunden lang bei Raumtemperatur weiter gerührt,, Die Mischung
wird mit 400 ml Äthylacetat verdünnt und filtriert. Der Feststoff wird mit Ä'thylacetat gewaschen. Das Filtrat
wird mit 800 ml Äthylacetat verdünnt, 4-nial niit 200 ml Wasser
extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird unter Rühren eine 0,5 molare Lösung von p-Ioluolsulfonsäure
in Ithylacetat (320 ml) zugegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Äthylacetat und Äther gewaschen.
Umkristallisieren aus Methanol/Äthylacetat liefert ein farbloses analysenreines Produkt mit einem F = 154,5 bis
1560O (Zers.), [α]£Ο: + 146° (c = 1, 96 #iges C2H5OH).
- 17 1098??/?715
(B) Chlordiäthylformiminiumohlorid
1,7 ml Oxalylchlorid werden, gelöst in 10 ml trockenem Äther,
unter Rühren "bei O0C langsam zu einer Lösung von 2,2 ml Diäthylformamid
in 50 ml trockenen Äther gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für eine 3/4 Stunde wird der Niederschlag
rasch abgesaugt, mit trockenem Äther gewaschen und in einem Exsikkator gelagert.
(C) Cyanomethyl-e-tNjN-diäthylforaamidino-N' )-penicillanatoxalat
______________
Aus 4,7 g des p-Toluolsulfonats wird gemäß der Arbeitsweise
von Beispiel 1 Cyanomethyl-e-aminopenicillanat freigesetzt
und in 15 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform gelöst. 3,1 ml trockenes Triäthylamin werden zugegeben und die Lösung
wird auf -300C abgekühlt. Eine Lösung von 1,7 g rohem Amidchlorid
in 15 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform wird langsam unter Rühren bei -200C bis -300C zugegeben. Im Verlauf
einer 3/4 Stunde wird die Temperatur auf 0 C steigen gelassen. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft -
und der Rückstand wird mit 200 ml Äther verrieben. E8 wird filtriert, das Piltrat wird im Vakuum
eingedampft und der Rückstand wird in 200 ml Äther aufgelöst und mit "Dicalite" Filterhilfe (Diatomeenerde) behandelt.
Eine Lösung von 0,85 g wasserfreier Oxalsäure in 50 ml Äther wird langsam unter Rühren zu dem Eiltrat gegeben. Wenn
sich der Niederschlag abgesetzt hat, wird die überstehende Flüssigkeit abdekantiert und der Niederschlag wird mit frischem
Äther gerührt. Nach dem Filtrieren wird das Produkt zweimal aus Aceton/Äther umkristallisiert, wobei das analysenreine
Material mit einem F = 121 bis 122,50C, O]J*0: +214°
(c = 1, 96 #iges C2H5OH), erhalten wird.
- 18 10982?/?215
M/11325 Z U Ο b b O I
Beispiel 5
Y-Phenylpropyl-6- [ (hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methyl enamino]-penicillanat-hydroohlorid
(A) Y-Phenylpropvl-a-aminopenicillanat
Zu einer gerührten Suspension von 21,6 g 6-Aminopenicillansäure
in 200 ml Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur 11,4 ml Triäthylamin und 22,0 g γ-Bromphenylpropan gegeben. Es wird
bei Raumtemperatur 18 Stunden lang weiter gerührt. Es werden 200 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wird filtriert.
Das Piltrat wird mit 400 ml Äthylacetat verdünnt, viermal mit
100 ml Wasser extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet^ Nach Eindampfen im Vakuum wird der ölige Rückstand in einer
Mischung von Wasser und Äther (jeweils 200 ml) unter Rühren und Eiskühlung gelöst. Durch langsame Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoff
säure wird der pH auf 3 bis 4 eingestellt. Die wässerige Phase wird abgetrennt, du^rch Zugabe von Natriumbicarbonat
bis etwa pH 7,5 alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen wird der Äther im Vakuum eingedampft,
wobei der rohe Ester als ein Öl zurückbleibt.
(B) Y-Phenylpropyl-6-[(hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino
J-penicillanat-hydrochlorid
2,2 g des rohen Esters und 2,0 ml trockenes Triäthylamin werden in 15 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform gelöst und es
wird unter Rühren auf -600C abgekühlt. Eine Lösung von 1,2 g
des in Beispiel 1 beschriebenen Amidchlorids in 10 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform wird langsam zugegeben,, Die Temperatur
wird im Verlauf von 1 Stunde auf O0C erhöht, wonach die
Lösung im Vakuum eingedampft wird. Nach Verreiben mit 80 ml Äther wird der gebildete Feststoff abfiltriert. Das I'll trat
wird mit 80 ml Wasser unter Rühren und Eiskühlung extrahiert, während der pH der wässerigen Phase auf etwa 3 erniedrigt wird.
- 19 -
M/11325
Die wässerige Phase wird abgetrennt, mit Natriumbiearbonat alkalisch gemacht und mit Ither extrahiert. Nach dem Trocknen ■
wird der Äther im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 10 ml Isopropanol gelöst und mit 0,35 ml einer lösung j
von trockenem Chlorwasserstoff in Isopropanol (9n) unter Rühren und Eiskühlung behandelt. Der Niederschlag wird abfiltriert
und mit ein wenig Isopropanol gewaschen. Zweimaliges Umkristallisieren aus Methanol/lther ergibt ein analysenreines
Produkt mit einem F = 163,5°0, [a]^°: + 201 (c = 1,
96 #iges O2H5OH).
6-[(Hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methylenamino]-penicillansäure
Eine lösung von 4»6 g des in Beispiel 1 beschriebenen Amidchlorids
in 20 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform wird langsam zu einer Lösung von 7,2 g Trimethylsilyl-6-aminopenicillanat
und 3,5 ml Triäthylamin in 50t ml trockenem alkoholfreiem
Chloroform gegeben, während gerührt und auf -700C gekühlt wird. Die Temperatur wird innerhalb von 1 1/2 Stunden
auf 0 C erhöht. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird mit 200 ml trockenem Ither verrieben.
Der Niederschlag wird abfiltriert und mit trockenem Äther gewaschen. Das Piltrat wird mit 200 ml Äther verdünnt.
2,8 ml 2-Butanol werden tropfenweise unter Rühren und Kühlen auf O0C zugegeben. Es wird eine viertel Stunde bei O0C weiter
gerührt, wonaoh der Niederschlag abfiltriert, mit Äther gewasohen und getrocknet wird. Es handelt sich um ein weißes,
in Wasser lösliches amorphes Pulver. Es wird eine Papierchromatographie unter Anwendung der absteigenden Arbeitsweise auf
Papier Whatman Nr. 1 mit dem Lösungsmittelsystem n-Butanol/-Äthanol/Wasser
(4:1:5) durchgeführt. Der Rf-Wert ist 0,5.
- 20 -
109827/7715 j
M/11325
NMR-Spektrum (DgO):
C(2)(CH3)2
O(3)H
0(5)H °(6)H
N-CH=N
3 | H | S | "bei | 1,58 | bis 3 | 0 |
3 | H | S | bei | 1,7Γ | ,90 | |
8 | H | m | "bei | (J=4 | ||
4 | H | W | bei | (J=4 | ,0) | |
1 | H | S | bei | 1,4 bis 2, | ,0) | |
1 | H | a | bei | 3,45 | ||
1 | H | d | bei | 4,34 | ||
1 | H | breit | s bei | 5,62, | ||
5,47, | ||||||
8,03 |
Die chemischen Verschiebungen sind als ppm in rf-Werten mit
Natrium-2,2,3,3-tetradeutero-3-trimethylsilylpropionat (0 ppm) als internem Standard angegeben. Die Kopplungskonstanten (J)
sind in cps angegeben.
(A) Butyl-6-aminopenicillanattosylat
Zu einer gerührten Suspension von 21,7 g 6-Aminopenielllansäure
in 200 ml Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur 16,8 ml Triäthylamin, 21,4 ml n-Butylbromid und eine katayti- !
sehe Menge Triäthylammoniumjodid gegeben. Bei Raumtemperatur
wird 24 Stunden lang weiter gerührt. Ss werden 200 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wird filtriert. Der Pest- '
stoff wird mit Äthylaoetat gewaschen. Das Piltrat wird mit
400 ml Ithylacetat verdünnt, viermal mit 100 ml Wasser extrahiert
und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen im Vakuum wird das rötliche öl in 250 ml Wasser unter
Rühren und Eiskühlung gelöst, wobei der pH durch langsame Zu-
gäbe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 3,5 eingestellt ,
wird. Die wässerige Phase wird abgetrennt, filtriert, duroh \
- 21 - j
109827/2215
Zugabe von Natriumbicarbonat bis pH 7,5 alkalisch gemacht und mit 200 ml Äther extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat
wird die ätherische Phase mit einer Lösung von 9,5 g p-Toluolsulfonsäure in 250 ml Äther unter Kühlen und
Rühren behandelt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Der Schmelzpunkt des rohen Produkts ist 139
bis 1400C.
(B) Butyl-6-(Ν,Ν-diäthylformamidino-Nf)-penieillanat-hydrochlorid
Butyl-6-aminopenioillanat wird aus 4,9 g des Tosylats gemäß
der Arbeitsweise von Beispiel 1 für das Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanattosylat
freigesetzt und in 15 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform gelöst, 3,1 ml trockenes Triäthylamin
werden zugegeben und die Lösung wird auf -300C gekühlt^ Sine
Lösung von 1,7 g Chlordiäthylformiminiumohlorid in 15 ml Chloroform
wird unter Rühren langsam bei -20 bis. -300C zugegeben.
Im Verlauf einer 3/4 Stunde wird die Temperatur auf O0C erhöht.
Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird mit 200 ml Äther verrieben. Das gebildete Triäthylammoniumchlorid
wird abfiltriert und das filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Waeser unter Zugabe
von verdünnter Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH von etwa
3,5 gelöst. Nach filtrieren mit "Dicalite" filterhilfe wird
der pH durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf 7,5 gestellt. Die ölige Phase wird mit 200 ml Äther extrahiert, es wird getrocknet
und im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand in 10 ml Isopropanol werden 1 ml trockener Chlorwasserstoff in Isopropanol
(8,5n) unter Kühlen und Rühren gegeben. Durch Zugabe von 150 ml Äther wird das Hydrochlorid mit einem f = 126 bis
1300C ausgefällt. Nach Umkristallisieren aus Aceton/Äther und
Isopropanol/Äther wird die Verbindung in analysenreiner form
mit einem f = 140,5 bis 1410O, [a]£°: + 241° (o =1, 96 #Lgea
C2H5OH), erhalten.
- 22 109822/2215
M/11325
B eispiel 8
Pivaloyloxymethyl-6- (Ν,Ν-dimethylf ormamidino-Nf )-penicillamin
hydrochlorid
Eine lösung von 3,3 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenieillanat·
und 1,2 g 1,1-Dimethoxytrimethylamin in 30 ml Äther wird "bei
Raumtemperatur (1 Stunde) und dann bei 400O) (5 Stunden) lang
sam eingedampft. Der ölige Rückstand wird in verdünnter Chlorwasserstoffsäure (pH etwa 3) gelöst, es wird filtriert
und das Piltrat wird mit Natriumbicarbonat (pH etwa 7,5) behandelt.
Die freigesetzte Base wird in Äther aufgenommen, der Äther wird getrocknet und eingedampft.. Zu dem öligen
Rückstand werden, gelöst in 10 ml Isopropanol, 0,36 ml troeke ner Chlorwasserstoff (8,5n) in Isopropanol und dann 100 ml
Äther gegeben. Der Niederschlag hat einen P = 130 bis 1440C.
Umkristallisieren aus Aceton/Äther erhöht den Schmelzpunkt auf 143 bis 1460C. Das IR-Spektrum ist mit dem einer authentischen
Probe identisch.
Pivaloyloxymethyl-6- [ (hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methylenamino]-penicillanat
Zu einer Lösung von 3,3 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat
und 1,7 ml Ν,Ν-Diisopropyläthylamin in 35 ml trockenem
Chloroform werden bei O0C 2,5 g des gemäß der Arbeitsweise
von Bredereck et al. (Chem. Ber. 101,. 41 (1968)) hergestellten JHr-Pormylhexamethylenimindimethylsulfatkomplexes gegeben.
Nach 20 Stunden bei 0 bis 50C wird die lösung eingedampft
und der Rückstand wird aus Aceton/Wasser kristallisiert, wobei ein Produkt mit einem P = 115 bis 1170C erhalten
wird. Das IR-Spektrum ist mit dem einer authentischen Probe identisch.
- 23 109827/2215
Pivaloyloxymethyl-6-[(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methylenaminoJ-penicillanat-hydrochlorid
36 g der freien Base werden in 165 ml Isopropanol unter Rühren und Eiskühlung suspendiert. Es werden 9,7 ml einer Lösung von
trockenem Chlorwasserstoff (8,5n) in Isopropanol zugegeben. Aus der sich ergebenden Lösung kristallisiert das Hydrochlorid
spontan aus. Es werden 350 ml Äther zugesetzt. Nach Filtrieren und Umkristallisieren aus Methanol/Diisopropyläther
wird ein analysenreines Produkt mit einem F = 172 bis 1730C,
[a]2°: + 219° (c =1, 0,1η HCl), erhalten.
Pivaloyloxymethyl-6-[(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methylenamino]-penicillanat-hydro
j odid
Zu einer Lösung von 2,6 g des oben erwähnten Hydrochloride in 15 ml Wasser werden 0,8 g Natriumiodid in 5 ml Wasser gegeben.
Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol/Äther
und Äthanol/Äther hat das analysenreine Produkt einen F = bis 1540C, O]2J0 : + 182° (c = 1, 96 #iges C2H5OH).
Beispiel 12
ß, ß,ß-Trichloräthyl-6-[(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methylenaminoj-penicillanat
(A) ß.ß.ß-Trichloräthyl-e-aminopenioillanat-hydroohlorid
Zu einer Lösung von 11,1 g Phosphorpentachlorid in 110 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform werden unter Rühren 12 ml
Chinolin gegeben. Bei -200C werden 14,8 g β,β,β-Trichlor-
- 24 -1098?? /*?? 1 S
äthylbenzylpenicillanat zugegeben. Es wird bei -150C 20 Minuten
lang weiter gerührt. Bei -4O0C werden 37 ml n-Propanol im
Verlauf von 2 bis 3 Minuten zugegeben. Die Temperatur steigt auf -150C und wird 15 Minuten lang dabei gehalten. Die Lösung
wird auf eine Mischung von 330 ml Petroläther, 88 ml gesättigtem wässerigem Natriumchlorid und 16 ml Wasser gegossen, während
gerührt und mit Eiswasser gekühlt wird. Die Mischung wird beimpft und 30 Minuten lang gerührt. Die wässerige Phase
wird entfernt und der Niederschlag in der organischen Phase wird durch Filtrieren isoliert. Nach Waschen mit ein wenig
Isopropanol und mit Äther hat die Verbindung einen [a]^° : + 153° (c = 1, 0,ln HCl). Die analysenreine Verbindung
wird durch Freisetzen der freien Base mit Natriumbicarbonat
und erneutes Ausfällen des Salzes mit Chlorwasserstoff in Isopropanol erhalten. Nach Umkristallisieren aus Ithanol/-Äther
ergibt sich ι
(c = 1, 0,ln HCl).
(c = 1, 0,ln HCl).
Äther ergibt sich ein F = 153,5 bis 155,50C, [α]ξ°: + 160°
(B) ß,ß,ß-Trichloräthyl-6-[(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methylenamino]-penicillanat
Eine Lösung von 1,0 g des in Beispiel 1 beschriebenen Amidchlorids
in 15 ml reinem Chloroform wird langsam zu einer Lösung von 1,9 g des oben hergestellten rohen Esters und 2,2 ml
Triäthylamin in 15 ml reinem Chloroform bei -200C und unter
Rühren gegeben. Die Temperatur wird im Verlauf von 45 Minuten auf O0C erhöht, wonach die Lösung im Vakuum eingedampft
wird. Der Rückstand wird mit 100 ml Äther verrieben und der gebildete Feststoff wird abfiltriert» Das Filtrat wird im Vakuum
eingedampft und der ölige Rückstand wird mit 50 ml Wasser verrieben. Der Feststoff wird durch Filtrieren isoliert
und aus Aceton/Wasser und Isopropanol/Wasser umkristallisiert, wobei sich ein analysenreines Produkt mit einem F =
bis 1010C, [a]£° : + 214° (c = 1, 96 #iges C2H5OH), ergibt.
- 25 -
10987? /7? 1 5
M/11325
Beispiel 13
6-(N.N-Di-n-butylformamidino-Nf)-penioillansäurehydrat
Eine Lösung von 4,9 g N-(Dimethoxymethyl)-dibutylamin in
100 ml trockenem Äther wird langsam zu einer Lösung von 7,0 g Trimethylsilyl-6-aminopenicillanat in 500 ml Äther bei -300G
und unter Rühren gegeben. Die Temperatur wird im Verlauf von 1/2 Stunde auf O0O erhöht. Es werden 25 ml Wasser innerhalb
von 10 Minuten zugegeben. Die wässerige Phase wird abgetrennt
und die ätherische Phase wird mit 25 ml Wasser extrahiert. Die
vereinigten wässerigen Phasen werden gefriergetrocknet. Das so erhaltene feste Produkt wird mit 10 ml Wasser bei O0O verrieben,
abfiltriert und an der Luft getrocknet. Es schmilzt unter Zersetzung bei 1060O und ist analysenrein,
[a]£°j + 261° (o = 1, In HOl).
B e i s P i e 1 14
6-[(Hexahydro-lH-azepin-l-yl)-raethylenamino]-penieillansäurehydroohlorid-dihyflrat
Eine Lösung von 4,3 g Benzyl-6-[(hexahydro-lH-azepin-l~yl)-methylenaminoj-penicillanat-hydrochlorid
in 70 ml Methanol wird mit 4,3 g Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (10 #ig) bei
Raumtemperatur und unter 1 Atmosphäre Wasserstoff 21 Minuten lang hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das
Piltrat im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in
28 ml 95 #igem Isopropanol gelöst. Nach Filtrieren mit
"Dicalite" Filterhilfe und Waschen mit 15 ml Isopropanol werden
50 ml Diisopropyläther zugegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Diisopropyläther gewaschen und an der Luft
getrocknet. Der Schmelzpunkt beträgt 87 bis 890O (ZerB.),
2° + 238° (o"- 1, H2O).
- 26 - ■
109827/2215
M/11325
BeisOJel 15
BeisOJel 15
Pivaloyloxymethyl-6-[(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methylenaminoj-penicillanat
(A) Methyl .jodidkompl ex von N-Q)hioformylhexamethylenimin
Zu einer Lösung von 2,9 g N-Thioformylhexamethylenimin in
10 ml trockenem Äther werden unter Rühren und Kühlen 1,4 ml Methyljodid gegeben. Die gebildete Suspension wird 1/2 Stunde
gerührt und filtriert. Der Niederschlag wird mit Äther gewaschen und in einen Exsikkator gebracht. Der Schmelzpunkt des
rohen Produkts beträgt 120 bis 1220C,
(B) Pivaloyloxymethyl-6-[(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methylenamino]-penicillanat
Zu einer eiskalten Lösung von 3,3 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat
und 1,7 ml Ν,Ν-Diisopropyläthylamin in 35 ml
reinem Chloroform werden 2,9 g des oben hergestellten Jodids gegeben. Nach 20 Stunden bei 0 bis 50C wird die Lösung im Vakuum
eingedampft und der Rückstand wird aus "Aceton/Wasser kristallisiert,
wobei sich ein Produkt mit einem 1 = 119 bis 1200C ergibt. Das IR-Spektrum ist mit dem einer authentischen
Probe identisch.
Gemäß den Arbeitsweisen der vorstehenden Beispiele werden die in Tabelle I angegebenen Verbindungen gemäß der folgenden allgemeinen
Formel V erhalten:
BX
- 27 -1 0987? /??15
M/11325
a Id e 1 1 e
Beispiel
Nr.
Nr.
HX
16 Ithyl
17 Propyl
18 Äthyl
19 Isopropyl
20 Allyl
21 Methyl
22 Äthyl
23 Methyl
24 Methyl
25 Äthyl
26 Methyl
27 Methyl
28 Methyl
29 Methyl
30 Äthyl
31 Methyl
32 Methyl
33 n-Heptyl
34 Methyl
35 Methyl
Äthyl Propyl Isopropyl Isopropyl
Allyl n-Butyl tert.-Butyl Cyclopentyl Cyclohexyl Cyclohexyl
Cycloheptyl Cyclohexylmethyl
Benzyl
p-Chlorbenzyl 2-Chloräthyl
Phenyl Bornyl n-Heptyl Methyl Methyl Pivaloyloxyniethoxy
Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxyme thoxy
Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy
Pivaloyloxyme thoxy Pivaloyloxymethoxy
Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxyme thoxy
Pivaloyloxyme thoxy Pivaloyloxyme thoxy
Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Benzoyloxymethoxy
Penacyloxy
Penacyloxy
.HNO HNO HCl HNO HCl
HNO3 HCl
HCl (COOH)2
HCl (COOH)2
R1R2N-
HX
36 Pyrrolidyl-1
37 Piperidyl-1
38 2-Methylpiperidyl-l
39 3-Methylpiperidyl-l
40 4-Methylpiperidyl-l
41 2,6-Dimethylpiperidyl-l
42 Hexahydro-lH-azepin-1-yl
43 Hexahydro-lH-azepin-1-yl
44 Hexahydro-l(2H)-azocinnyl
45 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl-2
46 4-Methylpiperazinyl-l
47 Morpholinyl-4
- 28 -
109827/7215 Pivaloyloxymethoxy
Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxyme thoxy
Pivalοyloxyme thoxy Pivaloyloxyme thoxy
Pivaloyloxyme thoxy
Benzyloxy
Cyanomethoxy
Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy
Cyanomethoxy
Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy
HNO.
HNO.
HCl HCl
Pivaloyloxymethoxy (HNO,)« Pivaloyloxymethoxy HNO-
In der nachfolgenden Tabelle II sind die physikalischen Konstanten
der Verbindungen der Tabelle I und die Reaktionsbedingungen angegeben.
- 29 109822/2215
II
Amidhalogenidherstellung
Bei- Halogenierungs- Lösungsspiel
iDittel mittel
16 | (COCl)2 |
17 | (COCl)2 |
18 | (COCl)2 |
19 | (COCl)2 |
20 | COCl2 |
21 | (COCl)2 |
22 | (COGl)2 |
23 | (COCl)2 |
24 | (COCl)2 |
25 | (COCl)2 |
26 | (COCl)2 |
Reaktions zeit in Stunden
•umkristallisiert aus
τ? °n
Jj, ο
Jj, ο
Rotation [
in Äthanol
(96 %)
(96 %)
Äther Äther Äther Äther
Toluol
Äther Äther
Äther Äther Äther Äther
1 2 1 2
2 16
20 5
17 3 bis 4
Aceton/Äther 145 bis 145»5
Aceton/Äther 121 bis 122
Aceton/Äther 121 bis 122
Aceton/Äther
Methanol/Äther
Methanol/Äther
Äthanol/Äther
Äthylacetat/-Äther
Isopropanol-Äther
Cyclohexan
Äthanol/Wasser
Äthanol/Wasser
Petroläther
Äthanol/Wasser
Äthanol/Wasser
Petroläther
140,5
158,3 bis
158,4
158,4
131 bis
131,5
131,5
124 bis 125
163,5 bis
164,5
164,5
87 bis 88
73,5. bis 74
73,5 bis 74
97 bis 99
73,5. bis 74
73,5 bis 74
97 bis 99
+ 202 + 196 + 198 + 177
+ 205
+ 188 + 195
+ 219
+ 202
+ 211
. + 201
cn cn cn co
Tabelle II (Fortse-
lalogenierungi mittel |
3- Lösungs mittel |
Re ak- tions- ait in Stunden |
urakristalli- siert aus |
Rotation [α | + 216 | -|20 ίο Jj) VJl |
α Oi oi |
|
(COCl)2 | Äther | 3,5 | Äthanol/Was s e r | P, 0C <9β | + 213 | cd | ||
(COCl)2 | Äther | 2 | Aeeton/Wasser | 75 bis 76 | + 183 | |||
Amidhalogenidhersteilung | (COCl)2 | Äther | 16 | Me thanol/Äther | 102 bis 104 | + 183 | ||
Bei- I spiel Hr. |
(COCl)2 | Äther | 2 | Äthanol/Äther | 163,5 | ,+ 161 | ||
27 | COCl2 | Toluol | 19 | Aeeton/Wasser | 120 | + 155 | ||
28 | (COCl)2 | Äther | 0,5 | Methanol/Äther | 87,5 bis 88,5 | + 155 | ||
29 | (COCl)2 | Äther | 0,5 | Aeeton/Wasser | 191 bis 191,5 | + 209 | ||
30 | (COCl)2 | Äther | 0,5 | Äthanol/Äther | 80 bis 84 | + 201 | ||
31 | (COCl)2 | Äther | 0,33 | Äthanol/Äther | 158 bis 160 | + 182 | ||
32 | (COCl)2 | Äther | 17,5 | Äthanol/Äther | 127 bis 128 | + 206 + 172 |
||
33 | (COCl)2 (COCl)2 |
Äther Äther |
20 20 |
Isopropanol/- Wasser Aceton/Äther |
116,5 bis 117 | + 209 | ||
34 | (COCl)2 | Äther | 20 | Petroläther | 102 bis 103 156,5 bis 157 |
|||
35 | 70 bis 71 | |||||||
36 | ||||||||
37 38 |
||||||||
39 | ||||||||
lab ell e II (Fortsetzung)
Amidhalogenidhers teilung
Bei- Halogenierungs- Lösungseplel
mittel mittel Fr.
O | ι | 40 | (COCl)2 |
CO 00 |
(V) ι |
41 | (COCl)2 |
IN» | 42 | (COCl)2 | |
Uli | 43 | (COCl)2 | |
«η | 44 | (COCl)2 | |
45 | (COCl)2 | ||
46 | COCl2 | ||
47 | (COCl)0 | ||
Reak- umkristallitionssiert
aus zeit in Stunden
I, 0C
Eotation [o]|° in Äthanol (96
lther ,
Äther
Äther
Äther
Äther Äther Toluol Äther
20 20 3,5
3,5
16
16,5. 2
19 Aceton/Wasser 96,5 Ms 97,5
AcetonZWasser 91 "bis 93
AcetonZWasser 91 "bis 93
ÄthanolZAcetonZ- 177,5 Ms 178
Äther
Äther
AcetonitrilZ-Äther
Cyclohexan Cyclohexan Me thanol/Äther Me thanolZÄther
163,5 Ms 164
125,5
Ms 113
156,5 Ms 157
156,5 Ms 157
148,5
+ 218 + 205 + 226
+ 237
+ 222 + 210 + 136 + 167
M/11325
Beispiel 48
6-[(Hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methylenamino]-penicillansäuredihydrat
(A) l-Hexamethyleniminooarboxaldehyd-dimethylaoetal
Die genannte Verbindung wird aus dem N-3?ormylhexamethylenimindimethylsulfatkomplex
durch Umsetzung mit Natriummethylat gemäß
der Arbeitsweise von Bredereck et al. (Chem. Ber. 101, 41 (1968)) hergestellt. Der Siedepunkt "beträgt "bei 12 mm Hg
83 Ms 840O.
(B) 6-[(Hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino]-penicillansäure-dihydrat
Eine Lösung von 4,1 g des oben erwähnten Säureamidacetals in 100 ml trockenem Ä'ther wird langsam zu einer lösung von 6,8 g
Irimethylsilyl-6-aminopenicillanat in 500 ml A'ther bei -300O
und unter Rühren gegeben. Die Temperatur wird innerhalb einer halben Stunde auf 0° erhöht. Es werden 300 ml Wasser zugesetzt.
Es wird 10 Minuten weiter gerührt, wonach die wässerige Phase abgetrennt, mit Äther extrahiert und gefriergetrocknet wird.
Das feste Produkt wird aus Methanol/Aceton kristallisiert. Es schmilzt unter Zersetzung bei 135 bis 1420O.
6-[(Hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methylenamino]-penicillansäure
16,7 g Benzyl-6-j|lexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino]-penicillanat-hydrochlorid
werden in 550 ml Äthylaoetat unter fortgesetztem Rühren und Kühlen in einem Eisbad suspendiert. Eine Lösung
von 14,3 g Uatriumbioarbonat in 400 ml Wasser wird zugegeben^
Die organische Phase wird abgetrennt und mit 350 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und dann :
- 33 - " i
109B22/221S
M/11325
im Vakuum eingedampft.
Der ölige Rückstand wird in 150 ml Methanol gelöst und mit 11,4 g Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (10 #Lg) bei
Raumtemperatur und unter 1 Atmosphäre Wasserstoff hydriert, bis die Wasserstoffabsorption aufhört (etwa 15 Minuten). Der
Katalysator wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Piltrat wird im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird
aus 15 ml Methanol/190 ml Aceton kristallisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit 2 χ 10 ml Aceton gewaschen und in
einem Vakuumexsikkator getrocknet. Der Schmelzpunkt beträgt 1560O (Zers.). [o]2ö : + 285° (c = 1, 0,ln HCl).
Acetoxymethyl-6-(N,N-dimethylformamidino-N1)-penicillanathydrοohlorid .
Acetoxymethyl-o-aminopenicillanat wird aus 5,1 g des p-Toluolsulfonats
gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise freigesetzt und in 30 ml trockenem Chloroform gelöst. 2,8 ml
trockenes Eriäthylamin werden zugegeben und die lösung wird
auf -400C gekühlt. Eine Lösung von 1,3 g Chlordimethylformiminiumchlorid
in 15 ml trockenem Chloroform wird unter Ruhren bei -200C langsam zugegeben. Im Verlauf einer 3/4 Stunde
wird die Temperatur auf O0C steigen gelassen. Die lösung wird
im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird mit 200 ml
Äther verrieben. Nach Filtrieren werden 1,0 ml einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Isopropanol (8n) bei 0 C
unter Rühren zugegeben. Is wird ein amorphes Produkt erhalten^
- 34 -109822/2215 '
M/11325
NMR-Spektrum (10 $ Gewicht/Volumen 03X31,)
C(2)(CH3)2 | 3 | H | S | bei | 1,54 |
3 | H | S | bei | 1,74 | |
0000H, | 3 | H | S | bei | 2,13 |
N(0H5)2 | 6 | H | breit s | bei | 3,45 |
C(3)H | 1 | H | S | bei | 4,58 |
C(5)H+C(6)H | 2 | H | S | bei | 5,65 |
OCH2O | 2 | H | ABq | bei | 5,83 (J=5,5) |
N-GH=N | 1 | H | breite | bei | 8,13 |
Linie
In diesem und den folgenden Beispielen sind die chemischen
Verschiebungen als ppm in &-Werten mit TMS (0 ppm) als internem
Standard angegeben. Die Kopplungskonstanten (J) sind in cps angegeben.
Pivaloyloxymethyl-6-(N-äthyl-N-ß-äthoxyäthylformamidino-N·)-penicillanat
(A) N-Äthyl-N-ß-äthoxyäthylformamid wird aus dem Amin durch
Umsetzung mit Chloral hergestellt. Der Siedepunkt beträgt bei 11 mm Hg 102 bis 1040C
(B) Chlor-(äthyl-ß-äthoxyäthyl)-formiminiumchlorid
3,4 ml Oxalylchlorid werden, gelöst in 20 nl trockenem Äther,
bei O0C unter Rühren langsam zu einer Lösung von 5,8 g N-Äthyl-N-ß-äthoxyäthylformamid in 60 ml trockenem Äther gegeben.
Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Äther von dem öligen Amidchlorid abdekantiert, das zweimal mit Aber
verrieben und in einem Exsikkator gelagert wird.
- 55 -
109827/2215
M/11325
(C) Pivaloyloxymethyl-6-(N-äthyl-N-ß-äthoxyäthylformamidino-N' )-penioillanat
5 g des rohen Amidchlorids werden in 30 ml trockenem Chloroform
gelöst und tropfenweise bei -30 "bis-4O0C unter Rühren zu einer
lösung von 6,6 g Pivaloyloxymethyl-ö-aininopenicillanat und
7 ml Triäthylamin in 30 ml trockenem Chloroform gegeben· Die
Temperatur wird innerhalb einer 3/4 Stunde auf O0C erhöht.
Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird mit 400 ml Äther behandelt. Nach dem Abfiltrieren des Triäthylaminhydrochlorids
wird das Piltrat im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 350 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure
bei einem pH von etwa 3 gelöst. Nach Filtrieren mit "Dicalite" Filterhilfe (Diatomeenerde) wird das FiItrat mit
Natriumbicarbonat bis zu einem pH von etwa 7,5 alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen wird der
Äther im Vakuum entfernt, wobei ein öl zurückbleibt, das nicht kristallisiert werden kann.
NMR-Spektrum (10 f> Gewicht/Volumen CDCl,,) :
N-CH2-CH3 | * | °(3)Η | 3 | H | t | bei | 1,13 | (J=6,5) |
-CH2-N-CH2- ) | °(6)Η | 3 | H | t | bei | 1,17 | (J=6,5) | |
C^ ι CTT I | OCH2 | °(5)Η | 9 | H | S | bei | 1,20 | |
C(2)(CH3)2 | OCH2O | 3 | H | S | bei | 1,49 | ||
N-CH=N | 3 | H | S | bei | 1,65 | |||
6 | H | m | bei | 3,1 | bis 3,7 | |||
1 | H | B | bei | 4,38 | ||||
1 | H | dd | bei | 5,04 | (J=4,O, J=I) | |||
1 | H | d | bei | 5,47 | (J=4,O) | |||
2 | H | ABq | bei | ( 5,75 ( 5,88 |
(J=5,5) (J=5,5) |
|||
1 | H | d | bei | 7,60 | (J=D |
* überlappende Banden
- 36 -
109822/2215
M/11325 *
Beispiel 52
Pival oyl oxyme thyl-6- (N-butyl-ß-cyanoäthylf ormainidlno-Nf )-penicillanat
(A) N-Butvl-ß-formamldopropionitril
Die vorstehend genannte Verbindung wird durch Formylierung von
ß-N-Butylaminopropionitril mit Chloral hergestellte Der Siedepunkt
beträgt bei 0,4 mm Hg 114 bis 1150O.
(B) Chlor-(butvl-ß-oyanoäthvl)-formiminiumchlorid
1,7 ml Oxalylchlorid, gelöst in 10 ml trockenem Äther, werden
langsam zu einer Lösung von 3,1 g N-Butyl-ß-formamidopropioniträ.
in 30 ml trockenem Ither bei O0G und unter Rühren gegeben.
Hach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Äther von dem öligen Amidchlorid abdekantiert. Das rohe Amidchlorid
wird zweimal mit frischem Äther behandelt und in einem Exsikkator aufbewahrt.
(C) Pivaloyloxymethyl-6-(N-butyl-N-ß-cyanoäthylformamidino-IT' )-penicillanat
Eine Lösung von 2,3 g des rohen Amidchlorids in 15 ml trockenem Chloroform wird tropfenweise bei -20 bis -300O unter Rühren
zu einer Lösung von 3,3 g Pival oyloxymethyl-6-aminopenicillanat
und 3,1 ml Triäthylamin in trockenem Chloroform gegeben. Die Temperatur wird 1/2 Stunde lang bei -200C gehalten
und dann im Verlauf einer 1/4 Stunde auf O0C erhöht. Das Lösungsmittel
wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit 200 ml Äther verrieben. Das Iriäthylammoniumchlorid wird abfiltriert
und das Piltrat wird im Vakuum auf ein Volumen von 50 ml konzentriert und mit 75 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure
(pH ungefähr 3) extrahiert. Die wässerige Phase wird mit "Dicalite" filtriert und bis zu einem pH von etwa 7,5 alkalisch
gemacht. Das ölige Produkt wird mit Äther extrahiert. Die äthe-
- 37 -109827/721S
Μ/11325
rlaehe Phase wird getrocknet und Im Vakuum eingedampft} wobei
ein öl zurückbleibt, das nicht kristallisiert.
NMR-Spektrum (10 $>
Gewicht/Volumen CDCl,) :
CH3OH2CH2CH2N 3 H t bei 0,94 (J=6)
C(CH3)3 9 H s bei 1,23
C(2)^GH3)2 5 H s bei 1>51
3 H s bei 1,65
CH3CH2CH2OH2N 4 H m bei 1,20 bis 1,60
CH2CN 2 H t bei 2,79 (J=6,5)
CH2NCH2 4 H m bei 3,10 bis 3,70
. IH β bei 4,41
6^ IH dd bei 5,03 (J=4, J-
CzcnH IH d bei 5,50 (J=4)
[ d 5,77 (J=6,0)]
OCH2O 2 H ABq r d 5,90 (J=6,0)-j
N-CH=N IHd bei 7,62 (J=I)
Beispiel 55
Pi valoyloxymethyl-6-(N-methyl-N-carbome thoxyme thylformamidino-NO-penioillanat ■
(A) Chlor-(methyl-carbomethoxymethyl)-formiminiumohlorid
3,0 g Phosgen in 16 ml trockenem Benzol werden langsam bei O0C
unter Rühren zu einer lösung von 2,0 g Methyl-N-formyl-N-methylglycinat
in 15 ml trockenem Benzol gegeben. Sie Reaktionsini schung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und im
Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird zweimal mit Äther verrieben und in einem Exsikkator aufbewahrt.
- 38 -
109827/2215
C Γ
•)31
M/11325
(B) Pivaloyloxymethyl-6-(N~methyl-N-carbomethoxymethylf oirmamidino-N*)-penicillanat
"Sine Lösung von 2,4 g des rohen Amidchlorids in 15 ml trockenem
Chloroform wird bei -20 bis -3O0C unter Rühren langsam zu
einer Lösung von 3,3 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat-
und 3,4 ml Triäthylamin in 15 ml trockenem Chloroform gegeben.
Die Temperatur wird im Verlauf einer 3/4 Stunde auf O0C erhöht
und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 200 ml Äther behandelt. Der Niederschlag wird abfiltriert
und das PiItrat wird im Vakuum auf ein Volumen von 50 ml konzentriert.Diese Lösung wird mit 75 ml (pH etwa 3)
verdünnter Chlorwaseerstoffsäure extrahiert und die wässerige Phase wird mit "Dicalite" filtriert. Durch Zugabe von Natriumbicarbonat
bis zu einem pH von etwa 7,5 wird ein Öl gebildet, das in Äther aufgenommen wird. Die ätherische Phase wird getrocknet
und eingedampft, wobei ein Öl zurückbleibtt das nicht kristallisiert.
NMR-Spektrum (10 # Gewi ent/Vo3-umen CDCl-,) :
C(CH3)
0(2)(CH3)2
N-CH3 OCH3 NCH2CO
C(3)H °(6)H
IH d
OCH2O 2 H ABq
N-CH=N IH d
9 | H | S |
3 | H | S |
3 | H | S |
3 | H | S |
3 | H | S |
2 | H | ABq |
1 | H | S |
1 | H | dd |
bei | 1,23 | (J=4,4, J=I) |
bei | 1,50 | (J=4,4) |
bei | 1,65 | (J=5,5) (J=5,5) |
bei | 2,97 | (J=D |
bei | 3,73 | |
bei | 4,00 | |
bei | 4,38 | |
bei | 5,08 | |
bei | 5,47 | |
[d [d |
5,77 5,89 |
|
bei | 7,67 | |
- 39 -
109827/27-15
HO
Μ/11325
Beispiel 54
Pivaloyloxyme thyl-6-(N-me thyl-N-carbamylmethylf ormamidino-N* )-penioillanat
Zu einer eiskalten Lösung von 6,6 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat
und 5,6 ml Triäthylamin in 70 ml trockenem Chloroform werden 2,3 g 1,1-Dichlordimethyläther unter Rühren
gegeben. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und dann auf O0C abgekühlt» Es werden 1,8 g Sarcosinamid
zugegeben. Die Reaktionsmisohung wird 48 Stunden lang bei O C
gehalten, wonach daB Lösungsmittel im Vakuum entfernt wird. Der Rückstand wird zwischen 75 ml Äther und 75 ml (pH etwa 3)
verdünnter Chlorwasserstoffsäure verteilt. Die wässerige Phase wird abgetrennt und mit 25 ml Äther extrahiert und dann
mit Natriumbioarbonat bis zu einem pH von etwa 7,5 alkalisch gemacht. Das ölige Produkt wird in Äther aufgenommen, der getrocknet und im Vakuum eingedampft wird. Der Rückstand kristallisiert
nicht.
NMR-Spektrum (10 # Gewioht/Volumen CDCl*) S
)3 9 H s bei 1,22
C/2%(CH3)2 3 H s bei 1,51
3 H s bei 1,65
NCH3 3 H s bei 2,99
NCH2CO 2 H es bei 3,92
C(3)H IH β bei 4,43
C/^-nH IH dd bei 5,05 (J=4,l,
Kü) J=I)
C(5)H IH d bei 5,52 (J=4,l)
[1 H 5,88 (J=5,5)]
OCH2O rl H ABq 5,78 (j=5,
N-CH=N IH d bei 7,66
- 40 109877/7715
M/11325
Beispiel 55
Beispiel 55
Pivaloyloxymethyl-6-(N-äthyl-N-ß-hydroxyäthylformamidino-N!)-penicillanat
6,6 g Pivaloyloxymethyl-o-aminopenicillanat werden mit 1,1-Dichlordimethyläther
und Triäthylamin wie in Beispiel 54 behandelt. Zu der eiskalten Lösung werden 1,8 g 2-Äthylaminoäthanol
gegeben. Nach 48 Stunden bei O0C wird die Lösung im Vakuum eingedampft
und der Rückstand wird mit 25 ml Aceton verrieben. Triäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert und das Filtrat wird
im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 75 ml Äther und 75 ml (pH etwa 2,5) verdünnter Chlorwasserstoffsäure verteilt.
Die wässerige Phase wird abgetrennt und bis zu einem pH von etwa 7,5 alkalisch gemacht. Das ölige Reaktionsprodukt
wird in Äther aufgenommen. Trocknen und Eindampfen im Vakuum ergibt ein öl, das nicht kristallisiert.
NMR-Spektrum (10 $>
Gewicht/Volumen CDCl3) :
CH3CH2N 3 H t bei 1,17 (J*f)
C(CH3)3 9 H s bei 1,22
C/2)(CH3)2 3 H s bei 1,49
3 H s bei 1,65
*CH3CH2N 2 H q bei 3,28 (J=7)
^N-CHp-CHpOH 2 H m bei 3,5
(L
*N-CH2-CH20H 2 H m bei 3,7
* teilweise überlappt durch andere Banden
C/3>H IH s bei 4,43
C/6nH IH dd bei 4,98 (J=4,l, J^ 0,8)
C(5)H IH d bei 5,49 (J=4,l)
[IH d 5,77 (J=5,L,
OCH2O j- 1 H ABq d 5,88 (J=5,5l
N-CH=N IH d bei 7,67 (J** 0,8)
- 41 109827/2215
M/11325
Beispiel 56
Piväbyloxymethyl-e-iN-methyl-N-carbätlioxyinetliylformainidino-N1 )■»
penioillanat
6,6 g Pivaloyloxymethyl-ö-aminopenicillanat werden mit 1,1-Dichlordimethyläther
und !Eriäthylamin behandelt, wie in Beispiel 54 beschrieben. 2,3 g Äthyl-N-methylglycinat werden zu
der eiskalten Lösung gegeben, Die Reaktionsmischung wird 48 Stunden lang in einem Eisschrank gehalten und dann wie in
Beispiel 55 aufgearbeitet. Das Produkt ist ein öl, das nioht kristallisiert.
NMR-Spektrum (10 $> Gewicht/Volumen ODCl,) : ;
C(CH3J3 | 9 | H | S | bei | 1,22 | [F ■-: |
OCH2CH3 | 3 | H | t | bei | 1,28 | |
C(2)(CH3)2 | 3 3 |
H H |
S
S |
bei bei |
1,51 1,66 |
-· ■ ■ |
T|Trt TT | 3 | H | S | bei | 2,98 | (J=7) |
NCH2CO | 2 | H | ABq | bei | 4,01 | |
OCH2CH3 | 2 | H | q | bei | 4,23 | J=If' |
C(3)H | 1 | H | B | bei | 4,39 | <J=4,2) |
°(6)H | 1 | H | dd | bei | 5,12 | (J=5l8) -j |
0(5)H | 1 | H | d | bei | 5,48 | (W) |
OCH2O | [ 1 L1 |
H H |
ABq | d d |
5,78 5,87 |
|
N-CH=N | 1 | H | d | bei | 7,69 | txyl-N-furfurylf ormamidino-Nf)-pe- |
Beispiel | 57 | |||||
Pivaloyloxymethy nioillanat |
1-6-1 | [N-metl | ||||
Folgt man der Arbeitsweise von Beispiel 55 und ersetzt 2-lthylaminoäthanol duroh 2,3 ml N-Methylfurfurylamin, so
- 42 109822/2215 '
M/11325
wird ein öl erhalten, das nicht kristallisiert. NMR-Spektrum (10 # Gewicht/Volumen CI)Cl-) :
C(CH,)a | 9 | H | S | hei | 1,22 |
C(2)(CH3)2 | 3 | H | S | hei | 1,51 |
3 | H | S | hei | 1,66 | |
NCH3 | 3 | H | S | hei | 2,84 |
-N 2 H hs hei 4,35
Cz3)H IH s hei 4,40
C(6nH IH dd hei 5,10 (J=4,5, J=I)
C/5%H IH d hei 5,48 (J=4,5)
[IH d 5,77 (J=5) ]
2u j-lH ABg d 5,81 (J=5)
OCH2O r 1 H ABg d 5,81
H H
2 H m hei 6,2 his 6,4
XJ
IH m hei 7,3 his 7,4
N-CH=N IH d hei 7,69 (J=I)
Beispiel 58
Pivaloyloxymethyl-6-[(4 *-dimethylcarhamylpiperazinyl-lf)-methylenamino]-penicillanat
Folgt man der Arbeitsweise von Beispiel 55 und ersetzt das
2-Äthylaminoäthanol durch 3,1 g l-Dimethylcarhamylpiperazin, so wird ein amorpher Feststoff erhalten, der nicht kristallisiert werden kann.
2-Äthylaminoäthanol durch 3,1 g l-Dimethylcarhamylpiperazin, so wird ein amorpher Feststoff erhalten, der nicht kristallisiert werden kann.
- 43 -
M/11325
NMR-Spektrum (lO % Gewicht/Volumen CDCl5) :
33 C(2)(CH3)
9 | H | S | bei | 1,22 | bis 3,6 |
3 | H | B | bei | 1,51 | |
3 | H | S | bei | 1,66 | (J=4,5, J=I) |
6 | H | 8 | bei | 2,85 | (J=4,5) |
8 | H | Π3 | bei | 3,0 | (J=6) ] |
1 | H | S | bei | 4,38 | (J=6) ] |
1 | H | dd | bei | 5,07 | (J=D |
1 | H | d | bei | 5,48 | |
[ 1 | H | d | bei | 5,77 | |
I1 | H | ABQ d | bei | 5,90 | |
1 | H | d | bei | 7,63 | |
NCH2
°(3)H °(6)H
C(5)H
} OCH2O
N-CH=N
Beispiel 59
Herstellung von Tabletten, die Pivaloyloxymethyl-6-[(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methylenamino
j-penicillanat-hydrochlorid enthalten
Pivaloyloxymethyl-6-[(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methylenamino]-penicillanat-hydrochlorid
350
P Polyvinylpyrrolidon 10
Maisstärke 40
Magnesiumstearat 4
Der Pivaloyloxymethylester wird duroh ein Sieb mit 1,0 mm Masohenöffnungen
gesiebt. Danach wird das Pulver mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in 150 ml eines Lösungsmittels
benetzt, das aus 1 Teil Äthanol (96 #ig) und 19 Teilen Aceton besteht. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 1,0 mm Maschenöffnungen
geleitet und dann bei 300C auf Blechen oder unter
Verwendung einer anderen zweckmäßigen Trocknungsanlage getrocknet, beispielsweise einem "Fließbett"-Trocknungsschrank.
- 44 -
1098??/??15
M/11325
Wenn das Lösungsmittel verdampft ist, werden die Granula durch ein Sieb mit 0,7 mm Maschenöffnungen gesiebt und schließlich
mit der Maisstärke und dem Magnesiumstearat gemischt.
Das Granulat wird unter Verwendung von Stempeln und Formen mit 12 mm Durchmesser zu Tabletten mit 0,40 g Gewicht verpreßt,
wobei 1000 Tabletten erhalten werden, die jeweils 0,35 g des Pivaloyloxymethylesters enthalten,
In eine sterile Ampulle wird eine Einzeldosis von 250 mg sterilisierter
6-[(Hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methylenaminoJ-penicillansäure
eingebracht. Zur Verabreichung durch Injektion wird die Verbindung in 5 ml sterilem Wasser gelöst.
109822/2215
Claims (1)
- M/11325PATENTANSPRÜCHE1. Neue Amidinopenicillansäurederivate der allgemeinen Formel IN-CH=N. f fI I I7 (DO=C N CHworin R1 und R2 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen mono- oder Mcyclisohen Arylrest, einen Aralkylrest, einen Cycloalkylrest, einen Cyoloalkylalkylrest, einen heterocyclischen Rest oder einen heterocyclisch substituierten Alkylrest, wobei R-, und R« zusammen mit dem Stickstoffatom ein Ringsystem darstellen können, und R, eine Hydroxylgruppe oder eine substituierte Hydroxylgruppe bedeuten, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R^ und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten heterocyclischen Ring mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, der gegebenenfalls durch eine niedere Alkylgruppe substituiert ist, und R, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkanoyloxymethoxygruppe darstellt.3· Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R-, und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pentarnethyien-, Hexamethylen- oder Heptamethylenrest und R, eine Hydroxylgruppe- 46 109822/2215M/11325205 ,531oder eine Alkanoyloxymethoxygruppe mit 3 "bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten.4. 6-[(Hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino]-penicillansäure und deren Pivaloyloxymethylester.5. e-CCPiperidyl-lJ-methylenaminoJ-penicillansäure und deren Pivaloyloxymethylester.6. 6-[(Hexahydro-l(2H)-azocinnyl)-methylenamino]-penicillansäure und deren Pivaloyloxymethylester.7. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R-, und R2 einen Alkyl- oder Cycloalkylrest und R~ eine Hydroxylgruppe bedeuten, und Ester davon.8. 6-(N-Äthyl-N-isopropylformamidino-Nf)-penicillansäure und deren Pivaloyloxymethylester.9. e-CN-Methyl-N-Gyclopentyirormeinidino-H* )-penicillansäure und deren Pivaloyloxymethyiester«10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein reaktionsfähiges Derivat eines Amids oder eines Thioamids der allgemeinen Formel IIK - OH = Ec (II)R2worin R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R,- Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, mit einem 6-Aminopenicillansäurederlvat der allgemeinen Formel III- 47 -10987^/2715i : . . „ £0,55531M/11325(IH)O=O JT-- OHworin COOR. eine Estergruppe bedeutet, oder alt einem allylester der 6-Aminopenicillansäure umsetzt und anschließend gewUnschtenf alls den Ester zu der freien Säure spaltet*11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, daduroh gekennzeichnet, daß man ein AmIn HKR.feg» worin R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem reaktionsfähigen Derivat eines 6-Foreamldopeniolllansäureeeters umsetzt.12. Verfahren ^, Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, daduroh geke^izc' 'inet, daß man el^e Verbindung der allgemeinen Formel III von Anspruch IC in Gegenwart einer tertiären organischen Base mit einem 1,1-DdLhalogendlmethyläther umsetzt und anschließend dae gebildete Bwieohtttprodukt** mit einem Amin HBR1R2, worin R1 und Rg Ale in AnaprttOfc 1 an« gegebenen Bedeutungen beeiteen, umsetzt·13· Pharmazeutisohes Präparat In Doeierungeelftheitafom zur oralen, enteralen oder parenteralen Behandlung von an Infektionskrankheiten leitenden Patienten, dadurch fekeitn-. Belohnet, daß sie als aktiven Bestandteil eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen atoxlsohen, pharmazeutieaii verträglichen !Dräger enthält, wobei die Menge der Verbindung ge* maß Anspruch 1 0,05 his 0,5 g beträgt.j 14· Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 13, daduroh j gekennzeichnet, daß es 6-[(Heiahydrp-lH-meepin-.l-yl)«meth7len-.f1 "'- 48«-1p9eiMll«»e«f ■ "badoriginal.. u 2.05.5511M/11325amino]-peniclllansäure enthält·15· . Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß es Pivaloyloxymethyl-6-[(hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino]-penioillanat-hydrochlorid enthält.16. Präparat gemäß Anspruch 13 und 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosierungseinheit in form einer Tablette oder einer Pille vorliegt.17· Präparat gemäß Anspruch 13 und 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosierungseinheit in form einer Kapsel vorliegt.18« Pharmazeutisches Präparat zur oralen Behandlung, enthaltend 10 bis 50 mg der leicht hydrolysierbaren Ester der Verbindungen gemäß Anspruoh 1 pro ml Träger.19· Injizierbares Präparat gemäß Anspruch 13 in Dosierungseinheit sform, enthaltend 50 bis 500 mg der Säuren gemäß Anspruoh 1 in einem sterilen wässerigen Medium.20· Injizierbares Präparat in Dosierungseinheitsform, enthaltend 50 bis 500 mg der Verbindung gemäß Anspruch 14 gelöst in sterilem wässerigem Medium.308/Hp.- 49 -109822/2215
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