DE2055531A1 - Neue Penicillansaurederivate - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate der 6-Aminopenicillansäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze sowie Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine Formel I

^H 5 „ OH,

-tip W """"—" O

I I

0=0 H OH

bo-

.R₃

worin R₁ und Rp, die gleich oder verschieden sein können, einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen mono- oder bicyclischen Arylrest, einen Aralkylrest, einen Cycloalkylrest, einen Cycloalkylalkylrest, einen heterocyclischen Rest oder einen

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heterocyclisch, substituierten Alkylrest, wobei R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom ein Eingsystem darstellen können, und R, eine Hydroxylgruppe oder eine substituierte Hydroxylgruppe "bedeuten.

Insbesondere bedeuten R₁ und R₂ einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Kohlenstoffkette, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Dodecyl, Allyl, Butenyl, Pentenyl, Propargyl, einen mono- oder bicyclischen Arylrest, beispielsweise einen Phenylrest oder einen Naphthylrest, einen Aralkylrest, wie einen mono- oder bicyclischen Aralkylrest, beispielsweise Benzyl, Phenyläthyl, 1- oder 2-Naphthylmethyl, einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest, worin die Gycloalkylgruppe 3 bis Ringglieder aufweisen und gesättigt sein oder eine oder zwei Doppelbindungen aufweisen kann, beispielsweise Gyclopen'fcyl, Cyclohexyl, 1-Adamantyl, l-Bieyclo-(2.2.2)-octyl, Cyelopentenyl und Cyclohexenyl, Cyclopentylmethyl, Gyclohexylmethyl, Cyclopentenyläthyl, Cyclohexenylmethyl und dergleichen, einen heterocyclischen Rest oder einen heterocyclisch, substituierten Alkylrest, worin der heterocyclische Teil mehr oder weniger hydriert sein und 5 bis 10 Atome in dem Ring aufweisen und Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann, beispielsweise Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Pyrrolidyl, Piperidyl, Morpholinyl, Ihiazinyl, furyl, Thienyl, Chinolyl, worin jeweils die Heteroatome in jeder der zur Verfugung stehenden Stellungen angeordnet sein können. Wenn R₁ und H₂ mit dem Stickstoffatom zusammengenommen sind, so stellen sie heterocyclische Reste mit 5 bis 10 Atomen dar, die gegebenenfalls andere Heteroatome, wie S, 0 oder IT, im Ring enthalten und mehr oder weniger hydrierte Ringsysteme bilden, beispielsweise Piperidyl, Morpholinyl, Hexahydro-lH-azepin-1-yl oder Hexahydro-l-(2H)-azocinnyl. Die Reste R₁ und R₂ können weiter substituiert sein mit Halogenatomen, einer Alkyl-, Hydroxyl-, AIk-

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oxy-, Alkylthiogruppe, einer Acylgruppe, einer Carboxy-, Carbalkoxy-, Carbamyl-, Carbamido-, Cyano- oder SuIfonylgruppe, sowie mit einer Aminogruppe oder einer substituierten Aminogruppe.

R, bedeutet insbesondere eine Hydroxylgruppe oder eine substituierte Hydroxylgruppe OR., worin R^ einen Alkylrest, Arylrest, Aralkylrest, Cycloalkylalkylrest, einen mit Halogen, Alkoxy, Alkanoyl, Aroyl, Cyano substituierten Alkylrest, oder eine Carbalkoxygruppe, beispielsweise Methyl, Äthyl, Phenyl, Benzyl, β,β,β-Trichlorathyl, Methoxymethyl, Acetonyl, Phenacyl, Cyanomethyl, Carbäthoxymethyl oder Dicarbäthoxymethyl. R, bedeutet weiterhin einen Acyloxymethylrest, dessen Acylteil ein aliphatischer, alicyclischer, aromatischer, araliphatischer oder heterocyclischer Acylrest ist, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pivaloyl, Cyclohexylacetyl, Benzoyl, Phenylacetyl, Picolinyl, Nicotinyl, Furylacetyl, Thienylacetyl und dergleichen.

Die Verbindungen der Formel I können als solche oder in Form eines Salzes mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure und dergleichen, isoliert werden. Wenn R, eine Hydroxylgruppe bedeutet, so können die Verbindungen der Formel I als das Amphoion (Zwitterion) oder als ein Salz isoliert werden, Beispiele sind die Alkalimetallsalze und die Ammonium- oder Aminsalze oder die Salze mit starken Säuren.

Die vorliegende Erfindung umfaßt alle möglichen isomeren Formen der Verbindungen der Formel I in Abhängigkeit von den verschiedenen Substituenten, während der 6-Aminopenicillansäurerest die Konfiguration des durch den Fermentationsprozeß erhaltenen Restes hat.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen starke antibakterielle Wirkung insbesondere gegen gram-negative Bakterien und zeigen extrem niedrige Toxizität. Diese Wirkung ist völlig unerwartet, da bisher nur in der 6-Aminogruppe mit einer Acylgruppe substituierte Derivate der 6-Aminopenicillansäure eine antibakterielle Wirkung gezeigt haben. Die Wirkung
gegenüber Penicillin-empfindlichen gram-positiven Bakterien ist geringer als die von Benzylpenicillin und a-Aminobenzylpenicillin, während die Wirkung gegenüber gram-negativen
Bakterien, beispielsweise CoIi- und Salmonella-Arten, auf
einem vielfach höheren Niveau liegt als beispielsweise die
von Benzylpenicillin und a-Aminobenzylpenicillin. Die nachfolgende Tabelle A zeigt das antibakterielle Spektrum von
6-[(Hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methylenamino]-penicillansäure-hydrochloriddihydrat (in der Tabelle bezeichnet als
FL 1060) im Vergleich mit a-Aminobenzylpenicillin (Ampicillin, abgekürzt als Amp.) und Benzylpenicillin (in der
Tabelle bezeichnet als G-Pen.). Die für 50 #ige Inhibierung erforderliche Konzentration ist mit IC.--, bezeichnet.

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Tabelle

gram-positive und gram-negative Stämme

(/-Hg/ml)

FL 1060

Amp. G-Pen.

Staph. aureus, Penicillinempfindlich

Staph. aureus, Penicillinase-

erzeugend

Diplococcus pneumoniae EA Streptococcus pyogenes Streptococcus faecalis E13 Corynebacterium xerosis HP Listeria Monocytogenes I¹T Erysipelothrix insidiosa MJ Bacillus subtilis KA2 Bacillus megatherium KD Pseudomonas aeruginosa Vibrio comma
Alcaligenes laecalis Escherichia coli, Durchschnitt

von 36 Stämmen

Escherichia coli, HA 2

Leo-Stamm

KLebsiella pneumoniae, Durchschnitt von 12 Stämmen

Proteus, Durchschnitt von 8 Stämmen

Salmonella paratyphi A Salmonella Schottmuelleri Salmonella typhimurium Salmonella abortivoequina Salmonella hirschfeldii Salmonella cholerasuis Salmonella typhosa Salmonella enteritidis Shigella dysenteriae Shigella flexneri

5,0

0,025

0,016

>100	,2	130	100
3	,50	0,01	0,01
0		0,013	0,008
>100	,6	0,79	3,2
1			0,013
50		0,10	0,10
20	,0	0,040	0,025
5	,50	0,025	0,010
0			0,016
>100	,40	>100	>100
o	,63	0,40	0,79
0,	,089	0,50	1,6
0,	,016	2,2	32
o.	.65	2,0	32
os	,23	26	29
os	,13	1,3	5,4
o,	063	0,4	3,2
o,	063	0,63	3,2
o,	040	0,50	2,5
o,	016	0,25	2,5
o,	16	0,079	0,13
o,	079	0,32	1,6
o,	16	0,32	2,0
o,	16	0,40	2,5
o,	050	0,63	5,0
o,	0,79	10

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In der nachfolgenden Tabelle B ist die Aktivität einer Anzahl von erfindungsgemäßen Verbindungen gegen den leo-Stamm HA2 von Escherichia coli aus Tabelle A gezeigt:

Tabelle

Beispiel Nr.	Xt-i . lip	R3	IC ι-Q /ug/ml
16	Ithyl Äthyl	OH	0,10
18	Äthyl Isopropyl	OH	0,05
23	Methyl Cyclopentyl	OH	0,05
24	Me thyl Cyclohexyl	OH	0,13
28	Methyl Benzyl	OH OH OH	0,50
	E1E2N-	OH
37 40	Piperi- dyl-1 4-Methylpiperidyl-l	OH	0,05 0,05
41	2,6-Dimethylpipe- ridyl-1	0,08
44	Hexahydro-1-(2H)-azo- cinnyl	0,016

Die Verbindungen von Tabelle B werden durch enzymatisch^ Hydrolyse der in den erwähnten Beispielen beschriebenen entsprechenden Ister durch Behandlung mit einem 20 #igen Mäuseserum bei 37⁰C für 90 Minuten erhalten.

Diese Versuche in vitro zeigen Aktivitäten bei Coli-Bakterien, die bis zu das 2000-fache der Aktivität von Benzylpenicillin und bis zu das 100-fache der Aktivität von a-Aminq^enicillin betragen, während gegenüber Salmonella-Bakterien die entspre-

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benzyl

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chenden Werte 50-fach "bzw. 10-fach sind. Pur bestimmte medizinische Zwecke wird es vorteilhaft sein, die freien Säuren oder ihre Salze zu verwenden, während es für andere Zwecke günstiger sein wird, die leicht hydrolysierbaren Ester anzuwenden, die im Organismus chemisch oder enzymatisch zu den entsprechenden freien Säuren hydrolysiert werden. In anderen Fällen werden die weniger hydrolysierbaren Ester bevorzugt sein, um eine besondere Verteilung im Körper zu erzielen.

Beispielsweise werden in manchen Fällen Acyloxymethylester nach oraler Verabreichung wirksamer absorbiert als die entsprechenden freien Säuren. Nach der Absorption werden diese Ester unter dem Einfluß von im Blut und in den Geweben vorhandenen Enzymen hydrolysiert, wobei die entsprechenden freien Säuren freigesetzt werden, die im allgemeinen eine ausgeprägtere antibakterielle Aktivität als die Ester haben.

Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist, wie oben bereits erwähnt, sehr gering. Wenn an Ratten in 55 Tagen oral 600 mg/kg Pivaloyloxymethyl-ö-tChexahydro-lH-aaepin-l-yl)-methyl enaminoj-penicillanat oder an Hunde in 47 Tagen 200 mg/kg dieser Verbindung verabreicht werden, so werden bei makroskopischen, biochemischen oder hämatologisehen Untersuchungen keine toxischen Symptome beobachtet.

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch Verfahren zur Herstellung der oben beschriebenen Verbindungen« Gemäß einer Arbeitsweise werden die Verbindungen hergestellt, indem ein reaktionsfähiges Derivat eines Amids oder eines Thioamids der allgemeinen Formel II

y S ^(II)

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worin IL und E₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Rc die Bedeutung O oder S hat, mit einem 6-Aminopenieillansäurederivat der allgemeinen Formel III

L1c

I I I ^CH₃ (III)

O=C N CH

worin R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, oder mit einem Silylester der 6-Aminopenicillansäure umgesetzt wird. Im letzteren Pail muß sich an die Umsetzung eine Solvolyse anschließen, um die erfindungsgemäßen Verbindungen zu liefern, worin R, die Bedeutung OH hat, die auch durch Spaltung der anderen Ester erhalten werden können.

Die Ausgangsmaterialien der Formel II sind bekannt oder können gemäß Arbeitsweisen hergestellt werden, die aus der üblicherweise verwendeten Literatur bekannt "sind.

Die Amide der Formel II können durch bekannte Arbeitsweisen in reaktionsfähige Derivate, wie Säureamidhalogenide, Säureamiddialkylsulfatkomplexe oder Säureamidacetale, überführt werden. Die verwendeten Säureamidhalogenide sind vorzugsweise die Chloride oder Bromide, die durch Behandlung der Amide mit Halogenierungsmitteln hergestellt werden können. Vorzugsweise werden Halogenierungsmittel verwendet, die während der Reaktion gasförmige Nebenprodukte bilden, wie Phosgen, Oxalylhalogenide oder Thionylhalogenide, jedoch können auch andere verwendet werden. Die Umsetzung kann in inerten trockenen organischen Lösungsmitteln, beispielsweise Äther oder Toluol, worin das Amidhalogenid in den meisten Fällen unlöslich ist und aus dem es durch Abfiltrieren nach Beendigung der Reaktion isoliert werden kann, durchgeführt. Die Säureamidhalogenide sind hygroskopisch und ziemlich instabil und werden deshalb

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vorzugsweise ohne Reinigung in der nächsten Stufe verwendet»

Die Säureamiddialkylsulfatkomplexe können durch Behandlung der Amide mit Dialkylsulfat, vorzugsweise Dimethylsulfat, unter bekannten Bedingungen hergestellt werden. Durch Behandlung der Säureamiddialkylsulfatkomplexe mit niederen Natriumalkoholaten, beispielsweise ITatriummethCHcyfl, werden Säureamidacetale der allgemeinen Formel Ha

)₂ (Ha)

worin R, und Rp die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Rg eine niedere Alkylgruppe bedeutet, gebildet, die ebenfalls in der nächsten Stufe verwendet werden können.

Wenn Säurethioamide als Ausgangsmaterialien verwendet werden, so kann ein reaktionsfähiges Derivat in Form eines Säurethioamidalkylhalogenid-Komplexes durch Behandlung mit Alkylhalogeniden, beispielsweise Medrigalkyl^odid, gebildet werden. Diese Reaktion ist aus der Fachliteratur bekannt.

Die Reaktionsbedingungen für die Umsetzung zwischen dem Amidderivat und der Verbindung der "Formel III hängen von den im Verfahren verwendeten -^eaktionskomponenten ab. Wenn bei der Umsetzung mit der Verbindung der Formel III Säureamidacetale verwendet werden, so hängt die Reaktionstemperatur von den Reaktionskomponenten ab. Die Umsetzung wird in inerten organischen lösungsmitteln, beispielsweise Äther, durchgeführt. Wenn Säureamidhalogenide, Dialkylsulfatkomplexe oder Thio amidalkylhalogenid-Konplexe verwendet werden, so wird die Umsetzung ebenfalls in inerten organischen Lösungsmitteln, die

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trocken und frei von Spuren von Alkoholen sind, vorzugsweise in Chloroform, durchgeführt, worin die Heaktionskomponenten löslich sind, jedoch können auch Lösungsmittel, worin die Ausgangsmaterialien unlöslich sind, verwendet werden, wie beispielsweise Äther. Die Umsetzung wird unter Kühlen und in Gegenwart von mindestens 1 Äquivalent eines tertiären Amins, beispielsweise Trimethylamin, Triäthylamin, ΙΓ,Ιϊ-Diisopropyläthylamin oder N-Methylmorpholin, durchgeführt· Wenn 1 Äquivalent des tertiären Amins verwendet wird, wird das Reaktionsprodukt als ein Salz erhalten, wenn ein Säureamidhalogenid verwendet wird, und es wird als ein R-, , Ro-Amidinopenicillansäurederivat als solches erhalten, wenn die Dialkyl sulfatkomplexe und Thioamidalkylhalogenidkomplexe verwendet werden. Wenn zwei oder mehrere Äquivalente des tertiären Amins verwendet werden, wird ein E,, Hg-Amidinopenicillansäurederivat erhalten, das gewünschtenfalls in ein Salz umgewandelt werden kann.

Die Reaktionszeit hängt von den Reaktionsteilnehmern, der Temperatur und den Lösungsmitteln ab, die "bei dem Verfahren verwendet werden. Wenn R~ eine Hydroxylgruppe bedeutet, so wird vorzugsweise die Carboxylgruppe als ein Trimethylsilylester oder ein Dimethylsilyldiester geschützt, welche nach der Umsetzung leicht wieder abgespalten werden können. Diese Umsetzung wird vorzugsweise mit einem Säureamidacetalreaktionsteilnehmer durchgeführt. Die Herstellung der Silylester der 6-Aminopenicillansäure ist aus der Literatur bekannt. Die Silylester der Amidinopenicillansäure werden vorzugsweise durch eine Hydrolyse oder eine Alkoholyse unter milden Bedingungen gespalten.

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Gemäß einer anderen Arbeitsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden, indem ein Amin der allgemei- ' nen Formel HNBUR₂ mit einem reaktionsfähigen Derivat eines 6-Formainidopenicillansäureesters umgesetzt wird. Ein derartiges reaktionsfähiges Derivat wird beispielsweise erhalten, indem eine Verbindung der Formel III mit einem 1,1-Dihalogendimethyläther, vorzugsweise 1,1-Dichlordimethyläther, in Gegenwart einer tertiären organischen Base umgesetzt wird. Die Umsetzung kann ohne Isolieren des bei dieser Arbeitsweise gebildeten Zwischenprodukts durchgeführt werden, bei dem es sich in dem oben erwähnten Beispiel um ein Methoxymethylenderivat der Verbindung der Formel III handeln dürfte. Die Umsetzungen werden unterhalb oder bei Raumtemperatur und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise Chloroform, durchge führt.

Die Reaktionsprodukte der Formel I können in üblicher Weise gereinigt und isoliert werden und sie können entweder in freiem Zustand oder in Form eines Salzes erhalten werden« Die freie Säure (R^=OH) kann auch aus manchen Estern durch eine enzymatisch« Hydrolyse oder eine milde Hydrogenolyse erhalten werden^ Wenn die freie Säure das Reaktionsprodukt ist, so können daraus die Ester gemäß Literatur-bekannten Arbeitsweisen hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel III sind teilweise bekannte Verbindungen und können durch Veresterung einer 6-Aminopenicillansäure oder einer geschützten 6-Aminopenicillansäure, wie beispielsweise des 6-Tritylderivats davon, hergestellt werden. Die Tritylgruppe kann nach der Umsetzung unter Bedingungen, die den Lactamring nicht beeinflussen, abgespalten werden. Die genannten Verbindungen können auch durch Veresterung der allgemein industriell verwendeten Penicilline hergestellt werden, wonach die Acylseitenkette chemisch oder enzyma tisch unter derartigen Bedingungen abgespalten werden kann,

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daß die Estergruppe nicht beeinflußt wird.

Die Verbindungen der Formel I sind gut tolerierte Verbindungen. Wenn IU eine Hydroxylgruppe bedeutet, so werden die Verbindungen vorzugsweise zur parenteralen Verabreichung in Form einer wässerigen sterilen Lösung verwendet. Wenn Ester verwendet werden, so können sie vorzugsweise oral entweder als solche oder in Form ihrer Salze verabreicht werden und sie können mit festen Trägern und/oder Hilfsmitteln gemischt wer-

den. In derartigen Zusammensetzungen kann das Verhältnis von therapeutisch aktivem Material zu Trägersubstanz und Hilfsmittel zwischen 1 und 95 # variieren. Die Zusammensetzungen können entweder zu pharmazeutischen Präsentierungsformen wie Tabletten, Pillen oder Dragees aufbereitet werden oder sie können in medizinische Behälter, wie Kapseln, gefüllt werden, während Mischungen in Fläschchen gefüllt werden. Es können organische oder anorganische feste oder flüssige pharmazeutische Träger, die für orale, enterale oder topische Verabreichung geeignet sind, zur Aufbereitung der Zusammensetzung verwendet werden. Gelatine, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tferische Fette und Öle, Gummistoffe, Polyalkylenglykol oder andere bekannte Träger für Medikamente sind sämtlich als Träger geeignet. Die Zusammensetzungen können außerdem andere pharmazeutisch aktive Komponenten enthalten, die bei der Behandlung von Infektionskrankheiten geeignetermaßen zusammen mit den erfindungegemäßen Verbindungen verabreicht werden können, wie beispielsweise andere geeignete Antibiotika.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Auswahl einer Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen, die verabreicht werden kann, so daß die gewünschte Aktivität ohne gleichzeitige Nebeneffekte erreicht wird.

Die Verbindungen werden zweckmäßigerweise in Dosierungseinheiten verabreicht, die nicht weniger Substanz enthalten als

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0,025 "bis 1 g der freien Säure der Formel I (R^=OH) und vorzugsweise 0,05 Ms 0,5 g davon entspricht. Mit dem Ausdruck "Dosierungseinheit" ist eine einheitliche, d.h„, einzige Dosis gemeint, die an einen Patienten verabreicht werden kann und die leicht gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sie als eine physikalisch stabile Einheitsdosis verbleibt, die entweder das aktive Material als solches oder eine Mischung davon mit einem festen pharmazeutischen Träger enthält.

Die Verbindungen können in Form einer Dosierungseinheit einmal oder mehrmals täglich in geeigneten Intervallen verabreicht werden, was jedoch immer von dem Zustand des Patienten abhängt.

Eine tägliche Dosis beträgt somit vorzugsweise 0,2 bis 5»0 g der erfindungsgemäßen Verbindung, berechnet als freie Säure.

Aus der nachfolgenden Tabelle 0 gehen die günstigen hohen Blutspiegel hervor, die nach oraler Verabreichung einer einzigen Dosis von 200 mg Pivaloyloxymethyl-ö-fChexahydro-lH-azepin-lyl)aethylenamino]-penicillanat-hydrochlorid in 200 ml Wasser an vier fastende Personen erhalten werden. Die in Tabelle 0 angegebenen Zahlenwerte zeigen die Serumkonzentrationen in /ug/ml der entsprechenden Säure.

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t-i	CQ
φ	CQ
P)	R
Ln	Φ
I	-P
•Η	A
Φ	ο
A	•Η
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CQ
DQ

cd

CD CO

CQ

14

■Ρ CO

CVJ

CQ •Η

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VD

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O ιη	VD ιη	VO ιη	VD "Φ
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ViT	ro		in
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to	CM	CM	CM
	M CiJ

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Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter veranschaulichen, jedoch nicht beschränken.

Beispiel 1

Pivaloyloxymethyl-6-[(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methylenamino]-penicillanat

12,7 g N-Formylhexamethylenimin werden in 250 ml trockenem Äther gelöst. Unter Rühren und Kühlen werden 8,5 ml Oxalylchlorid in 50 al trockenem Äther tropfenweise zugegeben. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Aminchlorid wird abfiltriert und mit trockenem Äther gewaschen und dann in einen Exsikketor gebracht.

27,5 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanattosylat werden in 1500 ml Äthylacetat unter fortgesetztem Rühren und Kühlen in einem Eisbad suspendiert. 950 ml 2 #iges eiskaltes wässeriges Natriumbicarbonat werden zugegeben. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und mit 750 ml Eiswasser, worin 25 ml 2 #iges wässeriges Natriumbicarbonat enthalten sind, geschüttelt, wonach sie "bei O⁰C über Magnesiumsulfat getrocknet wird. Die Lösung wird filtriert und im Vakuum zur Trockne angedampft. Der Rückstand wird in einer Lösung von 15,5 ml trockenem Triäthylamin in 75 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform gelöst. Zu dieser Lösung werden 10 g des oben hergestellten Amidchlorids, gelöst in 75 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform, tropfenweise bei einer Temperatur von etwa -20⁰C zugegeben. Nach Stehen für eine halbe Stunde bei -20⁰C wird die Temperatur innerhalb von 15 Minuten auf O⁰C erhöht. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 750 ml Äther gerührt. Ungelöstes Triäthylamin-hydrochlorid wird abfiltriert und das Piltrat wird wiederum im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus 200 ml Aceton/-150 ml Wasser wieder ausgefällt. Nach Umkristallisieren -aus

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Cyclohexan wird ein analytisch reines Produkt mit einem i¹ = 118,5 bis 119,5⁰C und einem [a]|°: + 231° (c = 1, 96 #iges Äthanol), erhalten.

Das Ausgangsmaterial N-Formylhexamethylenimin wird aus Hexamethylenimin und Chloral hergestellt und hat bei 10 mm Hg einen Siedepunkt von 111 bis 112⁰C.

Beispiel 2

Pivaloyloxymethyl-6-(N,N-dimethylformamidino-N^f)-penicillanathydrochiorid

5,8 g ChIordimethylformiminiumchlorid werden in 40 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform gelöst. Bei einer lemperatur von -30 bis -40⁰C wird diese lösung tropfenweise zu einer Lösung von 13,3 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat und 12,4 ml Triäthylamin in 75 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform gegeben, während gerührt wird. Die !Temperatur wird innerhalb von 1 Stunde auf O⁰C erhöht. Die lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird mit 200 ml trockenem Äther behandelt. Nach Abfiltrieren des Triäthylamin-hydrochlorids wird das FiI-trat im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 40 ml Isopropanol gelöst. Bei O⁰C werden unter Rühren 4 ml einer lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Isopropanol (9n) tropfenweise zugegeben. Anschließend werden 150 ml Äther zugesetzt. Nach Abfiltrieren, Waschen mit Äther und Umkristallisieren aus Aceton/Xther wird die Verbindung in analytisch reiner Form mit einem F = 146⁰C, [a]j-°: + 209° (c = 1, 96 &Lges C₂H₅OH), erhalten.

Beispiel 3

Pivaloyloxymethyl-6-[(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methylenamino J-penicillanat

Zu einer lösung von 3,3 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat und 2,8 ml Triäthylamin in 35 ml trockenem Chloroform wer-

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den 1,1 g 1,1-Dichlordimethyläther "bei O⁰G gegeben. Nach 20 Stunden bei Raumtemperatur werden 1,1 ml Hexamethylenimin zugegeben und die Lösung wird über Nacht bei O⁰C gehalten. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird mit 75 ml Wasser verrieben. Die wässerige Phase wird durch Dekantieren entfernt. Der Rückstand wird in verdünnter Chlorwasserstoff säure (pH etwa 3) gelöst und es wird filtriert. Das FiI-trat wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht (pH etwa 7,5). Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen, wobei ein Produkt mit einem F = 117 bis 119°0 erhalten wird. Das IR-Spektrum ist mit dem einer authentischen Probe identisch.

Beispiel 4

Cyanomethyl-6- C N.N-diäthylformamidino-N*)-penicillanat-oxalat

(A) Cyanomethyl-a-aminopenicillanat-p-toluolsulfonat

Zu einer gerührten Suspension von 43,3 g 6-Aminopenicillansäure in 400 ml Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur 35 ml Triäthylamin und 25,5 ml Chloracetonitril gegeben. Es wird 24 Stunden lang bei Raumtemperatur weiter gerührt,, Die Mischung wird mit 400 ml Äthylacetat verdünnt und filtriert. Der Feststoff wird mit Ä'thylacetat gewaschen. Das Filtrat wird mit 800 ml Äthylacetat verdünnt, 4-nial niit 200 ml Wasser extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird unter Rühren eine 0,5 molare Lösung von p-Ioluolsulfonsäure in Ithylacetat (320 ml) zugegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Äthylacetat und Äther gewaschen. Umkristallisieren aus Methanol/Äthylacetat liefert ein farbloses analysenreines Produkt mit einem F = 154,5 bis 156⁰O (Zers.), [α]£^Ο: + 146° (c = 1, 96 #iges C₂H₅OH).

- 17 1098??/?715

(B) Chlordiäthylformiminiumohlorid

1,7 ml Oxalylchlorid werden, gelöst in 10 ml trockenem Äther, unter Rühren "bei O⁰C langsam zu einer Lösung von 2,2 ml Diäthylformamid in 50 ml trockenen Äther gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für eine 3/4 Stunde wird der Niederschlag rasch abgesaugt, mit trockenem Äther gewaschen und in einem Exsikkator gelagert.

(C) Cyanomethyl-e-tNjN-diäthylforaamidino-N' )-penicillanatoxalat ______________

Aus 4,7 g des p-Toluolsulfonats wird gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 Cyanomethyl-e-aminopenicillanat freigesetzt und in 15 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform gelöst. 3,1 ml trockenes Triäthylamin werden zugegeben und die Lösung wird auf -30⁰C abgekühlt. Eine Lösung von 1,7 g rohem Amidchlorid in 15 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform wird langsam unter Rühren bei -20⁰C bis -30⁰C zugegeben. Im Verlauf einer 3/4 Stunde wird die Temperatur auf 0 C steigen gelassen. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft - und der Rückstand wird mit 200 ml Äther verrieben. E₈ wird filtriert, das Piltrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird in 200 ml Äther aufgelöst und mit "Dicalite" Filterhilfe (Diatomeenerde) behandelt. Eine Lösung von 0,85 g wasserfreier Oxalsäure in 50 ml Äther wird langsam unter Rühren zu dem Eiltrat gegeben. Wenn sich der Niederschlag abgesetzt hat, wird die überstehende Flüssigkeit abdekantiert und der Niederschlag wird mit frischem Äther gerührt. Nach dem Filtrieren wird das Produkt zweimal aus Aceton/Äther umkristallisiert, wobei das analysenreine Material mit einem F = 121 bis 122,5⁰C, O]J*⁰: +214° (c = 1, 96 #iges C₂H₅OH), erhalten wird.

- 18 10982?/?215

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Beispiel 5

Y-Phenylpropyl-6- [ (hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methyl enamino]-penicillanat-hydroohlorid

(A) Y-Phenylpropvl-a-aminopenicillanat

Zu einer gerührten Suspension von 21,6 g 6-Aminopenicillansäure in 200 ml Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur 11,4 ml Triäthylamin und 22,0 g γ-Bromphenylpropan gegeben. Es wird bei Raumtemperatur 18 Stunden lang weiter gerührt. Es werden 200 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wird filtriert. Das Piltrat wird mit 400 ml Äthylacetat verdünnt, viermal mit 100 ml Wasser extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet^ Nach Eindampfen im Vakuum wird der ölige Rückstand in einer Mischung von Wasser und Äther (jeweils 200 ml) unter Rühren und Eiskühlung gelöst. Durch langsame Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoff säure wird der pH auf 3 bis 4 eingestellt. Die wässerige Phase wird abgetrennt, du^rch Zugabe von Natriumbicarbonat bis etwa pH 7,5 alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen wird der Äther im Vakuum eingedampft, wobei der rohe Ester als ein Öl zurückbleibt.

(B) Y-Phenylpropyl-6-[(hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino J-penicillanat-hydrochlorid

2,2 g des rohen Esters und 2,0 ml trockenes Triäthylamin werden in 15 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform gelöst und es wird unter Rühren auf -60⁰C abgekühlt. Eine Lösung von 1,2 g des in Beispiel 1 beschriebenen Amidchlorids in 10 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform wird langsam zugegeben,, Die Temperatur wird im Verlauf von 1 Stunde auf O⁰C erhöht, wonach die Lösung im Vakuum eingedampft wird. Nach Verreiben mit 80 ml Äther wird der gebildete Feststoff abfiltriert. Das I'll trat wird mit 80 ml Wasser unter Rühren und Eiskühlung extrahiert, während der pH der wässerigen Phase auf etwa 3 erniedrigt wird.

- 19 -

M/11325

Die wässerige Phase wird abgetrennt, mit Natriumbiearbonat alkalisch gemacht und mit Ither extrahiert. Nach dem Trocknen ■ wird der Äther im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 10 ml Isopropanol gelöst und mit 0,35 ml einer lösung j von trockenem Chlorwasserstoff in Isopropanol (9n) unter Rühren und Eiskühlung behandelt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit ein wenig Isopropanol gewaschen. Zweimaliges Umkristallisieren aus Methanol/lther ergibt ein analysenreines Produkt mit einem F = 163,5°0, [^a]^°: + 201 (c = 1, 96 #iges O₂H₅OH).

Beispiel 6

6-[(Hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methylenamino]-penicillansäure

Eine lösung von 4»6 g des in Beispiel 1 beschriebenen Amidchlorids in 20 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform wird langsam zu einer Lösung von 7,2 g Trimethylsilyl-6-aminopenicillanat und 3,5 ml Triäthylamin in 50_t ml trockenem alkoholfreiem Chloroform gegeben, während gerührt und auf -70⁰C gekühlt wird. Die Temperatur wird innerhalb von 1 1/2 Stunden auf 0 C erhöht. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird mit 200 ml trockenem Ither verrieben. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit trockenem Äther gewaschen. Das Piltrat wird mit 200 ml Äther verdünnt. 2,8 ml 2-Butanol werden tropfenweise unter Rühren und Kühlen auf O⁰C zugegeben. Es wird eine viertel Stunde bei O⁰C weiter gerührt, wonaoh der Niederschlag abfiltriert, mit Äther gewasohen und getrocknet wird. Es handelt sich um ein weißes, in Wasser lösliches amorphes Pulver. Es wird eine Papierchromatographie unter Anwendung der absteigenden Arbeitsweise auf Papier Whatman Nr. 1 mit dem Lösungsmittelsystem n-Butanol/-Äthanol/Wasser (4:1:5) durchgeführt. Der R_f-Wert ist 0,5.

- 20 -

109827/7715 j

M/11325

NMR-Spektrum (DgO):

C₍₂₎(CH₃)₂

O₍₃₎H 0₍₅₎H °(6)^H N-CH=N

3	H	S	"bei	1,58	bis 3	0
3	H	S	bei	1,7Γ		,90
8	H	m	"bei		(J=4
4	H	W	bei		(J=4	,0)
1	H	S	bei	1,4 bis 2,		,0)
1	H	a	bei	3,45
1	H	d	bei	4,34
1	H	breit	s bei	5,62,
5,47,
8,03

Die chemischen Verschiebungen sind als ppm in rf-Werten mit Natrium-2,2,3,3-tetradeutero-3-trimethylsilylpropionat (0 ppm) als internem Standard angegeben. Die Kopplungskonstanten (J) sind in cps angegeben.

Beispiel 7 Butyl-6-(N.N-diäthylformamidino-N*)-penicil^.anat-hydrochlorid

(A) Butyl-6-aminopenicillanattosylat

Zu einer gerührten Suspension von 21,7 g 6-Aminopenielllansäure in 200 ml Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur 16,8 ml Triäthylamin, 21,4 ml n-Butylbromid und eine katayti- ! sehe Menge Triäthylammoniumjodid gegeben. Bei Raumtemperatur wird 24 Stunden lang weiter gerührt. Ss werden 200 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wird filtriert. Der Pest- ' stoff wird mit Äthylaoetat gewaschen. Das Piltrat wird mit 400 ml Ithylacetat verdünnt, viermal mit 100 ml Wasser extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen im Vakuum wird das rötliche öl in 250 ml Wasser unter Rühren und Eiskühlung gelöst, wobei der pH durch langsame Zu-

gäbe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 3,5 eingestellt , wird. Die wässerige Phase wird abgetrennt, filtriert, duroh \

- 21 - j

109827/2215

Zugabe von Natriumbicarbonat bis pH 7,5 alkalisch gemacht und mit 200 ml Äther extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird die ätherische Phase mit einer Lösung von 9,5 g p-Toluolsulfonsäure in 250 ml Äther unter Kühlen und Rühren behandelt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Der Schmelzpunkt des rohen Produkts ist 139 bis 140⁰C.

(B) Butyl-6-(Ν,Ν-diäthylformamidino-N^f)-penieillanat-hydrochlorid

Butyl-6-aminopenioillanat wird aus 4,9 g des Tosylats gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 für das Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanattosylat freigesetzt und in 15 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform gelöst, 3,1 ml trockenes Triäthylamin werden zugegeben und die Lösung wird auf -30⁰C gekühlt^ Sine Lösung von 1,7 g Chlordiäthylformiminiumohlorid in 15 ml Chloroform wird unter Rühren langsam bei -20 bis. -30⁰C zugegeben. Im Verlauf einer 3/4 Stunde wird die Temperatur auf O⁰C erhöht. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird mit 200 ml Äther verrieben. Das gebildete Triäthylammoniumchlorid wird abfiltriert und das filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Waeser unter Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH von etwa 3,5 gelöst. Nach filtrieren mit "Dicalite" filterhilfe wird der pH durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf 7,5 gestellt. Die ölige Phase wird mit 200 ml Äther extrahiert, es wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand in 10 ml Isopropanol werden 1 ml trockener Chlorwasserstoff in Isopropanol (8,5n) unter Kühlen und Rühren gegeben. Durch Zugabe von 150 ml Äther wird das Hydrochlorid mit einem f = 126 bis 130⁰C ausgefällt. Nach Umkristallisieren aus Aceton/Äther und Isopropanol/Äther wird die Verbindung in analysenreiner form mit einem f = 140,5 bis 141⁰O, [a]£°: + 241° (o =1, 96 #Lgea C₂H₅OH), erhalten.

- 22 109822/2215

M/11325

B eispiel 8

Pivaloyloxymethyl-6- (Ν,Ν-dimethylf ormamidino-N^f )-penicillamin hydrochlorid

Eine lösung von 3,3 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenieillanat· und 1,2 g 1,1-Dimethoxytrimethylamin in 30 ml Äther wird "bei Raumtemperatur (1 Stunde) und dann bei 40⁰O) (5 Stunden) lang sam eingedampft. Der ölige Rückstand wird in verdünnter Chlorwasserstoffsäure (pH etwa 3) gelöst, es wird filtriert und das Piltrat wird mit Natriumbicarbonat (pH etwa 7,5) behandelt. Die freigesetzte Base wird in Äther aufgenommen, der Äther wird getrocknet und eingedampft.. Zu dem öligen Rückstand werden, gelöst in 10 ml Isopropanol, 0,36 ml troeke ner Chlorwasserstoff (8,5n) in Isopropanol und dann 100 ml Äther gegeben. Der Niederschlag hat einen P = 130 bis 144⁰C. Umkristallisieren aus Aceton/Äther erhöht den Schmelzpunkt auf 143 bis 146⁰C. Das IR-Spektrum ist mit dem einer authentischen Probe identisch.

Beispiel 9

Pivaloyloxymethyl-6- [ (hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methylenamino]-penicillanat

Zu einer Lösung von 3,3 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat und 1,7 ml Ν,Ν-Diisopropyläthylamin in 35 ml trockenem Chloroform werden bei O⁰C 2,5 g des gemäß der Arbeitsweise von Bredereck et al. (Chem. Ber. 101,. 41 (1968)) hergestellten JHr-Pormylhexamethylenimindimethylsulfatkomplexes gegeben. Nach 20 Stunden bei 0 bis 5⁰C wird die lösung eingedampft und der Rückstand wird aus Aceton/Wasser kristallisiert, wobei ein Produkt mit einem P = 115 bis 117⁰C erhalten wird. Das IR-Spektrum ist mit dem einer authentischen Probe identisch.

- 23 109827/2215

Beispiel 10

Pivaloyloxymethyl-6-[(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methylenaminoJ-penicillanat-hydrochlorid

36 g der freien Base werden in 165 ml Isopropanol unter Rühren und Eiskühlung suspendiert. Es werden 9,7 ml einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff (8,5n) in Isopropanol zugegeben. Aus der sich ergebenden Lösung kristallisiert das Hydrochlorid spontan aus. Es werden 350 ml Äther zugesetzt. Nach Filtrieren und Umkristallisieren aus Methanol/Diisopropyläther wird ein analysenreines Produkt mit einem F = 172 bis 173⁰C, [a]2°: + 219° (c =1, 0,1η HCl), erhalten.

Beispiel 11

Pivaloyloxymethyl-6-[(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methylenamino]-penicillanat-hydro j odid

Zu einer Lösung von 2,6 g des oben erwähnten Hydrochloride in 15 ml Wasser werden 0,8 g Natriumiodid in 5 ml Wasser gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol/Äther und Äthanol/Äther hat das analysenreine Produkt einen F = bis 154⁰C, O]²J⁰ : + 182° (c = 1, 96 #iges C₂H₅OH).

Beispiel 12

ß, ß,ß-Trichloräthyl-6-[(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methylenaminoj-penicillanat

(A) ß.ß.ß-Trichloräthyl-e-aminopenioillanat-hydroohlorid

Zu einer Lösung von 11,1 g Phosphorpentachlorid in 110 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform werden unter Rühren 12 ml Chinolin gegeben. Bei -20⁰C werden 14,8 g β,β,β-Trichlor-

- 24 -1098?? /*?? 1 S

äthylbenzylpenicillanat zugegeben. Es wird bei -15⁰C 20 Minuten lang weiter gerührt. Bei -4O⁰C werden 37 ml n-Propanol im Verlauf von 2 bis 3 Minuten zugegeben. Die Temperatur steigt auf -15⁰C und wird 15 Minuten lang dabei gehalten. Die Lösung wird auf eine Mischung von 330 ml Petroläther, 88 ml gesättigtem wässerigem Natriumchlorid und 16 ml Wasser gegossen, während gerührt und mit Eiswasser gekühlt wird. Die Mischung wird beimpft und 30 Minuten lang gerührt. Die wässerige Phase wird entfernt und der Niederschlag in der organischen Phase wird durch Filtrieren isoliert. Nach Waschen mit ein wenig Isopropanol und mit Äther hat die Verbindung einen [a]^° : + 153° (c = 1, 0,ln HCl). Die analysenreine Verbindung wird durch Freisetzen der freien Base mit Natriumbicarbonat und erneutes Ausfällen des Salzes mit Chlorwasserstoff in Isopropanol erhalten. Nach Umkristallisieren aus Ithanol/-Äther ergibt sich ι
(c = 1, 0,ln HCl).

Äther ergibt sich ein F = 153,5 bis 155,5⁰C, [α]ξ°: + 160°

(B) ß,ß,ß-Trichloräthyl-6-[(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methylenamino]-penicillanat

Eine Lösung von 1,0 g des in Beispiel 1 beschriebenen Amidchlorids in 15 ml reinem Chloroform wird langsam zu einer Lösung von 1,9 g des oben hergestellten rohen Esters und 2,2 ml Triäthylamin in 15 ml reinem Chloroform bei -20⁰C und unter Rühren gegeben. Die Temperatur wird im Verlauf von 45 Minuten auf O⁰C erhöht, wonach die Lösung im Vakuum eingedampft wird. Der Rückstand wird mit 100 ml Äther verrieben und der gebildete Feststoff wird abfiltriert» Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand wird mit 50 ml Wasser verrieben. Der Feststoff wird durch Filtrieren isoliert und aus Aceton/Wasser und Isopropanol/Wasser umkristallisiert, wobei sich ein analysenreines Produkt mit einem F = bis 101⁰C, [a]£° : + 214° (c = 1, 96 #iges C₂H₅OH), ergibt.

- 25 -

10987? /7? 1 5

M/11325

Beispiel 13

6-(N.N-Di-n-butylformamidino-N^f)-penioillansäurehydrat

Eine Lösung von 4,9 g N-(Dimethoxymethyl)-dibutylamin in 100 ml trockenem Äther wird langsam zu einer Lösung von 7,0 g Trimethylsilyl-6-aminopenicillanat in 500 ml Äther bei -30⁰G und unter Rühren gegeben. Die Temperatur wird im Verlauf von 1/2 Stunde auf O⁰O erhöht. Es werden 25 ml Wasser innerhalb von 10 Minuten zugegeben. Die wässerige Phase wird abgetrennt und die ätherische Phase wird mit 25 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten wässerigen Phasen werden gefriergetrocknet. Das so erhaltene feste Produkt wird mit 10 ml Wasser bei O⁰O verrieben, abfiltriert und an der Luft getrocknet. Es schmilzt unter Zersetzung bei 106⁰O und ist analysenrein, [a]£°j + 261° (o = 1, In HOl).

B e i s P i e 1 14

6-[(Hexahydro-lH-azepin-l-yl)-raethylenamino]-penieillansäurehydroohlorid-dihyflrat

Eine Lösung von 4,3 g Benzyl-6-[(hexahydro-lH-azepin-l~yl)-methylenaminoj-penicillanat-hydrochlorid in 70 ml Methanol wird mit 4,3 g Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (10 #ig) bei Raumtemperatur und unter 1 Atmosphäre Wasserstoff 21 Minuten lang hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Piltrat im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 28 ml 95 #igem Isopropanol gelöst. Nach Filtrieren mit "Dicalite" Filterhilfe und Waschen mit 15 ml Isopropanol werden 50 ml Diisopropyläther zugegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Diisopropyläther gewaschen und an der Luft getrocknet. Der Schmelzpunkt beträgt 87 bis 89⁰O (ZerB.), 2° + 238° (o"- 1, H₂O).

- 26 - ■

109827/2215

M/11325
BeisOJel 15

Pivaloyloxymethyl-6-[(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methylenaminoj-penicillanat

(A) Methyl .jodidkompl ex von N-Q)hioformylhexamethylenimin

Zu einer Lösung von 2,9 g N-Thioformylhexamethylenimin in 10 ml trockenem Äther werden unter Rühren und Kühlen 1,4 ml Methyljodid gegeben. Die gebildete Suspension wird 1/2 Stunde gerührt und filtriert. Der Niederschlag wird mit Äther gewaschen und in einen Exsikkator gebracht. Der Schmelzpunkt des rohen Produkts beträgt 120 bis 122⁰C,

(B) Pivaloyloxymethyl-6-[(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methylenamino]-penicillanat

Zu einer eiskalten Lösung von 3,3 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat und 1,7 ml Ν,Ν-Diisopropyläthylamin in 35 ml reinem Chloroform werden 2,9 g des oben hergestellten Jodids gegeben. Nach 20 Stunden bei 0 bis 5⁰C wird die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird aus "Aceton/Wasser kristallisiert, wobei sich ein Produkt mit einem 1 = 119 bis 120⁰C ergibt. Das IR-Spektrum ist mit dem einer authentischen Probe identisch.

Beispiel 16 bis 47

Gemäß den Arbeitsweisen der vorstehenden Beispiele werden die in Tabelle I angegebenen Verbindungen gemäß der folgenden allgemeinen Formel V erhalten:

BX

- 27 -1 0987? /??15

M/11325

a Id e 1 1 e

Beispiel
Nr.

HX

16 Ithyl

17 Propyl

18 Äthyl

19 Isopropyl

20 Allyl

21 Methyl

22 Äthyl

23 Methyl

24 Methyl

25 Äthyl

26 Methyl

27 Methyl

28 Methyl

29 Methyl

30 Äthyl

31 Methyl

32 Methyl

33 n-Heptyl

34 Methyl

35 Methyl

Äthyl Propyl Isopropyl Isopropyl

Allyl n-Butyl tert.-Butyl Cyclopentyl Cyclohexyl Cyclohexyl Cycloheptyl Cyclohexylmethyl

Benzyl

p-Chlorbenzyl 2-Chloräthyl Phenyl Bornyl n-Heptyl Methyl Methyl Pivaloyloxyniethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxyme thoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxyme thoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxyme thoxy Pivaloyloxyme thoxy Pivaloyloxyme thoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Benzoyloxymethoxy
Penacyloxy

.HNO HNO HCl HNO HCl

HNO₃ HCl

HCl (COOH)₂

HCl (COOH)₂

R₁R₂N-

HX

36 Pyrrolidyl-1

37 Piperidyl-1

38 2-Methylpiperidyl-l

39 3-Methylpiperidyl-l

40 4-Methylpiperidyl-l

41 2,6-Dimethylpiperidyl-l

42 Hexahydro-lH-azepin-1-yl

43 Hexahydro-lH-azepin-1-yl

44 Hexahydro-l(2H)-azocinnyl

45 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl-2

46 4-Methylpiperazinyl-l

47 Morpholinyl-4

- 28 -

109827/7215 Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxyme thoxy Pivalοyloxyme thoxy Pivaloyloxyme thoxy Pivaloyloxyme thoxy

Benzyloxy
Cyanomethoxy
Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy

HNO.

HNO.

HCl HCl

Pivaloyloxymethoxy (HNO,)« Pivaloyloxymethoxy HNO-

In der nachfolgenden Tabelle II sind die physikalischen Konstanten der Verbindungen der Tabelle I und die Reaktionsbedingungen angegeben.

- 29 109822/2215

Tabelle

II

Amidhalogenidherstellung

Bei- Halogenierungs- Lösungsspiel iDittel mittel

16	(COCl)2
17	(COCl)2
18	(COCl)2
19	(COCl)2
20	COCl2
21	(COCl)2
22	(COGl)2
23	(COCl)2
24	(COCl)2
25	(COCl)2
26	(COCl)2

Reaktions zeit in Stunden

•umkristallisiert aus

τ? °n
Jj, ο

Rotation [

in Äthanol
(96 %)

Äther Äther Äther Äther

Toluol

Äther Äther

Äther Äther Äther Äther

1 2 1 2

2 16

20 5

17 3 bis 4

Aceton/Äther 145 bis 145»5
Aceton/Äther 121 bis 122

Aceton/Äther
Methanol/Äther

Äthanol/Äther

Äthylacetat/-Äther

Isopropanol-Äther

Cyclohexan
Äthanol/Wasser
Äthanol/Wasser
Petroläther

140,5

158,3 bis
158,4

131 bis
131,5

124 bis 125

163,5 bis
164,5

87 bis 88
73,5. bis 74
73,5 bis 74
97 bis 99

+ 202 + 196 + 198 + 177

+ 205

+ 188 + 195

+ 219

+ 202

+ 211

. + 201

cn cn cn co

Tabelle II (Fortse-

	lalogenierungi mittel	3- Lösungs mittel	Re ak- tions- ait in Stunden	urakristalli- siert aus	Rotation [α	+ 216	-|20 ίο Jj) VJl	α Oi oi
	(COCl)2	Äther	3,5	Äthanol/Was s e r	P, 0C <9β	+ 213		cd
	(COCl)2	Äther	2	Aeeton/Wasser	75 bis 76	+ 183
Amidhalogenidhersteilung	(COCl)2	Äther	16	Me thanol/Äther	102 bis 104	+ 183
Bei- I spiel Hr.	(COCl)2	Äther	2	Äthanol/Äther	163,5	,+ 161
27	COCl2	Toluol	19	Aeeton/Wasser	120	+ 155
28	(COCl)2	Äther	0,5	Methanol/Äther	87,5 bis 88,5	+ 155
29	(COCl)2	Äther	0,5	Aeeton/Wasser	191 bis 191,5	+ 209
30	(COCl)2	Äther	0,5	Äthanol/Äther	80 bis 84	+ 201
31	(COCl)2	Äther	0,33	Äthanol/Äther	158 bis 160	+ 182
32	(COCl)2	Äther	17,5	Äthanol/Äther	127 bis 128	+ 206 + 172
33	(COCl)2 (COCl)2	Äther Äther	20 20	Isopropanol/- Wasser Aceton/Äther	116,5 bis 117	+ 209
34	(COCl)2	Äther	20	Petroläther	102 bis 103 156,5 bis 157
35					70 bis 71
36
37 38
39

lab ell e II (Fortsetzung)

Amidhalogenidhers teilung

Bei- Halogenierungs- Lösungseplel mittel mittel Fr.

O	ι	40	(COCl)2
CO 00	(V) ι	41	(COCl)2
IN»		42	(COCl)2
Uli		43	(COCl)2
«η		44	(COCl)2
		45	(COCl)2
	46	COCl2
	47	(COCl)0

Reak- umkristallitionssiert aus zeit in Stunden

I, ⁰C

Eotation [o]|° in Äthanol (96

lther ,

Äther

Äther

Äther

Äther Äther Toluol Äther

20 20 3,5

3,5

16

16,5. 2

19 Aceton/Wasser 96,5 Ms 97,5
AcetonZWasser 91 "bis 93

ÄthanolZAcetonZ- 177,5 Ms 178
Äther

AcetonitrilZ-Äther

Cyclohexan Cyclohexan Me thanol/Äther Me thanolZÄther 163,5 Ms 164

125,5

Ms 113
156,5 Ms 157

148,5

+ 218 + 205 + 226

+ 237

+ 222 + 210 + 136 + 167

M/11325

Beispiel 48

6-[(Hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methylenamino]-penicillansäuredihydrat

(A) l-Hexamethyleniminooarboxaldehyd-dimethylaoetal

Die genannte Verbindung wird aus dem N-3?ormylhexamethylenimindimethylsulfatkomplex durch Umsetzung mit Natriummethylat gemäß der Arbeitsweise von Bredereck et al. (Chem. Ber. 101, 41 (1968)) hergestellt. Der Siedepunkt "beträgt "bei 12 mm Hg 83 Ms 84⁰O.

(B) 6-[(Hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino]-penicillansäure-dihydrat

Eine Lösung von 4,1 g des oben erwähnten Säureamidacetals in 100 ml trockenem Ä'ther wird langsam zu einer lösung von 6,8 g Irimethylsilyl-6-aminopenicillanat in 500 ml A'ther bei -30⁰O und unter Rühren gegeben. Die Temperatur wird innerhalb einer halben Stunde auf 0° erhöht. Es werden 300 ml Wasser zugesetzt. Es wird 10 Minuten weiter gerührt, wonach die wässerige Phase abgetrennt, mit Äther extrahiert und gefriergetrocknet wird. Das feste Produkt wird aus Methanol/Aceton kristallisiert. Es schmilzt unter Zersetzung bei 135 bis 142⁰O.

Beispiel 49

6-[(Hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methylenamino]-penicillansäure

16,7 g Benzyl-6-j|lexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino]-penicillanat-hydrochlorid werden in 550 ml Äthylaoetat unter fortgesetztem Rühren und Kühlen in einem Eisbad suspendiert. Eine Lösung von 14,3 g Uatriumbioarbonat in 400 ml Wasser wird zugegeben^ Die organische Phase wird abgetrennt und mit 350 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und dann :

- 33 - " i

109B22/221S

M/11325

im Vakuum eingedampft.

Der ölige Rückstand wird in 150 ml Methanol gelöst und mit 11,4 g Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (10 #Lg) bei Raumtemperatur und unter 1 Atmosphäre Wasserstoff hydriert, bis die Wasserstoffabsorption aufhört (etwa 15 Minuten). Der Katalysator wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Piltrat wird im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus 15 ml Methanol/190 ml Aceton kristallisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit 2 χ 10 ml Aceton gewaschen und in einem Vakuumexsikkator getrocknet. Der Schmelzpunkt beträgt 156⁰O (Zers.). [o]2^ö : + 285° (c = 1, 0,ln HCl).

Beispiel 50

Acetoxymethyl-6-(N,N-dimethylformamidino-N¹)-penicillanathydrοohlorid .

Acetoxymethyl-o-aminopenicillanat wird aus 5,1 g des p-Toluolsulfonats gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise freigesetzt und in 30 ml trockenem Chloroform gelöst. 2,8 ml trockenes Eriäthylamin werden zugegeben und die lösung wird auf -40⁰C gekühlt. Eine Lösung von 1,3 g Chlordimethylformiminiumchlorid in 15 ml trockenem Chloroform wird unter Ruhren bei -20⁰C langsam zugegeben. Im Verlauf einer 3/4 Stunde wird die Temperatur auf O⁰C steigen gelassen. Die lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird mit 200 ml Äther verrieben. Nach Filtrieren werden 1,0 ml einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Isopropanol (8n) bei 0 C unter Rühren zugegeben. Is wird ein amorphes Produkt erhalten^

- 34 -109822/2215 '

M/11325

NMR-Spektrum (10 $ Gewicht/Volumen 03X31,)

C(2)(CH3)2	3	H	S	bei	1,54
	3	H	S	bei	1,74
0000H,	3	H	S	bei	2,13
N(0H5)2	6	H	breit s	bei	3,45
C(3)H	1	H	S	bei	4,58
C(5)H+C(6)H	2	H	S	bei	5,65
OCH2O	2	H	ABq	bei	5,83 (J=5,5)
N-GH=N	1	H	breite	bei	8,13

Linie

In diesem und den folgenden Beispielen sind die chemischen Verschiebungen als ppm in &-Werten mit TMS (0 ppm) als internem Standard angegeben. Die Kopplungskonstanten (J) sind in cps angegeben.

Beispiel 51

Pivaloyloxymethyl-6-(N-äthyl-N-ß-äthoxyäthylformamidino-N·)-penicillanat

(A) N-Äthyl-N-ß-äthoxyäthylformamid wird aus dem Amin durch Umsetzung mit Chloral hergestellt. Der Siedepunkt beträgt bei 11 mm Hg 102 bis 104⁰C

(B) Chlor-(äthyl-ß-äthoxyäthyl)-formiminiumchlorid

3,4 ml Oxalylchlorid werden, gelöst in 20 nl trockenem Äther, bei O⁰C unter Rühren langsam zu einer Lösung von 5,8 g N-Äthyl-N-ß-äthoxyäthylformamid in 60 ml trockenem Äther gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Äther von dem öligen Amidchlorid abdekantiert, das zweimal mit Aber verrieben und in einem Exsikkator gelagert wird.

- 55 -

109827/2215

M/11325

(C) Pivaloyloxymethyl-6-(N-äthyl-N-ß-äthoxyäthylformamidino-N' )-penioillanat

5 g des rohen Amidchlorids werden in 30 ml trockenem Chloroform gelöst und tropfenweise bei -30 "bis-4O⁰C unter Rühren zu einer lösung von 6,6 g Pivaloyloxymethyl-ö-aininopenicillanat und 7 ml Triäthylamin in 30 ml trockenem Chloroform gegeben· Die Temperatur wird innerhalb einer 3/4 Stunde auf O⁰C erhöht. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird mit 400 ml Äther behandelt. Nach dem Abfiltrieren des Triäthylaminhydrochlorids wird das Piltrat im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 350 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure bei einem pH von etwa 3 gelöst. Nach Filtrieren mit "Dicalite" Filterhilfe (Diatomeenerde) wird das FiItrat mit Natriumbicarbonat bis zu einem pH von etwa 7,5 alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen wird der Äther im Vakuum entfernt, wobei ein öl zurückbleibt, das nicht kristallisiert werden kann.

NMR-Spektrum (10 f> Gewicht/Volumen CDCl,,) :

N-CH2-CH3	*	°(3)Η	3	H	t	bei	1,13	(J=6,5)
	-CH2-N-CH2- )	°(6)Η	3	H	t	bei	1,17	(J=6,5)
C^ ι CTT I	OCH2	°(5)Η	9	H	S	bei	1,20
C(2)(CH3)2	OCH2O	3	H	S	bei	1,49
N-CH=N	3	H	S	bei	1,65
6	H	m	bei	3,1	bis 3,7
1	H	B	bei	4,38
1	H	dd	bei	5,04	(J=4,O, J=I)
1	H	d	bei	5,47	(J=4,O)
2	H	ABq	bei	( 5,75 ( 5,88	(J=5,5) (J=5,5)
1	H	d	bei	7,60	(J=D

* überlappende Banden

- 36 -

109822/2215

M/11325 *

Beispiel 52

Pival oyl oxyme thyl-6- (N-butyl-ß-cyanoäthylf ormainidlno-N^f )-penicillanat

(A) N-Butvl-ß-formamldopropionitril

Die vorstehend genannte Verbindung wird durch Formylierung von ß-N-Butylaminopropionitril mit Chloral hergestellte Der Siedepunkt beträgt bei 0,4 mm Hg 114 bis 115⁰O.

(B) Chlor-(butvl-ß-oyanoäthvl)-formiminiumchlorid

1,7 ml Oxalylchlorid, gelöst in 10 ml trockenem Äther, werden langsam zu einer Lösung von 3,1 g N-Butyl-ß-formamidopropioniträ. in 30 ml trockenem Ither bei O⁰G und unter Rühren gegeben. Hach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Äther von dem öligen Amidchlorid abdekantiert. Das rohe Amidchlorid wird zweimal mit frischem Äther behandelt und in einem Exsikkator aufbewahrt.

(C) Pivaloyloxymethyl-6-(N-butyl-N-ß-cyanoäthylformamidino-IT' )-penicillanat

Eine Lösung von 2,3 g des rohen Amidchlorids in 15 ml trockenem Chloroform wird tropfenweise bei -20 bis -30⁰O unter Rühren zu einer Lösung von 3,3 g Pival oyloxymethyl-6-aminopenicillanat und 3,1 ml Triäthylamin in trockenem Chloroform gegeben. Die Temperatur wird 1/2 Stunde lang bei -20⁰C gehalten und dann im Verlauf einer 1/4 Stunde auf O⁰C erhöht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit 200 ml Äther verrieben. Das Iriäthylammoniumchlorid wird abfiltriert und das Piltrat wird im Vakuum auf ein Volumen von 50 ml konzentriert und mit 75 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure (pH ungefähr 3) extrahiert. Die wässerige Phase wird mit "Dicalite" filtriert und bis zu einem pH von etwa 7,5 alkalisch gemacht. Das ölige Produkt wird mit Äther extrahiert. Die äthe-

- 37 -109827/721S

Μ/11325

rlaehe Phase wird getrocknet und Im Vakuum eingedampft} wobei ein öl zurückbleibt, das nicht kristallisiert.

NMR-Spektrum (10 $> Gewicht/Volumen CDCl,) :

CH₃OH₂CH₂CH₂N 3 H t bei 0,94 (J=6) C(CH₃)₃ 9 H s bei 1,23

^C(2)^^GH3⁾2 ^{5 H s bei 1>51}

3 H s bei 1,65

CH₃CH₂CH₂OH₂N 4 H m bei 1,20 bis 1,60

CH₂CN 2 H t bei 2,79 (J=6,5)

CH₂NCH₂ 4 H m bei 3,10 bis 3,70

. IH β bei 4,41

₆^ IH dd bei 5,03 (J=4, J-

CzcnH IH d bei 5,50 (J=4)

[ d 5,77 (J=6,0)]

OCH₂O 2 H ABq r d 5,90 (J=6,0)-j

N-CH=N IHd bei 7,62 (J=I)

Beispiel 55

Pi valoyloxymethyl-6-(N-methyl-N-carbome thoxyme thylformamidino-NO-penioillanat ■

(A) Chlor-(methyl-carbomethoxymethyl)-formiminiumohlorid

3,0 g Phosgen in 16 ml trockenem Benzol werden langsam bei O⁰C unter Rühren zu einer lösung von 2,0 g Methyl-N-formyl-N-methylglycinat in 15 ml trockenem Benzol gegeben. Sie Reaktionsini schung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird zweimal mit Äther verrieben und in einem Exsikkator aufbewahrt.

- 38 -

109827/2215

C Γ

•)31

M/11325

(B) Pivaloyloxymethyl-6-(N~methyl-N-carbomethoxymethylf oirmamidino-N*)-penicillanat

"Sine Lösung von 2,4 g des rohen Amidchlorids in 15 ml trockenem Chloroform wird bei -20 bis -3O⁰C unter Rühren langsam zu einer Lösung von 3,3 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat- und 3,4 ml Triäthylamin in 15 ml trockenem Chloroform gegeben. Die Temperatur wird im Verlauf einer 3/4 Stunde auf O⁰C erhöht und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 200 ml Äther behandelt. Der Niederschlag wird abfiltriert und das PiItrat wird im Vakuum auf ein Volumen von 50 ml konzentriert.Diese Lösung wird mit 75 ml (pH etwa 3) verdünnter Chlorwaseerstoffsäure extrahiert und die wässerige Phase wird mit "Dicalite" filtriert. Durch Zugabe von Natriumbicarbonat bis zu einem pH von etwa 7,5 wird ein Öl gebildet, das in Äther aufgenommen wird. Die ätherische Phase wird getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl zurückbleibt_t das nicht kristallisiert.

NMR-Spektrum (10 # Gewi ent/Vo3-umen CDCl-,) :

C(CH₃)

0₍₂₎(CH₃)₂

N-CH₃ OCH₃ NCH₂CO C₍₃₎H °(6)^H

IH d

OCH₂O 2 H ABq

N-CH=N IH d

9	H	S
3	H	S
3	H	S
3	H	S
3	H	S
2	H	ABq
1	H	S
1	H	dd

bei	1,23	(J=4,4, J=I)
bei	1,50	(J=4,4)
bei	1,65	(J=5,5) (J=5,5)
bei	2,97	(J=D
bei	3,73
bei	4,00
bei	4,38
bei	5,08
bei	5,47
[d [d	5,77 5,89
bei	7,67

- 39 -

109827/27-15

HO

Μ/11325

Beispiel 54

Pivaloyloxyme thyl-6-(N-me thyl-N-carbamylmethylf ormamidino-N* )-penioillanat

Zu einer eiskalten Lösung von 6,6 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat und 5,6 ml Triäthylamin in 70 ml trockenem Chloroform werden 2,3 g 1,1-Dichlordimethyläther unter Rühren gegeben. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und dann auf O⁰C abgekühlt» Es werden 1,8 g Sarcosinamid zugegeben. Die Reaktionsmisohung wird 48 Stunden lang bei O C gehalten, wonach daB Lösungsmittel im Vakuum entfernt wird. Der Rückstand wird zwischen 75 ml Äther und 75 ml (pH etwa 3) verdünnter Chlorwasserstoffsäure verteilt. Die wässerige Phase wird abgetrennt und mit 25 ml Äther extrahiert und dann mit Natriumbioarbonat bis zu einem pH von etwa 7,5 alkalisch gemacht. Das ölige Produkt wird in Äther aufgenommen, der getrocknet und im Vakuum eingedampft wird. Der Rückstand kristallisiert nicht.

NMR-Spektrum (10 # Gewioht/Volumen CDCl*) S

)₃ 9 H s bei 1,22

C/₂%(CH₃)₂ 3 H s bei 1,51

3 H s bei 1,65

NCH₃ 3 H s bei 2,99

NCH₂CO 2 H es bei 3,92

C(₃)H IH β bei 4,43

C/^-nH IH dd bei 5,05 (J=4,l, ^Kü) J=I)

C(₅₎H IH d bei 5,52 (J=4,l)

[1 H 5,88 (J=5,5)]

OCH₂O rl H ABq 5,78 (j=5,

N-CH=N IH d bei 7,66

- 40 109877/7715

M/11325
Beispiel 55

Pivaloyloxymethyl-6-(N-äthyl-N-ß-hydroxyäthylformamidino-N^!)-penicillanat

6,6 g Pivaloyloxymethyl-o-aminopenicillanat werden mit 1,1-Dichlordimethyläther und Triäthylamin wie in Beispiel 54 behandelt. Zu der eiskalten Lösung werden 1,8 g 2-Äthylaminoäthanol gegeben. Nach 48 Stunden bei O⁰C wird die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird mit 25 ml Aceton verrieben. Triäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 75 ml Äther und 75 ml (pH etwa 2,5) verdünnter Chlorwasserstoffsäure verteilt. Die wässerige Phase wird abgetrennt und bis zu einem pH von etwa 7,5 alkalisch gemacht. Das ölige Reaktionsprodukt wird in Äther aufgenommen. Trocknen und Eindampfen im Vakuum ergibt ein öl, das nicht kristallisiert.

NMR-Spektrum (10 $> Gewicht/Volumen CDCl₃) :

CH₃CH₂N 3 H t bei 1,17 (J*f)

C(CH₃)₃ 9 H s bei 1,22

C/₂)(CH₃)₂ 3 H s bei 1,49

3 H s bei 1,65

*CH₃CH₂N 2 H q bei 3,28 (J=7)

^N-CHp-CHpOH 2 H m bei 3,5

(L

*N-CH₂-CH₂0H 2 H m bei 3,7

* teilweise überlappt durch andere Banden

C/₃>H IH s bei 4,43

C/₆nH IH dd bei 4,98 (J=4,l, J^ 0,8)

C(₅₎H IH d bei 5,49 (J=4,l)

[IH d 5,77 (J=5,L,

OCH₂O j- 1 H ABq d 5,88 (J=5,5l

N-CH=N IH d bei 7,67 (J** 0,8)

- 41 109827/2215

M/11325

Beispiel 56

Piväbyloxymethyl-e-iN-methyl-N-carbätlioxyinetliylformainidino-N¹ )■» penioillanat

6,6 g Pivaloyloxymethyl-ö-aminopenicillanat werden mit 1,1-Dichlordimethyläther und !Eriäthylamin behandelt, wie in Beispiel 54 beschrieben. 2,3 g Äthyl-N-methylglycinat werden zu der eiskalten Lösung gegeben, Die Reaktionsmischung wird 48 Stunden lang in einem Eisschrank gehalten und dann wie in Beispiel 55 aufgearbeitet. Das Produkt ist ein öl, das nioht kristallisiert.

NMR-Spektrum (10 $> Gewicht/Volumen ODCl,) : ;

C(CH3J3	9	H	S	bei	1,22	[F ■-:
OCH2CH3	3	H	t	bei	1,28
C(2)(CH3)2	3 3	H H	S S	bei bei	1,51 1,66	-· ■ ■
T|Trt TT	3	H	S	bei	2,98	(J=7)
NCH2CO	2	H	ABq	bei	4,01
OCH2CH3	2	H	q	bei	4,23	J=If'
C(3)H	1	H	B	bei	4,39	<J=4,2)
°(6)H	1	H	dd	bei	5,12	(J=5l8) -j
0(5)H	1	H	d	bei	5,48	(W)
OCH2O	[ 1 L1	H H	ABq	d d	5,78 5,87
N-CH=N	1	H	d	bei	7,69	txyl-N-furfurylf ormamidino-Nf)-pe-
Beispiel	57
Pivaloyloxymethy nioillanat	1-6-1	[N-metl

Folgt man der Arbeitsweise von Beispiel 55 und ersetzt 2-lthylaminoäthanol duroh 2,3 ml N-Methylfurfurylamin, so

- 42 109822/2215 '

M/11325

wird ein öl erhalten, das nicht kristallisiert. NMR-Spektrum (10 # Gewicht/Volumen CI)Cl-) :

C(CH,)a	9	H	S	hei	1,22
C(2)(CH3)2	3	H	S	hei	1,51
	3	H	S	hei	1,66
NCH3	3	H	S	hei	2,84

-N 2 H hs hei 4,35

Cz₃)H IH s hei 4,40

C(₆nH IH dd hei 5,10 (J=4,5, J=I)

C/₅%H IH d hei 5,48 (J=4,5)

[IH d 5,77 (J=5) ]

₂u j-lH ABg d 5,81 (J=5)

OCH₂O _r 1 H ABg d 5,81

H H

2 H m hei 6,2 his 6,4

XJ

IH m hei 7,3 his 7,4

N-CH=N IH d hei 7,69 (J=I)

Beispiel 58

Pivaloyloxymethyl-6-[(4 *-dimethylcarhamylpiperazinyl-l^f)-methylenamino]-penicillanat

Folgt man der Arbeitsweise von Beispiel 55 und ersetzt das
2-Äthylaminoäthanol durch 3,1 g l-Dimethylcarhamylpiperazin, so wird ein amorpher Feststoff erhalten, der nicht kristallisiert werden kann.

- 43 -

M/11325

NMR-Spektrum (lO % Gewicht/Volumen CDCl₅) :

₃₃ C₍₂₎(CH₃)

9	H	S	bei	1,22	bis 3,6
3	H	B	bei	1,51
3	H	S	bei	1,66	(J=4,5, J=I)
6	H	8	bei	2,85	(J=4,5)
8	H	Π3	bei	3,0	(J=6) ]
1	H	S	bei	4,38	(J=6) ]
1	H	dd	bei	5,07	(J=D
1	H	d	bei	5,48
[ 1	H	d	bei	5,77
I1	H	ABQ d	bei	5,90
1	H	d	bei	7,63

NCH₂

°(3)^H °(6)^H C₍₅₎H

} OCH₂O

N-CH=N

Beispiel 59

Herstellung von Tabletten, die Pivaloyloxymethyl-6-[(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methylenamino j-penicillanat-hydrochlorid enthalten

Bestandteile g

Pivaloyloxymethyl-6-[(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methylenamino]-penicillanat-hydrochlorid 350

P Polyvinylpyrrolidon 10

Maisstärke 40

Magnesiumstearat 4

Der Pivaloyloxymethylester wird duroh ein Sieb mit 1,0 mm Masohenöffnungen gesiebt. Danach wird das Pulver mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in 150 ml eines Lösungsmittels benetzt, das aus 1 Teil Äthanol (96 #ig) und 19 Teilen Aceton besteht. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 1,0 mm Maschenöffnungen geleitet und dann bei 30⁰C auf Blechen oder unter Verwendung einer anderen zweckmäßigen Trocknungsanlage getrocknet, beispielsweise einem "Fließbett"-Trocknungsschrank.

- 44 -

1098??/??15

M/11325

Wenn das Lösungsmittel verdampft ist, werden die Granula durch ein Sieb mit 0,7 mm Maschenöffnungen gesiebt und schließlich mit der Maisstärke und dem Magnesiumstearat gemischt.

Das Granulat wird unter Verwendung von Stempeln und Formen mit 12 mm Durchmesser zu Tabletten mit 0,40 g Gewicht verpreßt, wobei 1000 Tabletten erhalten werden, die jeweils 0,35 g des Pivaloyloxymethylesters enthalten,

Beispiel 60 Pharmazeutisches Präparat zur Injektion

In eine sterile Ampulle wird eine Einzeldosis von 250 mg sterilisierter 6-[(Hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methylenaminoJ-penicillansäure eingebracht. Zur Verabreichung durch Injektion wird die Verbindung in 5 ml sterilem Wasser gelöst.

109822/2215

Claims (1)

1. M/11325

   PATENTANSPRÜCHE

   1. Neue Amidinopenicillansäurederivate der allgemeinen Formel I

   N-CH=N. f f

   I I I

   ⁷ (D

   O=C N CH

   worin R₁ und R₂ einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen mono- oder Mcyclisohen Arylrest, einen Aralkylrest, einen Cycloalkylrest, einen Cyoloalkylalkylrest, einen heterocyclischen Rest oder einen heterocyclisch substituierten Alkylrest, wobei R-, und R« zusammen mit dem Stickstoffatom ein Ringsystem darstellen können, und R, eine Hydroxylgruppe oder eine substituierte Hydroxylgruppe bedeuten, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

   2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R^ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten heterocyclischen Ring mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, der gegebenenfalls durch eine niedere Alkylgruppe substituiert ist, und R, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkanoyloxymethoxygruppe darstellt.

   3· Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R-, und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pentarnethyien-, Hexamethylen- oder Heptamethylenrest und R, eine Hydroxylgruppe

   - 46 109822/2215

   M/11325

   205 ,531

   oder eine Alkanoyloxymethoxygruppe mit 3 "bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten.

   4. 6-[(Hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino]-penicillansäure und deren Pivaloyloxymethylester.

   5. e-CCPiperidyl-lJ-methylenaminoJ-penicillansäure und deren Pivaloyloxymethylester.

   6. 6-[(Hexahydro-l(2H)-azocinnyl)-methylenamino]-penicillansäure und deren Pivaloyloxymethylester.

   7. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R-, und R₂ einen Alkyl- oder Cycloalkylrest und R~ eine Hydroxylgruppe bedeuten, und Ester davon.

   8. 6-(N-Äthyl-N-isopropylformamidino-N^f)-penicillansäure und deren Pivaloyloxymethylester.

   9. e-CN-Methyl-N-Gyclopentyirormeinidino-H* )-penicillansäure und deren Pivaloyloxymethyiester«

   10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein reaktionsfähiges Derivat eines Amids oder eines Thioamids der allgemeinen Formel II

   K - OH = Ec (II)

   R₂

   worin R₁ und R₂ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R,- Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, mit einem 6-Aminopenicillansäurederlvat der allgemeinen Formel III

   - 47 -10987^/2715

   i ^: . . „ £0,55531

   M/11325

   (IH)

   O=O JT-- OH

   worin COOR. eine Estergruppe bedeutet, oder alt einem allylester der 6-Aminopenicillansäure umsetzt und anschließend gewUnschtenf alls den Ester zu der freien Säure spaltet*

   11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, daduroh gekennzeichnet, daß man ein AmIn HKR.feg» worin R₁ und R₂ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem reaktionsfähigen Derivat eines 6-Foreamldopeniolllansäureeeters umsetzt.

   12. Verfahren ^, Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, daduroh geke^izc' 'inet, daß man el^e Verbindung der allgemeinen Formel III von Anspruch IC in Gegenwart einer tertiären organischen Base mit einem 1,1-DdLhalogendlmethyläther umsetzt und anschließend dae gebildete Bwieohtttprodukt** mit einem Amin HBR₁R₂, worin R₁ und Rg Ale in AnaprttOfc 1 an« gegebenen Bedeutungen beeiteen, umsetzt·

   13· Pharmazeutisohes Präparat In Doeierungeelftheitafom zur oralen, enteralen oder parenteralen Behandlung von an Infektionskrankheiten leitenden Patienten, dadurch fekeitn-. Belohnet, daß sie als aktiven Bestandteil eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen atoxlsohen, pharmazeutieaii verträglichen !Dräger enthält, wobei die Menge der Verbindung ge* maß Anspruch 1 0,05 his 0,5 g beträgt.

   j 14· Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 13, daduroh j gekennzeichnet, daß es 6-[(Heiahydrp-lH-meepin-.l-yl)«meth7len-

   .f¹ "'- 48«-

   1p9eiMll«»e«^f ■ "badoriginal

   .. _u 2.05.5511

   M/11325

   amino]-peniclllansäure enthält·

   15· . Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß es Pivaloyloxymethyl-6-[(hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino]-penioillanat-hydrochlorid enthält.

   16. Präparat gemäß Anspruch 13 und 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosierungseinheit in form einer Tablette oder einer Pille vorliegt.

   17· Präparat gemäß Anspruch 13 und 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosierungseinheit in form einer Kapsel vorliegt.

   18« Pharmazeutisches Präparat zur oralen Behandlung, enthaltend 10 bis 50 mg der leicht hydrolysierbaren Ester der Verbindungen gemäß Anspruoh 1 pro ml Träger.

   19· Injizierbares Präparat gemäß Anspruch 13 in Dosierungseinheit sform, enthaltend 50 bis 500 mg der Säuren gemäß Anspruoh 1 in einem sterilen wässerigen Medium.

   20· Injizierbares Präparat in Dosierungseinheitsform, enthaltend 50 bis 500 mg der Verbindung gemäß Anspruch 14 gelöst in sterilem wässerigem Medium.

   308/Hp.

   - 49 -

   109822/2215