AT310355B - Verfahren zur Herstellung von neuen Aminopenicillinsäurederivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Aminopenicillinsäurederivaten

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AT310355B
AT310355B AT883271A AT883271A AT310355B AT 310355 B AT310355 B AT 310355B AT 883271 A AT883271 A AT 883271A AT 883271 A AT883271 A AT 883271A AT 310355 B AT310355 B AT 310355B
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminopenicillansäurederivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der R 1 und   R 2   gleiche oder verschiedene Substituenten bedeuten und jeweils eine aliphatische Kohlenwasserstoffpumpe, eine mono-oder bicyclische Arylgruppe, eine Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Alkylgruppe, eine heterocyclische Gruppe oder eine heterocyclisch substituierte Alkylgruppe darstellen oder   R 1   und R zusammen mit dem Stickstoffatom ein Ringsystem bilden, und Rs eine Hydroxylgruppe oder substituierte Hydroxylgruppe OR4 bedeutet,   inderReineAlkyl-,   Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-Alkylgruppe, eine Alkylgruppe, die durch Halogen, eine Alkoxy-, Alkanoyl-, Aroyl-, Cyan- oder eine Carbalkoxygruppe substituiert ist, darstellt oder für eine Acyloxymethylgruppe steht,

   deren Acylrest eine aliphatische, alicyclische, aromatische, araliphatische oder heterocyclische Acylgruppe ist, sowie von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen. 



   Insbesondere stellen R, und R2 eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, in der die Kohlenstoffkette gerade oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein kann, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Hexyl, Dodecyl, Allyl, Butenyl, Pentenyl oder Propargyl ; eine monooder bicyclische Arylgruppe,   z. B.   eine Phenyl- oder Naphthylgruppe ; eine Aralkylgruppe, wie eine monooder bicyclische Aralkylgruppe, z. B. Benzyl, Phenyläthyl,   l-oder 2-Naphthylmethyl ; eine Cycloalkyl- oder   Cycloalkyl-alkylgruppe, in der die Cycloalkylgruppe 3 bis 10 Ringglieder aufweisen und gesättigt sein oder eine oder zwei Doppelbindungen haben kann, z. B.

   Cyclopentyl, Cyclohexyl, 1-Adamantyl, l-Bicyclo (2, 2, 2)octyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentenyläthyl, Cyclohexenylmethyl usw. ; eine heterocyclische Gruppe oder eine heterocyclisch substituierte Alkylgruppe, in der der heterocyclische Teil mehr oder weniger hydriert sein und 5 bis 10 Ringatome aufweisen und Sauerstoff-, Schwefel-oder Stickstoffatome enthalten kann, wie Pyridyl, Pyrazinyl,   Pyrimidyl, Pyrrolidyl, Piperidyl, Mor-   pholinyl, Thiazinyl, Furyl, Thienyl, Chinolyl, wobei bei allen diesen Verbindungen die Heteroatome in irgendeiner der verfügbaren Positionen angeordnet sein können, dar.

   Wenn   R   und   R2   zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest bilden, dann hat dieser insbesondere 5 bis 10 Ringatome und gewünschtenfalls auch andere Heteroatome, wie S, 0 und N, im Ring, wobei mehr oder weniger hydrierte Ringsysteme, wie Piperidyl, Morpholinyl,   Hexahydro-1H-azepin-l-yl   oder   Hexahydro-l (2H)-azocinnyl,   vorliegen können. Die Reste   Rl und R2 können   ferner durch Halogenatome, eine Alkyl-, Hydroxyl-, Alkoxy-,   A1ky1thio-,   Acyl-, Carboy-, Carbalkoxy-, Carbamyl-, Carbamido-, Cyan- oder Sulfonylgruppe, eine Amino- oder substituierte Aminogruppe substituiert sein. 



   Wenn   R s   eine Hydroxylgruppe oder substituierte Hydroxylgruppe OR, bedeutet, kann es insbesondere von Methyl, Äthyl, Phenyl, Benzyl,   B,   ss,   ss-Trichloräthyl,   Methoxymethyl, Acetonyl, Phenacyl, Cyanomethyl, Carbäthoxymethyl oder Dicarbäthoxymethyl gebildet sein ; als Acyloxymethylgruppen, für die   R, steht,   kommen vor allem Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pivaloyl, Cyclohexylacetyl, Benzoyl, Phenylacetyl, Picolinyl, Nicotinyl, Furylacetyl, Thienylacetyl usw. in Betracht. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können als solche oder in Form eines Salzes mit einer phar-   mazeutisch   annehmbaren Säure, wie Chlorwasserstoff-, Phosphor-, Salpeter-,   p- Toluolsulfo-,   Essig-, Propion-, Citronen-, Wein-, Maleinsäure usw. isoliert werden. Wenn Rs eine Hydroxylgruppe bedeutet, können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form der Amphoionen (Zwitterionen) oder Salze,   z. B.   der Alkalisalze, der Ammonium- oder Aminsalze, oder der Salze mit starken Säuren isoliert werden. 



   Die Erfindung bezieht sich auf alle möglichen isomeren Formen der Verbindungen der Formel I in Abhängigkeit von den verschiedenen Substituenten, wobei der   6-Aminopenicillansäure-Teil   die Konfiguration hat, die durch das   Fermentationsverfahren   erhalten wird. 



   Die beim Verfahren gemäss der Erfindung erhaltenen Verbindungen haben eine starke antibakterielle Wirkung, insbesondere auf gramnegative Bakterien, und ihre Toxizität ist ausserordentlich niedrig. Diese Wirkung ist als völlig überraschend zu bezeichnen, da bisher nur Derivate von 6-Aminopenicillansäure, die in der 6Aminogruppe durch eine Acylgruppe substituiert sind, eine antibakterielle Wirksamkeit gezeigt haben. Die Wirkung auf penicillinsensitive, grampositive Bakterien ist geringer als die von Benzylpenicillin und a-Aminobenzylpenicillin, wogegen die Wirkung auf gramnegative Bazillen, z. B. Coli- und Salmonella- Species, 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 vielmals höher ist als die von   z.B.

   Benzylpenicillin und &alpha;-Aminobenzylpenicillin,   Die im folgenden angeführte Tabelle A zeigt das antibakterielle Spektrum von 6-[(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino]- -penicllansäure-Hydrochlorid-Derivat (in der Tabelle als "FL 1060" bezeichnet) im Vergleich zu a-Amino- 
 EMI2.1 
 ; abgekürzt"Amp.")Tabelle A 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> IC <SEP> 5 <SEP> 0 <SEP> (i'Iml) <SEP> 
<tb> Grampositive <SEP> und <SEP> gramnegative <SEP> FL <SEP> 1060 <SEP> Amp. <SEP> G-Pen.
<tb> 



  Stämme
<tb> Staph. <SEP> aureus, <SEP> penicillinsensitiv <SEP> 5,0 <SEP> 0,025 <SEP> 0,016
<tb> Staph. <SEP> aureus, <SEP> penicillinasebildend <SEP> > <SEP> 100 <SEP> 130 <SEP> 100
<tb> Diplococcus <SEP> pneumoniae
<tb> EA <SEP> 3,2 <SEP> 0,01 <SEP> 0,01
<tb> Streptococcus <SEP> pyogenes <SEP> 0,50 <SEP> 0,013 <SEP> 0,008
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis
<tb> E <SEP> 13 <SEP> > <SEP> 100 <SEP> 0,79 <SEP> 3,2
<tb> Corynebacterium <SEP> xerosis
<tb> FF <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 013'
<tb> Listeria <SEP> Monocytogenes
<tb> FT <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> 
<tb> Erysipelothrix <SEP> insidiosa
<tb> FU <SEP> 20 <SEP> 0,040 <SEP> 0, <SEP> 025
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> KA2 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 025 <SEP> 0, <SEP> 010
<tb> Bacillus <SEP> megatherium <SEP> KD <SEP> 0, <SEP> 50 <SEP> 0.

   <SEP> 016
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> > <SEP> 100 <SEP> > 100 <SEP> > 100
<tb> Vibrio <SEP> comma <SEP> 0, <SEP> 40 <SEP> 0, <SEP> 40 <SEP> 0, <SEP> 79
<tb> Alcaligenes <SEP> faecalis <SEP> 0, <SEP> 63 <SEP> 0,50 <SEP> 1, <SEP> 6
<tb> Escherichia <SEP> coli, <SEP> Durchschnitt
<tb> von <SEP> 36 <SEP> Stämmen <SEP> 0. <SEP> 089 <SEP> 2, <SEP> 2 <SEP> 32
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> HA <SEP> 2 <SEP> LeoStamm <SEP> 0,016 <SEP> 2,0 <SEP> 32
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae,
<tb> Durchschnitt <SEP> von <SEP> 12 <SEP> Stämmen <SEP> 0,65 <SEP> 26 <SEP> 29
<tb> Proteus, <SEP> Durchschnitt <SEP> von
<tb> 8 <SEP> Stämmen <SEP> 0,23 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP> 5,4
<tb> Salmonella <SEP> paratyphi <SEP> A <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 Tabelle A (Fortsetzung) 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> ic,.

   <SEP> (y/mi) <SEP> 
<tb> Grampositive <SEP> und <SEP> gramnegative <SEP> FL <SEP> 1060 <SEP> Amp. <SEP> G-Pen.
<tb> 



  Stämme
<tb> Salmonella <SEP> schottmuelleri <SEP> 0, <SEP> 063 <SEP> 0, <SEP> 63 <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 0,063 <SEP> 0, <SEP> 50 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Salmonella <SEP> abortivoequina <SEP> 0, <SEP> 040 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Salmonella <SEP> hirschfeldii <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 079 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 
<tb> Salmonella <SEP> cholerasuis <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> 0, <SEP> 32 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> Salmonella <SEP> typhosa <SEP> 0, <SEP> 079 <SEP> 0, <SEP> 32 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Salmonella <SEP> enteritidis <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> 0, <SEP> 40 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Shigella <SEP> dysenterie <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> 0, <SEP> 63 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Shigella <SEP> flexneri <SEP> 0, <SEP> 050 <SEP> 0,

   <SEP> 79 <SEP> 10
<tb> 
 
In der folgenden Tabelle B ist die Aktivität einer Anzahl der beim Verfahren gemäss der Erfindung erhaltenen Verbindungen gegen den Stamm der in Tabelle A angeführten Escherichia coli HA 2 Leo angegeben : 
Tabelle B 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> Ri <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> icy/mi
<tb> Äthyl <SEP> Äthyl <SEP> OH <SEP> 0, <SEP> 10
<tb> Äthyl <SEP> Isopropyl <SEP> OH <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> Methyl <SEP> Cyclopentyl <SEP> OH <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> Methyl <SEP> Cyclohexyl <SEP> OH <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 
<tb> Methyl <SEP> Benzyl <SEP> OH <SEP> 0, <SEP> 50 <SEP> 
<tb> R1R2NPiperidyl-l <SEP> OH <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> 4-Methyl-piperidyl-l <SEP> OH <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> 2, <SEP> 6-Dimethyl-piperidyl-l <SEP> OH <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> 
<tb> Hexahydro-l <SEP> (2H)-azocinnyl <SEP> OH <SEP> 0,

   <SEP> 016
<tb> 
 
Die in Tabelle B erwähnten Verbindungen werden durch enzymatische Hydrolyse der entsprechenden Ester durch Behandlung mit einem   20%igen Maussemm   bei 370C in 90 min erhalten. 
 EMI3.3 
 sind die entsprechenden Werte 50 bzw. 10 mal so hoch. Für bestimmte medizinische Zwecke ist es vorteilhaft, die freien Säuren oder deren Salze zu verwenden, wogegen es für andere Anwendungszwecke günstiger ist, die leicht hydrolysierbaren Ester zu verwenden, die im Organismus chemisch oder enzymatisch zu den entsprechenden freien Säuren hydrolysiert werden. In andern Fällen wird eine Verwendung der weniger hydrolysierbaren Ester vorgezogen, um eine genaue Verteilung im Körper zu erreichen. 



   Beispielsweise werden in manchen Fällen Acyloxymethylester nach oraler Verabreichung wirksamer absorbiert als die entsprechenden freien Säuren. Nach der Absorption werden diese Ester unter der Einwirkung von im Blut und den Geweben vorhandenen Enzymen unter Freisetzung der entsprechenden freien Säuren, die im allgemeinen eine ausgeprägtere antibakterielle Wirksamkeit als die Ester aufweisen, hydrolysiert. 



   Die Toxizität der in Frage stehenden Verbindungen ist, wie bereits oben erwähnt, sehr niedrig. Bei oraler Verabreichung von 600 mg/kg   Pivaloyloxymethyl-6- [ (hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino]-penicil-   lanat an Ratten in 55 Tagen oder 200 mg/kg dieser Verbindung oral an Hunde in 47 Tagen konnten bei einer makroskopischen, biochemischen und hämatologischen Prüfung keine toxischen Symptome festgestellt werden. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



   Das Verfahren gemäss der Erfindung besteht in seinem Wesen darin, dass ein   l,l-Dichlormethylalkyläther,   in welchem die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, vorzugsweise 1,   1- Dichlordimethy1äther, mit   einem 6-Aminopenicillansäurederivat der allgemeinen Formel 
 EMI4.1 
 in der R4 die oben angeführte Bedeutung hat oder eine Silylgruppe darstellt, in   Gegenwart eines tertiären Amins   unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI4.2 
 in der R4 die oben angeführte Bedeutung hat und R   g   für eine   C-C-Alkylgruppe   steht, umgesetzt wird und diese Verbindung ohne Isolierung mit einem Amin der allgemeinen Formel 
 EMI4.3 
 gewünschtenfalls unter Bildung der freien Säure hydrolysiert wird.

   Die Umsetzungen erfolgen unter oder bei Raumtemperatur und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B. Chloroform. 



   Die Umsetzungsprodukte der allgemeinen Formel I können auf übliche Weise gereinigt und isoliert werden und entweder in freier Form oder in Form eines Salzes erhalten werden. Die freie Säure   (R= OH)   kann auch aus einigen der Ester durch eine enzymatische Hydrolyse oder eine milde Hydrogenolyse gewonnen werden, und wenn die freie Säure das Reaktionsprodukt ist, können daraus die Ester mit Hilfe von aus der Literatur bekannten Methoden hergestellt werden. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel   11   sind zum Teil bekannte Verbindungen und können durch Veresterung von 6-Aminopenicillansäure oder einer geschützten 6-Aminopenicillansäure, wie dem 6-Tritylderivat davon, gewonnen werden. Die Tritylgruppe kann nach der Umsetzung unter Bedingungen, bei welchen der Lactamring nicht angegriffen wird, abgespalten werden. Ferner können die Verbindungen der Formel II durch Verestern der im allgemeinen industriell verwendeten Penicilline erhalten werden, worauf die Acylseitenkette chemisch oder enzymatisch unter Bedingungen, bei denen die Estergruppe nicht angegriffen wird, abgespalten werden kann. 
 EMI4.4 
 droxylgruppe bedeutet, werden die Verbindungen vorzugsweise für eine parenterale Verabreichung in Form einer wässerigen, sterilen Lösung verwendet.

   Im Falle der Verwendung von Estern können diese vorzugsweise oral entweder als solche oder in Form eines ihrer Salze verabreicht und mit einem festen Trägermittel und/ oder Zusatzstoffen vermischt werden. In solchen Mischungen kann das Verhältnis von therapeutisch aktivem Material zum Trägerstoff und Zusatzstoff zwischen 1 und   95%   schwanken. Die Mischungen können entweder zu pharmazeutischen Verabreichungsformen, wie Tabletten, Pillen oder Dragees, verarbeitet oder in medizinische Behälter, wie Kapseln, oder, sofern Mischungen vorliegen, in Flaschen gefüllt werden.   Pharmazeuti-   sche, organische oder anorganische, feste oder flüssige Träger, die für eine orale, enterale oder topische Verabreichung geeignet sind, können zur Vervollständigung der Mischung verwendet werden.

   Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische Fette und Öle, Klebegummi, Polyalkylenglykol und andere bekannte Träger für Medikamente sind alle als Trägermittel geeignet. Ferner können die Zusammensetzungen andere pharmazeutisch aktive Komponenten enthalten, die in geeigneter Weise zusammen mit den beim Verfahren gemäss der Erfindung erhaltenen Verbindungen für die Behandlung von Infektionskrankheiten verabreicht werden können, wie andere brauchbare Antibiotika. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



   Die beim Verfahren gemäss der Erfindung erhaltenen Verbindungen werden zweckmässig in Dosiseinheiten verabreicht, die nicht weniger Wirkstoff enthalten als einer Menge von 0, 025 bis 1 g der freien Säure der allgemeinen Formel I (R3 = OH) und vorzugsweise 0, 05 bis 0, 5 g der freien Säure dieser Formel entspricht. 



  Unter der hier verwendeten Bezeichnung "Dosiseinheit" ist eine Einheitsdosis,   d. h.   eine einzelne Dosis, die einem Patienten verabreicht und leicht gehandhabt und verpackt werden kann, wobei eine physikalisch stabile Einheitsdosis erhalten wird, die entweder den Wirkstoff als solchen oder in Form einer Mischung mit einem festen pharmazeutischen Trägermittel enthält, zu verstehen. 



   In Form einer Dosiseinheit können die gegenständlichen Verbindungen ein oder mehrmals täglich in geeigneten Abständen, die jedoch immer von der Kondition des Patienten abhängen, verabreicht werden. 



   Demnach beträgt eine tägliche Dosis vorzugsweise   0, 2 bis 5, 0   g der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, berechnet als freie Säure. 



   Die günstigen hohen Blutspiegel, die nach oraler Verabreichung einer einzigen Dosis von 200 mg Pivaloyl-oxymethyl-6-[(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino]-penicillanat-Hydrochlorid in 200 ml Wasser an vier fastende Personen erhalten wurden, sind aus Tabelle C zu entnehmen, in welcher die Serumkonzentration in y/ml der entsprechenden Säure angegeben sind. 



   Tabelle C 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Urinausscheidung <SEP> in <SEP> % <SEP> der <SEP> veraby/ml <SEP> Serum <SEP> reichten <SEP> Dosis
<tb> Person <SEP> Stunden
<tb> 1/4 <SEP> 1/2 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 0-6 <SEP> 6-24 <SEP> 0-24
<tb> DR <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP> 6, <SEP> 4 <SEP> 4, <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 7 <SEP> 0, <SEP> 34 <SEP> 43 <SEP> 6, <SEP> 6 <SEP> 50
<tb> GK <SEP> 2, <SEP> 1 <SEP> 3, <SEP> 8 <SEP> 4, <SEP> 2 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 29 <SEP> 53 <SEP> 2, <SEP> 7 <SEP> 56
<tb> BB <SEP> 2, <SEP> 1 <SEP> 3, <SEP> 8 <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 42 <SEP> 55 <SEP> 0,81 <SEP> 56
<tb> LT <SEP> 2, <SEP> 1 <SEP> 5, <SEP> 1 <SEP> 3, <SEP> 3 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 34 <SEP> 45 <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 46
<tb> 
 
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele, die jedoch in keiner Weise einschränkend aufzufassen sind, näher erläutert. 



   Beispiel1 :Pivaloyloxymethyl-6-(N-methyl-N-carbamylmethylformamidino-N')-penicillanat,
Eine eisgekühlte Lösung von 6,6 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat und   5,   6 ml Triäthylamin in 70 ml trockenem Chloroform wurde unter Rühren mit 2, 3 g 1, 1-Dichloridimethyläther versetzt. Die Lösung wurde über Nacht auf Raumtemperatur gehalten und dann auf   OOC   abgekühlt. Hierauf wurden   1, 8 g Sarcosin-   amid zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 48 h auf einer Temperatur von   OOC   gehalten und hierauf das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde zwischen 75 ml Äther und 75 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure (PH etwa 3) verteilt.

   Die wässerige Phase wurde abgetrennt, mit 25 ml Äther extrahiert und dann mit Natriumbikarbonat bis zum Erreichen eines pH-Wertes von etwa 7,5 alkalisch gemacht. Das erhaltene ölige Produkt wurde in Äther aufgenommen und dieser getrocknet und im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand kristallisierte nicht. 



   NMR-Spektrum (10%Gew./Vol.CDCl3): 
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> (CH3) <SEP> 3 <SEP> 9H <SEP> s <SEP> bei <SEP> 1, <SEP> 22 <SEP> 
<tb> C <SEP> (2) <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> 3H <SEP> s <SEP> bei <SEP> 1, <SEP> 51 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> H <SEP> s <SEP> bei <SEP> 1, <SEP> 65 <SEP> 
<tb> INCH, <SEP> 3 <SEP> H <SEP> s <SEP> bei <SEP> 2, <SEP> 99 <SEP> 
<tb> NCH2CO <SEP> 2H <SEP> ss <SEP> bei <SEP> 3, <SEP> 92 <SEP> 
<tb> CH <SEP> l <SEP> H <SEP> s <SEP> bei <SEP> 4, <SEP> 43 <SEP> 
<tb> C <SEP> H <SEP> l <SEP> H <SEP> dd <SEP> bei <SEP> 5, <SEP> 05 <SEP> (J=4, <SEP> l, <SEP> J=l) <SEP> 
<tb> CH <SEP> l <SEP> H <SEP> d <SEP> bei <SEP> 5, <SEP> 52 <SEP> (J <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 1) <SEP> 
<tb> OCH2O <SEP> 1H <SEP> AB <SEP> q <SEP> 5,88 <SEP> (J <SEP> = <SEP> 5,5)
<tb> 1H <SEP> 5,78 <SEP> (J <SEP> = <SEP> 5,5)
<tb> N-CH=N <SEP> 1 <SEP> H <SEP> d <SEP> bei <SEP> 7,

  66
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 Triäthylamin behandelt. Der eisgekühlten Lösung wurden 1, 8 g 2-Äthylaminoäthanol zugefügt. Nach Stehenlassen über 48 h bei   OOC   wurde die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 25 ml Aceton verrieben. Das gebildete Triäthylamin-Hydrochlorid wurde ab filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 75 ml Äther und 75 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure (PH etwa 2, 5) verteilt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und bis zum Erreichen eines pH-Wertes von etwa 7, 5 alkalisch gemacht. Das ölige Reaktionsprodukt wurde in Äther aufgenommen. Nach Trocknen und Eindampfen im Vakuum wurde ein Öl erhalten, das nicht kristallisierte. 



   NMR-Spektrum   (100/0     Gew./Vol. CDClg) :   
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> CH3CHzN <SEP> 3H <SEP> t <SEP> bei <SEP> 1, <SEP> 17 <SEP> (J=7) <SEP> 
<tb> C <SEP> (CHS) <SEP> 3 <SEP> 9 <SEP> H <SEP> s <SEP> bei <SEP> 1,22
<tb> C(2)(CH3)2 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> s <SEP> bei <SEP> 1, <SEP> 49 <SEP> 
<tb> 3H <SEP> s <SEP> bei <SEP> 1, <SEP> 65 <SEP> 
<tb> +CH3CH2N <SEP> 2 <SEP> H <SEP> q <SEP> bei <SEP> 3, <SEP> 28 <SEP> (J <SEP> = <SEP> 7) <SEP> 
<tb> +N-CHïCHPH <SEP> 2H <SEP> m <SEP> bei <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> +N-CH2-CH2OH <SEP> 2 <SEP> H <SEP> m <SEP> bei <SEP> 3, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> C(3)H <SEP> 1H <SEP> s <SEP> bei <SEP> 4, <SEP> 43 <SEP> 
<tb> C( <SEP> ) <SEP> H <SEP> l <SEP> H <SEP> dd <SEP> bei <SEP> 4,98 <SEP> (J=4,1, <SEP> J#0,8)
<tb> C <SEP> H <SEP> 1H <SEP> d <SEP> bei <SEP> 5,49 <SEP> (J=4,1)
<tb> OCH@O <SEP> 1H <SEP> AB@ <SEP> d <SEP> 5,

  77 <SEP> (J=5,5)
<tb> OCH20 <SEP> 1H <SEP> AB <SEP> q <SEP> d <SEP> 5, <SEP> 88 <SEP> (J=5,5)
<tb> N-CH=N <SEP> 1H <SEP> d <SEP> bei <SEP> 7, <SEP> 67 <SEP> (J-0, <SEP> 8) <SEP> 
<tb> 
 
 EMI6.3 
 thylglycinat zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 48 h in einem Kühlschrank gehalten und dann auf die in Beispiel 2 angeführte Weise aufgearbeitet. Es wurde ein Öl erhalten, das nicht kristallisierte. 



   NMR-Spektrum   (100/0   Gew./Vol. CDCl3): 
 EMI6.4 
 
<tb> 
<tb> C(CH3)3 <SEP> 9H <SEP> s <SEP> bei <SEP> 1, <SEP> 22 <SEP> 
<tb> OCH2 <SEP> CH <SEP> s <SEP> 3H <SEP> t <SEP> bei <SEP> 1, <SEP> 28 <SEP> 
<tb> C(2)(CH3)3 <SEP> #H <SEP> s <SEP> bei <SEP> 1, <SEP> 51 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> H <SEP> s <SEP> bei <SEP> l, <SEP> M <SEP> 
<tb> NCH3 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> s <SEP> bei <SEP> 2, <SEP> 98 <SEP> 
<tb> NCH2CO <SEP> 2H <SEP> AB <SEP> q <SEP> bei <SEP> 4, <SEP> 01 <SEP> 
<tb> OCH.

   <SEP> CH, <SEP> 2 <SEP> H <SEP> q <SEP> bei <SEP> 4, <SEP> 23 <SEP> (J <SEP> = <SEP> 7) <SEP> 
<tb> C(3)H <SEP> 1H <SEP> s <SEP> bei <SEP> 4, <SEP> 39 <SEP> 
<tb> C( <SEP> ) <SEP> H <SEP> l <SEP> H <SEP> dd <SEP> bei <SEP> 5,12 <SEP> (J=4,2, <SEP> J=1)
<tb> C <SEP> (5) <SEP> H <SEP> lH <SEP> d <SEP> bei <SEP> 5, <SEP> 48 <SEP> (J <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 2) <SEP> 
<tb> OCH2O <SEP> 1H <SEP> AB <SEP> q <SEP> d <SEP> 5,78 <SEP> (J=5,8)
<tb> 1H <SEP> d <SEP> 5,87 <SEP> (J=5,8)
<tb> N-CH=N <SEP> l <SEP> H <SEP> d <SEP> bei <SEP> 7,69 <SEP> (J=1)
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
Beispiel4 :

  Pivaloyloxymethyl-6-(N-methyl-N-furfurylformamidino-N')-penicillanat,
Unter Anwendung der   in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise und Ersatz des dort erwähnten 2-Äthylami-   noäthanols durch 2, 3 ml N-Methylfurfurylamin wurde ein nicht kristallisierendes Öl erhalten. 
 EMI7.1 
 
 EMI7.2 
   :Be i spie 1 5 : Pivaloyloxyrnethyl-6- [ (41-dimethylcarbamylpiperazinyl-ll) -methylenamino]-penicilla-    nat. 



   Bei Anwendung der in Beispiel 2 dargelegten Verfahrensweise und Verwendung von   3,     1 g l-Dimethylcarb-   amylpiperazin an Stelle von 2-Äthylaminoäthanol wurde ein amorpher, fester Stoff erhalten, der nicht zur Kristallisation gebracht werden konnte. 



   NMR-Spektrum (10% Gew. /Vol.   CDClg) :   
 EMI7.3 
 
<tb> 
<tb> C(CH3)3 <SEP> 9H <SEP> s <SEP> bei <SEP> 1, <SEP> 22 <SEP> 
<tb> C <SEP> (2)(CH3)2 <SEP> 3H <SEP> s <SEP> bei <SEP> 1,51
<tb> 3 <SEP> H <SEP> s <SEP> bei <SEP> 1, <SEP> 66 <SEP> 
<tb> N(CH3)2 <SEP> 6H <SEP> s <SEP> bei <SEP> 2, <SEP> 85 <SEP> 
<tb> NCH2 <SEP> 8H <SEP> m <SEP> bei <SEP> 3,0-3,6
<tb> C <SEP> H <SEP> l <SEP> H <SEP> s <SEP> bei <SEP> 4, <SEP> 38 <SEP> 
<tb> C(6)H <SEP> 1H <SEP> dd <SEP> bei <SEP> 5,07 <SEP> (J-4,5 <SEP> J=1)
<tb> C(5)H <SEP> 1H <SEP> d <SEP> bei <SEP> 5, <SEP> 48 <SEP> (J <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 5) <SEP> 
<tb> OCH2O <SEP> 1H <SEP> dAB <SEP> q <SEP> d <SEP> bei <SEP> 5,77 <SEP> (J=6)
<tb> 1H <SEP> d <SEP> bei <SEP> 5,90 <SEP> (J=6)
<tb> N-CH=N <SEP> 1H <SEP> d <SEP> bei <SEP> 7,68 <SEP> (J=1)
<tb>

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Aminopenicillansäurederivaten der allgemeinen Formel EMI8.1 in der R 1 und R2 gleiche oder verschiedene Substituenten bedeuten und jeweils eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, eine mono- oder bicyclische Arylgruppe, eine Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Alkylgruppe, eine heterocyclische Gruppe oder eine heterocyclisch substituierte Alkylgruppe darstellen oder R. und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom ein Ringsystem bilden, und Rg eine Hydroxylgruppe oder substituierte Hydroxylgruppe OR4 bedeutet, in der R4 eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-Alkylgruppe, eine Alkylgruppe, die durch Halogen, eine Alkoxy-, Alkanoyl-, Aroyl-, Cyan- oder eine Carbalkoxygruppe substituiert ist,
    darstellt oder für eine Acyloxymethylgruppe steht, deren Acylrest eine aliphatische, alicyclische, aromatische, araliphatische oder heterocyclische Acylgruppe ist, sowie von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass ein 1,1-Dichlormethylalkyläther, in welchem die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, vorzugsweise l, l-Dichlordimethyläther, mit einem 6-Aminopenicillansäurederivat der allgemeinen Formel EMI8.2 in der R4 die oben angeführte Bedeutung hat oder eine Silylgruppe darstellt, in Gegenwart eines tertiären Amins unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI8.3 in der R4 die oben angeführte Bedeutung hat und R5 für eine C l-C4 -Alkylgruppe steht,
    umgesetzt wird und diese Verbindung ohne Isolierung mit einem Amin der allgemeinen Formel HMR, (IV) in der Ri und R 2 wie oben definiert sind, umgesetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls unter Bildung der freien Säure hydrolysiert wird.
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