DE2123111A1

DE2123111A1 - Penicillansäure-Derivate

Info

Publication number: DE2123111A1
Application number: DE19712123111
Authority: DE
Inventors: Frantz Johannes Dr. Lyngby Lund (Dänemark)
Original assignee: Loevens Kemiske Fabrik, Produktionsaktieselskab, Ballerup (Dänemark)
Priority date: 1970-11-06
Filing date: 1971-05-10
Publication date: 1972-05-10
Also published as: AT308969B; FR2112484B1; SE392723B; CA983021A; FI54602C; ZA716894B; DK132434C; GB1315566A; NL7115197A; JPS5344475B1; ES417890A1; AT317429B; IE35879B1; BE774978A; AU463362B2; FI54602B; IE35879L; ES396761A1; AU3480671A; FR2112484A1

Description

I ■ PATENTANWÄLTE ⁰If Λ Jf 'S Λ 1 -Λ

' PROF. DR. DR. \i. REITSTOTTER

DR.-FNQ. WOLFRAM BUNTE DR. KARU QEORQ LOSCH

D - 80OO MÜNCHEN 13, BAUERSTRASSE 22, PERNRUF C0S11> 37 60

München, den "Mt MAI 1971 'M/11498

L0VENS KEMISKI FABRIK PRODUKTIONSAKTIESELSKAB 2750 Ballerup (Dänemark)

Penicillansäure-Derivate

Die vorliegende Erfindung betrifft bis jetzt unbekannte Derivate der 6-Aminopenicillansäure, pharmazeutisch verträgliche Salze davon und Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbinduhgen haben die allgemeine Formel

,*;? N-C-N_nI ^. ^^S\ _n^ⁿ3

fit CHi

III³

, O=C N -CH

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worin R₁, Ro und R^, die gleich oder verschieden sein können, einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen mono- oder bicyklisehen Arylrest, einen Aralkylrest, einen Cyeloalkylrest, einen Cycloalkyl-alkylrest, einen heterocyklisehen Rest oder einen heterocyklisch substituierten Alkylrest /bedeuten, R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom ein Ringsystem bilden können, R₁ und R-* zusammen mit den N-C-Atomen ein Ringsystem bilden können und ι R^ Wasserstoff oder eine unsubstituierte oder substituierte Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet. \

Insbesondere bedeuten R₁, R₂ und R^ einen aliphatischen Kohlenwasserstoff rest, in welchem die Kohlenstoff kette gerade oder verzweigt, gesä'ttigt oder ungesättigt sein kann, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Hexyl, Dodecyl, Allyl, Butenyl, Pentenyl, Propargyl, einen mono- oder bizyklischen Arylrest, zum Beispiel einen Phenyl oder Naphthylrest, einen Aralkylrest, wie einen mono- oder bizyklischen Aralkylrest, zum Beispiel Benzyl, Phenylethyl, 1- oder 2-Naphthyl-methyl, einen Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkyl-Rest, worin die Cycloalkylgruppe 3 bis 10 Ringglieder haben kann und gesättigt sein kann oder ein oder zwei Doppelbindungen haben kann, zum Beispiel Cyclopentyl, Cyclohexyl, 1-Adamantyl, 1-Bicyclo-(2.2.2.)-octyl, Cyclopentyl und Cyclohexenyl, Cyclopentylmethyi Cyclohexylmethyl, Cyclopentyläthyl, Cyclohexenylmethyl, etc., einen heterocyklisehen Rest oder einen heterocyklisch substituierten Alkylrest worin der heterocyklisehe Teil mehr oder weniger hydriert sein kann und 5 bis 10 Atome im Ring haben kann und Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome enthalten kann, zum Beispiel Pyridyl, ,.Pyrazinyl, Pyrimidyl, Pyrrolidyl, Piperidyl, Morpholinyl, Thiazinyl, Furyl, Thieriyl, Chinolyl, wobei die Hetero-Atome jeweils in jeder der verfügbaren Stellungen sitzen können, R₁ und R₂ zusammen

V ι

209820/1133 BAD ORIGJNAL

α ^: 2121 TIT

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zusammen mit dem Stickstoffatom und R₁ und Rj zusammen mit den N-C-Atomen heterocyklische Reste darstellen können," welche 5 bis 10 Atome und gegebenenfalls andere Hetero-Atome, wie S, 0 oder N im Ring enthalten können, wobei mehr oder weniger hydrierte Ringsysteme, zum Beispiel Piperidyl, Morpholinyl, Hexahydro-lH-azepin-l-yl, oder Hexahydro-l-(2H)-azocinnyl gebildet werden. Die Reste R₁, R₂ und R₃ können außerdem mit Halogenatomen, einer Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthiogruppe, einer Acylgruppe, einer Carboxygruppe, Carbalkoxy-, Carbamyl-, Carbamido-, Cyano- oder SuIfonylgruppe, einer Amino- oder substituierten Aminogruppe substituiert sein.

' I

Insbesondere bedeutet R^, wenn es einen" Alkylrest oder einen Aralkylrest darstellt, Nie'drigalkyl-und Aryl-hiedrigalkylreste oder einen Alkylrest, der mit Halogen oder Cyan substituiert ist, zum Beispiel Methyl, Äthyl, Benzyl, ,Chlor-methyl, β,β,β-Trichloräthyl oder Cyanomethyl, R^ stellt ferner einen Acyloxymethylrest dar, dessen Acylteil ein niedrigaliphatischer oder aromatischer Acylrest, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pivaloyl, Benzoyl, etc. ist.

Die Verbindungen der Formel I können als solche isoliert werden oder in Form eines Salzes mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, p-Toluolsulfonsäuren Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure etc.. Wenn R^ Wasserstoff bedeutet, können die Verbindungen der Formel I in Form des Amphoions (Zwitterions) oder als Salz, zum Beispiel in Form der Alkalimetallsalze und der Ammoniumoder Aminsalze oder Salzetstarker Säuren isoliert werden.

• ψ

Die Erfindung umfaßt alle möglichen isomeren Formen der Verbindungen der Formel I» abhängig von den verschiedenen Substituenten, während der 6-Aminopenicillansäurerest die Konfiguration..ha-j:, die die 6-Aminopenicillansäure hat, die durch den Fermentationsprozess gewonnen wird.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle antibakterielle Aktivität'und die Toxizität ist extrem niedrig.

■ ' ι

Die antibakterielle Wirkung der neuen Verbindungen ist in sofern vorteilhaft verglichen mit anderen Penicillinen wie G-Penicillin, als die neuen Verbindungen gegen enzymatischen Abbau durch Mikroorganismen "widerstandsfähiger sind.

In einem Versuch in vitro werden Stämme von Staphylococcus aureus, Bacillus cereus, Klebsieila pneumoniae und Proteus vulgaris über Nacht bei 37°C in einer NIH-Nährbrühe (Difco) gezüchtet. Zu der ausgewachsenen Kultur werden pro ml des Substrats 10 ug G-Penicillin, der Verbindung gemäß Beispiel 1 bzw.der Verbindung gemäß Beispiel 8 gegeben und bei 37⁰C inkubiert. In gewissen Zeitabständen werden Proben entnommen und die, Restaktivität wird mikrobiologisch gemessen. Die Halbwertzeit für die Verbindung gemäß Beispiel 1 und die Verbindung gemäß Beispiel 8 ist mindestens 15 mal länger als die von G-Penicillin. Vor den obigen Experimenten werden die Verbindungen gemäß Beispiel 1 und 8, die beide Ester sind, einer enzymatischem Spaltung unterworfen, welche die entsprechenden freien Säuren ergibt.

Die antibakterielle Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist völlig unerwartet, da bisher nur Derivate der 6-Aminopenicillansäure, welche in der 6-Aminogruppe mit einer Acylgruppe substituiert waren, eine antibakterielle Wirkung zeigten. Für gewisse medizinische Zwecke wird es vorteilhaft sein, die freien Säuren oder deren Salze zu verwenden, wohingegen es für andere Zwecke vorteilhafter sein wird, die leicht hydrolysierbaren Ester zu verwenden, welche im Organismus chemisch oder enzymatisch zu den entsprechenden freien Säuren hydrolysiert werden. In anderen Fällen werden die weniger hydrolysierbaren Ester bevorzugt, um eine besondere Verteilung im Körper zu erreichen.

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Zum Beispiel werden in manchen Fällen die vorgenannten Acyloxymethylester der; Formel I nach oraler Verabreichung wirksamer absorbiert als die entsprechenden freien Säuren« Nach der Absorption werden diese Ester unter dem Einfluß * von Enzymen, welche in Blut und Geweben anwesend sind, hydrolysiert unter Freisetzung der entsprechenden, freien Säuren, welche im 'allgemeinen eine ausgeprägtere antibakterielle Aktivität haben als, die Ester.

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch Verfahren zur Herstellung der oben beschriebenen Verbindungen.' In einem Verfahren werden die Verbindungen durch Umsetzen eines reaktionsfähigen Derivats eines Amids oder eines Thioamids der allgemeinen Formel II' %, , - ■ '

V f³

^>N—C=R₅ ' (II)

worin R₁, R₂ und R-^ die. oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Rcj 0 oder S bedeutet, mit einem 6-Aminopencillansäurederivat der allgemeinen Formel III

η η y ■■ ν ■

^{C c}™ (in)

O=C N CH

worin R^ die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder mit einem Silylester der 6-Aminopenicillansäure hergestellt. Im letzteren Fall muß der Reaktion eine Solvolyse folgen, damit man die erfindungsgemäßen Verbindungen erhält,

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worin R^ Wasserstoff bedeutet, welche auch durch Spaltung der anderen Ester erhalten werden können.

Die Ausgangsmaterialien der Formel II sind bekannt oder können mit bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die Amide der Formel II können nach bekannten Verfahren in die reaktionsfähigen Derivate wie Säureamidhalogenide, Säureamiddialkylsulfatkomplexe 'oder Säureamidacetale · umgewandelt werden. Die verwendeten Säureamidhalogenide sind vorzugsweise die Chloride oder Bromide, und sie können durch Behandeln der Amide mit Halogenierungsmitteln hergestellt werden. Bevorzugt werden Halogen!erungsmittel verwendet, welche während der Reaktion gasförmige Nebenprodukte bilden, wie Phosgen, Oxalylhalogenide oder Thionylhalogenide, aber es können auch andere verwendet werden. Die Reaktion kann in inerten, ,trockenen, organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden, zum Beispiel Äther oder Toluol, in welchen das Amidhalogenid in den meisten Fällen unlöslich ist und woraus es, wenn die Reaktion durchgeführt ist, durch Filtrieren isoliert werden kann. Die Säureamidhalogenide. sind hygroskopisch und ziemlich instabil und werden deshalb vorzugsweise in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.

Die Säureamiddialkylsulfatkomplexe können durch Behandeln der Amide mit Dialkylsulfat, vorzugsweise Dimethylsulfat, unter bekannten Bedingungen hergestellt werden. Durch Behandeln der Säureamiddialkylsulfatkomplexe mit Natriumniedrigalkoholaten, zum Beispiel Natriummethylat, werden Säureamidacetale der allgemeinen Formel II a:■""'-

C(ORg)₂ (II a)

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worin R-^, R£ und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Rg eine Niedrigalkylgruppe ist, gebildet. Diese Acetale können auch in der nächsten Stufe verwendet werden.

Wenn Säurethioamide als Ausgari'gsmaterial verwendet werden, kann ein reaktionsfähiges Derivat in Form eines Säurethioamidalkylhalogenidkomplexes durch Behandeln mit Alkylhalogeniden, zum Beispiel Niedrigalkyljodid, gebildet werden. Diese Reaktion ist aus der chemischen Literatur bekannt.

Die Reaktionsbedingungen für die Umsetzung des Amidderivats · mit der Verbindung der Formel III hängen von den Reaktionskomponenten ab, die in dem ,Verfahren verwendet werden. Wenn bei der Umsetzung mit den Verbindungen der Formel III Säureamidacetale verwendet werden, hängt die Reaktionstemperatur von den Reaktionste.ilnehmern ab. Die Umsetzung wird in inerten organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel Äther, durchgeführt.

Wenn Säureamidhalogenide, Dialkylsulfatkomplexe oder Thioamidalkylhalogenidkomplexe verwendet werden, wird die Umsetzung auch in inerten organischen Lösungsmitteln durchgeführt, die trocken und frei von Spuren von Alkoholen sind, vorzugsweise in Chloroform, in denen die Reaktionsteilnehmer löslich sind, aber Lösungsmittel, in denen die Ausgangsmaterialien unlöslich sind, zum Beispiel Äther, können genauso gut verwendet werden. Die Umsetzung findet unter Kühlen und in Gegenwart von mindestens 1 Äquivalent eines tertiären Amins, zum Beispiel Triethylamin, Trimethylamin, Ν,Ν-Diisopropyläthylamin oder N-Methylmorpholin, statt. Wenn l Äquivlaent des tertiären Amins verwendet wird, erhält man das Reaktionsprodukt als ein Salz, wenn ein Säureamidhalogenid verwendet wird, und als ein R-^RgjRJ-Amidinopenicillansäurederivat als solches, wenn die Dialkylsulfatkomplexe und Thioamidalkylhalogenicfckomplexe verwendet werden. Wenn zwei oder mehr

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Äquivalente des tertiären Amins verwendet werden, erhält man ein R^RgjRy-Amid^nopenicillansäurederivat, welches gegebenenfalls in ein.Salz umgewandelt werden kann. ,

Die Reaktionszeit hängt von den Reaktionsteilnehmern, der Temperatur und den im Verfahren verwendeten Lösungsmitteln ab. Wenn R^ Wasserstoff bedeutet, wird vorzugsweise die Carboxylgruppe als ein Trimethylsilylester oder ein Dimethylsilyldiester geschützt,' welche nach der Umsetzung · leicht wieder gespalten werden können. Diese Umsetzung wird' vorzugsweise mit einem Säureamidacetal durchgeführt. Die Herstellung der' Silylester der 6-Aminopeniqillansäure ist aus der Literatur bekannt. Die Silylester der Amidinopenicillansäuren werden vorzugsweise durch Hydrolyse oder. eine Alkoholyse unter milden Bedingungen gespalten.

Gemäß einem anderen Verfahren* können die erfindungsgemäßen

Verbindungen durch Umsetzen eines Amins der Formel HNR₁R₂ mit einem reaktionsfähigen Derivat eines '6-Acylaminopenicillansäureesters hergestellt werden. Solch ein reaktionsfähiges Derivat erhält man zum Beispiel durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IV ^

R₃-CO-NH-CH--~-CH C - CH^ (IV)

H-COOR^

in welcher R, und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Halogeriierungsmittel, zum Beispiel Phosphorpentachlorid, in.Gegenwart einer tertiären organischen Base, zum Beispiel Chinolin. Die Umsetzung kann ohne Isolieren des in dem Verfahren gebildeten Zwischenprodukts durchgeführt werden, welches in dem oben angegebenen Beispiel

V *

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' als Amidchlorid der Verbindung der Formel IV angenommen wird. ·

j

Die Umsetzungen werden,unter oder bei Raumtemperatur und j

in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, zum Beispiel '

Chloroform, durchgeführt. Als weiteres reaktionsfähiges * j

■ Derivat der Verbindung der Formel,IV kann ein Imidoester i ' erwähnt werden, welcher durch "Umsetzen des oben erwähnten

^: Amidchlorids mit einem niedrigaliphatischen Alkohol.in

Gegenwart eines tertiären organischen Amins, zum Beispiel :

Triäthylamin, hergestellt werden kann. ' j

\ Die Reaktionsprodukte der Formel I können wie* üblich ge- j (

ι reinigt und isoliert werden, und können entweder in der

: freien Form oder in Form eines Salzes erhalten werden. Die

■ freie Säure (R^=H) kann auch durch eine enzymatische Hydrolyse j j oder eine milde Hydrogenolyse ,aus einigen der Ester erhalten ' ι werden, und wenn die freie Säure das Reaktionsprodukt ist,

können die Ester nach aus der _t Literatur bekannten Verfahren

, daraus hergestellt werden. j

Die Verbindungen der Formel Ilisind teilweise bekannte Ver-' bindungen und können durch Veresterung von 6-Aminopenicillan-

säure oder einer geschützten 6-Aminopenicillansäure wie j deren 6-Trityl-Derivat hergestellt werden.(Die Tritylgruppe j ä kann nach der Umsetzung, unter Bedingungen, die den Lactam- . j ring nicht angreifen, abgespalten werden.)Sie können auch
durch Veresterung der allgemein industriell verwendeten
Penicilline hergestellt werden, wonach die Acyl-Seitenkette
chemisch oder enzymatisch unter solchen Bedingungen abgespalten werden kann, daß die Estergruppe nicht angegriffen
wird.

Die Verbindungen der Formel.(I) sind'gut verträgliche Verbindungen. Wenn R^ Wasserstoff bedeutet, werden die Verbindungen vorzugsweise zur parenteralen Verabreichung ^l in Form einer wässrigen, sterilen Lösung verwendet.

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Wenn die Ester verwendet werden, können sie vorzugsweise oral als solche oder in Form eines ihrer Salze verabreicht werden und können mit einem festen Träger und/oder Hilfsmitteln vermischt werden. In solchen Zusammensetzungen kann das Verhältnis von therapeutisch aktivem Material zu Träger sub stanz und Hilfsmi^;ttel zwischen 1 % und 95 % variieren. Die Mittel können entweder zu pharmazeutischen Formen wie Tabletten, Pillen oder Dragees verarbeitet werden oder können in medizinische Behälter · wie Kapseln, oder, soweit Mischungen betroffen sind, in Flaschen gefüllt werden. Pharmazeutische organische oder anorganische, feste oder flüssige Träger _t die zur oralen, enteralen oder topischen Verabreichung ,.geeignet sind, können zur Aufbereitung der Mittel -verwendet werden. Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische Fette und Öle, Gummistoffe, Polyalkylenglykol oder andere bekannte Träger für Medikamente sind alle als Träger geeignet. Außerdem können die Mittel andere pharmazeutisch aktive Bestandteile enthalten, welche geeigneterweise zusammen mit den erfindungsgemäSen Verbindungen zur Behandlung von Infektionskrankheiten verabreicht werden können, wie andere geeignete Antibiotika.

! Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter veranschaulichen, ohne sie jedoch zu beschränken.

ι Beispiel 1 - '

Pivaloyloxymethyl-6-(N,N-dimethyl-phenylacetamidino-N* )-penicillanatnitrat *

14-ml einer Lösung von Phosgen in trockenem Toluol, welche 2,2 g Phosgen enthält, werden langsam unter Rühren und Eiskühlen zu einer Lösung von 3,3 g Ν,Ν-Dimetiiyl-phenyl-

V ι .

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acetamid in 10 ml trockenem Toluol gegeben. Das Rühren wird 2 Stunden lang b,ei Raumtemperatur fortgeführt, wonach das gebildete Amidchlorid rasch durch Filtrieren mit Absaugen isoliert, mit trockenem Äther gewaschen und in einem Exsikkator gehalten, wird.

2,2 g des rohen Amidchlorids* werden in 35 ml trockenem, alkoholfreiem Chloroform gelöst. Unter Rühren und Aufrechterhalten der Temperatur bei -30⁰C wird diese Lösung · langsam zu einer Lösung von 3,1 ml Triäthylamin und 3»3 g Pivaloyloxymethyl-ö-aminopenicillanat in 15'-ml trockenem, alkoholfreiem Chloroform gegeben. Die Temperatur wird während 3/4 Stunden auf O⁰C erhöht. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand mit 200 ml Äther verrieben. Der Niederschlag wird durch. Filtrieren entfernt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 250 ml'Äther gelöst und mit. ,"Dicalite¹¹ Filterhilfe (Diatomeenerde) filtriert.

0,35 ml konzentrierte Salpetersäure werden in 10 ml trockenem Äthanol gelöst und langsam unter Rühren und Eiskühlen zu dem Filtrat" gegeben. Der gebildete Niederschlag wird isoliert und mit 30 ml Methylenchlorid behandelt, welches den größten Teil des Nitrats des nicht umgesetzten Pivaloyloxymethyl-ö-aminopenicillanats ungelöst läßt. Nach Filtrieren und Eindampfen des Filtrats im Vakuum wird der Rückstand zweimal aus Aceton-Äther umkristallisiert und ergibt ein analytisch reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 146,5 bis 147°C. ^k< [α]²,⁰ : 187° (c=l, 96 %iges C₂H₅OH).

- 11 -

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Beispiel 2

Pivaloyloxymethyl-6- (N, N-diäthyl-thiophen-2-carboxamidino-N' )-penicillanat ; .__

Zu einer Lösung von 3,7 g N,N-jDiäthyl-thiophen-2-carboxamid in 50 ml trockenem Äther werfen langsam 1,7 ml Oxalylchlorid in 10 ml trockenem Äther bei 0⁰C unter Rühren gegeben. Die Mischung wird 3 1/2 Stunden bei" Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Er wird in einem Exsikkator gelagert. . *

2,4 g des rohen Amidchlorids werden in 15 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform gelöst. Bei einer Temperatur von -20° bis -30⁰C wird diese Lösung tropfenweise zu einer Lösung von 3,3 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat und 2,8'ml Triäthylamin in 30 ml trockenem Chloroform unter Rühren gegeben. Die Temperatur wird während 3/4 Stunden auf 0⁰C erhöht. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft j und der Rückstand wird mit 250 ml Äther behandelt. Nach Abfiltrieren des Triäthylaminhydrochlorid wird das.Filtrat mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure (100 ml mit einem pH j von ungefähr 3 ) extrahiert. Die wässrige Phase wird bis j

' j

! zu einem pH von ungefähr 7,5 alkalisch gemacht. Der gebildete ' Niederschalg wird isoliert und aus Äthanol-Wasser umkristalli- : s'iert, wobei sich das reine Produkt mit einem Schmelzpunkt von 96 bis 97°C ergibt. ;

[a]S⁰ : + 110° ( c=l, 96 %iges Äthanol).

Beispiel 3 ' ' ν

Pivaloyloxymethyl-6-(N,N-diäthyl-ß-carbomethoxypropionamidino-N¹ )-penicillanat ; '

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Zu einer eiskalten Lösung von 3,7 g N,N-Diäthyl-ßcarbomethoxypropionami'd in 25 ml trockenem Benzol werden langsam unter Rühren 22 ml einer Lösung von 4,0 g Phosgen in trockenem Benzol gegeben. Das Rühren wird über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt,wonach das Lösungsmittel und das nicht umgesetzte Phosgen im Vakuum entfernt werden und ein Öl zurücklassen.

Das ölige Amidchlorid (2,7 g) wird in 15 ml trockenem ' Chloroform gelöst. Diese Lösung wird tropfenweise zu einer Lösung von 3,3 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat und 3,1 ml Triäthylamin in 30 ml Chloroform¹ bei -40⁰C unter Rühren gegeben. Die Temperatur wird während einer 3/4 Stunde auf O⁰C erhöht. Die,,Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird mit 200 ml Äther verrieben. Der Niederschalg wird abfiltriert und das Filtrat wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure (100 ml, pH /^3) extrahiert. Die wässrige Phase wird bis zu einem pH von ungefähr 7,5 alkalisch gemacht und mit 3 mal 50 ml Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen wird die organische Phase im Vakuum eingedampft und hinterläßt ein Öl, welches nicht kristallisiert.

NMR-Spektrum ( 10 % Gewicht/Volumen

:₍₂₎(ch₃)₂ =C-CHo-CH_o-C0

6H	t	bei	1,12
9H	S	bei	1,22

3H	S	bei	1,51

3H' '	S	'bei	1,67

(J=7)

breites Singlet bei 2,67

- 13 -

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CH₂-

4H

q . bei 3,34 (J=7)

OCH,

! ^C(3)^H

(3)

₍₅₎

I OCH₂O J ABq i v.

3H	S	bei	3,70	•
IH	S t- *	bei	4,41	(J=4)
IH	.d 1	bei	5,20	(J=4)
IH	d	bei	5,53 1	(J=5,5)"
IH	d	bei	5,78
IH ..	, d	bei	5,90

J Die chemischen Verschiebungen werden als ppm in Q Werten mit : Tetramethylsilan (0 ppm) als internem Standard angegeben. Die Kopplungskonstanten (J) sind in cP.

Beispiele 4 -bis 10

j Gemäß dem Verfahren der vorstehenden Beispiele werden die Verbindungen der Tabelle I mit der Formel V erhalten.

N-C=N-CH CH

CH,

O=C-¹ -N ^CH-COOR₄, HX

- 14 -

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Tabelle 1

Beispiel No.	^Rl	, % . .	^R3	R₄	HX
4	Methyl	Methyl *	Methyl -.-	Pivaloyloxymethyl	HNO₃
5	Methyl	Methyl	n-Propyl	Pivaloyloxymethyl	.- HNO₃
β	Methyl ...	Methyl	Phenyl	Pivaloyloxymethyl

Äthyl

Äthyl ß-Cyciopentyl äthyl

Pivaloyloxymethyl

HGl-

I. H Ui I	8	R₁RsN	Benzyl	Pivaloyloxymethyl	HNO₃
	9	Piperidyl-1	Methyl	Pivaloyloxymethyl
	10	Hexahydro-lH-azepin-1-yl	R₂R₃N-	Pivaloyloxymethyl	HNO₃
	^Rl	Pyrrolidyliden-2
Methyl

Ι Μ/11498

In der nachstehenden Tabelle II sind die physikalischen Konstanten der Verbindungen der Tabelle I und die Reaktionsbedingungen aufgeführt:

- 16 -

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Tabelle II

Amidhalegenid-Kerstellung

Belsp, Halogenierungs- Lösungs- Reaktions-No. mittel mittel zeit in Std,

NJ O CO OO

Umkristallisiert aus

F ⁰C

Rotation Ia]-Q in

Äthanol (96

4	COCl₂	Toluol	2,5	Aceton -Äther	146,5 bis 147	+137	i
5	' COCl₂'	Toluol	20 "	Aceton -Ä'ther	165 bis 167	+128
6	(COCl)₂	Äther	2	Aceton -Wasser	112 bis 112,5 ·	+110	!
7	COCl₂	Toluol ·	24	Aceton -Äther	151-151,5	+100	N) V
8	COCl₂	Toluol	3	Aceton -Äther	-148 bis 148,5	+185	N> CO
9	COCl₂	Toluol	4,5	Aceton -Wasser	125 bis 126 -	+154
10	COCl₂	Toluol	3	Aceton -Äther	159 bis 160 ·	"+183

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! Beispiel 11 .

Pivaloyloxymethyl-6- (N-piperidino-phenylacetamidino-N¹ )-

penicillanatnitrat ·

Zu einer gerührten Lösung νοη·;2,1 g Phosphorpentachlorid in 20 ml trockenem,, alkoholfreiem Chloroform werden 2,3 ml Chinolin und, nach Kühlen auf -10°C, 4 g Pivaloyloxymethylbenzylpenicillinat gegeben.Nach·15 Minuten Rühren bei -1Ö°C, " wird die Lösung unter heftigem Rühren auf eine eiskalte, gesättigte wässrige Lösung¹ von Natriumbicarbojiat gegossen. Nach 30 Minuten 'Rühren wird die organische Phase abgetrennt und bei 0⁰C über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren werden 1,7 ml Piperidin bei -15⁰C zu dem FiItrat gegeben. . Die Lösung wird eine Stunde bei O⁰C gehalten und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Äther verrieben. Der Feststoff (Piperidinhydrochlorid) wird durch Filtrieren entfernt und das FiItrat wird eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit 3 mal 50 ml Petroläther verrieben und schließlich zwischen 100 ml verdünnter 'Chlorwasserstoffsäure mit einem pH von ungefähr 3 und 50 ml Äther verteilt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, bis zu einem pH von ungefähr 7,5 alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert.

Zu der getrockneten ätherischen Phase wird eine Lösung von 0,2 ml konzentrierter Salpetersäure in 2,5 ml Äthanol unter Rühren gegeben. Der sich bildende Niederschlag wird mit Äther verrieben und aus Aceton-Äther kristallisiert, wobei sich ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 147°C ergibt. Das IR-Spektruiti ist mit dem einer authentischen Probe (Beispiel 8 in Tabelle i) identisch.

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Beispiel 12

Pivaloyloxymethyl-6-(N,N-dimethyl-pivalamidino-N')-penicillanat

Zu einer Lösung von 3»9 g Ν,Ν-Dimethylpivalamid in 15 ml trockenem Toluol werden langsam bei 0⁰C 6,9 g Phosphorpentachlorid in 75 ml trockenem'Toluol gegeben. Die Reaktionsmischung wird 1 1/4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschalg wird abfiltriert und mit Toluol und Äther ' gewaschen. ' · . _t

Eine Suspension des rohen Amidchlorids (4 g) in 60 ml trockenem Chloroform wird langsam zu einer Lösung von 6,6 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat und 14 ml Triethylamin in 60 ml trockenem Chloroform bei - 50°C unter Rühren gegeben. Die Temperatur wird eine.halbe. Stunde bei -20⁰C gehalten und dann auf O⁰C im Verlauf von 15 bis 20 Minuten erhöht. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird mit 300 ml Äther behandelt. Nach Filtrieren aus Triäthylamirihydrochlorid wirft das Filtrat mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure (150 ml bei einem pH von ungefähr 3) extrahiert. Die wässrige Phase, wird bis zu einem pH von ungefähr 7,5 alkalisch gemacht und die gebildete ölige Phase wird mit 2 mal 100 ml Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein Öl zurückbleibt, welches mit 100 ml Wasser verrieben wird. Der sich bildende Feststoff wird *abfiltriert. Er hat einen Schmelzpunkt von 74 bis 76°C und kann nicht weiter gereinigt werden. ,

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: NMR-Spektrum ( 10 % Gewicht / Volumen CDCl₃)

: N=C-C(CH,),. 9H s bei 1,20

1 ^{D D}

\ 0-C-C(CH,), . 9H s. bei 1,23

C₍₃₎H C(6)H C₍₅₎H

OCH₂O V ABq

3H	S	bei	1,49 )	(J=4)
3H	's	bei	1.63 J	(J=4)
6H	S	bei	2,85\	(J=5,5)f
IH	S	bei r	4,44	(J=5,5)j
IH	d	bei	5,37
IH	d	bei	5,50
IH	d	bei	5,78
IH ·	d	bei	5,89
' 1

Beispiel 13 i

Pivaloyloxymethyl-6-[α-(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-ß-methoxy- = äthylidenamino]-penicillanat - ,

A. Athylmethoxythionacetat _t .

i 37,7 g Äthylmethoxyacetimidathydrochlorid werden in 45 ml ! Pyridin bei -20⁰C gerührt, 17 g Schwefelwasserstoff werden in die Suspension eingeleitet, wonach diese zwei Stunden bei O⁰C gerührt, auf eine wässrige gesättigte Natriumchlorid-' i lösung (100 ml) bei O⁰C gegossen und mit 2 mal 50 ml Äther '■ extrahiert wird. Die ätherische Phase wird mit 0,1 η

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Chlorwasserstoffsäure extrahiert, bis der pH der wässrigen Phase ungefähr 5 ist. Nach Extrahieren mit 2 mal 50 ml Eiswasser wird die ätherische Phase getrocknet und destilliert, wobei sich die reine Verbindung mit einem Siedepunkt von 60 bis 61⁰C/-^ _mm ~ ergibt.

■;

B. N-Methoxythioacety!hexamethylenimin

¹ ·

13,4 g Athylmethoxythionacetat werden unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser zu 22,4 ml Hexamethylenimin gegeben.

Die Lösung wird-über Nacht bei Raumtemperatur belassen und dann destilliert. Siedepunkt 99 bis 101⁰C/_Q ^5-0 25 mm Hs

C. Methyl.jodidkomplex von N-Methoxythioacety!hexamethylenimin Zu einer Lösung von 14 g N-Methoxythioacetylhexamethylenimin

in 25 ml Aceton werden langsam 6,2 ml Methyljodid gegeben. Die Lösung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Der Komplex wird durch Zugabe von ein paar Kristallen ausgefällt, abgesaugt und mit Aceton und Äther gewaschen. Schmelzpunkt des rohen Produkts ist 102 bis 104⁰C.

D. Pivaloyloxymethyl-6-[α-(hexahydro-i.H-azepin-1-yl)-ßmethoxy-äthylidenamino]-penicillanat

Zu einer Lösung von 3,3 g Pivaloyloxymethyl-ö-aminopenicillanat und 3,4 ml Ν,Ν-Diisopropyläthylamin in 35 ml Chloroform mit ö°C werden 3,3 g der obengenannten Verbindung gegeben.

Die Lösung wird über Nacht bei 0⁰C gehalten. Das Chloroform ι v/ird im Vakuum entfernt uhd der Rückstand wird mit 50 ml j Äthylacetat verrieben. Nach Filtrieren wird das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird in 75 ml Äther gelöst, der mit verdünnter Chlorwasserstoff säure (75 ml, pH

- 21 -

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; extrahiert wird. Die wässrige Phase wird bis zu einem pH von I ungefähr 7,5 alkalisch, gemacht. Das sich abscheidende Öl ■ wird in Äther aufgenommen. Nach Trocknen wird der Äther ^; im Vakuum entfernt wobei ein Öl zurückbleibt, das nicht

kristallisiert. ""

NMR-Spektrum ( 10 % Gewicht /'Volumen CDCl^)

C₍₂₎(CH₃)₂

-CHp-

OCH,

-CH
-CH,

N-

₅O-CH₂- J ABq

°(3)^H
^C(6)^H

(5)

OCH₂O J ABq

9H	¹ S	bei	1,	23
3H	S	bei	1,	50
3H	S	bei	1,	64

8H *-· ■■ m bei 1,60

3H .. s bei 3,37

IH IH-

bei 3,47

d bei 4,07 (J=12)

d bei 4,30 (J=12)j

s bei 4,38

d bei 5,35 (J=4)

d bei 5,52 (J=4)

d bei 5,78 (J=5

d -bei 5,90 (J=5,5)

- 22 -

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Beispiel 14 !

Pivaloyloxymethyl-6-Ca-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)-ßhydroxyäthylidenaminol-penicillanat

A. Äthylhydroxythionacetat wi'rd gemäß Beispiel 13 aus Äthylhydroxyacetimidathydrochlorid hergestellt. Der Siede« punkt ist 50 bis 53°C/10 mm Hg.'

B. N-Hydroxythioacetylhexamethylenimin.

18,8 g Äthylhydroxythionacetat werden längsam bei 0⁰C unter Rühren zu Hexamethylenimin 'gegeben. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Sie wird in 150 ml Äther gelöst und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure (auf einen pH von ungefähr 2, 100 ml) und' 50 ml Wasser extrahiert. Die ätherische Phase wird getrocknet und direkt für die nächste Stufe verwendet.

C. Methyl.iodidkomplex von N-Hydroxythioacetylhexamethylenimin. |

8 ml Methyljodid werden zu der ätherischen Lösung gegeben. ! Am nächsten Tae wird der Feststoff abfiltriert und .aus . j Äthanol-Äther umkristallisiert, wobei sich die reine Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 80⁰C ergibt. I

D. Pivaloyloxymethyl-6-[α-(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-ßhydroxyäthylidenamino]^penicillanat

Eine Lösung von 2,7 g Pivaloyloxymeth'yl-ö-aminopenicillanat, 2,8 ml Ν,Ν-Diisopropyläthylamin und 2,6 g der obengenannten Verbindung in 30 ml trockenem Chloroform wird 16 Stunden bei 0°C gehalten. Die gelbe Lösung wird im Vakuum eingedampft

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und der Rückstand wird mit'50 ml Äthylacetat verrieben. Nach Filtrieren wird das Äthylacetat im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen 50 ml Äther und 50 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure (pH ungefähr'3) verteilt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, filtriert und bis zu einem pH von ungefähr 7,5 alkali sch"'gemacht. Die sich bildende 'ölige Schicht wird in Äthylacetat aufgenommen und getrocknet. Beim Eindampfen im Vakuum, erhält man ein Öl, welches nicht kristallisiert. ' ·

NMR-Spektrum (10 % Gewicht / Volumen CDCl_x) *

9H	S	bei	1.	22
3H .	S	bei	1,	53
3H	S	bei	1,	64

p-CHp-

j 8H m ca. 1,65

CH-CH₂-

Nf" 4H m ca. 3,50

-0-CHp-C= 2H s bei 4,15

i 0CH₂

C(₃₎H IH ' s bei 4,42

IH d bei 4,58 (J=4) IH . d bei 5,50 (J=4)

_J IH- d bei 5,77 (J=6), O-CHp-0 { ABq \

¹ ' ⁿ" d bei 5,88 (J=6);

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Beispiel 15 1

6-(N,N-Dimethyl-benzamidino-N')-penicillansäure

Zu einer Lösung von 4,7 g Ν,Ν-Dimethylbenzamiddimethylacetal · in 100 ml trockenem Äther werden·langsam 6,9 g Trimethylsilyl-6-aminopenicillanat in -75 ml trockenem Äther bei
-10°C unter Rühren gegeben. Das Rühren wird 2 1/2 Stunden
bei O⁰C fortgesetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert, · ι mit Äther gewaschen und 5 Stunden bei O⁰C mit 30 ml Wasser
gerührt. Nach dem Filtrieren wird das Filtrat gefriergetrocknet, wobei sich ein weißes, amorphes, wasserlösliches Pulver er- ^: gibt. DünnschichtChromatographie (Merck^silica gel HF₂₅^) I wird in folgenden Lösungsmittelsystemen durchgeführt:
n-Butanol-Äthanol-Wasser (8:2:2), R_f = 0,10 und n-Propanol- ^; Wasser (7:3), R_f = 0,24.

NMR Spektrum (10 % Gewicht / Volumen D₂O) ,

Γ3Ε s bei 1,54
C₍₂₎(CH₃)₂ J

L:

3H

N(CH,)

S	bei	1,72
S	bei	3,10
S	bei	3,45
S	bei	4,30

4 bei 5,01 (J=4) IH d bei 5,24 (J=4)

5H m bei 7,4 bis 7,9

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Claims

M/11498 — ^{L [Δό} ' ^! '

¹ P atentansprüche

Neue Amidinopenicillansaurederivate der allgemeinen Formel

R₁ . R-

< r η η _ς _ru

^N-C-N^: 1/\ /^CH3 (I)

O=G—— N CH

worin R^_s R^ und R, einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen mono- oder bicyclischerr Arylrest, einen Aralkylrest, einen Cycloalkylrest, einen Cycloalkyl-alkylrest, einen heterocyclischen Rest oder einen heterocyclisch substituierten Alkylrest bedeuten, wobei R^ und R£ zusammen mit dem Stickstoffatom ein Ringsystem ^bilden können und R-j und R^ zusammen mit den N-C-Atomen ein Ringsystem bilden können und wobei R-j^, R2 und R, gegebenenfalls mit Halogenatomen, einer Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-gruppe, einer Acylgruppe, einer Carboxy-,. Carbalkoxy-_s Carbamyl-, Carbamide-, Cyano- oder Sulfonylgruppe_s einer Amino- oder substituierten Aminogruppe substituiert sind, und R/, ein Wasserstoffatom oder einen unsubstituierten oder substituierten Alkyl- oder Aralkylrest ^ bedeutet, und pharmazeutisch verträgliche Salse davon.

2_O Verbindungen gemäß Anspruch I₅ worin R-^ und R₂ einen Niedrigalkylrest bedeuten_s R^ einen unsubstituierten oder substituierten Aralkylrest mid R^ Wasserstoff bedeuten, und deren Ester»,

- 26 -

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3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, .worin R-i und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom einen unsubstituiert'en oder

substituierten, gesättigten heterocyklischen Ring mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten-und Rr Wasserstoff oder eine Alkanoyloxymethylgruppe_t mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein reaktionsfähiges Derivat eines Amids oder Thioamids'der allgemeinen Formel II >

ΊΚ - C ='R₅ ' (II)

worin R-^, R₂ und R, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und R₁₅ 0 oder S bedeutet, mit einem 6-Aminopenicillansäurederivat der allgemeinen Formel III |

ΐ S *_v

c ^%<

^CH3 CH-

-r-'^K4

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Al

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worin COOR^ eine Estergruppe ist, oder mit einem Silylester der 6-Aminopenicillansäure umsetzt und gegebenenfalls anschließend den Ester zu der freien Säure spaltet.

5. Verfahren zur Herstell'ung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Silylester der 6-Aminopenicillansäure mit einem Amidacetal der allgemeinen Formel ' ·

^N- C(0R'₆)₂ . (Ua)

Ro /

worin R₁, R₂ und R, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Rg einen Niedrigalkylrest bedeutet, umsetzt, _Und anschließend den Silylester des Reaktionsprodukts zu der Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R^ Wasserstoff bedeutet, hydrolysiert oder alkoholysiert.

6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin HNR-, worin R-^ und R₂ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem reaktionsfähigen Derivat eines 6-Acylaminopenicillansäureesters umsetzt.

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BAD ORIGINAL