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Die
vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, Verfahren zu ihrer
Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und
ihre Verwendung in der medizinischen Therapie, insbesondere in der
antibakteriellen Therapie.
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Pleuromutilin,
die Verbindung der Formel (A), ist ein natürlich vorkommendes Antibiotikum,
das antimykoplasmatische Aktivität
und gemäßigte antibakterielle
Aktivität
besitzt. Mutilin und andere Verbindungen mit einem freien OH an
C-14 sind inaktiv. Der Einfluß der
weiteren Modifikation an C-14 auf die Aktivität von Pleuromutilin wurde untersucht
(H. Egger und H. Reinshagen, J. Antibiotics, 1976, 29, 923). Es
wurde festgestellt, daß der
Austausch der Hydroxy-Gruppe der Glykolestereinheit in Position
14 durch eine andere O-, S- oder N-gebundene Gruppe die antimikrobielle
Aktivität
verbessert. So ergibt die Einführung
einer Diethylaminoethylthio-Gruppe
die Verbindung der Formel (B), ebenfalls bekannt als Tiamulin, die
als veterinärmedizinisches
Antibiotikum verwendet wird (G. Hogenauer, Antibiotics, Bd. V, Teil
1, Hrsg. F.E. Hahn, Springer-Verlag, 1979, S. 344).
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In
dieser Anmeldung wird das nicht-herkömmliche Numerierungssystem
verwendet, das allgemein in der Literatur verwendet wird (G. Hogenauer,
s.o.)
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WO 97/25309 (SmithKline
Beecham) beschreibt die weitere Modifikation der Acyloxy-Gruppe,
wobei 14-O-Carbamoyl-Derivate von Mutilin oder 19,20-Dihydromutilin offenbart
werden, worin das N-Atom der Carbamoyl-Gruppe unsubstituiert, mono-
oder disubstituiert ist.
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WO 98/05659 (SmithKline
Beecham) offenbart 14-O-Carbamoyl-Derivate von Mutilin oder 19,20-Dihydromutilin,
in denen das N-Atom der Carbamoyl-Gruppe mit einer Gruppe acyliert ist,
die eine azabicyclische Einheit einschließt.
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WO 99/21855 (SmithKline
Beecham) beschreibt weitere Derivate von Mutilin oder 19,20-Dihydromutilin,
in denen die Glykolestereinheit in Position 14 durch die Gruppe
R
2(CH
2)
mX(CH
2)
nCH
2COO-
ersetzt ist, worin R
2 eine nicht-aromatische
mono- oder bicyclische Gruppe ist.
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WO 00/27790 (SmithKline
Beecham) beschreibt C-14-spirocyclische, Acylcarbamat-, Heteroarylalkylcarboxylate-
oder Arylalkoxyalkylcarboxylat-Derivate
von Mutilin oder 19,20-Dihydromutilin.
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WO 00/37074 (SmithKline
Beecham) beschreibt weitere Derivate von Mutilin oder 19,20-Dihydromutilin
mit einem Heteroarylacetat-Substituenten in der Position C-14.
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WO 00/73287 (SmithKline
Beecham) beschreibt weitere Derivate von Mutilin oder 19,20-Dihydromutilin
mit einem Isoxazolincarboxylat-Substituenten
in der Position C-14.
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WO 01/14310 (SmithKline
Beecham) beschreibt weitere Derivate von Mutilin oder 19,20-Dihydromutilin
mit einem β-Ketoester-Substituenten
in der Position C-14.
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Zusätzlich wird
19,20-Dihydro-2α-hydroxy-mutilin
von G. Schulz und H. Berner beschrieben, Tetrahedron, 1984, Bd.
40, S. 905-917, und eine Reihe von C-14-Ether-, Carbamat-, Amid-
und Harnstoff-Derivaten von Mutilin oder 19,20-Dihydromutilin werden
beschrieben von Brooks et al., Bioorg. Med. Chem. 2001, Bd. 9, S.
1221-1231.
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Die
vorliegende Erfindung beruht auf dem unerwarteten Befund, daß neue Mutilin-Derivate
mit einem Malonamid- oder Malonester-Substituenten in der 14-Position
auch hochwirksame antimikrobielle Aktivität besitzen.
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Entsprechend
stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (IA)
oder (IB) bereit:
worin:
R
1 OR
5 oder NR
6R
7 ist;
R
2 Vinyl oder Ethyl ist;
R
3 H,
OH oder F ist; und R
4 H ist; oder R
3 H ist und R
4 F
ist; worin:
R
5 Wasserstoff oder gegebenenfalls
substituiertes C
1-6-Alkyl ist; und entweder:
R
6 Wasserstoff, C
1-4-Alkyl
oder gegebenenfalls substituiertes Aryl ist; und
R
7 Aminoalkyl,
ein stickstoffhaltiger Heterocyclus oder eine gegebenenfalls substituierte
Aryl-C
1-4-alkyl-Gruppe ist; oder
R
6 und R
7 zusammen
mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls
substituierten Piperazinring bilden.
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Repräsentative
Beispiele für
Substituenten für
einen Piperazinring schließen
Aryl, zum Beispiel Phenyl; C1-6-Alkyl, zum
Beispiel Methyl; und Aryl-C1-4-alkyl, zum
Beispiel Benzyl, ein.
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Wenn
R7 Aryl-C1-4-alkyl
ist, ist es bevorzugt Benzyl.
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Repräsentative
Beispiele für
R5 schließen C1-6-Alkyl
ein, zum Beispiel Methyl.
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Repräsentative
Beispiele für
R1, wenn NR6R7 ein Piperazinring ist, schließen 4-substituiertes
Piperazin ein, z.B. 4-Methylpiperazin, 4-Benzylpiperazin und 4-Phenylpiperazin.
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Repräsentative
Werte für
R6, wenn R6 und
R7 nicht unter Bildung eines Piperazinrings
verbunden sind, schließen
Wasserstoff ein.
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Repräsentative
Werte für
R1 schließen Methoxy, 4-Methoxybenzylamino,
4-Phenylpiperazinyl, 2-Dimethylaminoethylamino, 4-Methylpiperazinyl,
4-Benzylpiperazinyl und 1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamino ein.
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Wenn
hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Aminoalkyl", wenn nicht anders definiert, eine
Mono- oder Di-C1-6-alkylamino-C1-6-alkyl-Gruppe.
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Wenn
R7 Aminoalkyl ist, schließen repräsentative
Aminoalkyl-Gruppen Di-1-6-alkylamino-C1-6-alkyl ein; bevorzugte Aminalkyl-Gruppen
schließen
2-Dimethylaminoethyl ein.
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Wenn
hier verwendet, bezeichnet der Begriff "stickstoffhaltiger Heterocyclus" eine gesättigte oder
teilweise gesättigte,
nicht-aromatische, mono- oder bicyclische Gruppe, die über ein
Ring-Kohlenstoffatom gebunden ist. Die Gruppe kann ein bis drei
Stickstoffatome umfassen, bevorzugt ein oder zwei, besonders bevorzugt
ein Stickstoffatom. Wenn die Gruppe monocyclisch ist, kann sie zwischen
4 und 8 Ringatome enthalten, und wenn sie bicyclisch ist, kann sie
zwischen 5 und 10 Ringatome in jedem Ring enthalten. Das azabicyclische
Ringsystem kann zum Beispiel durch die Formeln (X) oder (Y) dargestellt
werden:
worin
jedes aus a, b, c, d und e, die gleich oder verschieden sein können, für a, b und
c eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, und für d und e 0 oder eine ganze
Zahl von 1 bis 3 ist, so daß jeder
einzelne Ring zwischen 5 und 10 Ringatome aufweist.
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Der
verknüpfende
Ringkohlenstoff in einem azabicyclischen System kann ein Brückenkopfatom
oder ein Nicht-Brückenkopfatom
sein.
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Der
stickstoffhaltige Heterocyclus kann gegebenenfalls am Kohlenstoff
mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein. Geeignete Substituenten
schließen
C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy,
C2-6-Alkenyl und C2-6-Alkenyloxy
ein, von denen jedes von entweder einem Brückenkopf- oder einem Nicht-Brückenkopf-Kohlenstoffatom
getragen werden kann. Zusätzlich
kann das oder jedes Stickstoffatom mit Sauerstoff unter Bildung
eines N-Oxids oder mit Mono- oder
Di-C1-6-alkyl substituiert sein, wobei in
letzterem Fall eingesehen wird, daß ein quaternäres Kation
gebildet werden kann. Repräsentative
Stickstoffsubstituenten schließen
C1-6-Alkyl ein, bevorzugt Methyl. Das Gegenion
kann ein Halogenidion wie Chlorid oder Bromid sein, bevorzugt Chlorid.
Das Ringsystem kann zusätzlich
ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten.
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Repräsentative
Beispiele für
R7, wenn es ein stickstoffhaltiger Heterocyclus
ist, schließen
gegebenenfalls substituiertes Azabicyclooctyl ein. Bevorzugte stickstoffhaltige
heterocyclische Einheiten schließen gegebenenfalls substituiertes
1-Azabicyclo[2.2.2.]oct-3-yl ein.
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Wenn
hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Aryl",
wenn nicht anders definiert, Phenyl oder Naphthyl. Eine substituierte
Aryl-Gruppe umfaßt
bis zu fünf,
bevorzugt bis zu drei Substituenten.
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Geeignete
Substituenten für
eine Aryl-Gruppe, einschließlich
Phenyl, wenn es einen Teil einer Benzyl-Gruppe bildet, schließen beispielsweise
und wenn nicht anders definiert Halogen, C1-6-Alkyl,
Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy,
C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl,
Halogen-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkoxy,
Hydroxy, Nitro, Cyano, Azido, Amino, Mono- und Di-N-C1-6-alkylamino,
Acylamino, Arylcarbonylamino, Acyloxy, Carboxy, Carboxysalze, Carboxyester,
Carbamoyl, Mono- und Di-N-C1-6-alkylcarbamoyl,
C1-6-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Ureido,
Guanidino, C1-6-Alkylguanidino, Amidino,
C1-6-Alkylamidino,
Sulfonylamino, Aminosulfonyl, C1-6-Alkylthio,
C1-6-Alkylsulfinyl,
C1-6-Alkylsulfonyl, Heterocyclyl, Heteroaryl,
Heterocyclyl-C1-6-alkyl und Heteroaryl-C1-6-alkyl
ein. Zusätzlich
können
zwei benachbarte Ringkohlenstoffatome durch eine C3-5-Alkylenkette
unter Bildung eines carbocyclischen Rings verbunden sein.
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Repräsentative
Aryl-Substituenten schließen
C1-6-Alkoxy ein, z.B. Methoxy.
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Wenn
hier verwendet, bezeichnen die Begriffe "Alkyl" und "Alkenyl" (individuell oder als Teil von Alkoxy oder
Alkenyloxy) lineare oder verzweigte Gruppen, die bis zu sechs Kohlenstoffatome
enthalten.
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Wenn
hier verwendet, bezeichnen die Begriffe "Cycloalkyl" und "Cycloalkenyl" Gruppen mit drei bis acht Ringkohlenstoffatomen.
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Wenn
sie substituiert ist, kann eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Gruppe
bis zu vier Substituenten, bevorzugt bis zu zwei Substituenten umfassen.
Geeignete Substituenten für
Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Gruppen schließen Aryl,
Heteroaryl, Heterocyclyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Aryl-C1-6-alkoxy,
Aryl-C1-6-alkylthio, Amino, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino, Cycloalkyl, Cycloalkenyl,
Carboxy und Ester davon, Amid, Ureido, Guanidino, C1-6-Alkylguanidino,
Amidino, C1-6-Alkylamidino, C1-6-Acyloxy,
Azido, Hydroxy und Halogen ein.
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Wenn
hier verwendet, bezeichnen die Begriffe "Heterocyclyl" und "heterocyclisch", wenn nicht anders definiert, nicht-aromatische,
einzelne und kondensierte Ringe, die in geeigneter Weise bis zu
vier Heteroatome in jedem Ring enthalten, von denen jedes aus Sauerstoff,
Stickstoff und Schwefel ausgewählt
ist. Jeder heterocyclische Ring hat bevorzugt 4 bis 7, vorzugsweise
5 oder 6 Ringatome. Ein kondensiertes heterocyclisches Ringsystem
kann carbocyclische Ringe einschließen und braucht nur einen heterocyclischen
Ring einschließen.
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Wenn
sie substituiert ist, kann eine Heterocyclyl-Gruppe bis zu drei
Substituenten aufweisen. Bevorzugt wird ein Substituent für eine Heterocyclyl-Gruppe
aus Oxo und der hier zuvor als geeignete Aryl-Substituenten definierten Gruppe ausgewählt.
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Wenn
hier verwendet, schließt
der Begriff "Heteroaryl", wenn nicht anders
definiert, in geeigneter Weise ein mono- oder bicyclisches heteroaromatisches
Ringsystem ein, das bis zu 4, bevorzugt 1 oder 2 Heteroatome umfaßt, jeweils
ausgewählt
aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel. Jeder Ring kann 4 bis 7,
vorzugsweise 5 oder 6 Ringatome aufweisen. Ein bicyclisches heteroaromatisches
Ringsystem kann einen carbocyclischen Ring einschließen.
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Wenn
sie substituiert ist, kann eine Heteroaryl-Gruppe bis zu drei Substituenten
umfassen. Bevorzugt wird ein Substituent für eine Heteroaryl-Gruppe aus der Gruppe
ausgewählt,
die hier zuvor als geeignete Aryl-Substituenten definiert wurde.
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In
Abhängigkeit
von den Substituenten können
zwei oder mehrere Diastereomere möglich sein. In dieser Situation
schließt
die vorliegende Erfindung die individuellen Diastereomere und Mischungen
daraus ein.
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Die
2-Hydrierung-substituierten Verbindungen der Formel (IA) haben die
(2S)-Konfiguration. Die 2-F-substituierten Verbindungen der Formel
(IA) können
die (2S)-Konfiguration oder (2R)-Konfiguration haben oder können als
Mischungen daraus bereitgestellt werden. Die (2S)-Konfiguration
ist jedoch bevorzugt.
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Repräsentative
Verbindungen der Erfindung schließen ein:
Mutilin-14-[methylmalonat];
Mutilin-14-[N-(4-methoxybenzyl)malonamat];
Mutilin-14-[3-(4-phenylpiperazin-1-yl)-3-oxo-propionat];
Mutilin-14-[N-(2-dimethylaminoethyl)malonamat];
Mutilin-14-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-oxo-propionat];
Mutilin-14-[3-(4-benzylpiperazin-1-yl)-3-oxo-propionat];
und
Mutilin-14-{N-[3(RS)-1-azabicyclo{2.2.2}oct-3-yl]malonamat.
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Bevorzugte
Verbindungen der Erfindung schließen ein:
Mutilin-14-[3-(4-phenylpiperazin-1-yl)-3-oxo-propionat];
Mutilin-14-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-oxo-propionat];
Mutilin-14-[3-(4-benzylpiperazin-1-yl)-3-oxo-propionat];
und
Mutilin-14-{N-[3(RS)-1-azabicyclo{2.2.2}oct-3-yl]malonamat.
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Die
Verbindungen dieser Erfindung können
in kristalliner oder nicht-kristalliner
Form sein und können, falls
kristallin, gegebenenfalls hydratisiert oder solvatisiert sein.
Diese Erfindung schließt
in ihrem Umfang stöchiometrische
Hydrate sowie Verbindungen ein, die variable Wassermengen enthalten.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
werden in geeigneter Weise in im wesentlichen reiner Form bereitgestellt,
zum Beispiel wenigstens 50 % rein, geeignet wenigstens 60 % rein,
vorteilhaft wenigstens 75 % rein, bevorzugt wenigstens 85 % rein,
besonders bevorzugt wenigstens 95 % rein, speziell wenigstens 98
% rein, wobei alle Prozentwerte als Gewicht/Gewicht berechnet sind.
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Verbindungen
der Erfindung, die eine basische Gruppe wie einen Amino-Substituenten enthalten,
können
in Form einer freien Base oder eines Säureadditionssalzes sein. Verbindungen
mit einer sauren Gruppe wie mit einem Carboxy-Substituenten können in
Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes sein. Verbindungen
der Erfindung mit sowohl einem basischem als auch einem sauren Zentrum
können
in Form von Zwitterionen, eines Säureadditionssalzes des Basenzentrums
oder von Alkalimetallsalzen (der Carboxy-Gruppe) sein. Pharmazeutisch
akzeptable Salze sind bevorzugt.
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Pharmazeutisch
akzeptable Säureadditionssalz
schließen
die von Berge, Bighley und Monkhouse beschriebenen ein, J. Pharm.
Sci., 1977, 66, 1-19. Geeignete Salze schließen das Hydrochlorid, Malest
und Methansulfonat ein; insbesondere das Hydrochlorid.
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Pharmazeutisch
akzeptable Salze schließen
die von Berge, Bighley und Monkhouse beschriebenen ein, J. Pharm.
Sci., 1977, 66, 1-19. Geeignete Salze schließen Alkalimetallsalze wie die
Natrium- und Kaliumsalze ein.
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Verbindungen
der vorliegenden Erfindung können
leicht aus einem Pleuromutilin oder einem 19,20-Dihydropleuromutilin-Derivat
durch Anpassen von Verfahren hergestellt werden, die allgemein fachbekannt
zur Bildung von Estergruppen sind. Geeignete Verfahren werden als Übersicht
dargestellt, zum Beispiel in I.O. Sutherland, Comprehensive Organic
Chemistry, Bd. 2, Hrsg. I.O. Sutherland, S. 869, Pergamon 1979;
und J.M. Brown, ibid., S. 779.
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Entsprechend
stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer
Verbindung der Formel (IA) und (IB) bereit, worin R
1 OR
5 ist, das das Umsetzen einer Verbindung
der Formel (IIA) oder (IIB):
worin:
P Wasserstoff
oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist;
R
2A,
R
3A und R
4A R
2, R
3 und R
4 wie für
Formeln (IA) und (IB) definiert oder eine zu R
2,
R
3 bzw. R
4 umwandelbare Gruppe
sind;
mit einem Malonylhalogenid der Formel (III):
worin:
R
5A R
5 wie für
Formeln (IA) und (IB) definiert oder eine zu R
5 umwandelbare
Gruppe ist; und
X Halogen ist;
unter esterbildenden Bedingungen
und danach und falls erforderlich;
Umwandeln von P zu Wasserstoff
und, falls erforderlich,
Umwandeln einer Gruppe R
2A,
R
3A, R
4A oder R
5A zu einer Gruppe R
2,
R
3, R
4 oder R
5 umfaßt.
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Ein
repräsentatives
Halogen ist Chlor.
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Geeignete
esterbildende Bedingungen sind fachbekannt (z.B. I.O. Sutherland,
Comprehensive Organic Chemistry, Bd. 2, Hrsg. I.O. Sutherland, S.
869, Pergamon, 1979 und J. Mulzer, Comprehensive Organic Functional
Group Transformation, Bd. 5, Hrsg. C.J. Moody, S. 121, Elsevier
Scientific, Oxford, 1995) und schließen die Vorbehandlung der Verbindung
der Formel (IIA) oder (IIB) mit einer Base wie Natriumbis(trimethylsilyl)amid
in einem Lösungsmittel
wie Tetrahydrofuran bei –40
bis –20°C vor der
Behandlung mit einem geeigneten Acylierungsmittel [z.B. Verbindungen
der Formel (III)] ein.
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Die
vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung
einer Verbindung der Formel (IA) oder (IB) bereit, worin R
1 NR
6R
7 ist,
das das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IVA) oder (IVB):
worin:
P
Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist; und
R
2A, R
3A und R
4A wie hier zuvor für Formeln (IIA) und (IIB) definiert
sind; mit einer Verbindung der Formel (V):
worin:
R
6A und
R
7A R
6 und R
7 wie für
Formeln (IA) und (IB) definiert oder eine zu R
6 bzw.
R
7 umwandelbare Gruppe sind;
unter
amidbildenden Bedingungen und danach und falls erforderlich;
Umwandeln
von P zu Wasserstoff und, falls erforderlich
Umwandeln einer
Gruppe R
2A, R
3A,
R
4A, R
6A oder R
7A zu einer Gruppe R
2,
R
3, R
4, R
6 oder R
7 umfaßt.
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Geeignete
amidbildende Bedingungen sind allgemein fachbekannt (z.B. P.D. Bailey,
I.D. Collier und K.M. Morgan, Comprehensive Organic Functional Group
Transformation, ad. 5, Hrsg. C.J. Moody, S. 257, Elsevier Scientific,
Oxford, 1995) und schließen
ein anorganisches Lösungsmittel
wie wasserfreies Dimethylformamid oder wasserfreies Ethylacetat
bei einer Temperatur von –10°C bis 50°C (bevorzugt –5°C bis 25°C) in Gegenwart
eines Dialkylcarbodiimids, z.B. 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid; oder
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid und Hydroxybenzotriazol
ein.
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Die
Umwandlung einer Gruppe R1A, R2A,
R3A oder R4A zu
einer Gruppe R1, R2,
R3 oder R4 erfolgt
typischerweise, falls eine Schutzgruppe während der obigen Reaktionen
oder während
der Herstellung der Reaktanden durch die nachfolgend beschriebenen
Verfahren erforderlich ist.
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Wenn
P eine Hydroxyl-Schutzgruppe ist, ist eine bevorzugte Schutzgruppe
Acyl, zum Beispiel so, daß -OP
Trifluoracetoxy oder Dichloracetoxy ist. Wenn das beabsichtige R3 auch Hydroxyl ist, dann ist R3A auch bevorzugt
Acyloxy, zum Beispiel Acetyl oder Dichloracetyl. Hydroxyl-Gruppen
in den Positionen 11 und 2 (als Gruppen OP und R3A)
können
zum Beispiel unter Verwendung von Trifluoressigsäureanhydrid oder Dichloressigsäureanhydrid
und Pyridin in Tetrahydrofuran oder N-Trifluoracetylimidazol in
Tetrahydrofuran bei 0°C
geschützt
werden. Nachdem jede der oben beschriebenen Reaktionen mit (III)
oder (V) beendet ist, können
die schützenden
Acyl-Gruppen entfernt
werden, um die Hydroxyl-Gruppen wiederherzustellen, zum Beispiel
durch Hydrolyse unter Verwendung von beispielsweise NaOH in entweder
MeOH oder Tetrahydrofuran/Wasser-Lösung.
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Geeignete
Hydroxy-, Carboxy- und Amino-Schutzgruppen sind die allgemein fachbekannten,
die unter herkömmlichen
Bedingungen und ohne Zerstörung
des Rests des Moleküls
entfernt werden können.
Eine umfassende Erörterung
der Wege, auf denen Hydroxy-, Carboxy- und Amino-Gruppen geschützt werden
können, und
der Verfahren zum Spalten der resultierenden geschützten Derivate
wird beispielsweise angegeben in Protective Groups in Organic Chemistry,
T.W. Greene und P.G.M. Wuts (Wiley-Interscience, New York, 2. Auflage,
1991). Besonders geeignete Hydroxy-Schutzgruppen schließen beispielsweise
Triorganosilyl-Gruppen, wie zum Beispiel Trialkylsilyl, und auch
Organocarbonyl- und Organooxycarbonyl-Gruppen, wie zum Beispiel Acetyl,
Allyloxycarbonyl und 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, ein. Besonders
geeignete Carboxy-Schutzgruppen schließen Alkyl- und Arylester ein,
zum Beispiel Methyl, Ethyl und Phenyl. Besonders geeignete Amino-Schutzgruppen schließen Alkoxycarbonyl
und 4-Methoxybenzyloxycarbonyl ein.
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R2A ist typischerweise die R2-Gruppe
Vinyl, und diese kann zur alternativen R2-Ethyl-Gruppe
durch Hydrieren der Vinyl-Gruppe unter Bildung einer Ethyl-Gruppe
umgewandelt werden, typischerweise durch Hydrierung über einem
Palladiumkatalysator (z.B. 10 % Palladium auf Kohlenstoff) in einem
Lösungsmittel
wie Ethylacetat, Ethanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran.
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R3A ist typischerweise Wasserstoff, Fluor
oder geschütztes
Hydroxyl wie Acyloxy. Nach der Kupplungsreaktion können schützende Acyl-Gruppen
nach Bedarf zur Wiederherstellung der Hydroxyl-Gruppen durch Hydrolyse
unter Verwendung von beispielsweise NaOH und MeOH entfernt werden.
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Eine
Verbindung der Formel (IA) kann auch aus einem epi-Mutilin-Ausgangsmaterial
hergestellt werden. Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung
in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung
der Formel (IA) bereit, worin R
3 und R
4 beide Wasserstoff sind und R
1 OR
5 ist, das das Umsetzen einer epi-Mutilin-Verbindung
der Formel (IIC):
worin R
2A R
2 wie für
Formeln (IA) und (IB) definiert oder eine zu R
2 umwandelbare
Gruppe ist;
mit einer Verbindung der Formel (III) wie hier
zuvor definiert;
um eine Verbindung der Formel (VI) zu ergeben:
und anschließend Behandeln
des Produkts mit einer Säure;
und,
wenn erforderlich oder erwünscht,
Umwandeln einer Gruppe OR
5A zu einer Gruppe
R
1 und einer Gruppe R
2A zu
einer Gruppe R
2 umfaßt.
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In
noch einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IA) bereit,
worin R
3 und R
4 beide
Wasserstoff sind und R
1 NR
6R
7 ist, das das Umsetzen einer epi-Mutilin-Verbindung
der Formel (IVC):
worin R
2A wie
hier zuvor definiert ist;
mit einer Verbindung (V) wie hier
zuvor definiert in einer amidbildenden Reaktion wie hier zuvor beschrieben;
und
anschließend
Behandeln des Produkts mit einer Säure;
und, wenn erforderlich
oder gewünscht,
Umwandeln einer Gruppe R
2A zu einer Gruppe
R
2, einer Gruppe R
6A zu
einer Gruppe R
6 und einer Gruppe R
7A zu einer Gruppe R
7 umfaßt.
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Die
angegebene Säurebehandlung
wandelt die epi-Mutilin-Konfiguration zum gewöhnlichen Mutilinkern der Formel
(IIA) um. Typischerweise wird diese Umwandlung durch Behandlung
mit konz. HCl oder Lukas-Reagens (konz. HCl, gesättigt mit ZnCl2)
in Dioxan durchgeführt.
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Es
sollte eingesehen werden, daß es
notwendig sein kann, eine Gruppe R1, R2, R3 oder R4 zu einer anderen Gruppe R1,
R2, R3 oder R4 umzuwandeln. Dies tritt typischerweise
auf, wenn eine Verbindung der Formel (IA/B) als unmittelbarer Vorläufer für eine andere
Verbindung der Formel (IA/B) verwendet wird, oder wenn es einfacher
ist, einen komplexeren oder reaktiveren Substituenten am Ende einer
Synthesesequenz einzuführen.
Eine Substituentengruppe in R1 kann zu einer
anderen Substituentengruppe unter Verwendung eines der allgemeinen
Verfahren zur Umwandlung von funktionellen Gruppen umgewandelt werden,
die in der Literatur beschrieben werden (z.B. kann ein Carbonsäureester
zu einer Carbonsäure
mit Base hydrolysiert werden; eine Base kann zu einem Amid umgewandelt
werden; eine tert-Butoxycarbonylamino-Gruppe kann zu einem Amin
durch Behandlung mit Trifluoressigsäure umgewandelt werden; eine
Amino-Gruppe kann alkyliert oder acyliert werden), vorausgesetzt
das gewählte
Verfahren ist kompatibel mit anderen funktionellen Gruppen im Molekül (z.B.
mit dem Keton in C-3 im Pleuromutilinkern).
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Umwandlungen
für funktionelle
Gruppen sind allgemein fachbekannt und werden zum Beispiel beschrieben
in Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Hrsg.
A.R. Katritzky, O. Meth-Cohn und C.W. Rees (Elsevier Science Ltd.,
Oxford, 1995), Comprehensive Organic Chemistry, Hrsg. D. Barton
und W.D. Ollis (Pergamon Press, Oxford, 1979) und Comprehensive
Organic Transformations, R.C. Larock (VCH Publishers Inc., New York,
1989).
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R2A ist typischerweise die R2-Gruppe
Vinyl, und diese kann zur alternativen R2-Ethyl-Gruppe
durch Hydrierung der Vinyl-Gruppe unter Bildung einer Ethyl-Gruppe
umgewandelt werden, typischerweise durch Hydrierung über einem
Palladiumkatalysator (z.B. 10 % Palladium auf Kohlenstoff) in einem
Lösungsmittel
wie Ethylacetat, Ethanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran.
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Verbindungen
der Formeln (IIA), worin R
3A und R
4A Wasserstoff sind, (IIB) und (IIC) können leicht
gemäß in der
Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden, zum Beispiel
G. Schulz und H. Berner, Tetrahedron 1984, 40, 905 und in
WO 97/25309 und
WO 98/05659 (SmithKline
Beecham). Nach Bedarf und wie hier zuvor beschrieben, kann eine
Verseifung des C-14-Esters in einer geeigneten Stufe durchgeführt werden.
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Verbindungen
der Formel (IIA), worin R3A Hydroxyl oder
Fluor ist, können
aus Pleuromutilin über
eine intermediäre
2-Diazo-Verbindung hergestellt werden, deren Herstellung beschrieben
wird von G. Schulz und H. Berner, Tetrahedron, 1984, 40, 905. Nach
Bedarf kann eine Verseifung der C-14-Estergruppe in einer geeigneten
Stufe unter Verwendung herkömmlicher
Techniken wie Natriumhydroxid oder Natriummethoxid in Methanol oder
wäßriger Tetrahydrofuran-Lösung durchgeführt werden.
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Die
intermediäre
2-Diazo-Verbindung kann mit einer Carbonsäure unter Erhalt eines 2-Acyloxymutilin-Derivats
umgesetzt werden. In geeigneter Weise ergibt die Reaktion mit Dichloressigsäure ein
2-Dichloracetoxy-mutilin-Derivat,
das wie oben beschrieben entschützt
werden kann, um das (2S)-2-Hydroxy-Derivat in einer geeigneten Stufe
zu liefern.
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Verbindungen
der Formel (IIA), worin R3A Fluor ist, können durch
Umsetzen von 2-Diazomutilin mit einer Quelle für Hydrogenfluorid erhalten
werden. Zweckmäßig ist
die Hydrogenfluorid-Quelle ein Aminkomplex von Hydrogenfluorid wie
Hydrogenfluorid-Pyridin. Die Reaktion kann in einem wasserfreien
Lösungsmittel
(z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan) bei einer
Temperatur von –15°C bis 25°C durchgeführt werden.
Diese Reaktion erzeugt (2S)-2-Fluor-Derivate. (2R)-2-Fluormutilin-Derivate können durch
Behandeln des (2S)-Isomers mit einer Base (z.B. Natriumhydroxid
oder Kaliumhydroxid in Ethanol) hergestellt werden. Dies wird gewöhnlich eine
Mischung der (2S)- und (2R)-Isomere erzeugen, die unter Verwendung
herkömmlicher
Techniken wie Chromatographie und Kristallisation getrennt werden
können.
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Verbindungen
der Formel (III) sind kommerziell erhältlich.
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Verbindungen
der Formel (IVC) können
durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel (VI) hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (IVA), worin R3A und
R4A Wasserstoff sind, können durch Behandeln einer epi-Mutilin-Verbindung der Formel
(VI) mit Säure
unter Erhalt einer Mutilin-Verbindung, gefolgt von Hydrolyse hergestellt
werden.
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Verbindungen
der Formeln (IVA) und (IVB) können
auch aus Verbindungen der Formeln (IA) oder (IB), worin R1 OR5 ist, durch
Verseifung hergestellt werden.
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Verbindungen
der Formel (V) sind kommerziell erhältlich oder können leicht
durch Anpassung von Verfahren hergestellt werden, die zur Herstellung
von Aminen fachbekannt sind (z.B. C.M. Marson und A.D. Hobson, Comprehensive
Organic Functional Group Transformation, Bd. 2, Hrsg. S.V. Ley,
S. 297, Elsevier Scientific, Oxford, 1995).
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
ein chirales Zentrum enthalten, und deshalb können die obigen Verfahren eine
Mischung von Diastereomeren erzeugen. Ein einzelnes Diastereomer
kann durch Trennen einer solchen Mischung von Diastereomeren durch
herkömmliche
Techniken wie Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation
hergestellt werden.
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Die
Verbindungen dieser Erfindung können
in kristalliner oder nicht-kristalliner
Form sein und können, falls
kristallin, hydratisiert oder solvatisiert sein. Wenn einige der
Verbindungen dieser Erfindung kristallisieren oder aus organischen
Lösungsmittel
umkristallisiert werden, kann Kristallisationslösungsmittel im kristallinen Produkt
vorhanden sein. In ähnlicher
Weise können
einige der Verbindungen dieser Erfindung aus Wasser enthaltenden
Lösungsmitteln
kristallisiert oder umkristallisiert werden. In solchen Fällen kann
Hydratisierungswasser im kristallinen Produkt vorhanden sein. Kristallisationsverfahren
werden gewöhnlich
stöchiometrische Hydrate
erzeugen. Verbindungen, die variable Wassermengen enthalten, können durch
Verfahren wie Lyophilisierung hergestellt werden.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
werden in geeigneter Weise in im wesentlichen reiner Form bereitgestellt,
zum Beispiel wenigstens 50 % rein, geeignet wenigstens 60 % rein,
vorteilhaft wenigstens 75 % rein, vorzugsweise wenigstens 85 % rein,
besonders bevorzugt wenigstens 95 % rein, speziell wenigstens 98 %
rein, wobei alle Prozentangaben als Gewicht/Gewicht berechnet sind.
Eine unreine oder weniger reine Form einer erfindungsgemäßen Verbindung
kann zum Beispiel in der Herstellung einer reineren Form der gleichen Verbindung
oder einer verwandten Verbindung (zum Beispiel eines entsprechenden
Derivats), die zur pharmazeutischen Verwendung geeignet ist, verwendet
werden.
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Die
vorliegende Erfindung schließt
auch pharmazeutisch akzeptable Salze und Derivate der Verbindungen
der Erfindung ein. Die Salzbildung kann möglich sein, wenn einer der
Substituenten eine saure oder basische Gruppe trägt. Salze können durch Salzaustausch in
herkömmlicher
Weise hergestellt werden.
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Säureadditionssalze
können
pharmazeutisch akzeptable oder nicht-pharmazeutisch akzeptable Salze sein.
Im letzteren Fall können
solche Salze nützlich
zur Isolierung und Reinigung der Verbindung der Erfindung oder von
Zwischenstufen dafür
sein und werden anschließend
zu einem pharmazeutisch akzeptablen Salz oder der freien Base umgewandelt
werden.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze oder Derivate besitzen
antimikrobielle Eigenschaften und sind deshalb von Nutzen in der
Therapie, insbesondere zur Behandlung von mikrobiellen Infektionen
in Tieren, speziell Säugern,
einschließlich
Menschen, insbesondere Menschen und domestizierten Tieren (einschließlich Nutztieren).
Die Verbindungen können
zur Behandlung von Infektionen verwendet werden, die zum Beispiel
durch Gram-positive und Gram-negative Bakterien und Mycoplasmen
verursacht werden, beispielsweise einschließlich Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Streptococcus
pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus
sp., Neisseria sp. Legionella sp., Chlamydia sp., Moraxella catarrhalis,
Mycoplasma pneumoniae und Mycoplasma gallisepticum.
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Die
vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung mikrobieller
Infektionen in Tieren bereit, speziell in Menschen und in domestizierten
Säugern,
das das Verabreichen einer Verbindung der Erfindung oder eines pharmazeutisch
akzeptablen Salzes oder Derivats oder Solvats davon oder einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung
an einen bedürftigen
Patienten umfaßt.
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Die
vorliegende Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Verbindung
der Erfindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder
Derivats oder Solvats davon in der Herstellung eines Medikaments zur
Verwendung in der Behandlung von mikrobiellen Infektionen bereit.
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Erfindungsgemäße Verbindungen
können
zur Behandlung von Haut- und Weichgewebeinfektionen und Akne durch
topische Anwendung verwendet werden. Entsprechend stellt die vorliegende
Erfindung in einem weiteren Aspekt die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Derivats oder
Solvats davon in der Herstellung eines Medikaments, das zur topischen Verabreichung
angepaßt
ist, zur Verwendung in der Behandlung von Haut- und Weichgewebeinfektionen
und auch in der Behandlung von Akne in Menschen bereit.
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Erfindungsgemäße Verbindungen
können
zur Eliminierung oder Reduzierung von nasaler Beförderung
von pathogenen Bakterien wie S. aureus, H. influenzae, S. pneumoniae
und M. catarrhalis, insbesondere Besiedelung des Nasen-Rachen-Raums
durch solche Organismen, durch die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung
daran verwendet werden. Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung
in einem weiteren Aspekt die Verwendung einer Verbindung der Erfindung
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Derivats oder
Solvats davon in der Herstellung eines Medikaments, das zur Verabreichung
an die Nasenhöhle
angepaßt
ist, zur Reduzierung oder Eliminierung der nasalen Beförderung
von pathogenen Organismen bereit. Bevorzugt ist das Medikament zur
fokussierten Übertragung
in den Nasen-Rachen-Raum,
insbesondere den vorderen Nasen-Rachen-Raum angepaßt.
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Es
wird angenommen, daß eine
solche Reduzierung oder Eliminierung der nasalen Beförderung
nützlich
in der Prophylaxe von wiederkehrender akuter bakterieller Sinusitis
oder wiederkehrender Otitis media in Menschen ist, insbesondere
in der Reduzierung der Anzahl der Episoden, die ein Patient über einen
gegebenen Zeitraum erfährt,
oder in der Erhöhung
der Zeitintervalle zwischen Episoden. Entsprechend stellt die vorliegende
Erfindung in einem weiteren Aspekt die Verwendung einer Verbindung
der Erfindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder
Derivats oder Solvats davon in der Herstellung eines Medikaments,
das zur Verabreichung an die Nasenhöhle angepaßt ist, zur Prophylaxe von
wiederkehrender akuter bakterieller Sinusitis oder wiederkehrender
Otitis media bereit.
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Erfindungsgemäße Verbindungen
sind auch nützlich
in der Behandlung von chronischer Sinusitis. Entsprechend stellt
die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt die Verwendung
einer Verbindung der Erfindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen
Salzes oder Derivats oder Solvats davon in der Herstellung eines
Medikaments zu Behandlung von chronischer Sinusitis bereit.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
in geeigneter Weise an den Patienten in einer täglichen Dosierung von 1,0 bis
50 mg/kg Körpergewicht
verabreicht werden. Für
einen erwachsenen Menschen (mit ca. 70 kg Körpergewicht) können 50
bis 3000 mg, beispielsweise ca. 1500 mg, einer erfindungsgemäßen Verbindung
täglich
verabreicht werden. In geeigneter Weise ist die Dosierung für erwachsene
Menschen 5 bis 20 mg/kg pro Tag. Höhere oder niedrigere Dosierungen
können
jedoch gemäß normaler
klinischer Praxis verwendet werden.
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Zur
Verringerung des Risikos der Unterstützung der Entwicklung von resistenten
Organismen während der
Prophylaxe von wiederkehrender Otitis media oder wiederkehrender
akuter bakterieller Sinusitis ist es bevorzugt, den Wirkstoff in
einer unterbrochenen anstelle einer kontinuierlichen Basis zu verabreichen.
In einem geeigneten unterbrochenen Behandlungsschema zur Prophylaxe
zur wiederkehrender Otitis media oder wiederkehrender Sinusitis
wird Wirkstoffsubstanz auf einer täglichen Basis für eine kleine
Anzahl von Tagen verabreicht, zum Beispiel für 2 bis 10, in geeigneter Weise
3 bis 8, in besonders geeigneter Weise ca. 5 Tage, wobei die Verabreichung
dann nach einem Intervall wiederholt wird, zum Beispiel auf einer
monatlichen Basis über
einen Zeitraum von Monaten, zum Beispiel für bis zu 6 Monate. Weniger
bevorzugt kann die Wirkstoffsubstanz auf einer fortgesetzten, täglichen
Basis über
einen ausgedehnten Zeitraum, zum Beispiel mehrere Monate, verabreicht
werden. In geeigneter Weise wird Wirkstoffsubstanz zur Prophylaxe
von wiederkehrender Otitis media oder wiederkehrender Sinusitis
einmal oder zweimal täglich
verabreicht. In geeigneter Weise wird Wirkstoffsubstanz während der
Wintermonate verabreicht, wenn bakterielle Infektionen wie wiederkehrende Otitis
media und wiederkehrende Sinusitis vorherrschend zu sein neigen.
Die Wirkstoffsubstanz kann in einer Dosierung von 0,05 bis 1,00
mg verabreicht werden, typischerweise ca. 0,1 bis 0,2 mg, in jedes
Nasenloch einmal oder zweimal täglich.
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Allgemeiner
können
die erfindungsgemäßen Verbindungen
und Zusammensetzungen zur Verabreichung in jeder zweckmäßigen Weise
zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin durch Analogie mit anderen
Antibiotika formuliert werden.
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Entsprechend
stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt eine pharmazeutische
Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Erfindung oder ein
pharmazeutisch akzeptables Salz oder Derivat oder Solvat davon zusammen
mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Exzipienten umfaßt.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
und Zusammensetzungen können
zur Verabreichung auf jedem Weg formuliert werden, zum Beispiel
oral, topisch oder parenteral. Die Zusammensetzungen können zum Beispiel
in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granalien, Lutschtabletten,
Cremes, Sirupen, Sprays oder flüssigen
Zubereitungen, zum Beispiel Lösungen
oder Suspensionen, die zur oralen Verwendung formuliert sind, oder
in steriler Form zur parenteralen Verabreichung durch Injektion
oder Infusion zusammengestellt werden.
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Tabletten
und Kapseln zur oralen Verabreichung können in Einzelarzneiform sein
und können
herkömmliche
Exzipienten enthalten, die beispielsweise einschließen: Bindemittel,
zum Beispiel Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragacanthharz
oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe,
zum Beispiel Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit
oder Glycin; Tablettierungsschmiermittel, zum Beispiel Magnesiumstearat,
Talkum, Polyethylenglykol oder Kieselerde; Tablettensprengmittel,
zum Beispiel Kartoffelstärke;
und pharmazeutisch akzeptable Benetzungsmittel, zum Beispiel Natriumlaurylsulfat.
Die Tabletten können
gemäß Verfahren überzogen
werden, die in der normalen pharmazeutischen Praxis wohlbekannt
sind.
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Orale
flüssige
Zubereitungen können
in Form von beispielsweise wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen,
Emulsionen, Sirupen oder Elixieren sein oder können als trockenes Produkt
zur Wiederherrichtung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor
der Verwendung angeboten werden. Solche flüssigen Zubereitungen können herkömmliche
Additive enthalten, die zum Beispiel Suspendiermittel einschließen, zum Beispiel
Sorbit, Methylcellulose, Glucosesirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose,
Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte eßbare Fette;
Emulgatoren, zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi
arabicum; nicht-wäßrige Träger (die
eßbare Öle einschließen können), zum
Beispiel Mandelöl, ölige Ester
(zum Beispiel Glycerin), Propylenglykol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel,
zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure; und
nach Wunsch herkömmliche
Aroma- oder Färbemittel.
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Erfindungsgemäße Zusammensetzungen,
die zur topischen Verabreichung gedacht sind, können beispielsweise in Form
von Salben, Cremes, Lotionen, Augensalben, Augentropfen, Ohrentropfen,
Nasentropfen, Nasensprays, getränkten
Verbänden
und Aerosolen sein und können
geeignete herkömmliche
Additive enthalten, die beispielsweise Konservierungsmittel, Lösungsmittel
zur Unterstützung
der Wirkstoffpenetration und Weichmacher in Salben und Cremes einschließen. Solche
topischen Formulierungen können
auch kompatible herkömmliche
Träger
enthalten, zum Beispiel Creme- oder Salbengrundlagen, Ethanol oder
Oleylalkohol für Lotionen
und wäßrige Basen
für Sprays.
Solche Träger
können
ca. 1 bis ca. 98 Gew.% der Formulierung darstellen; gewöhnlicher
werden sie bis zu ca. 80 Gew.% der Formulierung darstellen.
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Erfindungsgemäße Zusammensetzungen,
die zur topischen Verabreichung gedacht sind, können zusätzlich zum obigen auch ein
steroidales antiinflammatorisches Mittel enthalten, zum Beispiel
Betamethason.
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Erfindungsgemäße Zusammensetzungen
können
als Suppositorien formuliert werden, die herkömmliche Suppositorienbasen
enthalten können,
zum Beispiel Kakaobutter oder andere Glyceride.
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Erfindungsgemäße Zusammensetzungen,
die zur parenteralen Verabreichung gedacht sind, können zweckmäßig in fluiden
Einzelarzneiformen sein, die unter Verwendung der Verbindung und
eines sterilen Trägers
hergestellt werden können,
wobei Wasser bevorzugt ist. Die Verbindung, abhängig vom verwendeten Träger und
seiner Konzentration, kann entweder im Träger suspendiert oder gelöst werden.
Bei der Herstellung von Lösungen
kann die Verbindung in Wasser zur Injektion gelöst und vor dem Einfüllen in
ein geeignetes Fläschchen
oder eine Ampulle, das/die dann versiegelt wird, filtersterilisiert
werden. Vorteilhaft können
herkömmliche
Additive, die beispielsweise Lokalanästhetika, Konservierungsmittel
und Puffer einschließen,
im Träger
gelöst
werden. Zur Steigerung der Stabilität der Lösung kann die Zusammensetzung
nach dem Einfüllen
in das Fläschchen
gefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden; das resultierende
trockene lyophilisierte Pulver kann dann im Fläschchen versiegelt werden,
und ein begleitendes Fläschchen
mit Wasser zur Injektion kann mitgeliefert werden, um die Flüssigkeit
vor der Verwendung zu rekonstituieren. Parenterale Suspensionen
können
in im wesentlichen gleicher Weise hergestellt werden, außer daß die Verbindung
im Träger
suspendiert wird, anstelle gelöst
zu werden, und eine Sterilisation nicht durch Filtration erreicht
werden kann. Die Verbindung kann stattdessen durch Kontakt mit Ethylenoxid
vor dem Suspendieren im sterilen Träger sterilisiert werden. Vorteilhaft
wird ein Tensid oder Benetzungsmittel in solchen Suspensionen eingeschlossen,
um die gleichförmige
Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
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Eine
erfindungsgemäße Verbindung
oder Zusammensetzung wird in geeigneter Weise an den Patienten in
einer antimikrobiell wirksamen Menge verabreicht.
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Eine
erfindungsgemäße Zusammensetzung
kann in geeigneter Weise von 0,001 Gew.%, vorzugsweise (für andere
als Sprayzusammensetzungen) 10 bis 60 Gew.%, einer erfindungsgemäßen Verbindung
enthalten (bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung), abhängig vom
Verabreichungsverfahren.
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Wenn
die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
in Einzelarzneiform angeboten werden, zum Beispiel als Tablette,
kann jede Einzeldosis in geeigneter Weise 25 bis 1000 mg, bevorzugt
50 bis 500 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung umfassen.
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Repräsentative
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen
ein, die zur intranasalen Verabreichung angepaßt sind, insbesondere diejenigen,
die in den Nasen-Rachen-Raum reichen werden. Solche Zusammensetzungen
sind bevorzugt zur fokussierten Übertragung
an und zum Verweilen im Nasen-Rachen-Raum angepaßt. Der Begriff "fokussierte Übertragung" soll bedeuten, daß die Zusammensetzung
in den Nasen-Rachen-Raum übertragen
wird, anstelle in den Nasenlöchern
zu verbleiben. Der Begriff "Verweilen" im Nasen-Rachen-Raum
soll bedeuten, daß die
Zusammensetzung, sobald sie in den Nasen-Rachen-Raum übertragen
wurde, im Nasen-Rachen-Raum über
einen Verlauf von mehreren Stunden verbleibt, anstelle mehr oder
weniger unmittelbar ausgespült
zu werden. Bevorzugte Zusammensetzungen schließen Sprayzusammensetzungen
und Cremes ein. Repräsentative
Sprayzusammensetzungen schließen
wäßrige Zusammensetzungen
sowie ölige
Zusammensetzungen, die amphiphile Mittel enthalten, ein, so daß die Viskosität der Zusammensetzung
zunimmt, wenn sie in Kontakt mit Feuchtigkeit ist. Cremes können ebenfalls
verwendet werden, speziell Cremes mit einer Rheologie, die es der
Creme erlaubt, sich leicht im Nasen-Rachen-Raum auszubreiten.
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Bevorzugte
wäßrige Sprayzusammensetzungen
schließen
zusätzlich
zu Wasser weitere Exzipienten ein, die einen Tonizitätsmodifizierer
wie ein Salz, zum Natriumchlorid; Konservierungsmittel wie Benzalkoniumsalz;
ein Tensid wie ein nichtionisches Tensid, zum Beispiel ein Polysorbat;
und Puffer wie Natriumdihydrogenphosphat einschließen; vorhanden
in geringen Mengen, typischerweise weniger als 1 %.
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Der
pH der Zusammensetzung kann zur optimalen Stabilität der Wirkstoffsubstanz
während
der Lagerung ebenfalls eingestellt werden. Für Verbindungen der vorliegenden
Erfindung ist ein pH im Bereich von 5 bis 6, bevorzugt ca. 5,3 bis
5,8, typischerweise ca. 5,5 optimal.
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Repräsentative ölige Spray-
und Cremezusammensetzungen werden in
WO
98/14189 (SmithKline Beecham) beschrieben. Repräsentative
wäßrige Sprays
werden in der internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/GB98/03211
(SmithKline Beecham) beschrieben.
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In
geeigneter Weise ist die Wirkstoffsubstanz in Zusammensetzungen
zur nasalen Übertragung
zwischen 0,001 und 5 Gew.%, bevorzugt 0,005 und 3 % der Zusammensetzung
vorhanden. Geeignete Mengen schließen 0,5 und 1 Gew.% der Zusammensetzung
(für ölige Zusammensetzungen
und Cremes) und 0,01 bis 0,2 % (wäßrige Zusammensetzungen) ein.
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Erfindungsgemäße Sprayzusammensetzungen
können
in die Nasenhöhle
durch fachbekannte Sprayvorrichtungen für Nasensprays übertragen
werden, zum Beispiel einen Druckluftheber. Bevorzugte Vorrichtungen
schließen
diejenigen ein, die dosiert sind, um ein Einheitsvolumen von Zusammensetzung,
bevorzugt ca. 100 μl,
bereitzustellen, und gegebenenfalls zur nasalen Verabreichung durch
Addition einer modifizierten Düse angepaßt sind.
-
Die
Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht
-
Beispiel 1. Mutilin-14-(methylmalonat)
-
Schritt
1. (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-(methylmalonat) – Eine Lösung aus
(3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin {H. Berner et al., Tetrahedron,
1980, 36, 1807} (5,0 g, 15,0 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran
(75 ml) wurde auf –30°C abgekühlt, mit
Natriumbis(trimethylsilyl)amid (15 ml, 1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran, 15,0
mmol) behandelt und für
5 Minuten gerührt.
Methylmalonylchlorid (2,36 ml, 22,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran
wurde zur Lösung
getropft. Die Mischung wurde bei –30°C für 30 Minuten gerührt, auf
Raumtemperatur erwärmt
und für
weitere 16 Stunden gerührt.
Die Reaktion wurde mit wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung abgeschreckt
und das Produkt in Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen
und getrocknet (Na2SO4).
Das Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution
mit 5 % Ethylacetat in Hexan gereinigt. Die Titelverbindung wurde als
farbloses Öl
isoliert (5,0 g, 77 %);
MS (Elektrospray) m/z 433 [M-H]–.
-
Schritt
2. Mutilin-14-(methylmalonat) – Das
Produkt aus Schritt 1 (2,0 g, 4,6 mmol) in Dioxan (5 ml) wurde mit
einer gesättigten
Lösung
von Zinkchlorid in konz. HCl (10 ml) behandelt und die Reaktion
bei Raumtemperatur für
1,5 Stunden gerührt.
Die Lösung
wurde in Ethylacetat und gesättigte
wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen.
Die wäßrige Phase
wurde mit Ethylacetat zurückextrahiert,
und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen.
Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und
durch Chromatographie an Kieselgel unter Flution mit 20 % Ethylacetat
in Hexan gereinigt. Die Titelverbindung wurde als gelbes Öl isoliert
(520 mg, 27 %);
MS (Elektrospray) m/z 419 [M-H]–.
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Beispiel 2. Mutilin-14-[N-(4-methoxybenzyl)malonamat]
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Schritt
1. (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-malonat – Eine Lösung des Produkts
aus Beispiel 1, Schritt 1 (1,8 g, 4,1 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran
(70 ml) wurde mit Natriumhydroxid (340 mg, 8,5 mmol) in Wasser (30
ml) behandelt und für
18 Stunden gerührt.
Die Lösung
wurde mit Diethylether gewaschen, mit 2M Salzsäure angesäuert und das Produkt in Dichlormethan
extrahiert und getrocknet (Na2SO4). Die Titelverbindung wurde als farbloser
Schaum isoliert (1,49 g, 86 %).
1H-NMR
(CDCl3) u.a.: 0,82 (3H, d, J6,8Hz), 1,00
(3H, d, J6, 4Hz), 2,49 (1H, dd, J15,3, 10,0Hz), 2,89 (1H, q, J6,3Hz),
3,23 (3H, s), 3,40 (2H, s), 3,46 (1H, m), 5,02 (1H, d, J17,5Hz),
5,31 (/1H, d, J10,7Hz), 5,82 (1H, d, J9,9Hz), 6,61 (1H, dd, J17,5,
10,7Hz).
-
Schritt
2. (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-[N-(4-methoxybenzyl)malonamat] – Eine Lösung aus
4-Methoxybenzylamin (0,035 ml, 0,24 mmol) in trockenem DMF (3 ml)
wurde zu einer Mischung aus dem Produkt aus Schritt 1 (100 mg, 0,24
mmol), Hydroxybenzotriazol (75 mg, 0,53 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid
(57 mg, 0,26 mmol) in trockenem DMF (5 ml) bei 0°C getropft. Die Mischung wurde
auf Raumtemperatur erwärmen
gelassen und für
18 Stunden gerührt.
Die Mischung wurde aufkonzentriert und der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die
organische Lösung
wurde mit 0,05 M Salzsäure
(x2), verdünnter
wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (x3)
und Kochsalzlösung
gewaschen und getrocknet (Na2SO4).
Die Titelverbindung wurde als farbloser Schaum isoliert (110 mg,
86 %);
MS (Elektrospray) m/z 538 [M-H]–.
-
Schritt
3. Mutilin-14-[N-(4-methoxybenzyl)malonamat] – Das Produkt aus Schritt 2
(100 mg, 0,19 mmol) in Dioxan (3 ml) wurde mit einer gesättigten
Lösung
von Zinkchlorid in konz. HCl (3 ml) behandelt und die Reaktion bei
Raumtemperatur für
3 Stunden gerührt.
Die Lösung
wurde in Ethylacetat und gesättigte
wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen.
Die wäßrige Phase
wurde mit Ethylacetat zurückextrahiert, und
die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen.
Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4)
und durch Chromatographie an Kieselgel unter Flution mit 2 % (9:1
Methanol:Ammoniak (35 %)) in Dichlormethan gereinigt. Die Titelverbindung
wurde als farbloser Schaum isoliert (55 mg, 56 %);
MS (Elektrospray)
m/z 524 [M-H]–.
-
Beispiel 3. Mutilin-14-[3-(4-phenylpiperazin-1-yl)-3-oxo-propionat]
-
Schritt
1. (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-[3-(4-phenylpiperazin-1-yl)-3-oxo-propionat] – Eine Lösung aus
dem Produkt aus Beispiel 2, Schritt 1 (200 mg, 0,48 mmol) und 1-Phenylpiperazin
(77 mg, 0,48 mmol) in trockenem Ethylacetat (5 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und
mit 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (114, mg, 0,58 mmol) in Ethylacetat
behandelt. Die Lösung
wurde bei 0°C
für 3 Stunden gerührt und
auf Raumtemperatur erwärmt
und für
18 Stunden gerührt.
Die resultierende Suspension wurde filtriert und die Lösung aufkonzentriert.
Die Titelverbindung wurde als farbloser Schaum isoliert (220 mg,
82 %);
MS (Elektrospray) m/z 565 [M+H]+.
-
Schritt
2. Mutilin-14-[3-(4-phenylpiperazin-1-yl)-3-oxo-propionat – Das Produkt
aus Schritt 1 (100 mg, 0,19 mmol) in Dioxan (3 ml) wurde mit konzentriertem
HCl (3 ml) behandelt und die Reaktion bei Raumtemperatur für 3 Stunden
gerührt.
Die Lösung
wurde in Ethylacetat und gesättigte
wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen.
Die wäßrige Phase
wurde mit Ethylacetat zurückextrahiert,
und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen.
Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4),
aufkonzentriert und das Produkt mit Diethylether verrieben. Die
Titelverbindung wurde als farbloser Feststoff isoliert (97 mg, 47
%);
MS (Elektrospray) m/z 551 [M+H]+.
-
Die
folgenden Beispiele wurden durch das in Beispiel 3 beschriebene
allgemeine Zweistufenverfahren hergestellt.
| Beispiel | Amin | Charakterisierung |
4 | Mutilin-14-[N-(2-dimethylamino-ethyl)malonamat] | N,N-Dimethyl-ethylendiamin | MS
(Elektrospray) m/z 447 [M+H]+ |
5 | Mutilin-14-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-oxo-propionat] | 1-Methyl-piperazin | MS
(Elektrospray) m/z 489 [M+H]+ |
6 | Mutilin-14-[3-(4-benzylpiperazin-1-yl)-3-oxo-propionat] | 1-Benzyl-piperazin | MS (Elektrospray) m/z
565 [M+H]+ |
7 | Mutilin-14-{N-[3(RS)-1-azabicyclo-[2.2.2]oct-3-yl]malonamat} | 3(RS)-3-Amino-1-azabicyclo[2.2.2]octan | MS (Elektrospray) m/z
515 [M+H]+ |
-
Biologische Daten
-
Verbindungen
der vorliegenden Erfindung wurden auf antibakterielle Aktivität in einem
herkömmlichen MIC-Test
gegen eine Reihe von pathogenen Organismen untersucht.
-
Es
wurde festgestellt, daß die
Verbindungen MIC-Werte im Bereich von 0,06 bis 4 μg/ml gegen
Staph. aureus Oxford und 0,06 bis 64 μg/ml gegen Strep. pneumoniae
(R6) haben.