ES2290192T3 - Derivados de pleuromutilina con actividad antimicrobiana. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula (IA) o (IB): en la que: R1 es OR5 o NR6R7; R2 es vinilo o etilo; R3 es H, OH o F; y R4 es H; o R3 es H y R4 es F; en la que: R5 es hidrógeno o alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido; y: R6 es hidrógeno, alquilo (C1-4) o arilo opcionalmente sustituido; y R7 es aminoalquilo, un heterociclo que contiene nitrógeno, o un grupo arilalquilo (C1-4) opcionalmente sustituido; o R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de piperazina opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de pleuromutilina con actividad
antimicrobiana.
La presente invención se refiere nuevos
compuestos, a procedimientos para su preparación, a composiciones
farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia médica,
particularmente terapia antibacteriana.
La pleuromutilina, el compuesto de fórmula (A),
es un antibiótico de origen natural que tiene actividad
antimicoplásmica y actividad antibacteriana moderada. La mutilina y
otros compuestos con un OH libre en C-14 son
inactivos. Se ha investigado el impacto de una modificación
adicional en C-14 sobre la actividad de la
pleuromutilina (H. Egger y H. Reinshagen, J. Antibiotics, 1976, 29,
923). Se descubrió que el reemplazo del grupo hidroxi del resto
éster glicólico en la posición 14 por otro grupo unido a O, S o N
mejoraba la actividad anti-microbiana. Por tanto,
introducir un grupo dietilaminoetiltio da el compuesto de fórmula
(B), también conocido como Tiamulina, que se usa como antibiótico
veterinario (G. Hogenauer en Antibiotics, Vol. V, parte 1, ed. F.E.
Hahn, Springer-Verlag, 1979,
pág. 344).
pág. 344).
En esta solicitud, se usa el sistema de
numeración no convencional que se usa generalmente en la
bibliografía (G. Hogenauer, loc. cit.).
El documento WO 97/25309 (SmithKline Beecham)
describe una modificación adicional del grupo aciloxi, describiendo
derivados de 14-O-carbamoílo de mutilina o
19,20-dihidromutilina, en los que el átomo N del
grupo carbamoílo está sin sustituir, mono- o
di-sustituido.
El documento WO98/05659 (SmithKline Beecham)
describe derivados de 14-O-carbamoílo de mutilina o
19,20-dihidromutilina, en los que el átomo N del
grupo carbamoílo está acilado por un grupo que incluye un resto
azabicíclico.
El documento WO 99/21855 (SmithKline Beecham)
describe derivados adicionales de mutilina o
19,20-dihidromutilina, en los que el resto éster
glicólico en la posición 14 está reemplazado por el grupo
R^{2}(CH_{2})_{m}X
(CH_{2})_{n}CH_{2}COO- en el que R^{2} es un grupo mono- o bicíclico no aromático.
(CH_{2})_{n}CH_{2}COO- en el que R^{2} es un grupo mono- o bicíclico no aromático.
El documento WO 00/27790 (SmithKline Beecham)
describe derivados C-14 espirocíclicos,
acilcarbamato, heteroarialquilcarboxilato o
arilalcoxialquilcarboxilato de mutilina o
19,20-dihidromutilina.
El documento WO 00/37074 (SmithKline Beecham)
describe derivados adicionales de mutilina o
19,20-dihidromutilina que tienen un sustituyente
heteroarilacetato en la posición C-14.
El documento WO 00/73287 (SmithKline Beecham)
describe derivados adicionales de mutilina o
19,20-dihidromutilina que tienen un sustituyente
isoxazolinacarboxilato en la posición C-14.
El documento WO 01/14310 (SmithKline Beecham)
describe derivados adicionales de mutilina o
19,20-dihidromutilina que tienen un sustituyente
\beta-cetoéster en la posición
C-14.
Además, se describe
19,20-dihidro-2\alpha-hidroxi-mutilina
por G. Schulz y H. Berner en Tetrahedron, 1984, vol. 40, pág.
905-917, y se describen varios derivados
C-14 éter, carbamato, amida y urea de mutilina o
19,20-dihidromutilina por Brooks y col. en Bioorg.
Med. Chem, 2001, vol. 9, pág. 1221-1231.
La presente invención se basa en el
descubrimiento inesperado de que nuevos derivados de mutilina que
tienen un sustituyente malonamida o éster malónico en la posición
14 también tienen potente actividad antimicrobiana.
\newpage
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (IA) o (IB):
en la
que:
R^{1} es OR^{5} o NR^{6}R^{7};
R^{2} es vinilo o etilo;
R^{3} es H, OH o F; y R^{4} es H; o R^{3}
es H y R^{4} es F;
en la
que:
R^{5} es hidrógeno o alquilo
(C_{1-6}) opcionalmente sustituido; y:
R^{6} es hidrógeno, alquilo
(C_{1-4}) o arilo opcionalmente sustituido; y
R^{7} es aminoalquilo, un heterociclo que
contiene nitrógeno, o un grupo arilalquilo
(C_{1-4}) opcionalmente sustituido; o
R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de piperazina
opcionalmente sustituido.
Ejemplos representativos de sustituyentes para
un anillo de piperazina incluyen arilo, por ejemplo fenilo; alquilo
(C_{1-6}), por ejemplo metilo; y arilalquilo
(C_{1-4}), por ejemplo bencilo.
Cuando R^{7} es arilalquilo
(C_{1-4}), es preferiblemente bencilo.
Ejemplos representativos de R^{5} incluyen
alquilo (C_{1-6}), por ejemplo metilo.
Ejemplos representativos de R^{1} cuando
NR^{6}R^{7} es un anillo de piperazina incluyen piperazina
4-sustituida, por ejemplo
4-metilpiperazina,
4-bencilpiperazina y
4-fenilpiperazina.
Los valores representativos para R^{6} cuando
R^{6} y R^{7} no están unidos para formar un anillo de
piperazina incluyen hidrógeno.
Los valores representativos para R^{1}
incluyen metoxi, 4-metoxibencilamino,
4-fenilpiperazinilo,
2-dimetilaminoetilamino,
4-metilpiperazinilo,
4-bencilpiperazinilo y
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino.
Cuando se usa en este documento el término
"aminoalquilo" se refiere a, salvo que se defina de otro modo,
un grupo mono- o dialquil
(C_{1-6})-aminoalquilo
(C_{1-6}). Cuando R^{7} es aminoalquilo, los
grupos aminoalquilo representativos incluyen dialquil
(C_{1-6})-aminoalquilo
(C_{1-6}), los grupos aminoalquilo preferidos
incluyen 2-dimetilaminoetilo.
Cuando se usa en este documento la expresión
"heterociclo que contiene nitrógeno" se refiere a un grupo
mono- o bicíclico no aromático saturado o parcialmente saturado
unido mediante un átomo de carbono del anillo. El grupo puede
comprender de uno a tres átomos de nitrógeno, preferiblemente uno o
dos, más preferiblemente un átomo de nitrógeno. Cuando el grupo es
monocíclico puede contener entre 4 y 8 átomos en el anillo, y cuando
es bicíclico puede contener entre 5 y 10 átomos en el anillo en
cada anillo. El sistema de anillos azabicíclico puede, por ejemplo,
estar representado por las fórmulas (X) o (Y):
en las que cada a, b, c, d y e, que
pueden ser iguales o diferentes, es para a, b y c un número entero
de 1 a 4, y para d y e 0 o un número entero de 1 a 3, de modo que
uno cualquiera de los anillos tenga entre 5 y 10 átomos en el
anillo.
El carbono del anillo de enlace en un sistema
azabicíclico puede ser un átomo cabeza de enlace puente o un átomo
que no es cabeza de enlace puente.
El heterociclo que contiene nitrógeno puede
estar opcionalmente sustituido en un carbono con hasta 3
sustituyentes. Los sustituyentes adecuados incluyen alquilo
(C_{1-6}), alquiloxi (C_{1-6}),
alquenilo (C_{2-6}) y alqueniloxi
(C_{2-6}), cada uno de los cuales puede estar
soportado por un átomo de carbono cabeza de enlace puente o que no
es cabeza de enlace puente. Además, el o cada átomo de nitrógeno
puede estar sustituido con oxígeno, para formar un N-óxido, o con
mono- o dialquilo (C_{1-6}), en cuyo caso se
apreciará que puede formarse un catión cuaternario. Los
sustituyentes de nitrógeno representativos incluyen alquilo
(C_{1-6}), preferiblemente metilo. El contraión
puede ser un ión haluro tal como cloruro o bromuro, preferiblemente
cloruro. El sistema de anillos puede contener adicionalmente uno o
más dobles enlaces.
Ejemplos representativos de R^{7} cuando es un
heterociclo que contiene nitrógeno incluyen opcionalmente
azabiciclo-octilo sustituido. Los restos
heterocíclicos que contienen nitrógeno preferidos incluyen
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo
opcionalmente sustituido.
Cuando se usa en este documento, el término
"arilo" se refiere a, salvo que se defina de otro modo, fenilo
o naftilo. Un grupo arilo sustituido comprende hasta cinco,
preferiblemente hasta tres sustituyentes.
Los sustituyentes adecuados para un grupo arilo,
incluyendo fenilo cuando forma parte de un grupo bencilo, incluyen,
por ejemplo, y salvo que se defina de otro modo, halógeno, alquilo
(C_{1-6}), arilo, arilalquilo
(C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}),
alcoxi (C_{1-6})-alquilo
(C_{1-6}), haloalquilo
(C_{1-6}), arilalcoxi
(C_{1-6}), hidroxi, nitro, ciano, azido, amino,
mono- y di-N-alquil
(C_{1-6})-amino, acilamino,
arilcarbonilamino, aciloxi, carboxi, sales carboxi, ésteres
carboxi, carbamoílo, mono- y di-N-alquil
(C_{1-6})-carbamoílo, alcoxi
(C_{1-6})-carbonilo,
ariloxicarbonilo, ureido, guanidino, alquil
(C_{1-6})-guanidino, amidino,
alquil (C_{1-6})-amidino,
sulfonilamino, aminosulfonilo, alquil
(C_{1-6})-tio, alquil
(C_{1-6})-sulfinilo, alquil
(C_{1-6})-sulfonilo,
heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo
(C_{1-6}) y heteroarilalquilo
(C_{1-6}). Además, dos átomos de carbono del
anillo adyacentes pueden unirse por una cadena de alquileno
(C_{3-5}), para formar un anillo carbocíclico.
Los sustituyentes arilo representativos incluyen
alcoxi (C_{1-6}), por ejemplo metoxi.
Cuando se usan en este documento, los términos
"alquilo" y "alquenilo" se refieren a (individualmente o
como parte de alcoxi o alqueniloxi) grupos lineales o ramificados
que contienen hasta seis átomos de carbono.
Cuando se usan en este documento, los términos
"cicloalquilo" y "cicloalquenilo" se refieren a grupos que
tiene de tres a ocho átomos de carbono en el anillo.
Cuando está sustituido, un grupo alquilo,
alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo puede comprender hasta
cuatro sustituyentes, preferiblemente hasta dos sustituyentes. Los
sustituyentes adecuados para los grupos alquilo, alquenilo,
cicloalquilo o cicloalquenilo incluyen arilo, heteroarilo,
heterociclilo, alcoxi (C_{1-6}), alquil
(C_{1-6})-tio, arilalcoxi
(C_{1-6}), arilalquil
(C_{1-6})-tio, amino, mono- o
dialquil (C_{1-6})-amino,
cicloalquilo, cicloalquenilo, carboxi y ésteres de los mismos,
amida, ureido, guanidino, alquil
(C_{1-6})-guanidino amidino,
alquil (C_{1-6})-amidino, aciloxi
(C_{1-6}), azido, hidroxi, y halógeno.
Cuando se usan en este documento los términos
"heterociclilo" y "heterocíclico" se refieren a, salvo que
se defina de otro modo, anillos no aromáticos, sencillos y
condensados que contienen adecuadamente hasta cuatro heteroátomos
en cada anillo, cada uno de los cuales se selecciona entre oxígeno,
nitrógeno y azufre. Cada anillo heterocíclico preferiblemente tiene
de 4 a 7, preferiblemente 5 ó 6, átomos en el anillo. Un sistema de
anillos heterocíclico condensado puede incluir anillos carbocíclicos
y tiene que incluir solamente un anillo heterocíclico.
\newpage
Cuando está sustituido, un grupo heterociclilo
pude comprender hasta tres sustituyentes. Preferiblemente, un
sustituyente para un grupo heterociclilo se selecciona entre oxo, y
el grupo mencionado anteriormente definido como sustituyentes arilo
adecuados.
Cuando se usa en este documento, el término
"heteroarilo" incluye adecuadamente, salvo que se defina de
otro modo, un sistema de anillos mono- o bicíclico heteroaromático
que comprende hasta cuatro, preferiblemente 1 ó 2, heteroátomos
cada uno seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Cada anillo
puede tener de 4 a 7, preferiblemente 5 ó 6, átomos en el anillo.
Un sistema de anillos heteroaromático bicíclico puede incluir un
anillo carbocíclico.
Cuando está sustituido, un grupo heteroarilo
puede comprender hasta tres sustituyentes. Preferiblemente, un
sustituyente para un grupo heteroarilo se selecciona entre el grupo
mencionado anteriormente definido como sustituyentes arilo
adecuados.
Dependiendo de los sustituyentes, pueden ser
posibles dos o más diaestereoisómeros. En esa situación, la presente
invención incluye los diaestereoisómeros individuales y mezclas de
los mismos.
Los compuestos
2-hidroxi-sustituidos de fórmula
(IA) son de configuración (2S). Los compuestos
2-F-sustituidos de fórmula (IA)
pueden ser de configuración (2S) o configuración (2R),
o pueden proporcionarse como mezclas de los mismos. Sin embargo se
prefiere la configuración (2S).
Los compuestos representativos de la invención
incluyen:
14-[Metilmalonato] de mutilina;
14-[N-(4-Metoxibencil)malonamato]
de mutilina;
14-[3-(4-Fenilpiperazin-1-il)-3-oxo-propionato]
de mutilina;
14-[N-(2-Dimetilaminoetil)malonamato]
de mutilina;
14-[3-(4-Metilpiperazin-1-il)-3-oxo-propionato]
de mutilina;
14-[3-(4-Bencilpiperazin-1-il)-3-oxo-propionato]
de mutilina; y
14-[N-[3(RS)-1-Azabiciclo{2.2.2}oct-3-il]malonamato
de mutilina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de la invención
incluyen:
14-[3-(4-Fenilpiperazin-1-il)-3-oxopropionato]
de mutilina;
14-[3-(4-Metilpiperazin-1-il)-3-oxo-propionato]
de mutilina;
14-[3-(4-Bencilpiperazin-1-il)-3-oxo-propionato]
de mutilina; y
14-[N-[3(RS)-1-Azabiciclo{2.2.2}oct-3-il]malonamato
de mutilina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de esta invención pueden estar en
forma cristalina o no cristalina, y, si es cristalina, pueden estar
opcionalmente hidratados o solvatados. Esta invención incluye dentro
de su alcance hidratos estequiométricos así como compuestos que
contienen cantidades variables de agua.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
proporcionan adecuadamente en forma sustancialmente pura, por
ejemplo al menos un 50% pura, adecuadamente al menos un 60% pura,
ventajosamente al menos un 75% pura, preferiblemente al menos un
85% pura, más preferiblemente al menos un 95% pura, especialmente al
menos un 98% pura, estando calculados todos los porcentajes como
peso/peso.
Los compuestos de la invención que contienen un
grupo básico tal como un sustituyente amino pueden estar en forma
de una base libre o una sal de adición de ácidos. Los compuestos que
tienen un grupo ácido tal como un sustituyente carboxi pueden estar
en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de
la invención que tienen tanto un centro básico como un centro ácido
pueden estar en forma de zwitteriones, una sal de adición de ácidos
del centro básico o sales de metales alcalinos (del grupo carboxi).
Se prefiere sales farmacéuticamente aceptables.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables incluyen las descritas por Berge, Bighley, y Monkhouse,
J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Las sales adecuadas
incluyen clorhidrato, maleato, y metanosulfonato; particularmente
el clorhidrato.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen
las descritas por Berge, Bighley, y Monkhouse, J. Pharm. Sci.,
1977, 66, 1-19. Las sales adecuadas incluyen sales
de metales alcalinos tales como las sales de sodio y potasio.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse fácilmente a partir de una pleuromutilina o un derivado
de 19,20-dihidro-pleuromutilina
adaptando procedimientos bien conocidos en la técnica para formar
grupos éster. Los procedimientos adecuados se revisan en, por
ejemplo, I.O. Sutherland en Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 2,
ed. I.O. Sutherland, pág. 869, Pergamon, 1979; y J.M. Brown, ibid,
pág. 779.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de
fórmula (IA) o (IB) en la que R^{1} es OR^{5}, que comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IIA) o (IIB):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
P es hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi;
R^{2A}, R^{3A} y R^{4A} son R^{2},
R^{3} y R^{4} como se han definido para las fórmulas (IA) y
(IB) o un grupo convertible en R^{2}, R^{3} y R^{4}
respectivamente;
con un haluro de malonilo de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{5A} es R^{5} como se ha definido para las
fórmulas (IA) y (IB) o un grupo convertible en R^{5}; y
X es halógeno;
en condiciones de formación de éster y después
de ello, y si así se necesita; convertir P en hidrógeno, y si es
necesario convertir un grupo R^{2A}, R^{3A}, R^{4A} o R^{5A}
en un grupo R^{2}, R^{3}, R^{4} o R^{5}.
Un halógeno representativo es cloro.
Las condiciones de formación de éster adecuadas
son conocidas en la técnica (por ejemplo, I.O. Sutherland en
Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 2, ed. I.O. Sutherland, pág.
869, Pergamon,1979 y J. Mulzer en Comprehensive Organic Functional
Group Transformation, Vol. 5, ed. C.J. Moody, pág. 121, Elsevier
Scientific, Oxford, 1995), e incluyen el pretratamiento del
compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) con una base tal como
bis(trimetilsilil)amida sódica en un disolvente tal
como tetrahidrofurano a -40ºC a 20ºC antes del tratamiento con un
agente de acilación adecuado [por ejemplo, compuestos de fórmula
(III)].
\newpage
La presente invención también proporciona un
procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (IA) o (IB) en
la que R^{1} es NR^{6}R^{7} que comprende hacer reaccionar un
compuesto de fórmula (IVA) o (IVB):
en la
que:
P es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;
y
R^{2A}, R^{3A} y R^{4A} son como se han
definido anteriormente en este documento para las fórmulas (IIA) y
(IIB);
con un compuesto de fórmula (V):
en la
que:
R^{6A} y R^{7A} son R^{6} y R^{7} como
se han definido para las fórmulas (IA) y (IB) o un grupo convertible
en R^{6} y R^{7} respectivamente;
en condiciones de formación de amida y después
de ello, y si así se necesita; convertir P en hidrógeno, y si es
necesario convertir un grupo R^{2A}, R^{3A}, R^{4A}, R^{6A}
o R^{7A} en un grupo R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6} o
R^{7}.
Las condiciones de formación de amida adecuadas
son bien conocidas en la técnica (por ejemplo, P.D. Bailey, I.D.
Collier y K.M. Morgan en Comprehensive Organic Functional Group
Transformation, Vol. 5, ed. C.J. Moody, pág. 257, Elsevier
Scientific, Oxford, 1995) e incluyen un disolvente orgánico tal como
dimetilformamida anhidra o acetato de etilo anhidro a una
temperatura de -10ºC a 50ºC (preferiblemente -5ºC a 25ºC), en
presencia de una dialquilcarbodiimida, por ejemplo
1,3-diciclohexilcarbodiimida; o
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
e hidroxibenzotriazol.
La conversión de un grupo R^{1A}, R^{2A},
R^{3A} o R^{4A} en un grupo R^{1} R^{2}, R^{3} o R^{4}
típicamente surge si se necesita un grupo protector durante las
reacciones anteriores o durante la preparación de los reactivos por
los procedimientos descritos a continuación.
Cuando P es un grupo protector de hidroxilo, un
grupo protector preferido es acilo, por ejemplo de modo que -OP sea
trifluoroacetoxi o dicloroacetoxi. Cuando el R^{3} pretendido
también es hidroxilo, entonces R^{3A} también es preferiblemente
aciloxi, por ejemplo acetilo o dicloroacetilo. Los grupos hidroxilo
en las posiciones 11 y 2 (como los grupos OP y R^{3A}) pueden
protegerse usando, por ejemplo, anhídrido trifluoroacético o
anhídrido dicloroacético y piridina en tetrahidrofurano o
N-trifluoroacetil-imidazol en
tetrahidrofurano a 0ºC. Después de que cualquiera de las reacciones
descritas anteriormente con (III) o (V) se haya completado, los
grupos acilo protectores pueden retirarse para restaurar los grupos
hidroxilo, por ejemplo por hidrólisis, por ejemplo usando NaOH en
solución de MeOH o tetrahidrofurano/agua.
Los grupos protectores de hidroxi, carboxi y
amino adecuados son los bien conocidos en la técnica y que pueden
retirarse en condiciones convencionales y sin alterar el resto de la
molécula. Se da un análisis exhaustivo de los modos en que los
grupos hidroxi, carboxi y amino pueden protegerse y los
procedimientos para escindir los derivados protegidos resultantes
en, por ejemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene
y P.G.M. Wuts, (Wiley-lnterscience, Nueva York, 2a
edición, 1991). Los grupos protectores de hidroxi particularmente
adecuados incluyen, por ejemplo, grupos triorganosililo tales como,
por ejemplo, trialquilsililo y también grupos organocarbonilo y
organooxicarbonilo tales como, por ejemplo, acetilo,
aliloxicarbonilo y 4-metoxibenciloxicarbonilo. Los
grupos protectores de carboxi particularmente adecuados incluyen
ésteres de alquilo y arilo, por ejemplo metilo, etilo y fenilo. Los
grupos protectores de amino particularmente adecuados incluyen
alcoxicarbonilo y 4-metoxibenciloxicarbonilo.
R^{2A} es típicamente el grupo R^{2} vinilo,
y éste puede convertirse en el grupo R^{2} etilo alternativo por
hidrogenación del grupo vinilo para formar un grupo etilo,
típicamente por hidrogenación sobre un catalizador de paladio (por
ejemplo, paladio al 10% sobre carbono) en un disolvente tal como
acetato de etilo, etanol, dioxano, o tetrahidrofurano.
R^{3A} es típicamente hidrógeno, fluoro o
hidroxilo protegido, tal como aciloxi. Después de la reacción de
acoplamiento, si se requiere, pueden retirarse los grupos acilo
protectores para restaurar los grupos hidroxilo por hidrólisis, por
ejemplo, usando NaOH en MeOH.
Un compuesto de fórmula (IA) también puede
prepararse a partir de un material de partida de
epi-mutilina. Por consiguiente, en un aspecto adicional, la
presente invención proporciona un procedimiento para preparar un
compuesto de fórmula (IA) en la que R^{3} y R^{4} son ambos
hidrógeno y R^{1} es OR^{5} que comprende hacer reaccionar un
compuesto de epi-mutilina de fórmula (IIC):
en la que R^{2A} es R^{2} como
se ha definido para las fórmulas (IA) y (IB), o un grupo convertible
en R^{2}; con un compuesto de fórmula (III) como se ha definido
anteriormente en este
documento;
para dar un compuesto de fórmula (VI):
y después tratar el producto con un
ácido; un grupo
R^{2A}
y cuando se requiera o desee convertir un grupo
OR^{5A} en un grupo R^{1} y un grupo R^{2A} en un grupo
R^{2}.
En un aspecto adicional más, la presente
invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (IA) en la que R^{3} y R^{4} son ambos hidrógeno y
R^{1} es NR^{6}R^{7} que comprende un compuesto de
epi-mutilina de fórmula (IVC):
en la que R^{2A} es como se ha
definido anteriormente en este
documento;
con un compuesto (V), como se ha definido
anteriormente en este documento en una reacción de formación de
amida como se ha descrito anteriormente en este documento;
y después tratar el producto con un ácido;
y cuando se requiera o desee convertir un grupo
R^{2A} en un grupo R^{2}, un grupo R^{6A} en un grupo R^{6}
y un grupo R^{7A} en un grupo R^{7}.
El tratamiento ácido indicado anteriormente
convierte la configuración epi-mutilina en el núcleo de
mutilina habitual de fórmula (IIA). Típicamente esta conversión se
realiza por tratamiento con HCl conc. o reactivo de Lukas (HCl
conc. Saturado con ZnCl_{2}) en dioxano.
Debe apreciarse que puede ser necesario
interconvertir un grupo R^{1}, R^{2}, R^{3} o R^{4} en otro
grupo R^{1}, R^{2}, R^{3} o R^{4}. Esto típicamente surge
cuando un compuesto de fórmula (IA/B) se usa como precursor
inmediato de otro compuesto de fórmula (IA/B) o cuando es más fácil
introducir un sustituyente más complejo o reactivo al final de una
secuencia sintética. Un grupo sustituyente en R^{1} puede
convertirse en otro grupo sustituyente usando uno de los
procedimientos generales para una transformación de grupos
funcionales descritos en la bibliografía (por ejemplo, un éster
carboxílico puede hidrolizarse en un ácido carboxílico con una
base; un ácido puede convertirse en una amida; un grupo
terc-butoxicarbonilamino puede convertirse en una amina por
tratamiento con ácido trifluoroacético; un grupo amino puede
alquilarse o acilarse), con la condición de que el procedimiento
elegido sea compatible con otros grupos funcionales en la molécula
(por ejemplo, la cetona en C-3 en el núcleo de
pleuromutilina).
Las transformaciones de grupos funcionales son
bien conocidas en la técnica y se describen en, por ejemplo,
Comprehensive Organic Functional Group Transformations, eds. A.R
Katritzky, O. Meth-Cohn, y C.W. Rees (Elsevier
Science Ltd., Oxford, 1995), Comprehensive Organic Chemistry, eds.
D. Barton y W.D. Ollis (Pergamon Press, Oxford, 1979), y
Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock (VCH Publishers
Inc., Nueva York, 1989).
R^{2A} es típicamente el grupo R^{2} vinilo,
y éste puede convertirse en el grupo R^{2} etilo alternativo por
hidrogenación del grupo vinilo para formar un grupo etilo,
típicamente por hidrogenación sobre un catalizador de paladio (por
ejemplo,paladio al 10% sobre carbono) en un disolvente tal como
acetato de etilo, etanol, dioxano, o tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (IIA) en la que
R^{3A} y R^{4A} son hidrógeno, (IIB) y (IIC) pueden prepararse
fácilmente de acuerdo con procedimientos descritos en la
bibliografía, por ejemplo G. Schulz y H. Berner, Tetrahedron, 1984,
40, 905, y en el documento WO 97/25309 y el documento WO 98/05659
(SmithKline Beecham). Cuando sea necesario, y como se ha descrito
anteriormente en este documento, la saponificación del éster
C-14 puede realizarse en una fase apropiada.
Los compuestos de fórmula (IIA) en la que
R^{3A} es hidroxilo o fluoro pueden prepararse a partir de
pleuromutilina, mediante un compuesto 2-diazo
intermedio, cuya preparación se describe por G. Schulz y H. Berner
en Tetrahedron, 1984, 40, 905. Cuando sea necesario, la
saponificación del grupo éster C-14 puede realizarse
en cualquier fase apropiada usando técnicas convencionales tales
como hidróxido sódico o metóxido sódico en metanol o solución
acuosa de tetrahidrofurano.
El compuesto 2-diazo intermedio
puede hacerse reaccionar con un ácido carboxílico para dar un
derivado 2-aciloxi-mutilina.
Adecuadamente, la reacción con ácido dicloroacético da un derivado
de 2-dicloroacetoxi-mutilina, que
puede desprotegerse como se ha descrito anteriormente para
proporcionar el derivado
(2S)-2-hidroxi, en una fase
apropiada.
Los compuestos de fórmula (IIA) en la que
R^{3A} es fluoro pueden obtenerse haciendo reaccionar
2-diazo-mutilina con una fuente de
fluoruro de hidrógeno. Convenientemente, la fuente de fluoruro de
hidrógeno es un complejo amina de fluoruro de hidrógeno tal como
fluoruro de hidrógeno-piridina. La reacción puede
realizarse en un disolvente anhidro (por ejemplo, éter dietílico,
tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano), a una
temperatura de -15ºC a 25ºC. Esta reacción produce derivados
(2S)-2-fluoro. Los derivados
de
(2R)-2-fluoro-mutilina
pueden prepararse tratando el isómero (2S) con una base (por
ejemplo, hidróxido sódico o hidróxido potásico en etanol). Esto
habitualmente producirá una mezcla de isómeros (2S) y
(2R) que pueden separarse usando técnicas convencionales
tales como cromatografía y cristalización.
Los compuestos de fórmula (III) están
disponibles en el mercado.
Los compuestos de fórmula (IVC) pueden
prepararse por hidrólisis de un compuesto de fórmula (VI). Los
compuestos de fórmula (IVA) en la que R^{3A} y R^{4A} son
hidrógeno pueden prepararse tratando un compuesto de
epi-mutilina de fórmula (VI) con ácido para dar un compuesto
de mutilina, seguido de hidrólisis.
Los compuestos de fórmulas (IVA) y (IVB) también
pueden prepararse a partir de compuestos de fórmulas (IA) o (IB) en
las que R^{1} es OR^{5} por saponificación.
Los compuestos de fórmula (V) están disponibles
en el mercado, o pueden prepararse fácilmente adaptando
procedimientos bien conocidos en la técnica para preparar aminas
(por ejemplo, C.M. Marson y A.D. Hobson, Comprehensive Organic
Functional Group Transformation, Vol. 2, ed. S.V. Ley, pág. 297,
Elsevier Scientific, Oxford, 1995).
Los compuestos de la presente invención pueden
contener un centro quiral, y por lo tanto los procedimientos
anteriores pueden producir una mezcla de diaestereoisómeros. Un
diastereoisómero sencillo puede prepararse separando dicha mezcla
de diaestereoisómeros por técnicas convencionales tales como
cromatografía o cristalización fraccionada.
Los compuestos de esta invención pueden estar en
forma cristalina o no cristalina, y, si es cristalina, opcionalmente
pueden estar hidratados o solvatados. Cuando algunos de los
compuestos de esta invención se dejan cristalizar o se
recristalizan en disolventes orgánicos, el disolvente de
cristalización puede estar presente en el producto cristalino. De
forma similar, algunos de los compuestos de esta invención pueden
cristalizarse o recristalizarse en disolventes que contienen agua.
En dichos casos puede haber agua de hidratación presente en el
producto cristalino. Los procedimientos de cristalización
producirán habitualmente hidratos estequiométricos. Los compuestos
que contienen cantidades variables de agua pueden producirse por
procedimientos tales como liofilización.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
proporcionan adecuadamente en forma sustancialmente pura, por
ejemplo al menos un 50% pura, adecuadamente al menos un 60% pura,
ventajosamente al menos un 75% pura, preferiblemente al menos un
85% pura, más preferiblemente al menos un 95% pura, especialmente al
menos un 98% pura, estando calculados todos los porcentajes como
peso/peso. Puede usarse una forma impura o menos pura de un
compuesto de acuerdo con la invención, por ejemplo, en la
preparación de una forma más pura del mismo compuesto o de un
compuesto relacionado (por ejemplo un derivado correspondiente)
adecuado para uso farmacéutico.
La presente invención también incluye sales y
derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la
invención. La formación de sales puede ser posible cuando uno de los
sustituyentes lleva un grupo ácido o básico. Las sales pueden
prepararse por intercambio salino de un modo convencional.
Las sales de adición de ácidos pueden ser
farmacéuticamente aceptables o no farmacéuticamente aceptables. En
el último caso, dichas sales pueden ser útiles para el aislamiento y
purificación del compuesto de la invención, o intermedios del
mismo, y se convertirá posteriormente en una sal farmacéuticamente
aceptable o la base libre.
Los compuestos de la presente invención y sus
sales o derivados farmacéuticamente aceptables tienen propiedades
antimicrobianas y por lo tanto son de uso en terapia, en particular
para tratar infecciones microbianas en animales, especialmente
mamíferos, incluyendo seres humanos, en particular seres humanos y
animales domesticados (incluyendo animales de granja). Los
compuestos pueden usarse para el tratamiento de infecciones causadas
por, por ejemplo, bacterias Gram-positivas y
Gram-negativas y micoplasmas, incluyendo, por
ejemplo, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis,
Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus
agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus sp., Neisseria
sp., Legionella sp., Chlamydia sp., Moraxella catarrhalis,
Mycoplasma pneumoniae, y Mycoplasma gallisepticum.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para tratar infecciones microbianas en animales,
especialmente en seres humanos y en mamíferos domesticados, que
comprende administrar un compuesto de la invención o una sal o
derivado o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una
composición de acuerdo con la invención, a un paciente en necesidad
del mismo.
La invención proporciona adicionalmente el uso
de un compuesto de la invención o una sal o derivado o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un
medicamento para su uso en el tratamiento de infecciones
microbianas.
Los compuestos de la presente invención pueden
usarse para tratar infecciones cutáneas y de tejidos blandos y
acné, por aplicación tópica. Por consiguiente, en un aspecto
adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto
de la invención o una sal o derivado o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo en la preparación de un medicamento adaptado
para la administración tópica para su uso en el tratamiento de
infecciones cutáneas y de tejidos blandos y también en el
tratamiento del acné en seres humanos.
Los compuestos de la presente invención también
pueden usarse para la eliminación o reducción del transporte nasal
de bacterias patogénicas tales como S. aureus, H. influenzae, S.
pneumoniae y M. catarrhalis, enparticular la
colonización de la nasofaringe por dichos organismos, por la
administración de un compuesto de la presente invención a la misma.
Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de la invención o una sal o
derivado o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la
fabricación de un medicamento adaptado para administración a la
cavidad nasal, para reducir o eliminar el transporte nasal de
organismos patogénicos. Preferiblemente, el medicamento está
adaptado para el suministro centrado en la nasofaringe, en
particular la nasofaringe anterior.
Se cree que dicha reducción o eliminación de
transporte nasal es útil en la profilaxis de sinusitis bacteriana
aguda recurrente u otitis media recurrente en seres humanos; en
particular para reducir la cantidad de episodios experimentados por
un paciente en un periodo de tiempo dado o aumentar el intervalo de
tiempo entre los episodios. Por consiguiente, en un aspecto
adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto
de la invención o una sal o derivado o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento adaptado
para su administración en la cavidad nasal, para la profilaxis de
sinusitis bacteriana aguda recurrente u otitis media recurrente.
Los compuestos de la presente invención también
son útiles para tratar la sinusitis crónica. Por consiguiente, en
un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un
compuesto de la invención o una sal o derivado o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un
medicamento, para tratar la sinusitis crónica.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
pueden administrar adecuadamente al paciente en una dosificación
diaria de 1,0 a 50 mg/kg de peso corporal. Para un ser humano adulto
(de aproximadamente 70 kg de peso corporal), puede administrarse
diariamente de 50 a 3000 mg, por ejemplo aproximadamente 1500 mg, de
un compuesto de acuerdo con la invención. Adecuadamente, la
dosificación para seres humanos adultos es de 5 a 20 mg/kg por día.
Pueden usarse dosificaciones mayores o menores, sin embargo, de
acuerdo con la práctica clínica normal.
Para disminuir el riesgo de fomentar el
desarrollo de organismos resistentes durante la profilaxis de la
otitis media recurrente o sinusitis bacteriana aguda recurrente, se
prefiere administrar el fármaco en una base intermitente, en lugar
de continua. En un régimen de tratamiento intermitente adecuado para
la profilaxis de la otitis media recurrente o sinusitis recurrente,
la sustancia de fármaco se administra en una base diaria, durante
una cantidad pequeña de días, por ejemplo de 2 a 10, adecuadamente
de 3 a 8, más adecuadamente aproximadamente 5 días, repitiéndose
después la administración después de un intervalo, por ejemplo, en
una base mensual durante un periodo de meses, por ejemplo hasta
seis meses. Menos preferiblemente, la sustancia de fármaco puede
administrarse en una base diaria, continuada, en un periodo
prolongado, por ejemplo varios meses. Adecuadamente, para la
profilaxis de la otitis media recurrente o sinusitis recurrente, la
sustancia de fármaco se administra una o dos veces al día.
Adecuadamente, la sustancia de fármaco se administra durante los
meses de invierno cuando las infecciones bacterianas tales como
otitis media recurrente y sinusitis recurrente tienden a ser más
dominantes. La sustancia de fármaco puede administrarse a una
dosificación de 0,05 a 1,00 mg, típicamente de aproximadamente 0,1
a 0,2 mg, en cada orificio nasal, una o dos veces al día.
Más generalmente, los compuestos y composiciones
de acuerdo con la invención pueden formularse para la administración
de cualquier modo conveniente para su uso en medicina humana o
veterinaria, por analogía con otros antibióticos.
Por consiguiente, en un aspecto adicional, la
presente invención proporciona una composición farmacéutica que
comprende un compuesto de la invención o una sal o derivado o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un vehículo
o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos y composiciones de acuerdo con la
invención pueden formularse para su administración por cualquier
vía, por ejemplo oral, tópica o parenteral. Las composiciones pueden
prepararse, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, polvos,
gránulos, pastillas, cremas, jarabes, pulverizaciones o
preparaciones líquidas, por ejemplo soluciones o suspensiones, que
pueden formularse para uso oral o en forma estéril para
administración parenteral por inyección o infusión.
Los comprimidos y cápsulas para administración
oral pueden estar en forma de monodosis, y pueden contener
excipientes convencionales incluyendo, por ejemplo, agentes
aglutinantes, por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina,
sorbitol, tragacanto, o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo
lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato cálcico, sorbitol o
glicina; lubricantes para la formación de comprimidos, por ejemplo
estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice;
disgregantes, por ejemplo almidón de patata; y agentes humectantes
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo laurilsulfato sódico. Los
comprimidos pueden revestirse de acuerdo con procedimientos bien
conocidos en la práctica farmacéutica normal.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar
en forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas,
soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden presentarse en
forma de un producto seco para su reconstitución con agua u otro
vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas
pueden contener aditivos convencionales, incluyendo, por ejemplo,
agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, metilcelulosa, jarabe
de glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa,
gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas;
agentes de emulsión, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o
goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites
comestibles), por ejemplo aceite de almendra, ésteres oleosos (por
ejemplo glicerina), propilenglicol, o alcohol etílico;
conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o
propilo o ácido sórbico; y, si se desea, agentes aromatizantes y
colorantes convencionales.
Las composiciones de acuerdo con la invención
pretendidas para administración tópica pueden estar, por ejemplo,
en forma de pomadas, cremas, lociones, pomadas oculares, gotas
oculares, gotas para los oídos, gotas nasales, pulverizaciones
nasales, apósitos impregnados, y aerosoles, y pueden contener
aditivos convencionales apropiados, incluyendo, por ejemplo,
conservantes, disolventes para ayudar a la penetración del fármaco,
y emolientes en pomadas y cremas. Dichas formulaciones tópicas
también pueden contener vehículos convencionales compatibles, por
ejemplo bases de crema o pomada, etanol o alcohol oleílico para
lociones y bases acuosas para pulverizaciones. Dichos vehículos
pueden constituir de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 98%
en peso de la formulación; más habitualmente constituirán hasta
aproximadamente el 80% en peso de la formulación.
Las composiciones de acuerdo con la invención
pretendidas para administración tópica, además de lo anterior,
también pueden contener un agente anti-inflamatorio
esteroideo; por ejemplo, betametasona.
Las composiciones de acuerdo con la invención
pueden formularse como supositorios, que pueden contener bases de
supositorio convencionales, por ejemplo manteca de cacao u otros
glicéridos.
Las composiciones de acuerdo con la invención
pretendidas para administración parenteral pueden estar
convenientemente en formas de monodosis fluidas, que pueden
prepararse utilizando el compuesto y un vehículo estéril,
prefiriéndose el agua. El compuesto, dependiendo del vehículo y la
concentración usada, puede suspenderse o disolverse en el vehículo.
En la prelación de soluciones, el compuesto puede disolverse en agua
para inyección y esterilizarse en filtro antes de cargarse en un
vial o ampolla adecuado, que después se precinta. De forma
ventajosa, pueden disolverse aditivos convencionales incluyendo,
por ejemplo, anestésicos locales, conservantes, y agentes
tamponantes en el vehículo. Para potenciar la estabilidad de la
solución, la composición puede congelarse después de cargarse en el
vial, y se puede retirar el agua al vacío; el polvo liofilizado seco
resultante después puede precintarse en el vial y puede
suministrarse un vial de agua adjunto para inyección para
reconstituir el líquido antes de su uso. Las suspensiones
parenterales pueden prepararse sustancialmente del mismo modo
excepto en que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de
disolverse y no puede conseguirse la esterilización por filtración.
El compuesto en su lugar puede esterilizarse por exposición a óxido
de etileno antes de suspenderse en el vehículo estéril. De forma
ventajosa, se incluye un tensioactivo o agente humectante en dichas
suspensiones para facilitar la distribución uniforme del
compuesto.
Un compuesto o composición de acuerdo con la
invención se administra adecuadamente al paciente en una cantidad
antimicrobianamente eficaz.
Una composición de acuerdo con la invención
puede contener adecuadamente el 0,001% en peso, preferiblemente
(para otras diferentes a composiciones para pulverización) del 10 al
60% en peso, de un compuesto de acuerdo con la invención (en base
al peso total de la composición), dependiendo del procedimiento de
administración.
Cuando las composiciones de acuerdo con la
invención se presentan en forma de monodosis, por ejemplo en forma
de un comprimido, cada monodosis puede comprender adecuadamente de
25 a 1000 mg, preferiblemente de 50 a 500 mg, de un compuesto de
acuerdo con la invención.
Las composiciones representativas de la presente
invención incluyen aquellas adaptadas para administración
intranasal, en particular, aquellas que alcanzarán la nasofaringe.
Dichas composiciones se adaptan preferiblemente para el suministro
dirigido a, y residencia en, la nasofaringe. La expresión
"suministro dirigido" se usa para indicar que la composición
se suministra a la nasofaringe, en lugar de permanecer en las fosas
nasales. El término "residencia" en la nasofaringe se usa para
indicar que la composición, una vez suministrada a la nasofaringe,
permanece en la nasofaringe durante un transcurso de varias horas,
en lugar de retirarse por lavado más o menos inmediatamente. Las
composiciones preferidas incluyen composiciones de pulverización y
cremas. Las composiciones de pulverización representativas incluyen
composiciones acuosas, así como composiciones oleosas que contienen
agentes anfífilos de modo que la composición aumenta en viscosidad
cuando está en contacto con la humedad. También pueden usarse
cremas, especialmente cremas que tienen una reología que permite que
la crema se extienda rápidamente en la nasofaringe.
Las composiciones de pulverización acuosas
preferidas incluyen, además de agua, excipientes adicionales
incluyendo un modificador de la tonicidad tal como una sal, por
ejemplo cloruro sódico; un conservante, tal como sal de
benzalconio; un tensioactivo tal como un tensioactivo no iónico, por
ejemplo un polisorbato; y un tampón, tal como dihidrogenofosfato
sódico; presente en bajos niveles, típicamente menos del 1%.
El pH de la composición también puede ajustarse,
para la estabilidad óptima de la sustancia de fármaco durante el
almacenamiento. Para compuestos de la presente invención, es óptimo
un pH en el intervalo de 5 a 6, preferiblemente aproximadamente 5,3
a 5,8, típicamente aproximadamente 5,5.
En el documento WO 98/14189 (SmithKline Beecham)
se describen composiciones de pulverización y crema oleosas
representativas. En la Solicitud Internacional Nº PCT/GB98/03211
(SmithKline Beecham) se describen pulverizaciones acuosas
representativas.
Adecuadamente, la sustancia de fármaco está
presente en composiciones para suministro nasal entre el 0,001 y el
5%, preferiblemente el 0,005 y el 3%, en peso de la composición. Las
cantidades adecuadas incluyen el 0,5% y el 1% en peso de la
composición (para composiciones y cremas oleosas) y del 0,01 al 0,2%
(composiciones acuosas).
Las composiciones de pulverización de acuerdo
con la presente invención pueden suministrarse a la cavidad nasal
por dispositivos de pulverización bien conocidos en la técnica para
pulverizaciones nasales, por ejemplo una bomba accionada por aire.
Los dispositivos preferidos incluyen aquellos que están medidos para
proporcionar un volumen unitario de composición, preferiblemente
aproximadamente 100 \mul, y opcionalmente adaptados para
administración nasal por la adición de una boquilla modificada.
La invención se ilustra con los siguientes
Ejemplos.
\newpage
Figura
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una solución de
(3R)-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
{H. Berner y col., Tetrahedron,
1980,36,1807} (5,0 g, 15,0 mmol) en tetrahidrofurano seco (75 ml) se enfrió a -30ºC, se trató con bis(trimetilsilil)amida sódica (15 ml, solución 1,0 M en tetrahidrofurano, 15,0 mmol) y se agitó durante 5 minutos. Se añadió gota a gota cloruro de metilmalonilo (2,36 ml, 22,5 mmol) en tetrahidrofurano seco a la solución. La mezcla se agitó a -30ºC durante 30 minutos, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas adicionales. La reacción se interrumpió con solución de cloruro de amonio acuoso y el producto se extrajo en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 5% en hexano. El compuesto del título se aisló en forma de un aceite incoloro (5,0 g, 77%); EM (Electronebulización) m/z 433 [M-H]^{-}.
1980,36,1807} (5,0 g, 15,0 mmol) en tetrahidrofurano seco (75 ml) se enfrió a -30ºC, se trató con bis(trimetilsilil)amida sódica (15 ml, solución 1,0 M en tetrahidrofurano, 15,0 mmol) y se agitó durante 5 minutos. Se añadió gota a gota cloruro de metilmalonilo (2,36 ml, 22,5 mmol) en tetrahidrofurano seco a la solución. La mezcla se agitó a -30ºC durante 30 minutos, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas adicionales. La reacción se interrumpió con solución de cloruro de amonio acuoso y el producto se extrajo en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 5% en hexano. El compuesto del título se aisló en forma de un aceite incoloro (5,0 g, 77%); EM (Electronebulización) m/z 433 [M-H]^{-}.
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 (2,0 g, 4,6 mmol) en
dioxano (5 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de
zinc en HCl conc. (10 ml) y la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1,5 horas. La solución se vertió en acetato de
etilo y una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. La fase
acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo y las fases
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. La fase orgánica se
secó (MgSO_{4}) y se purificó por cromatografía en gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano. El compuesto del
título se aisló en forma de un aceite amarillo (520 mg, 27%); EM
(Electronebulización) m/z 419
[M-H]^{-}.
Etapa
1
Una solución del producto del Ejemplo 1 Etapa 1
(1,8 g, 4,1 mmol) en tetrahidrofurano seco (70 ml) se trató con
hidróxido sódico (340 mg, 8,5 mmol) en agua (30, ml) y se agitó
durante 18 horas. La solución se lavó con éter dietílico, se
acidificó con ácido clorhídrico 2 M y el producto se extrajo en
diclorometano y se secó (Na_{2}SO_{4}). El compuesto del título
se aisló en forma de una espuma incolora (1,49 g, 86%); RMN de
^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,82 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,00 (3H,
d, J 6,4 Hz), 2,49 (1H, dd, J 15,3,10,0 Hz), 2,89 (1H, c, J 6,3
HZ), 3,23 (3H, s), 3,40 (2H, s), 3,46
(1H, m), 5,02 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,31 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,82 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,61 1 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz).
(1H, m), 5,02 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,31 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,82 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,61 1 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz).
Etapa
2
Una solución de
4-metoxibencilamina (0,035 ml, 0,24 mmol) en DMF
seca (3 ml) se añadió gota a gota a una mezcla del producto de la
Etapa 1 (100 mg, 0,24 mmol), hidroxibenzotriazol (75 mg, 0,53 mmol)
y
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(57 mg, 0,26 mmol) en DMF seca (5 ml) a 0ºC. La mezcla se dejó
calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La
mezcla se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La
solución orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0,5 M (x 2),
solución de hidrogenocarbonato sódico acuoso diluido (x 3) y
salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). El compuesto del título se
aisló en forma de una espuma incolora (110 mg, 86%); EM
(Electronebulización) m/z 538
[M-H]^{-}.
Etapa
3
El producto de la Etapa 2 (100 mg, 0,19 mmol) en
dioxano (3 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de zinc
en HCl conc. (3 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas. La solución se vertió en acetato de etilo y una
solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. La fase acuosa se
volvió a extraer con acetato de etilo y las fases orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera. La fase orgánica se secó
(MgSO_{4}) y se purificó por cromatografía en gel de sílice
eluyendo con (metanol:amoniaco 9:1 (35%)) al 2% en diclorometano. El
compuesto del título se aisló en forma de una espuma incolora (55
mg, 56%); EM (Electronebulización) m/z524
[M-H]^{-}.
Etapa
1
Una solución del producto del Ejemplo 2, Etapa 1
(200 mg, 0,48 mmol) y 1-fenilpiperazina (77 mg, 0,48
mmol) en acetato de etilo seco (5 ml) se enfrió a 0ºC y se trató
con 1,3-diciclohexilcarbodiimida (114 mg, 0,58
mmol) en acetato de etilo. La solución se agitó a 0ºC durante 3
horas, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18
horas. La suspensión resultante se filtró y se concentró la
solución. El compuesto del título se aisló en forma de una espuma
incolora (220 mg, 82%); EM (Electronebulización) m/z 565
[M+H]^{+}.
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 (100 mg, 0,19 mmol) en
dioxano (3 ml) se trató con HCl concentrado (3 ml) y la reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se vertió
en acetato de etilo y una solución saturada de hidrogenocarbonato
sódico. La fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo y
las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. La fase
orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró y se trituró el producto
con éter dietílico. El compuesto del título se aisló en forma de un
sólido incoloro (97 mg, 47%); EM (Electronebulización)
m/z 551 [M+H]^{+}.
m/z 551 [M+H]^{+}.
Los siguientes ejemplos se prepararon por el
procedimiento general de dos etapas descrito en el Ejemplo 3
Los compuestos de la presente invención se
evaluaron para la actividad anti-bacteriana en un
ensayo MIC convencional frente a un intervalo de organismos
patogénicos.
Se descubrió que los compuestos tenían MIC en el
intervalo de 0,06 a 4 \mug/ml frente a Staph aureus Oxford
y de 0,06 a 64 \mug/ml frente a Strep pneumoniae (R6).
Claims (13)
1. Un compuesto de Fórmula (IA) o (IB):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} es OR^{5} o NR^{6}R^{7};
R^{2} es vinilo o etilo;
R^{3} es H, OH o F; y R^{4} es H; o R^{3}
es H y R^{4} es F;
en la
que:
R^{5} es hidrógeno o alquilo
(C_{1-6}) opcionalmente sustituido; y:
R^{6} es hidrógeno, alquilo
(C_{1-4}) o arilo opcionalmente sustituido; y
R^{7} es aminoalquilo, un heterociclo que
contiene nitrógeno, o un grupo arilalquilo
(C_{1-4}) opcionalmente sustituido; o
R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de piperazina
opcionalmente sustituido;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{1} es NR^{6}R^{7}, y R^{6} es hidrógeno.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, en el que R^{1} es NR^{6}R^{7}, y R^{7} es
arilalquilo (C_{1-4}).
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{1} es NR^{6}R^{7}, y R^{6} y R^{7}, junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de
piperazina opcionalmente sustituido con arilo, alquilo
(C_{1-6}) o arilalquilo
(C_{1-4}).
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{1} es OR^{5}, y R^{5} es alquilo
(C_{1-6}).
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{1} es metoxi, 4-metoxibencilamino,
4-fenilpiperazinilo,
2-dimetilaminoetilamino,
4-metilpiperazinilo,
4-bencilpiperazinilo o
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 seleccionado entre:
14-[Metilmalonato] de mutilina;
14-[N-(4-Metoxibencil)malonamato]
de mutilina;
14-[3-(4-Fenilpiperazin-1-il)-3-oxo-propionato]
de mutilina;
14-[N-(2-Dimetilaminoetil)malonamato]
de mutilina;
14-[3-(4-Metilpiperazin-1-il)-3-oxo-propionato]
de mutilina;
14-[3-(4-Bencilpiperazin-1-il)-3-oxo-propionato]
de mutilina; y
14-[N-[3(RS)-1-Azabiciclo{2.2.2}oct-3-il]malonamato
de mutilina.
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto de fórmula (IA) o (IB) definida
en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en
terapia.
10. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de acuerdo
con la invención, en la fabricación de un medicamento para su uso
en el tratamiento de infecciones microbianas en animales,
especialmente en seres humanos y en mamíferos domesticados.
11. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de acuerdo
con la invención, en la fabricación de un medicamento para su uso
en el tratamiento o prevención de otitis media recurrente o
sinusitis recurrente en seres humanos.
12. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de acuerdo
con la invención, en la fabricación de un medicamento para su uso en
el tratamiento de infecciones cutáneas y de tejidos blandos y en el
tratamiento del acné en seres humanos.
13. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (IA) o (IB) de acuerdo con la reivindicación 1,
comprendiendo dicho procedimiento:
(a) para un compuesto de fórmula (IA) o (IB) en
la que R^{1} es OR^{5}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(IIA) o (IIB):
en la
que:
P es hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi;
R^{2A}, R^{3A} y R^{4A}, son R^{2},
R^{3} y R^{4} como se han definido para las fórmulas (IA) y
(IB) o un grupo convertible en R^{2}, R^{3} y R^{4}
respectivamente;
con un haluro de malonilo de fórmula (III):
en la
que:
R^{5A} es R^{5} como se ha definido para las
fórmulas (IA) y (IB) o un grupo convertible en R^{5}; y
X es halógeno;
en condiciones de formación de éster y después
de ello, y si así se necesita;
convertir P en hidrógeno, y si es necesario
convertir un grupo R^{2A}, R^{3A}, R^{4A}
o R^{5A} en un grupo R^{2}, R^{3}, R^{4} o R^{5};
(b) para un compuesto de fórmula (IA) o (IB) en
la que R^{1} es NR^{6}R^{7}, hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (IVA) o (IVB):
en la
que:
P es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;
y
R^{2A}, R^{3A} y R^{4A} son como se han
definido anteriormente en este documento para las fórmulas (IIA) y
(IIB);
con un compuesto de fórmula (V):
en la
que:
R^{6A} y R^{7A} son R^{6} y R^{7} como
se han definido para las fórmulas (IA) y (IB) o un grupo convertible
en R^{6} y R^{7} respectivamente;
en condiciones de formación de amida y después
de ello, y si así se necesita;
convertir P en hidrógeno, y si es necesario
convertir un grupo R^{2A}, R^{3A}, R^{4A},
R^{6A} o R^{7A} en un grupo R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}
o R^{7};
(c) para un compuesto de fórmula (IA) en la que
R^{3} y R^{4} son ambos hidrógeno y R^{1} es OR^{5}, hacer
reaccionar un compuesto de epi-mutilina de fórmula (IIC):
en la que R^{2A} es R^{2} como
se ha definido para las fórmulas (IA) y (IB), o un grupo convertible
en
R^{2};
con un compuesto de fórmula (III) como se ha
definido anteriormente en este documento;
para dar un compuesto de fórmula (VI):
y después tratar el producto con un
ácido;
y cuando se requiera o desee convertir un grupo
OR^{5A} en un grupo R^{1} y un grupo R^{2A} en un grupo
R^{2}; o
(d) para un compuesto de fórmula (IA) en la que
R^{3} y R^{4} son ambos hidrógeno y R^{1} es N R^{6}R^{7},
hacer reaccionar un compuesto de epi-mutilina de fórmula
(IVC):
en la que R^{2A} es como se ha
definido anteriormente en este
documento;
con un compuesto (V), como se ha definido
anteriormente en este documento en una reacción de formación de
amida como se ha descrito anteriormente en este documento;
y después tratar el producto con un ácido;
y cuando se requiera o desee convertir un grupo
R^{2A} en un grupo R^{2}, un grupo R^{6A} en un grupo R^{6}
y un grupo R^{7A} en un grupo R^{7}.
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