ES2304395T3 - Esteres de mutilina heterociclicos y su uso como antibacterianos. - Google Patents

Esteres de mutilina heterociclicos y su uso como antibacterianos. Download PDF

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Gerald GlaxoSmithKline BROOKS
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Steven GlaxoSmithKline HOWARD
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Abstract

Un compuesto de fórmula (IA) o (IB): (Ver fórmula) en las que: R 1 es: un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros unido a través de un átomo de carbono del anillo y que comprende un sustituyente seleccionado entre halo, R 7 O-, R 7 S- o R 8 R 9 N- en un átomo del anillo adyacente al átomo de carbono de unión o un anillo dihidro-heteroaromático de 5 ó 6 miembros unido a través de un átomo de carbono del anillo y que comprende un átomo de oxígeno o uno o dos átomos de nitrógeno y opcionalmente condensado a un grupo fenilo, un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros que comprende uno o dos átomos de nitrógeno o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que comprende un átomo de azufre, oxígeno o nitrógeno y que comprende adicionalmente un sustituyente seleccionado entre oxo o tioxo en un átomo de carbono del anillo adyacente al átomo de carbono de unión; un anillo tetrahidro-heteroaromático de 6 miembros unido a través de un átomo de carbono del anillo, que comprende uno o dos átomos de nitrógeno y que comprende adicionalmente dos sustituyentes independientemente seleccionados entre oxo o tioxo en los que uno de los sustituyentes está en un átomo de carbono del anillo adyacente al átomo de carbono de unión; o un anillo heteroarilobicíclico unido a través de un átomo de carbono del anillo y que comprende nueve o diez átomos en el anillo y de uno a cuatro átomos de nitrógeno; en las que el anillo de R 1 puede opcionalmente estar sustituido de forma adicional; R 2 es vinilo o etilo; R 3 es H, OH o F y R 4 es H, o R 3 es H y R 4 es F y R 5 y R 6 forman conjuntamente un grupo oxo; o R 3 y R 4 son cada uno H y R 5 es H o OH y R 6 es H o R 5 es H y R 6 es H o OH; R 7 es alquilo C1 - 6 opcionalmente sustituido; y R 8 y R 9 se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo C1 - 6 opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Ésteres de mutilina heterocíclicos y su uso como antibacterianos.
La presente invención se refiere a compuestos nuevos, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia médica, particularmente en terapia antibacteriana.
La pleuromutilina, el compuesto de fórmula (A), es un antibiótico que se produce de forma natural que tiene una actividad antimicoplasmal y una modesta actividad antibacteriana. La mutilina y otros compuestos con un grupo OH libre en el C-14 son inactivos. Ha sido investigado el impacto de una modificación adicional en el C-14 sobre la actividad de la pleuromutilina (H. Egger and H. Reinshagen, J. Antibiotics, 1970, 29, 923). La sustitución del grupo hidroxi del resto de éster glicólico en la posición 14 por otro grupo unido a O, S o N se encontró que mejoraba la actividad anti-microbiana. Así, la introducción de un grupo dietilaminoetiltio proporciona el compuesto de fórmula (B) también conocido como Tiamulina, que es usado como un antibiótico veterinario (G. Hogenauer in Antibiotics, Vol. V, part 1, ed. F.E. Hahn, Springer-Verlag, 1979, pag. 344).
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En esta solicitud, se usa el sistema de numeración no convencional que es generalmente usado en la bibliografía (G. Hogenauer, loc. Cit.).
El documento WO 97/25309 (SmithKline Beecham) describe una modificación adicional del grupo aciloxi, que expone entre otros, derivados de 14-O-acilcarbamoílo (R^{a}CONR^{b}CO_{2}-) de mutilina en los que R^{a} puede tener una gama de valores que incluyen un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido y R^{b} se selecciona entre una diversidad de grupos monovalentes.
El documento WO 98/05659 (SmithKline Beecham) describe derivados adicionales de O-carbamoílo de mutilina en los que el átomo de N del grupo carbamoílo es acilado mediante un grupo que incluye un resto azabicíclico.
El documento WO 99/21855 (SmithKline Beecham) describe derivados adicionales de mutilina o 19,20 dihidromutilina, en los que el resto del éster glicólico en la posición 14 está sustituido por el grupo R^{2}(CH_{2})_{n}X(CH_{2})_{n}CH_{2}COO- en el que R^{2} es un grupo no aromático mono- o bi-cíclico.
El documento WO 00/27790 (SmithKline Beecham) describe derivados espirocíclicos en C-14 de acilcarbamato, heteroarialquil-carboxilato o arilalcoxialquil-carboxilato de mutilina o 19,20-dihidromutilina.
El documento 00/37074 (SmithKline Beecham) describe derivados adicionales de mutilina o 19,20-dihidromutilina que tienen un sustituyente de heteroaril-acetato en la posición C-14.
El documento WO 01/14310 (SmithKline Beecham) describe derivados adicionales de mutilina o 19,20-dihidromutilina que tienen un sustituyente de \beta-ceto-éster en la posición C-14.
Además, la 19,20-dihidro-2\alpha-hidroxi-mutilina es descrita por G. Schulz y H. Berner en la publicación Tetrahedron, 1984, Vol. 40, pag. 905-917.
La presente invención se basa en el descubrimiento inesperado de que ciertos derivados nuevos de ésteres C-14 de mutilina tienen una potente actividad antimicrobiana.
\newpage
Consecuentemente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IA) o (IB):
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2 
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en las que:
R^{1} es:
un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros unido a través de un átomo de carbono del anillo y que comprende un sustituyente seleccionado entre halo, R^{7}O-, R^{7}S- o R^{8}R^{9}N- en un átomo del anillo adyacente al átomo de carbono de unión;
o un anillo dihidro-heteroaromático de 5 ó 6 miembros unido a través de un átomo de carbono del anillo y que comprende un átomo de oxígeno o uno o dos átomos de nitrógeno y opcionalmente condensado a un grupo fenilo, un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros que comprende uno o dos átomos de nitrógeno o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que comprende un átomo de azufre, oxígeno o nitrógeno y que comprende adicionalmente un sustituyente seleccionado entre oxo o tioxo en un átomo de carbono del anillo adyacente al átomo de carbono de unión;
un anillo tetrahidro-heteroaromático de 6 miembros unido a través de un átomo de carbono del anillo, que comprende uno o dos átomos de nitrógeno y que comprende adicionalmente dos sustituyentes independientemente seleccionados entre oxo o tioxo en los que uno de los sustituyentes está en un átomo de carbono del anillo adyacente al átomo de carbono de unión; o
un anillo heteroarilobicíclico unido a través de un átomo de carbono del anillo y que comprende nueve o diez átomos en el anillo y de uno a cuatro átomos de nitrógeno;
en las que el anillo de R^{1} puede opcionalmente estar sustituido de forma adicional;
R^{2} es vinilo o etilo;
R^{3} es H, OH o F y R^{4} es H, o R^{3} es H y R^{4} es F y R^{5} y R^{6} forman conjuntamente un grupo oxo; o R^{3} y R^{4} son cada uno H y R^{5} es H o OH y R^{6} es H o R^{5} es H y R^{6} es H o OH;
R^{7} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido; y
R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido. Preferentemente, R^{1} es piridilo.
Ejemplos de compuestos de fórmula (IA) incluyen aquellos en los que R^{3} y R^{4} son los dos hidrógeno y R^{5} y R^{6} forman conjuntamente un grupo oxo.
Ejemplos de anillos para R^{1} incluyen pirazol, pirazina, piridina, pirimidina y pirano que pueden estar opcionalmente condensados con un anillo aromático o no aromático de 6 miembro, que contiene opcionalmente hasta dos átomos de carbono, por ejemplo, quinolina, azaquinolona, diaaquinolona, pirimido[4,5-c]-piridazina, cromano, en particular los siguientes:
3 
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Ejemplos monocíclicos preferidos del anillo para R^{1} incluyen:
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en particular aquellos que comprenden el resto
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por ejemplo:
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Los ejemplos bicíclicos preferidos del anillo para R^{1} incluyen:
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Ejemplos de grupos para R^{7} incluyen alcoxi (C_{1-6}) por ejemplo, metoxi y etoxi.
Ejemplos de grupos para R^{8} y R^{9} incluyen hidrógeno.
Cuando esté adicionalmente sustituido un grupo R^{1} puede comprender hasta tres sustituyentes, preferentemente uno o dos, y puede estar sustituido en un átomo de carbono y/o en un átomo de nitrógeno.
Ejemplos de sustituyentes opcionales para átomos de carbono de R^{1} incluyen halógeno, alquilo (C_{1-6}), arilo, aril-alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6})-alquilo (C_{1-6}), aril-alcoxi (C_{1-6}), hidroxi, nitro, ciano, azido, amino, mono- y di-N-alquilamino (C_{1-6}) acilamino, arilcarbonilamino, aciloxi, esteres carboxílicos, carbamoílo, mono- y di-alquil (C_{1-6})-carbamoílo, alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, ariloxicarbonilo, hidrazino, ureido, guanidino, alquil (C_{1-6})-guanidino, amidino, alquilamidino (C_{1-6}), sulfonilamino, aminosulfonilo, alquiltio (C_{1-6}), alquilsulfinilo (C_{1-6}), alquilsulfonilo (C_{1-6}), heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo (C_{1-6}) y heteroaril-alquilo (C_{1-6}).
Ejemplos representativos de sustituyentes opcionales para los átomos de carbono de R^{1} incluyen alquilo (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), amino, mono- y di-N-alquilamino (C_{1-6}), R^{10}-alquilamino (C_{1-6}), imidazolinilo, piperidinilo, piperazinilo (opcionalmente sustituido en N con R^{11}), piridilo, hidrazino, N-alquil(C_{1-3})-hidrazino, aminometilcarbonilhidrazino, heterociclil-alquilo (C_{1-3}) en el que el grupo heterociclilo comprende un anillo de 6 miembros con un átomo de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno o un segundo átomo de nitrógeno, y en el cual:
R^{10} es hidroxi, amino, heteroarilo en el que el heteroarilo comprende un anillo de 5 ó 6 miembros con uno o dos átomos de nitrógeno, heterociclilo en el que el grupo heterocíclico comprende un anillo de 6 miembros con un átomo de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno o un segundo átomo de nitrógeno, R^{11}-amino, en el cual:
R^{11} es alquilo (C_{1-3}), hidroxi-alquilo (C_{1-3}), carbamoílo, metilsulfonilo, amino-alquil (C_{1-3})carbonilo, por ejemplo, glicilo, o aminocarbonil-alquilo (C_{1-3}).
Ejemplos de sustituyentes opcionales para los átomos de nitrógeno de R^{1}, en particular el átomo de nitrógeno de un anillo de piridina, piridazina, pirimidina o pirazina incluyen R^{12}-alquilo (C_{1-6}) (preferentemente R^{12}-alquilo(C_{1-3})), amino, mono- o di-alquil (C_{1-6})-amino, N-(piridil-alquilo(C_{1-3}))-N-alquilamino (C_{1-3}) (en el que el piridilo está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con alcoxi (C_{1-6}) y/o amino, mono- o di-alquilamino (C_{1-6})), acil- o sulfonil-amino, acil- o sulfonil-mono-alquilamino (C_{1-6}), fenilo opcionalmente sustituido, R^{13}C=N-, R^{14}-alquilo(C_{1-4})-N(H/Me)-, R^{15}CON(H/Me)- y R^{16} N(CHO)-, en los cuales:
R^{12} es hidrógeno, halo, nitrilo, amino, alcoxi (C_{1-6}), alcoxi(C_{1-3})-alcoxi (C_{1-6}), alquil (C_{1-6})-carboxi, alcoxi (C_{1-6}), heteroarilo, heteroarilcarbonilo, imidazoliltio, heterociclilo, fenilo opcionalmente sustituido;
R^{13} es alquil (C_{0-4})-heteroarilo en el que el anillo heteroarilo es de 5 ó 6 miembros y tiene uno o dos átomos de nitrógeno, por ejemplo, piridina, pirazina e imidazol y que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes, por ejemplo, con alcoxi (C_{1-6}), nitro, amino, alquilamino (C_{1-6}) di-alquilamino (C_{1-6}) y oxo;
R^{14} es alquil(C_{1-4})-heteroarilo en el que el anillo heteroarilo es de 5 ó 6 miembros y tiene uno o dos átomos de nitrógeno, por ejemplo, piridina, y que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes, por ejemplo, con alcoxi (C_{1-6}), nitro, amino, alquilamino (C_{1-6}), di-alquilamino (C_{1-6}) y oxo;
R^{15} es alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), aminometilo, mono- o di-alquil (C_{1-6})-aminometilo, un anillo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros que comprende un heteroátomo seleccionado ente NH, NMe y, para pirrolidina, opcionalmente sustituido con hidroxi o metoxi, dioxotietano, imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina; y
R^{16} es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), bencilo o piridinilmetilo.
Preferentemente, el anillo en R^{1} comprende un sustituyente.
Los valores preferidos de R^{1} incluyen:
15 
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16
en los que R^{15} es como se definió con anterioridad, preferentemente tal que el resto R^{15}NCO es derivado de (D)- o (L)-prolina, más preferentemente (L)-prolina y R^{17} es hidrógeno o alquilo (C_{1-6}), preferentemente metilo y
17
en la cual
R^{18} es R^{10}-alquilo (C_{1-6}) y R^{19} es hidrógeno, o
R^{18}R^{19}N- forma un anillo de piperazinilo opcionalmente sustituido en N con R^{11},
en los que R^{10} y R^{11} son como se definieron con anterioridad.
Los grupos R^{1} que contienen un sustituyente seleccionado entre oxo o tioxo en un átomo de carbono del anillo adyacente al átomo de carbono de unión son denominados grupos \beta-oxo \beta-tioxo, respectivamente.
Cuando se usa en la presente memoria descriptiva, el término "arilo" se refiere, salvo que se defina de otra forma, a fenilo o naftilo. Un grupo arilo sustituido comprende hasta cinco, preferentemente hasta tres sustituyentes.
Los sustituyentes adecuados para un grupo arilo, incluido fenilo, cuando forma parte de un grupo bencilo incluyen, por ejemplo, y salvo que se definan de otra manera, halógeno, alquilo (C_{1-6}), arilo, aril-alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6})-alquilo (C_{1-6}), halo-alquilo (C_{1-6}), aril-alcoxi (C_{1-6}), hidroxi, nitro, ciano, azido, amino, mono- y di-N-alquilamino (C_{1-6}), acilamino, arilcarbonilamino, aciloxi, carboxi, sales carboxi, ésteres carboxi, carbamoílo, mono- y di-N-alquil (C_{1-6})-carbamoílo, alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, ariloxicarbonilo, ureido, guanidino, alquil (C_{1-6})-guanidino, amidino, alquil (C_{1-6})-amidino, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquiltio (C_{1-6}), alquilsulfinilo (C_{1-6}), alquilsulfonilo (C_{1-6}), heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo (C_{1-6}) y heteroaril-alquilo (C_{1-6}). Además, dos átomos de carbono del anillo adyacente pueden estar conectados mediante una cadena de alquileno (C_{3-5}), formando un anillo carbocíclico.
Cuando se usan en la presente memoria descriptiva, los términos "alquilo" y "alquenilo" se refieren (individualmente o como parte de un grupo alcoxi o alqueniloxi) a grupos lineales y ramificados que contienen hasta seis átomos de carbono.
Cuando se usan en la presente memoria descriptiva, los términos "cicloalquilo" y "cicloalquenilo" se refieren a grupos que tienen de tres a ocho átomos de carbono en el anillo.
Cuando está sustituido, un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo puede comprender hasta cuatro sustituyentes, preferentemente hasta dos sustituyentes. Los sustituyentes adecuados para los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo incluyen arilo, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi (C_{1-6}), alquilitio (C_{1-6}), aril-alcoxi (C_{1-6}), aril-alquiltio (C_{1-6}), amino, mono- o di-alquilamino (C_{1-6}), cicloalquilo, cicloalquenilo, carboxi y sus ésteres, amido, ureido, guanidino, alquil (C_{1-6})-guanidino, amidino, alquil (C_{1-6})-amidino, aciloxi (C_{1-6}), azido y halógeno.
Cuando se usan en la presente memoria descriptiva, los términos "heterociclilo" y "heterocíclico" se refieren, salvo que se definan de otra forma, a anillos no aromáticos sencillos y condensados, que contienen adecuadamente hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, cada uno de los cuales se selecciona entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Cada anillo heterocíclico tiene de 4 a 7, preferentemente 5 ó 6 átomos en el anillo. Un sistema de anillos heterocíclicos condensados puede incluir anillos carbocíclicos y solo necesita incluir un anillo heterocíclico.
Cuando está sustituido, un grupo heterocíclico puede comprender hasta tres sustituyentes. Preferentemente, un sustituyente para un grupo heterocíclico se selecciona entre oxo y el grupo definido con anterioridad como sustituyentes adecuados de arilo.
Cuando se usa en la presente memoria descriptiva, el término "heteroarilo" incluye adecuadamente, salvo que se defina de otra forma, un sistema de anillos heteroaromáticos mono- o bi-cíclico que comprende hasta cuatro, preferentemente uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Cada anillo puede tener 4 a 7, preferentemente 5 ó 6 átomos en el anillo. Un sistema de anillos heteroaromáticos bicíclico puede incluir un anillo carbocíclico.
Cuando esté sustituido, un grupo heteroarilo puede comprender hasta tres sustituyentes. Preferentemente, un sustituyente para un grupo heteroarilo se selecciona entre el grupo definido con anterioridad como sustituyentes de arilo.
Cuando se usa en la presente memoria descriptiva, el término "acilo" incluye formilo y alquil (C_{1-6})-carbonilo.
Cuando se usa en la presente memoria descriptiva, el término "sulfonilo" incluye alquilsulfonilo (C_{1-6}).
El término halo o halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
Dependiendo de los sustituyentes, pueden ser posibles dos o más diastereoisómeros. En es situación la presente invención incluye los diastereoisómeros individuales y sus mezclas.
Los compuestos sustituidos con 2-hidroxi de fórmula (I) están en la configuración 2 (S).
Los compuestos preferidos de la invención incluyen:
14-éster de mutilina y ácido 4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidino-3-carboxílico;
14-éster de mutilina y ácido 2-(3-morfolino-propilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidino-5-carboxílico;
14-éster de mutilina y ácido 8-etil-2-piperazin-1-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidino-6-carboxílico;
14-éster de mutilina y ácido 1,6-dihidro-1-[N-metil-N-(D)-propilamino]-6-oxo-piridazino-5-carboxílico;
14-éster de mutilina y ácido 1,2-dihidro-1-[N-metil-N-(D)-propilamino]-2-oxo-piridino-3-carboxílico;
14-éster de mutilina y ácido 1,6-dihidro-1-[N-metil-N-(L)-propilamino]-6-oxo-piridazino-5-carboxílico;
14-éster de mutilina y ácido 1,6-dihidro-1-[N-metil-N-(L)-trans-metoxi-propilamino]-6-oxo-piridazino-5-carboxílico.
Los compuestos de esta invención pueden estar en forma cristalina o no cristalina y, si son cristalinos, pueden estar opcionalmente hidratados o solvatados. Esta invención incluye dentro de su alcance los hidratos estequiométricos así como los compuestos que contienen cantidades variables de agua.
Los compuestos según la invención son adecuadamente proporcionados en forma sustancialmente pura, por ejemplo, al menos 50% pura, adecuadamente al menos 60% pura, ventajosamente al menos 75% pura, preferentemente al menos 85% pura, más preferentemente al menos 95% pura, especialmente al menos 98% pura, estando calculados todos los porcentajes en forma de peso/peso.
Los compuestos de la invención que contienen un grupo básico como un sustituyente amino pueden estar en la forma de una base libre o una sal por adición de ácidos. Los compuestos que tienen un grupo ácido como un sustituyente carboxi pueden estar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención que tienen un centro tanto básico como ácido pueden estar en la forma de iones híbridos, sal por adición de ácidos del centro básico o sales de metales alcalinos (del grupo carboxi). Son preferidas las sales farmacéuticamente aceptables.
Las sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen las descritas por Berge, Bighley, y Monkhouse, J. Pharm. Sc., 1977, 66, 1-19. Las sales adecuadas incluyen hidrocloruro, maleato y metanosulfonato; particularmente hidrocloruro.
Las sales farmacéuticamente aceptables para los grupos ácidos incluyen las descritas por Berge, Bighley, y Monkhouse, J. Pharm. Sc., 1977, 66, 1-19. Las sales adecuadas incluyen sales de metales alcalinos como sales de sodio y potasio.
Los compuestos de la presente invención pueden ser fácilmente preparados a partir de mutilina o un derivado de 19,20-dihidro-mutilina adaptando procedimientos bien conocidos en la técnica para formar grupos éster. Los procedimientos adecuados son recapitulados, por ejemplo, en la publicación I.O. Sutherland in Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 2, ed. I.O. Sutherland, p. 871-907, Pergamon, 1979.
\newpage
Consecuentemente, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (IA) o (IB) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IIA) o (IIB):
18
en las cuales:
P es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;
R^{2A}, R^{3A}, R^{4A}, R^{5A}, y R^{6A} son R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} como se definieron para las fórmulas (IA) y (IB) o un grupo convertible en R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} respectivamente; y es como se definió con anterioridad, con un compuesto de fórmula (III)
19
en la cual:
R^{1A} es R^{1} como se definió para las fórmulas (IA) y (IB) o un grupo convertible en R^{1};
en una reacción de esterificación y posteriormente, si es necesario:
convertir P en hidrógeno y, si es necesario
convertir un grupo R^{1A}, R^{2A}, R^{3A}, R^{4A}, R^{5A}, y R^{6A} en un grupo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6}.
Las condiciones adecuadas de formación de ésteres incluyen un disolvente orgánico como diclorometano a una temperatura de 10ºC a 30ºC, en presencia de óxido de plata o una base orgánica como piridina o trietilamina.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (IA) o (IB) en la que R^{1} contiene un resto oxo o tioxo en el anillo adyacente al átomo de carbono de unión (es decir, un grupo \beta-oxo o \beta-tioxo) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IVA) o (IVB):
20
en las que P, R^{2A}, R^{3A}, R^{4A}, R^{5A} y R^{6A} son como se definieron con anterioridad;
con un compuesto de fórmula (V):
21
en la que
R^{1B} es R^{1} como se definió con anterioridad, que contiene un sustituyente \beta-oxo o \beta-tioxo y X es un grupo formador de sales; y posteriormente tratar el anhídrido mixto resultante con 4-dimetilaminopiridina y posteriormente, si es necesario, convertir E en hidrógeno y, si es necesario, convertir un grupo R^{1A}, R^{2A}, R^{3A}, R^{4A}, R^{5A}, y R^{6A} en un grupo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}.
X es preferentemente sodio o trietilamina.
Las condiciones adecuadas de formación de anhídridos son bien conocidas en la técnica e incluyen un disolvente orgánico como diclorometano, a un temperatura de -20ºC a 20ºC (preferentemente -10ºC a 5ºC).
Todavía, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (IA) o (IB) en la que R^{1} contiene un grupo \beta-oxo o \beta-tioxo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) como se definió con anterioridad, con fosgeno y posteriormente tratar el intermedio resultante con un compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) como se definió con anterioridad y, posteriormente y si es necesario,
convertir P en hidrógeno y, si es necesario
convertir un grupo R^{1A}, R^{2A}, R^{3A}, R^{4A}, R^{5A} y R^{6A} en un grupo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}.
Las condiciones adecuadas para la reacción de fosgeno con compuestos de fórmula (V) son bien conocidas en la técnica e incluyen un disolvente orgánico como diclorometano o N,N-dimetilformamida a una temperatura de 0ºC a 40ºC (preferentemente 15ºC a 25ºC).
La conversión de un grupo R^{1A}, R^{2A}, R^{3A}, R^{4A}, R^{5A} y R^{6A} en un grupo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tiene lugar normalmente si es necesario un grupo protector durante las reacciones anteriores o durante la preparación de los reactantes mediante los procedimientos descritos con posterioridad.
Cuando P es un grupo protector de hidroxilo, un grupo protector preferido es acilo, por ejemplo, de forma que -OP es trifluoroacetoxi o dicloroacetoxi. Cuando el R^{3}, R^{5}, o R^{6} previsto es también hidroxilo, entonces R^{3A}, R^{5A}, y R^{6A} es también preferentemente aciloxi, por ejemplo, acetoxi o dicloroacetoxi. Los grupos hidroxilo en las posiciones 11, 3 y 2 (como los grupos OP, R^{5A}, y R^{6A} y R^{3A}) pueden ser protegidos usando, por ejemplo, anhídrido trifluoroacético o anhídrido dicloroacético y piridina en tetrahidrofurano o N-trifluoroacetil-imidazol en tetrahidrofurano a 0ºC. Después de que se completa la reacción descrita anteriormente con (III), los grupos acilo protectores pueden ser suprimidos para reestablecer los grupos hidroxilo, por ejemplo, por hidrólisis, usando por ejemplo NaOH en MeOH o una solución de tetrahidrofurano/agua.
Los grupos protectores adecuados de hidroxi, carboxi y amino son los que son bien conocidos en la técnica y que pueden ser suprimidos bajo condiciones convencionales y sin afectar al resto de la molécula. Una explicación exhaustiva de las formas en que pueden ser protegidos los grupos hidroxi, carboxi y amino y procedimientos para escindir los derivados protegidos resultantes se proporciona, por ejemplo, en la publicación Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene and P.G.M. Wuts (Wiley-Interscience, New York, 2nd edition, 1991). Los grupos protectores de hidroxi particularmente adecuados incluyen, por ejemplo, grupos de triorganosililo, por ejemplo, trialquilsililo y también grupos organocarbonilo y organooxicarbonilo como, por ejemplo, acetilo, aliloxicarbonilo y 4-metoxibenciloxicarbonilo. Los grupos protectores de carboxi particularmente adecuado incluyen ésteres de alquilo y arilo, por ejemplo, metilo, etilo y fenilo. Los grupos protectores de amino particularmente adecuados incluyen alcoxicarbonilo y 4-metoxibenciloxicarbonilo.
R^{2A} es normalmente el grupo R^{2} vinilo, y éste puede ser convertido en el grupo alternativo etilo de R^{2} mediante una hidrogenacióndel grupo vinilo para formar un grupo etilo, normalmente mediante hidrogenación sobre un catalizador de paladio (por ejemplo, 10% de paladio sobre carbón) en un disolvente como acetato de etilo, etanol, dioxano o tetrahidrofurano.
R^{3A} es normalmente hidrógeno, flúor o hidroxilo protegido, como acetiloxi. Después de la reacción de acoplamiento, si es necesario, los grupos acilo protegidos pueden ser separados para reestablecer los grupos hidroxilo mediante hidrólisis usando, por ejemplo, NaOH en MeOH.
Un compuesto de fórmula (IA) puede ser preparado también a partir de un material de partida de epi-mutilina. Consecuentemente, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (IA) en la que R^{3} y R^{4} son los dos hidrógeno y R^{5} y R^{6} forman un grupo oxo que comprende hacer reaccionar un compuesto de epi-mutilina de fórmula (IIC):
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en la que R^{2A} es como se definió con anterioridad;
con un compuesto (III) como se definió con anterioridad; bajo condiciones de formación de un éster como se definió con anterioridad;
y tratar seguidamente el producto con un ácido;
y cuando sea necesario o deseado, convertir un grupo R^{1A} en un grupo R^{1} y un grupo R^{2A} en un grupo R^{2}.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IA) en la que R^{3} y R^{4} son los dos hidrógeno i R^{5} y R^{6} forman un grupo oxo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IIC) como se definió con anterioridad con un cloruro de ácido de fórmula (III), como se definió con anterioridad, en presencia de N,N-dimetilformamida; y tratar seguidamente el producto con un ácido;
y cuando sea necesario o deseado, convertir un grupo R^{1A} en un grupo R^{1} y un grupo R^{2A} en un grupo R^{2}.
Todavía, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (IA) en la que R^{3} y R^{4} son los dos hidrógeno y R^{5} y R^{6} forman un grupo oxo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de epi-mutilina de fórmula (VI):
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en la que R^{2A} es como se definió con anterioridad y M es un metal alcalino;
con un compuesto(III), como se definió con anterioridad, en una reacción de formación de un éster;
y tratar seguidamente el producto con un ácido;
y cuando sea necesario o deseado, convertir un grupo R^{1A} en un grupo R^{1} y un grupo R^{2A} en un grupo R^{2}.
Las condiciones adecuadas de formación de un éster son conocidas en la técnica e incluyen un disolvente orgánico como tetrahidrofurano de -78ºC a 35ºC.
Los metales alcalinos incluyen litio, sodio y potasio, particularmente litio.
Todavía, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (IA) en la que R^{3} y R^{4} son los dos hidrógeno, R^{5} y R^{6} forman un grupo oxo y R^{1} contiene un grupo \beta-oxo o \beta-tioxo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IVC):
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en la que R^{2A} es como se definió con anterioridad;
con un compuesto de fórmula (V) como se definió con anterioridad en una reacción de formación de un anhídrido como se definió con anterioridad;
y posteriormente tratar el anhídrido mixto resultante con 4-dimetilaminopiridina y tratar posteriormente el producto con un ácido;
y cuando sea necesario o deseado, convertir un grupo R^{1A} en un grupo R^{1} y un grupo R^{2A} en un grupo R^{2}.
Todavía en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (IA) en la que R^{3} y R^{4} son los dos hidrógeno, R^{5} y R^{6} forman un grupo oxo y R^{1} contiene un grupo \beta-oxo o \beta-tioxo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmulas (V) como se definió con anterioridad, con fosgeno y posteriormente tratar el intermedio resultante con un compuesto de fórmula (IVC) como se definió con anterioridad y posteriormente tratar el producto con un ácido;
y cuando sea necesario o deseado convertir un grupo R^{1A} en un grupo R^{1} y un grupo R^{2A} en un grupo R^{2}.
El tratamiento ácido anteriormente indicado convierte la configuración de epi-mutilina en el núcleo de mutilina habitual de fórmula (IIA). Normalmente, esta conversión se lleva a cabo mediante tratamiento con HCl concentrado o reactivo de Lukas (HCl concentrado saturado con ZnCl^{2}) en dioxano.
Debe apreciarse que puede ser necesario interconvertir un grupo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} o R^{6} en otro grupo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} o R^{6}. Esto tiene lugar normalmente cuando un compuesto de fórmula (IA/B) se usa como un precursor inmediato de otro compuesto de fórmula (IA/B) o cuando es más fácil introducir un sustituyente más complejo o reactivo al final de una secuencia sintética. Un grupo sustituyente en R^{1} puede ser convertido en otro grupo sustituyente usando uno de los procedimientos generales para la transformación de grupos funcionales descritos en la bibliografía (por ejemplo, un éster carboxílico pude ser hidrolizado a un ácido carboxílico con una base; un ácido puede ser convertido en una amida; un grupo terc-butoxicarbonilamino puede ser convertido en una amina mediante tratamiento con ácido trifluoroacético; o un grupo amino puede ser alquilado o acilado), con la condición de que el procedimiento escogido sea compatible con otros grupos funcionales en la molécula (por ejemplo, la cetona en C-3 en el núcleo de pleuromutilina).
Las transformaciones de grupos funcionales son bien conocidas en la técnica y se describen, por ejemplo, en la publicación Comprehensive Organic Functiontal Group Transformations, eds. A.R. Katritzky, O. Meth-Cohn, and C.W. Ress (Elsevier Science Ltd., Oxford, 19995), Comprehensive Organic Chemistry, eds. D. Barton and W.D. Ollis (Pergamon Press, Oxford, 1979) y Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock (VCH Publishers Inc., New York, 1989).
Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{1}:
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en los que R^{15} y R^{17} son como se describieron anteriormente;
pueden ser convenientemente preparados en una forma por etapas en la que el núcleo de mutilina es acoplado en primer lugar con una piridinona, piridazinona o pirazinona sin sustituir (R^{1A}) proporcionando un intermedio que es sucesivamente aminado, acilado (con R^{17}CO) y finalmente, si es necesario, N-metilado, proporcionando los compuestos finales, siendo llevadas a cabo estas reacciones bajo condiciones convencionales.
Los compuestos de fórmula (IIA) en la que R^{3A} y R^{4A} son hidrógeno, (IIB) y (IIC) pueden ser fácilmente preparados según procedimientos descritos en la bibliografía, por ejemplo, por G. Schulz y H. Berner, en Thetrahedron, 1984, 40, 905, y en los documentos WO 97/25309 y WO 98/05659 (SmithKline Beecham). Cuando sea necesario, como se describió con anterioridad, se puede llevar a cabo una saponificación del éster en C-14 en una fase apropiada.
Los compuestos de fórmula (IIA) en la que R^{3A} es hidroxilo o flúor pueden ser preparados a partir de pleuromutilina, a través de un compuesto intermedio 2-diazoico, cuya preparación es descrita por G. Schulz y H. Berner en la publicación Thetrahedron, 1984, 40,905. Cuando sea necesario, la saponificación del grupo éster en C-14 se puede llevar a cabo en una fase apropiada usando técnicas convencionales como hidróxido de sodio o metóxido de sodio en metanol o solución acuosa de tetrahidrofurano.
El compuesto intermedio 2-diazoico se puede hacer reaccionar con un ácido carboxílico proporcionando un derivado de 2-aciloxi-mutilina. Adecuadamente, la reacción con ácido dicloroacético proporciona un derivado de 2-dicloroacetoxi-mutilina, que puede ser desprotegido como se describió anteriormente proporcionando el derivado de (2S)-2-hidroxi, en una fase apropiada.
Los compuestos de fórmula (IIA) en la que R^{3A} es flúor pueden ser obtenidos haciendo reaccionar 2-diazo-mutilina con una fuente de fluoruro de hidrógeno. Convenientemente, la fuente de fluoruro de hidrógeno es un complejo de amina de fluoruro de hidrógeno como fluoruro de hidrógeno-piridina. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente anhidro, (por ejemplo, dietil-éter, tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano) a una temperatura de -15ºC a 25ºC. Esta reacción produce derivados de (2S)-2-fluoro. Los derivados de (2R)-2-fluoro-mutilina pueden ser preparados tratando el isómero (2S) con una base (por ejemplo, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en etanol). Esto produce habitualmente una mezcla de isómeros (2S) y (2R) que pueden ser separados usando técnicas convencionales como cromatografía y cristalización.
Los compuestos de fórmula (IIA) en la que R^{5} es hidroxi y R^{6} es hidrógeno pueden ser preparados según procedimientos descritos en la bibliografía, por ejemplo, mediante reducción de una mutilina con hidruro de litio-aluminio como se describe por Birch et al, Tetrahedron, 1966, supp 8 (II), 359-387; o mediante reducción con tri-terc-butoxialuminohidruro de litio en dioxano como se describe por G. Schulz et al, Tetrahedron, 1984,40, 905-917.
Los compuestos de fórmula (IIA) en la que R^{5} es hidrógeno y R^{6} es hidroxi pueden ser preparados según procedimientos descritos en la bibliografía, por ejemplo, mediante reducción de una mutilina con litio y metanol en amoníaco líquido como se describe por Birch et al, Tetrahedron, 1966, supp 8 (II), 359-387.
Los compuestos de fórmula (IIA) en la que R^{5} y R^{6} son los dos hidrógeno pueden ser preparados según el procedimiento de G. Schulz et al, Tetrahedron, 1984,40, 905-917, mediante reducción con hidróxido de potasio e hidrazina en dietilenglicol a reflujo.
Los cloruros de ácidos de fórmula (III) y (IV) están disponibles en el comercio, o pueden ser fácilmente preparados adaptando procedimientos bien conocidos en la técnica para la conversión de ácidos carboxílicos en cloruros de ácidos, por ejemplo, M.F. Ansell en la publicación "The Chemistry of Acyl Halides", ed. S. Patai, pag. 35-68 (Interscience, London, 1972) e incluyen, por ejemplo, cloruro de oxalilo en solución de diclorometano en presencia de N,N-dimetilformamida.
Las sales carboxilato de fórmula (V) están disponibles en el comercio o pueden ser fácilmente preparadas a partir del ácido carboxílico mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Los ácidos carboxílicos pueden ser preparados adaptando procedimientos bien conocidos en la técnica para preparar estos ácidos, por ejemplo, Comprehensive Organic Chemestry, Vol. 2, Ed. I.O. Sutherland (Pergamon, Oxford, 1979).
Los compuestos de fórmula (VI) pueden ser fácilmente preparados adaptando procedimientos bien conocidos en la técnica para preparar sales de metales alcalinos. Las sales de litio pueden ser preparadas mediante la adición de un alquil-litio (por ejemplo, n-butil-litio) o una amida de litio (por ejemplo, hexametildisilazida de litio) a 4-epi-mutilina en THF a -78ºC. Las sales de sodio pueden ser preparadas usando hidruro de sodio o una amida de sodio (por ejemplo, hexametildisilazida de sodio) y las sales de potasio pueden ser preparadas usando terc-butóxido de
potasio.
Los compuestos de la presente invención pueden contener un centro quiral y, por lo tanto, los procedimientos anteriores pueden producir una mezcla de diastereoisómeros. Un único diastereoisómero puede ser preparado separando esta mezcla de diastereoisómeros mediante técnicas convencionales como cromatografía o cristalización fraccionada.
Los compuestos de esta invención pueden estar en forma cristalina o no cristalina y, si son cristalinos, pueden estar opcionalmente hidratados o solvatados. Cuando algunos de los compuestos de esta invención se dejan cristalizar o son recristalizados en disolventes orgánicos, el disolvente de cristalización puede estar presente en el producto cristalino. Análogamente, algunos de los compuestos de esta invención pueden cristalizarse o recristalizarse en disolventes que contengan agua. En estos casos el agua de hidratación puede estar presente en el producto cristalino. Los procedimientos de cristalización producirán habitualmente hidratos estequiométricos. Los compuestos que contienen cantidades variables de agua pueden ser producidos mediante procedimientos como liofilización.
Los compuestos según la invención son proporcionados adecuadamente en una forma sustancialmente pura, por ejemplo, al menos 50% pura, adecuadamente al menos 60% pura, ventajosamente al menos 75% pura, preferentemente al menos 85% pura, más preferentemente al menos 95% pura, especialmente al menos 98% pura, siendo calculados todos los porcentajes en forma de peso/peso. Una forma impura o menos pura de un compuesto según la invención puede ser usada, por ejemplo en la preparación de una forma más pura del mismo compuesto o de un compuesto relacionado adecuado para un uso farmacéutico.
La presente invención incluye también sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención. La formación de sales puede ser posible cuando uno de los sustituyentes porta un grupo ácido o básico. Las sales pueden ser preparadas mediante intercambio de sales de una manera convencional.
Las sales por adición por ácidos pueden ser farmacéuticamente aceptables o no farmacéuticamente aceptables. En este último caso estas sales pueden ser útiles para el aislamiento y purificación del compuesto de la invención, o intermedios del mismo, y ser posteriormente convertidas en una sal farmacéuticamente aceptable de la base libre.
Los compuestos de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen propiedades antimicrobianas y, por lo tanto, son usadas en terapia en particular para tratar infecciones microbianas en animales, especialmente mamíferos, incluidos seres humanos en particular seres humanos y animales domesticados (incluidos animales de granja). Los compuestos pueden ser usados para el tratamiento de infecciones provocadas, por ejemplo, por bacterias gram-positivas y gram-negativas y micoplasmas que incluyen, por ejemplo, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus sp., Neisseria sp., Legionella sp., Chlamydia sp., Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, and Mycoplasma gallisepticum.
Los compuestos de fórmula (IA) y (IB) pueden ser útiles también en un procedimiento para tratar infecciones microbianas en animales, especialmente en seres humanos y en mamíferos domesticados, que comprende administrar un compuesto de la invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición según la invención, a un paciente que lo necesita.
Los compuestos de la presente invención muestra una buena actividad contra Chlamydia pneumoniae. Esta ha estado implicada en enfermedades cardíacas, particularmente en el favorecimiento de una infección vascular (véase, por ejemplo, el documento FR 2.771.008-a1, de la empresa Hoechest Marion Roussel SA). Consecuentemente, los compuestos de fórmula (IA) y (IB) pueden ser útiles también en un procedimiento para prevenir la aterosclerosis inducida por pneumoniae C, procedimiento que comprende tratar un sujeto que lo necesita con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I). Un compuesto de fórmula (I) puede ser usado también en combinación con un agente anti-aterosclerótico, para reducir la incidencia de una ataque cardíaco y otros acontecimientos cardíacos. Ejemplos representativos de agentes anti-aterosclerótico incluyen la clase de compuesto que disminuyen el colesterol denominada genéricamente como "estatinas", por ejemplo, atorvastatina (Lipitor, Warner Lambert), pravastatina (Pravachol), simvatatina (Lpovas, Merck) y cerivastatina (Baycol, Bayer). Se ha sugerido también que la Chlamydia pneumoniae puede contribuir a la enfermedad de Alzheimer. Consecuentemente, los compuestos de fórmula (IA) y (IB) pueden ser útiles también en un procedimiento para tratar la enfermedad de Alzheimer, procedimiento que comprende tratar un sujeto que lo necesita con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I).
La invención proporciona adicionalmente el uso de un compuesto de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para ser usado en el tratamiento de infecciones microbianas.
Los compuestos de la presente invención pueden ser usados para tratar infecciones de la piel y tejidos blandos y el acné, mediante una aplicación tópica. Consecuentemente, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento adaptado para una administración tópica, para ser usado en el tratamiento de infecciones de la piel y tejidos blandos y también en el tratamiento de acné en seres humanos.
Los compuestos de la presente invención pueden ser usados también para la eliminación o la reducción de la acumulación nasal de bacterias patógenas como S. aureus, H influenzae, S. pneumonia y M. catarrhalis, en particular la colonización de la nasofaringe por estos organismos, mediante la administración de un compuesto de la presente invención a los mismos. Consecuentemente, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboración de un medicamento adaptado para la administración a la cavidad nasal, para reducir o eliminar la acumulación nasal de organismos patógenos. Preferentemente, el medicamento está adaptado para un suministro centrado en la nasofaringe, en particular la nasofaringe anterior.
Esta reducción o eliminación de la acumulación nasal se cree que es útil en la profilaxis de la sinusitis bacteriana aguda recurrente o otitis media recurrente en seres humanos, en particular en la reducción del numero de episodios experimentados por un paciente durante un período de tiempo dado o el aumento de los intervalos de tiempo entre episodios. Consecuentemente, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboración de un medicamento adaptado para una administración a la cavidad nasal, para lo profilaxis de la sinusitis bacteriana aguda recurrente o la otitis media recurrente.
Los compuestos de la presente invención son útiles también en el tratamiento de la sinusitis crónica. Consecuentemente, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboración de un medicamento para tratar la sinusitis crónica.
Los compuestos según la invención pueden ser adecuadamente administrados al paciente a una dosis diaria de 1,0 a 50 mg/kg de peso corporal. Para un ser humano adulto (de aproximadamente 70 kg de peso corporal) pueden ser administrados diariamente de 50 a 3000 mg, por ejemplo aproximadamente 1500 mg de un compuesto según la invención. Adecuadamente, la dosificación para seres humanos adultos es de 5 a 20 mg/kg por día. Sin embargo, pueden ser usadas dosificaciones superiores o inferiores de acuerdo con la práctica clínica normal.
Para disminuir el riesgo de favorecer el desarrollo de organismos resistentes durante la profilaxis de la otitis media recurrente o la sinusitis bacteriana aguda recurrente, se prefiere administrar el fármaco sobre una base intermitente, en lugar de continua. En un régimen de tratamiento intermitente adecuado para la profilaxis de la otitis media recurrente o la sinusitis recurrente, la sustancia del fármaco es administrada sobre una base diaria, durante un número pequeño de días, por ejemplo de 2 a 10, adecuadamente 3 a 8, más adecuadamente de forma aproximada 5 días, siendo repetidas seguidamente la administración después de un intervalo, por ejemplo, sobre una base mensual durante un período de meses, por ejemplo, hasta seis meses. Menos preferentemente, la sustancia del fármaco puede ser administrada sobre una base diaria continuada, durante un período prolongado, por ejemplo, de varios meses. Adecuadamente, para la profilaxis de la otitis media recurrente o la sinusitis recurrente, la sustancia del fármaco es administrada una o dos veces al día. Adecuadamente, la sustancia del fármaco es administrada durante los meses de invierno, cuando las infecciones bacterianas como la otitis media recurrente y la sinusitis recurrente tienden a ser más predominantes. La sustancia del fármaco puede ser administrada a una dosificación de 0,05 a 1,00 mg, normalmente de aproximadamente 0,1 a 0,2 mg en cada fosa nasal, una o dos veces al día.
Más generalmente, los compuestos y composiciones según la invención pueden ser formulados para una administración de cualquier forma conveniente para ser usada en medicina humana o veterinaria, de forma análoga a otros antibióticos.
Consecuentemente, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos y composiciones según la invención pueden ser formulados para una administración por cualquier vía, por ejemplo, oral, tópica o parenteral. Las composiciones pueden ser preparadas, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas, cremas, jarabes, pulverizaciones o preparaciones líquidas, por ejemplo, soluciones o suspensiones, que pueden ser formuladas para un uso oral o en forma esterilizada para una administración parenteral mediante inyección o infusión.
Los comprimidos y cápsulas para una administración oral pueden estar en una forma de farmacéuticas monodosis y pueden contener excipientes convencionales que incluyen, por ejemplo, agentes aglutinantes, por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, goma de tragacanto o polivinilpirrolidona; materiales de carga, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes de compresión, por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; disgregantes, por ejemplo, almidón de patata; y agente humectantes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, lauril-sulfato de sodio. Los comprimidos pueden ser revestidos según procedimientos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal.
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Las preparaciones líquidas orales pueden estar, por ejemplo, en la forma de suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden ser presentadas como un producto seco para ser reconstituido con agua u otro vehículo adecuado antes de ser usado. Estas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales que incluyen, por ejemplo, agentes suspensores, por ejemplo, sorbitol, metil-celulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietil-celulosa, carboximetil-celulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles) por ejemplo, aceite de almendras, ésteres aceitosos (por ejemplo, glicerina), propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico y, si se desea agentes convencionales para dar sabor y colorantes.
Las composiciones según la invención destinadas a una administración tópica pueden estar, por ejemplo, en la forma de ungüentos, cremas, lociones, ungüentos oculares, gotas oculares, gotas para los oídos, gotas nasales, pulverizaciones nasales, revestimientos impregnados y aerosoles y pueden contener aditivos convencionales apropiados que incluyen, por ejemplo, conservantes, disolventes para ayudar a la penetración del fármaco y emolientes en ungüentos y cremas. Estas formulaciones tópicas pueden contener también vehículos convencionales compatibles, por ejemplo, bases para cremas o ungüentos, etanol o alcohol oleílico para lociones y bases acuosas para pulverizaciones. Estos vehículos pueden constituir de aproximadamente 1% a aproximadamente 98% en peso de la formulación; más habitualmente constituirán hasta aproximadamente 80% en peso de la formulación.
Las composiciones según la invención destinadas a una administración tópica, además de lo que antecede, pueden tener también un agente antiinflamatorio esteroideo, por ejemplo, betametasona.
Las composiciones según la invención pueden ser formuladas como supositorios, que pueden contener bases convencionales para supositorios, por ejemplo, manteca de cacao u otros glicéridos.
Las composiciones según la invención destinadas a una administración parenteral pueden estar convenientemente en formas de monodosiss, que pueden ser preparadas utilizando el compuesto y un vehículo esterilizado, siendo preferida agua. El compuesto dependiendo del vehículo y la concentración usados, puede ser puesto en suspensión o disuelto en el vehículo. En la preparación de soluciones, el compuesto puede ser disuelto en agua para inyección y ser esterilizado en filtros antes de ser introducido en un vial o ampolla adecuados, que seguidamente son sellados. Ventajosamente, los aditivos convencionales que incluyen, por ejemplo, anestésicos locales, conservantes y agentes tamponantes pueden ser disueltos en el vehículo. Con el fin de aumentar la estabilidad de la solución, la composición puede ser congelada después de ser introducida en el vial y el agua puede ser separada bajo vacío; el polvo liofilizado seco resultante puede ser seguidamente sellado en el vial y puede ser suministrado un vial de acompañamiento de agua para inyección para reconstituir el líquido antes de ser usado. Las suspensiones parenterales pueden ser preparadas sustancialmente de la misma manera, con la excepción de que el compuesto se pone en suspensión en el vehículo en lugar de ser disuelto y la esterilización no se puede realizar por filtración. En lugar de ello, el compuesto puede ser esterilizado mediante exposición a óxido de etileno antes de ser puesto en suspensión en el vehículo esterilizado. Ventajosamente, es incluido un tensioactivo o agente humectante en estas suspensiones con el fin de facilitar una suspensión uniforme del compuesto.
Un compuesto o composición según la invención es administrado adecuadamente al paciente en una cantidad eficazmente antimicrobiana.
Una composición según la invención puede contener adecuadamente de 0,001% en peso, preferentemente (para composiciones distintas de las pulverizaciones) de 10 a 60% en peso de un compuesto según la invención (basado en el peso total de la composición) dependiendo del procedimiento de administración.
Cuando las composiciones según la invención son presentadas en forma de monodosis, por ejemplo como un comprimido, cada dosis unitaria puede comprender adecuadamente de 25 a 1000 mg, preferentemente de 50 a 500 mg de un compuesto según la invención.
Las composiciones representativas de la presente invención incluyen las adaptadas para una administración intranasal, en particular, las que alcanzarán la nasofaringe. Estas composiciones están adaptadas preferentemente para un suministro dirigido a la nasofaringe y a una residencia en la misma. La expresión "suministro dirigido" se usa para indicar que la composición es suministrada a la nasofaringe en lugar de permanecer en los orificios nasales. El término "residencia en la nasofaringe" se usa para indicar que la composición una vez suministrada a la nasofaringe permanece en la nasofaringe durante el transcurso de varias horas en lugar de ser arrastrada fuera de forma más o menos inmediata. Las composiciones preferidas incluyen composiciones de pulverización y cremas. Las composiciones de pulverización representativas incluyen composiciones acuosas, así como composiciones aceitosas que contienen agentes anfifílicos de forma que la composición aumenta su viscosidad cuando entra en contacto con la humedad. Pueden ser usadas también cremas, especialmente cremas que tengan una reología que permita que la crema sea extendida fácilmente en la nasofaringe.
Las composiciones de pulverización acuosas preferidas incluyen, además de agua, excipientes adicionales que incluyen un modificador de la tonicidad como una sal, por ejemplo, cloruro de sodio; un conservante como una sal de benzalconio; un tensioactivo como un tensioactivo no iónico, por ejemplo, un polisorbato; y un tampón como dihidrógeno-fosfato de sodio; presente a niveles bajos, normalmente menos de 1%. El pH de la composición puede ser también ajustado, para una estabilidad óptima de la sustancia del fármaco durante el almacenamiento. Para los compuestos de la presente invención, es óptimo un pH en el intervalo de 5 a 6, preferentemente de aproximadamente 5,3 a 5,8, normalmente de aproximadamente 5,5.
Se describen composiciones representativas de pulverizaciones acuosas y cremas en el documento WO 98/14189 (SmithKline Beecham). Se describen pulverizaciones acuosas representativas en la solicitud internacional nº PCT/
GB98/03211 (SmithKline Beecham).
Adecuadamente, la sustancia del fármaco está presente en las composiciones para un suministro nasal entre 0,001 y 5%, preferentemente 0,005 y 3% en peso de la composición. Las cantidades adecuadas incluyen 0,5% y 1% en peso de la composición (para composiciones aceitosas y cremas) y de 0,01 a 0,2% (composiciones acuosas).
Las composiciones de pulverización según la presente invención pueden ser suministradas a la cavidad nasal mediante dispositivos de pulverización bien conocidos en la técnica para pulverizaciones nasales, por ejemplo, una bomba accionada por aire. Los dispositivos preferidos incluyen los que son medidos proporcionando un volumen unitario de composición, preferentemente de aproximadamente 100 \mul y opcionalmente adaptados para una administración nasal mediante la adición de una boquilla modificada.
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos.
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Ejemplos Preparación 1 (2S)-2-dicloroacetoxi-11-o-trifluoroacetilmutilina
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(a) Derivados formilados de mutilina - La reacción se llevó a cabo análogamente a como se describe por A.J. Birch, C.W. Holzapfel y R.W Rickards (Tet (Suppl) 1996 8 part III 359). Se trataron mutilina (6 g) en tolueno (330 ml) y formiato de metilo (100 ml) con metóxido de sodio (3 g) y se agitó bajó argón durante 8 horas. Se añadió hielo-agua (100 ml) seguido de HCl 2 N (220 ml). La mezcla se agitó y se separó y se extrajo la fase acuosa con éter. La fase orgánica combinada se secó y se evaporó y el residuo se cromatografió, eluyendo con mezclas de acetato de etilo/hexano. Se eluyó primero 11,14-diformiato de 2-hidroximetilenomutilina (2,33 g). RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}) entre otros (1H, d) 5,77 (1H, d), 6,94 (1H, s), 7,89 (1H,s), 8,10 (1H,s). En segundo lugar se eluyó 11-formiato de 2-hidroximetilenomutilina (3,0 g). RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}) entre otros 4,40 (1H, d), 5,11 (1H, d), 7,06 (1H, s), 8,25(1H, d, J 0,8 Hz). En tercer lugar se eluyó una mezcla (2:1) de 14-formiato de 2-hidroximetilenomutilina y 2-hidroximetilenomutilina (1,8 g).
(b) 2-hidroximetilenomutilina - Una mezcla de 11,14- diformiato de 2-hidroximetilenomutilina (2,33 g) y 14-formiato de 2-hidroximetilenomutilina + 2-hidroximetilenomutilina (1,8 g) se disolvió en etanol (30 ml) y se trató con KOH 0,5 M en etanol (60 ml). Después de 1 hora la solución se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con HCl 2 M (120 ml) y agua (100 ml), se secó y se evaporó proporcionando 2-hidroximetilenomutilina en forma de una espuma (3,6 g); RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}) entre otros 3,45 (1H, d), 4,37 (1H, d), 6,97 (1H,s).
(c) 2-diazomutilina - Una solución de 2-hidroximetilenomutilina (3,6 g) en diclorometano se enfrió a -10ºC bajo argón, se trató con trietilamina (4,6 ml) y tocil-azida (3,55 g) y se calentó a temperatura ambiente. Después de 6 horas la solución se lavó con HCl 0,5 M (150 ml) y agua (100 ml), se secó y se evaporó. La 2-diazomutilina se obtuvo en forma de cristales amarillos (1,7 g) en acetato de etilo/hexano; IR (CHCl_{3}) 3634, 2082 y 1670 cm^{-1}.
(d) (2S)-2-dicloroacetoximutilina - Una solución de 2-diazomutilina (1,7 g) en diclorometano (40 ml) se enfrió con hielo y se trató gota a gota con ácido dicloroacético (0,5 ml). El baño se retiró y depués de 30 minutos la solución era incolora. Se lavó con NaHCO_{3} acuso (50 ml), se secó y se evaporó. Una cromatografía, eluyendo con 1:3 de acetato de etilo/hexano proporcionó el compuesto del título como el menos polar de dos productos principales (espuma blanca, 1,6 g): entre otros 3,33 (1H, t, J 5,8 Hz), 4,33 (1H, d, J 7Hz), 5,04 (1H, t J 9Hz), 5,2-5,4 (2H,m), 5,96 (1H, s), 6,14 (1H, dd, J 17,5 y 10,5 Hz).
(e) (2S)-2-dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacetilmutilina - Se trató (2S)-dicloroacetoximutilina (5,8 g, 0,012 moles) en tetrahidrofurano seco (120 ml) con trifuoroacetilimidazol (1,54 ml, 0,0135 moles) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió acetato de etilo (200 ml) a la mezcla que seguidamente se lavó con solución diluida de cloruro de sodio (2 x 200 ml). La capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó hasta sequedad. Una cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (9:1) proporcionó 4,98 g (71%) del compuesto del título. RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}) entre otros 0,85 (3H, d, J 7 Hz), 0,95 (3H, d, J 7 Hz), 1,05 (3H, s), 1,39 (3H, s), 4,29 (1H, t, J 7 Hz), 4,86 (1H, d, J 7 Hz), 5,08 (1H, t, J 9 Hz), 5,99 (1H, s).
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Preparación 2 3-Piridazinol-4-carboxilato de sodio
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(a) 3-piridazinol-4-carboxilato de etilo - Una solución de 6-cloro-3-piridazinol-4-carboxilato de etilo (1,01 g) (T. Kuraishi, Chem. Pham. Bull. (1957) 587-589) en etanol (40 ml) se trató con amoníaco acuoso al 35% (0,317 ml) y 10% de Pd/C (200 mg) y se agitó bajo hidrógeno a presión atmosférica durante 45 minutos. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y el filtrado se evaporó. El residuo se recogió en cloroformo (20 ml) y se separó por filtración un sólido. El filtrado se cromatografió, eluyendo con EtOAc/hexano proporcionando el compuesto del título (0,55 g) en forma de un sólido blanco. EM (ionización química +ve) m/z 169 (MH^{+}, 100%).
(b) 3-piridazinol-4-carboxilato de sodio - Una solución de 3-piridazinol-4-carboxilato de etilo (0,52 g) en dioxano (15 ml) se trató con NaOH acuoso 2 N (1,3 ml), se agitó 1 ½ horas, se trató con 0,7 ml adicionales de solución 2N de NaOH y se dejó durante 2 horas. La solución se evaporó hasta sequedad y el sólido blanco resultante se secó bajo vacío en presencia de P_{2}O_{5}. RMN \delta (D_{2}O) 7,22 (1H, d, J 6,8 Hz), 8,09 (1H, D, J 6,8 Hz).
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Preparación 3 Ácido 4-quinolono-3-carboxílico
29
Una suspensión de 4-quinolono-3-carboxilato de etilo (900 mg) (Maybridge Chemical Co. Ltd) en dioxano (6 ml)/agua (6 ml) se trató con solución al 40% de NaOH (8 ml) y se llevó a reflujo 6 horas. La solución se enfrió, se acidificó a pH 2 con HCl concentrado y el sólido se separó por filtración y se secó bajo vacío en presencia de P_{2}O_{5} proporcionando el compuesto del título (785 mg). EM (-ve ionización química) m/z 188 ([M-H]^{-}, 100%).
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Preparación 4 Derivados de BOC de ácido 2-amino-4-hidroxipirimidino-5-carboxílico
(a) derivados de BOC de ácido 2-amino-4-hidroxipirimidino-5-carboxilato de etilo - Una mezcla de 2-amino-4-hidroxipirimidino-5-carboxilato de estilo (1,83 g), Et_{3}N (1,39 ml), 4-dimetilaminopiridina (100 mg) y carbonato de di-t-bultilo (8,6 g) en diclorometano (300 ml) se agitó durante una noche, se aplicó a una columna y se eluyó con acetato de etilo/hexano. El producto aceitoso (1,8 g) era una mezcla de derivados de BOC.
(b) derivados de BOC de ácido 2-amino-4-hidroxipirimidino-5-carboxílico - El producto de la etapa (a) en dioxano (20 ml)/agua (5 ml) se trató con solución 2N de NaOH (5 ml) y se agitó durante una noche. Se añadieron EtOAc (40 ml) y una solución acuosa de ácido cítrico (3 g en 20 ml), las capas se agitaron y se separaron. La orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó proporcionando la mezcla del título en forma de un sólido blanco. (EM ionización química -ve) m/z 354 ([M-H]^{-} para el derivado bis de BOC, 100%).
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Preparación 5 Ácido 1-(3-nitrofenil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxílico 
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30 
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Se trató éster metílico de ácido 1-(3-nitrofenil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxílico (1,43 g, 0,005 moles), (Taylor A.W. et al, Tetrahedron, 1987, 43 (3), 607-616) en 1,4-dioxano (100 ml) y agua (100 ml) con hidróxido de sodio (2 g, 0,05 moles) y se calentó bajo reflujo durante 6 horas. La mezcla se dejó enfriar y seguidamente se concentró hasta un volumen pequeño a vacío y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. El sólido resultante se separó por filtración y se secó a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco apagado (0,78 g, 60%). EM (ionización química -ve) m/z 248 ([m-H]^{-}, 25%), 276 (100%).
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Preparación 6 Ácido 7-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-1-etil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-3-carboxílico 
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31 
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Se trató ácido 7-(1-piperazinil)-1-etil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-3-carboxílico (2,0 g) en tetrahidrofurano/agua 1:1 (200 ml) con hidróxido de sodio 2,0 M (3,5 ml) seguido de bicarbonato de di-terc-butilo (1,5 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El tetrahidrofurano se separó a vacío y la mezcla se acidificó con ácido cítrico. El precipitado resultante se separó por filtración y se secó a vacío proporcionando el compuesto del título (2,6 g). EM (ionización química +ve) m/z 420 (MH^{+}, 20%), 276 (100%).
Preparación 7 14-O-clorocarbonil-(2S)-2-dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacetilmutilina 
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Una solución de (2S)-2-dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacetilmutilina (5,42 mg) en diclorometano (5 ml) se trató con piridina (0,081 ml) y trifosgeno (296 mg) y se agitó tres horas. Se añadió EtOAc (30 ml), la solución se lavó con agua (12 x 20 ml), se secó y se evaporó proporcionando el compuesto del título.
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Preparación 8 Ácido 3,4-dihidro-4-oxopirimidino-5-carboxílico 
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Se disolvió 3,4-dihidro-4-oxopirimidino-5-carboxilato de etilo (K R Huffman, F C Schaefer y G a Peters, J. Org. Chem. (1962) 27, 551-8) (1,68 g) en NaOH 1 N (23 ml) y se calentó a 60ºC durante una noche. Después de enfriar en hielo, la solución se acidificó a pH 2 con HCl 2 N, se agitó 5 minutos y el sólido se separó por filtración y se secó bajo vacío proporcionando el compuesto del título (1,25 g).
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Preparación 9 Ácido 3,4-dihidro-2-metiltio-4-oxopirimidino-5-carboxílico 
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Una solución de ácido 3,4-dihidro-2-metiltio-4-oxopirimidino-5-carboxilato de etilo (C.W. Todd, J.H. Fletcher y D.S. Tarbell, J. Am. Chem.Soc (1943), 65, 350-4) (1,95 g) en dioxano (15 ml) se trató con NaOH acuoso (0,73 g en 15 ml) y se calentó a 85ºC durante una noche. Después de enfriar, la solución se acidificó con HCl 2 N a pH 3 y el sólido blanco se separó por filtración y se secó bajo vacío proporcionando el compuesto del título (1,03 g). EM (ionización química -ve) m/z 185 ([M-H]^{-}, 70%), 141 (100%).
Preparación 10 Ácido 3,4-dihidro-2-dimetilamino-4-oxopirimidino-5-carboxílico 
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Se llevó a reflujo 3,4-dihidro-2-dimetilamino-4-oxopirimidino-5-carboxilato de etilo (P. Doster, T imbert, J F Ancher, M Langlois, B Bucher y G Mocquet, Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther. (1982), 17, 437-44) (0,64 g) con NaOH (300 mg) en agua (16 ml) durante dos horas. La solución enfriada se acidificó a pH 2 con HCl 1 N, el sólido se separó por filtración y se secó bajo vacío a 75ºC proporcionando el compuesto del título (0,52 g). EM (ionización química -ve) m/z 182([M-H]^{-}, 100%).
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Preparación 11 Ácido 3,4-dihidro-2-(N-BOC-N-metilamino)-4-oxopirimidino-5-carboxílico 
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Se trató 3,4-dihidro-4-metilamino-4-oxopirimidino-5-carboxilato de etilo (P. Dostert et al, Eur. J. Med. Chem. -Chim. Ther. (1982), 17, 437-44) (0,67 g) en diclorometano (10 ml) con Et_{3}N (0,472 ml), DMAP (catalítico) y dicarbonato de di-t-butilo (2,15 g). Después de dejar en reposo durante una noche, la solución se añadió a una columna de sílice y se eluyó con 15% de EtOAc/hexano para obtener como producto principal un compuesto de bis-BOC (0,47 g). Una solución de éste en dioxano (5 ml)/ agua (2 ml) se trató con NaOH 2 N (3 ml) y se agitó durante una noche. Se añadió ácido cítrico en exceso y la mezcla se extrajo con EtOAc (10 ml). La fase orgánica se lavó con agua (10 ml), se secó y se evaporó dejando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,318 g). EM (ionización química -ve) m/z 218 ([M-H]^{-}, 100%).
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Preparación 12 Ácido 3,4-dihidro-4-oxo-2-(4-piridil)pirimidino-5-carboxílico 
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37
Se hidrolizó 3,4-dihidro-4-oxo-2-(4-piridil)pirimidino-5-carboxilato de etilo (M. Palanki, Bloorg. y Med. Chem. Lett., (2000), 10, 1645-8) mediante el procedimiento de la Preparación 11 (63%). RMN \delta (CD_{3}OD) 8,27 (2H, d, J 7 Hz), 8,68 (2H, d, J 7Hz), 8,91 (1H, s).
Preparación 13 1-metil-4-piridona-3-carboxilato de sodio
38
(a) 1-metil-4-piridona-3-carboxilato de etilo - se trató 4-piridona-3-carboxilato de etilo (M. Balogh et al., J. Het. Chem. (1980), 17(1), 359-368) (1,67 g) en DMF (15 ml) con carbonato de potasio (2,07 g) y yodometano (0,625 ml) y se agitó durante una noche. Después de una filtración, la solución se evaporó y el residuo se cromatografió (eluyente EtOH) proporcionando el compuesto del título (1,2 g).
(b) 1-metil-4-piridona-3-carboxilato de sodio - obtenido mediante el procedimiento de la Preparación 2 etapa (b) EM (ionización química +ve) m/z 154 (MH^{+},25%), 110 (100%).
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Preparación 14 6-cloro-3-clorometilpiridazina
39
Una suspensión de 3-cloro-6-metilpiridazina (3 g), peróxido de benzoilo (150 mg) y N-clorosuccinimida (3,12 g) en CCl_{4} (30 ml) se llevó a reflujo 16 horas, se enfrió, se filtró y se evaporó. Una cromatografía (EtOAc/hexano) proporcionó el compuesto del título (1,67 g). RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}) 4,87 (2H, s), 7,58 (1H, d), 7,71 (1H, d).
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Preparación 15 Ácido 2-(bis-t-butoxicarbonilamino)-4-piridona-5-carboxílico
40
(a) 7-metoxi-tetrazolo[1,5-a]piridino-6-carboxilato de metilo - Una solución de 6-cloro-4-metoxínicotinato de metilo (G. Lhommet y P. Mitte, C.R. Acad. Sci. Pris, series C, (1972), 275(21), 1317-18, análogamente preparado) (4,52 g) en DMF (100 ml) se trató con azida de sodio (2,92 g) y se calentó a 90ºC durante una noche. Después de una evaporación el residuo se recogió en CHCl_{3}, se filtró y el filtrado se cromatografió (EtOAc/hexano 1:1) proporcionando el compuesto del título (2,31 g). EM (ionización química +ve) m/z 209 (MH^{+} 100%).
(b) 6-amino-4-metoxínicotinato de metilo - El material de la etapa (a) (350 mg) con trifenilfosfina (490 mg) en clorobenceno (5 ml) se calentó a 135ºC durante 1,5 horas y se evaporó. El residuo se disolvió en HOAc (8 ml)/ agua (2 ml), se calentó a 100ºC durante 30 minutos y la solución se evaporó. Una cromatografía (EtOAc) proporcionó el compuesto del título (306 mg).
(c) 2-amino-4-piridona-5-carboxilato de metilo - El material de la etapa (b) en HI concentrado se calentó a 85ºC durante 48 horas y se evaporó hasta sequedad. El residuo en metanol (10 ml) se trató con H_{2}SO_{4} concentrado (0,3 ml), se llevó a reflujo durante una noche y se evaporó hasta un volumen bajo. El residuo se trató con NaHCO_{3} acuoso en exceso y se extrajo varias veces con cloroformo. La fase orgánica se secó y se evaporó proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (220 mg). EM (ionización química -ve) m/z 167 ([M-H]^{-}, 100%).
(d) ácido 2-(bis-t-butoxicabonilamino)-4-piridona-5-carboxílico - El material de la etapa (c) se convirtió mediante el procedimiento de la Preparación 4 en el compuesto del título (366 mg). EM (ionización química -ve) m/z 353([M-H]^{-}, 70%), 179 (100%).
Preparación 16 Ácido 3,4-dihidro-3-metil-4-oxopirimidino-5-carboxílico
41
Se metiló 3,4-dihidro-4-oxopirimidino-5-carboxilato de etilo mediante el procedimiento de la Preparación 13 etapa (a) y se hidrolizó mediante el procedimiento de la Preparación 2, etapa (b). La solución acuosa se acidificó a pH 2 con HCl 2 N, se saturó con NaCl y se extrajo varias veces con CHCl^{3}. La solución orgánica se secó y se evaporó proporcionando el compuesto del título (60%). EM (ionización química -ve) m/z 153 ([M-H]^{-}, 20%), 109 (100%).
Preparación 17 Ácido 1,6-dihidro-1-metil-6-oxopiridazino-5-carboxílico
42
Preparado mediante el procedimiento de la Preparación 16 a partir de 3-piridazinol-4-carboxilato de etilo (globalmente 74%). RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}) 3,97 (3H, s), 8,13 (1H, d, J 6,3 Hz), 8,19(1H, d, J 6,3 Hz), 13,8 (1H, ancho).
Preparación 18 Ácido 1-(2-bis-t-butoxicarbonilaminoetil)-4-piridona-3-carboxílico
43
(a) 1-(2-acetoxietil)-4-piridona-3-carboxilato de etilo - Una mezcla de 4-piridona-3-carboxilato de etilo (1,8 g), K_{2}CO_{3} (2,5 g), acetato de 2-bromoetilo (1,49 ml) y DMF (36 ml) se calentó a 50ºC durante una noche, se evaporó y el residuo se recogió en etanol y se filtró. Después de una evaporación del filtrado, el producto en bruto se cromatografió (EtOAc/EtOH 1:1) proporcionando el compuesto del título (1,66 g). EM (ionización química +ve) m/z 254(MH^{+}, 100%).
(b) 1-(2-hidroxieteil)-4-piridona-3-crboxilato de etilo - El material de la etapa (a) (1,64 g) en etanol (30 ml) se mantuvo 5 horas con una cantidad catalítica de NaOEt, se evaporó hasta un volumen bajo, se añadió a una columna de sílice y se eluyó con etanol proporcionando el compuesto del título (1,2 g). EM (ionización química +ve) m/z 212 (MH^{+}, 100%).
(c) 1-(2-bis-t-butoxicarbonilaminoetil)-4-piridona-3-carboxilato de etilo - El material de la etapa (b) (211 mg), trifenilfosfina (394 mg) y (BOC)_{2}NH (326 mg) en THF (5 ml) se trataron con azodicarboxilato de dietilo (0,246 ml), se agitó 30 minutos y la solución se evaporó. El residuo se cromatografió (EtOH/EtOAc) proporcionando el compuesto del título (153 mg). EM (ionización química +ve) m/z 411(MH^{+}, 100%).
(d) ácido 1-(2-bis-t-butoxicarbonilaminoetil)-4-piridona-3-carboxílico - el material de la etapa (c) se hidrolizó mediante el procedimiento de la Preparación 4 etapa (b) proporcionando el compuesto del título (86%). EM (ionización química -ve) m/z 381 ([M-H]^{-}, 10%) 138 (100%).
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Preparación 19 Ácido 7-(4-(t-butiloxicarbonil)piperazin-1-il)-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-6,8-diazaquinolino-3-carboxílico
44
Se calentó ácido 7-(1-piperazinil)-1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-6,8-diazaquinolino-3-carboxílico (607 mg) en diclorometano (20 ml) con trietilamina (405 mg) y dicarbonato de di-terc-butilo (873 mg). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente y seguidamente se concentró a vacío. El producto se recogió por filtración, se lavó con hexano y se secó a vacío proporcionando un sólido blanco (682 mg). EM (ionización química -ve) m/z 402 ([M-H]^{-}, 100%).
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Preparación 20 Ácido 4-oxo-1,4-dihidropirido[2,3-c]piridazino-3-carboxílico
45
(a) éster etílico de ácido 3-(2-cloropiridin-3-il)-2-diazo-3-oxopropionico - Se calentaron cloruro de 2-cloronicotinoilo (10 g) y diazoacetato de etilo (19,4 g) a 55ºC durante 3 horas y seguidamente se dejaron a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con 30-50% de acetato de etilo en hexano. Esto proporcionó el compuesto del título (9,08 g, 63%). RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}) 1,15 (3H,t), 4,15 (2H, q), 7,25 (1H, t) 7,58 (1H, dd), 8,48 (1H, dd).
(b) éster etílico de ácido 4-oxo-1,4-dihidropirido[2,3-c]piridazino-3-carboxílico - Se trató éster etílico de ácido 3-(2-cloropiridin-3-il)-2-diazo-3-oxopropionico (5 g) en diisopropil-éter (150 ml) con trifenilfosfina (5,7 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El sólido resultante se separó por filtración y se secó a vacío y seguidamente se trató con metanol (250 ml) y agua (50 ml) y se calentó bajo reflujo durante 2 horas. El metanol se separó por destilación y la fase acuosa resultante se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó y se evaporó. Una cromatografía (EtOAc/hexano) proporcionó el compuesto del título (3,2 g). EM (ionización química -ve) m/z 218([M-H]^{-}, 100%).
(c) ácido 4-oxo-1,4-dihidropirido[2,3-c]piridazino-3-carboxílico - El material de la etapa (b) se hidrolizó mediante el procedimiento de la Preparación 10 proporcionando el compuesto del título (62%). EM (ionización química +ve) m/z 192(MH^{+}, 65%).
Preparación 21 3-metoxi-2-nitropiridina-6-carboxaldehído
46
Una mezcla de 3-metoxi-6-metil-2-nitropiridina (S. Lindstrom, T. Ahmad y S. Grivas, Heterocycles (1994), 38(3), 529-540) (30 mmol) y N-bromosuccinimida (60 mmol) en CCl_{4} (50 ml) se llevó a reflujo bajo una lámpara de wolframio de 500 watios durante 16 horas, se enfrió, se filtró y se evaporó. Una parte (2,4 g) del producto en bruto se mezcló con formiato de sodio (1 g), agua (1 ml) y etanol (7 ml), se llevó a reflujo durante 24 horas, se enfrió y se concentró hasta un volumen bajo. El residuo se repartió entre diclorometano y agua y la fase orgánica se secó y se evaporó. Una cromatografía proporcionó el compuesto del título (25%).
Se obtuvo ácido pirazolo[1,5-a]pirimidino-carboxílico de la empresa Chembridge. Se obtuvo ácido 2,3-dihidro-5-oxotiazolo[3,2-a]-pirimidino-6-carboxílico de la empresa Maybridge Chemical Co. Ltd. Se preparó cloruro de 2-oxoprira-3-carbonilo mediante el procedimiento de G.H. Posner, J. Org. Chem., 60, (1995) 4617-28.
Se preparó ácido 1,4-dihidro-6-metil-4-oxopiridazino-3-carboxílico según I. Ichimoto, K. Fujii y C. Tatsumi, Agric. Biol. Chem. (1967), 31, 979.
Se preparó ácido 4-metoxínicotínico según W. Ross, J. Chem. Soc. C., (1966), 1816.
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Ejemplo 1 14-éster de mutilina y ácido (2,4-dihidroxipirimidino-5-carboxílico)
47
(a) 14-éster de (3R)-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina y ácido 2,4-dihidroxipirimidino-5-carboxílico - Una solución de (3R)-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina (334 mg) en DMF (2 ml) se trató con cloruro de 2,4-dihidroxipirimidino-5-carbonil, semi-hidrocloruro complejo de mono-DMF (266 mg) (O. Miyashita, K. Matsura, T. Kasahara, H. Shimadzu y N. Hashimoto, Chem. Pharm. Bull. (1982), 30, 887-898) y se calentó a 110ºC durante 6 horas. La solución se enfrió, se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con agua (3 x 20 ml), se secó y se evaporó. Una cromatografía, eluyendo con EtOAc/hexano, proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma (60 mg). EM (ionización química -ve) m/z 471([M-H]^{-}, 100%).
(b) 14-éster de mutilina y ácido 2,4-dohidroxipirimidino-5-carboxílico - El producto de la etapa (a) anterior se disolvió en dioxano (3 ml), se trató con HCl concentrado (1,5 ml) y se mantuvo 5 horas. Se añadieron EtOAc (10 ml) y agua (10 ml) seguido de NaHCO_{3} sólido hasta que se hizo básico. Las capas se agitaron, se separaron y la fase orgánica se secó y se evaporó. El sólido se trituró bajo diclorometano y se filtró proporcionando el compuesto del título (48 mg). EM (ionización química -ve) m/z 457 ([M-H]^{-}, 100%).
Los Ejemplos 2-7 se prepararon análogamente al Ejemplo 1. Los cloruros de ácido se prepararon llevando a reflujo los ácidos carboxílicos o sales de Na en cloruro de tionilo durante períodos entre 2 y 24 horas, con evaporación hasta sequedad y desecación bajo vacío. Los productos de la etapa (b) en algunos casos se cromatografiaron.
Etapa (a)
48 
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Etapa (b)
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51 
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53
Ejemplo 8 14-éster de 19,20-dihidromutilina y ácido 7-metiltio-4-oxo-1,4-dihidropirimido[4,5-c]piridazino-3-carboxílico 
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54 
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(a) 14-éster de (3R)-3-desoxo-11-desoxi-19,20-dihidro-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina y ácido 7-metiltio-4-oxo-1,4-dihidropirimido[4,5-c]piridazino-3-carboxílico - Se convirtió ácido 7-metiltio-4-oxo-1,4-dihidropirimido[4,5-c]piridaziono-3-carboxílico (Y. Kimura. Chem. Pharm. Bull., (1976), 24(11), 2637) en el cloruro de ácido por medio de reflujo en cloruro de tionilo y evaporación hasta sequedad. Este se hizo reaccionar con (3R)-3-desoxo-11-desoxi-19,20-dihidro-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina (producida mediante hidrogenación a presión atmosférica de (3R)-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina con 10% de Pd/C en etanol) mediante el procedimiento del Ejemplo 1 etapa (a) pera proporcionar el compuesto del título (31%). EM (ionización química -ve) m/z 555 ([M-H]^{-}, 100%).
(b) 14-éster de 19,20-dihidromutilina y ácido 7-metiltio-4-oxo-1,4-dihidropirimido[4,5-c]piridazino-3-carboxílico - El material de la etapa (a) se transpuso mediante el procedimiento del Ejemplo 1 etapa (b) proporcionando el compuesto del título (82%). EM (ionización química -ve) m/z 541 ([M-H]^{-}, 100%).
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Ejemplo 9 14-éster de mutilina y ácido nalidíxico 
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55 
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(a) 14-éster de (3R)-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina y ácido nalidíxico - Una suspensión de ácido nalidíxico (232 mg) en diclorometano (5 ml) se trató con 1 gota de DMF y cloruro de oxalilo (0,1 ml) se agitó durante 15 minutos y se evaporó. Se añadió tolueno (5 ml) y se evaporó y el residuo se volvió a disolver en diclorometano (5 ml). Se añadieron (3R)-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina (100 mg) y Ag_{2}O (464 mg) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se filtró a través de tierra de diatomeas. Una cromatografía del material contenido en el filtrado, eluyendo con EtOAc/hexano, proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma (65 mg). EM (ionización química +ve) m/z 571(MNa^{+}, 15%), 549 (MH^{+}, 55%), 233 (100%).
(b) 14-éster de mutilina y ácido nalidíxico - se trató 14-éster de (3R)-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina y ácido nalidíxico como en el Ejemplo 1, etapa (b), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (86%). EM (ionización química +ve) m/z 535(MH^{+}, 15%), 233 (100%).
Ejemplo 10 14-éster de mutilina y ácido 1-metil-4-piridono-3-carboxílico 
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Se llevó a reflujo durante una noche 1-metil-4-piridono-3-carboxilato de sodio (175 mg) en cloruro de tionilo, se evaporó hasta sequedad y el residuo se secó bajo vacío. El cloruro de ácido resultante se esterificó mediante el procedimiento del Ejemplo 9 etapa (a) (16%) y se transpuso mediante el procedimiento del Ejemplo 1, etapa (b) proporcionando el compuesto del título (98%). EM (ionización química +ve) m/z 456 (MH^{+}, 25%), 154 (100%).
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Ejemplo 11 14-éster de mutilina y ácido 2-oxo-1,2-dihidropiazino-3-carboxílico 
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Se llevó a reflujo ácido 2-oxo-1,2-dihidropirazino-3-carboxílico (A. Krapacho. et al. J. Het. Chem. (1997), 34, 27-32)(1 g) en cloruro de tionilo (20 ml) durante 3 horas y se evaporó hasta sequedad. El cloruro de ácido resultante se esterificó mediante el procedimiento del Ejemplo 9, etapa (a) (16%) y se reagrupo mediante el procedimiento del Ejemplo 1 etapa (b) proporcionando el compuesto del título (100%). EM (ionización química -ve) m/z 441 ([M-H]^{-}, 100%).
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Ejemplo 12 14-éster de (3R)-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina y ácido 2,4-dihidropirimidino-5-carboxílico
Una solución de (3R)-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina (170 mg) en diclorometano (5 ml) se trató con Ag_{2}O (348 mg) y complejo semi-hidrocloruro de complejo de cloruro de 2,4-dihidroxipirimidino-5-carbonilo y mono-DMF (266 mg) y se agitó durante tres días. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó proporcionando el compuesto del título mezclado con una cantidad equimolar de (3R)-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina (220 mg).
Ejemplo 13 14-éster de (2S)-2-hidroximutilina y ácido 2,4-dihidroxipirimidino-5-carboxílico 
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(a) 14-éster de (2S)-2-dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacetilmutilina y ácido 2,4-dihidroxipirimidino-5-carboxílico - Una solución de 14-éster de (2S)-2-dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacetilmutilina (271 mg) en diclorometano (10 ml) se trató con óxido de plata (700 mg) y con semi-hidrocloruro de complejo de 2,4-dihidroxipirimidina-5-carbonil-cloruro-mono-DMF (véase el Ejemplo 1) (532 mg) y se agitó durante 1 semana a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con diclorometano (10 ml). El compuesto del título no se encontró en el filtrado, pero se obtuvo lavando el sólido con etanol (2 x 100 ml). La evaporación del etanol, disolviendo el residuo en EtOAc y la filtración de esta solución a través de sílice seguida de una evaporación proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (22 mg). EM (ionización química -ve) m/z 679([M-H]^{-}, 35%), 437 (100%).
(b) 14-éster de (2S)-2-hidroximutilina y ácido 2,4-dihidorxipirimidino-5-carboxílico - El producto de la etapa (a) (22 mg) se pusó en suspensión en etanol (5 ml) y se trató gota a gota con KOH 0,5 N (128 ml). Después de 15 minutos la solución resultante se trató con NaHCO_{3} acuoso saturado (4 ml) y se agitó vigorosamente durante 2 horas. Se añadieron EtOAc (15 ml) y agua (15 ml), las capas se agitaron y se separaron. La acuosa se volvió a extraer con EtOAc (15 ml) y la orgánica combinada se secó y se evaporó proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (10 mg). EM (ionización química -ve) m/z 473([M-H]^{-}, 75%), 155 (100%).
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Ejemplo 14 14-éster de mutilina y ácido 3-piridazinol-4-carboxílico 
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(a) 14-éster de (3R)-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina y ácido 3-piridazinlo-4-carboxílico
Una suspensión de 3-piridazinol-4-carboxilato de sodio (324 mg) en diclorometano (15 ml) se trató con 1 gota de DMF y cloruro de oxalilo (0,262 ml), se agitó durante 0,5 horas y el disolvente se evaporó. Se añadió benzeno (15 ml) y se evaporó y el residuo se recogió en diclorometano (15 ml). Se añadieron cianato de plata (600 mg) y (3R)-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina (668 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 18,8 horas y se filtró a través de tierra de diatomeas. Una cromatografía del material contenido en el filtrado, eluyendo con EtOAc/hexano, proporcionó el compuesto del título (200 mg) en forma de una espuma. EM (ionización química -ve) m/z 455 ([M-H]^{-}, 100%).
(b) 14-éster de mutilina y ácido 3-piridazinol-4-carboxílico
Una solución de 14-éster (3R)-2-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina y ácido 3-piridazinol-4-carboxílico (287 mg) en dioxano (8 ml) se trató gota a gota con HCl concentrado (4 ml) y se dejó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con cloroformo (15 ml) y agua (15 ml) y se trató con NaHCO_{3} sólido hasta que se hizo básica. Las capas se agitaron y se separaron, la orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. Una cromatografía (EtOAc/hexano) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (230 mg). EM (ionización química -ve) m/z 441([M-H]^{-}, 40%), 139 (100%).
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Ejemplo 15 14-éster de (3R)-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina y ácido nalidíxico
Usando condiciones análogas a las del Ejemplo 14, se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento de 16%, igual al producto del Ejemplo 9, etapa (a).
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Ejemplo 16 14-éster de (3R)-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina y ácido 2,4-dihidroxipirimidino-5-carboxílico
Usando condiciones similares a las del Ejemplo 14, se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento de 47%, igual al producto del Ejemplo 1, etapa (a).
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Ejemplo 17 14-éster de mutilina y 3-carboxilato de 4-etoxiquinolina 
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(a) 14-éster de (3R)-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina y 3-carboxilato de 4-cloroquinolina
Una suspensión de ácido 4-quinolono-3-carboxílico (189 mg) en diclorometano (5 ml) se trató con 1 gota de DMF y cloruro de oxalilo (0,2 ml), se agitó 1,5 horas y el disolvente se evaporó. El residuo se puso brevemente bajo vacío proporcionando cloruro de 4-cloroquinolino-3-carbonilo en forma de un sólido blanco.
Una solución de (3R)-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina (334 mg) en THF (5 ml) a -20ºC bajo argón se trató con una solución 1 M de hexametildisilazida de sodio en THF (1 ml), se agitó 15 minutos y se trató con el cloruro de 4-cloroquinolino-3-carbonilo anterior. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se diluyó con EtOAc (30 ml), se lavó con agua (30 ml), se secó y se evaporó. Una cromatografía (EtOAc/hexano) proporcionó una mezcla 1:1 del compuesto del título con (3R)-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina (227 mg). EM (ionización química +ve) m/z 524 (MH^{+}, 3%), 208 (100%).
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(b) 14-éster de (3R)-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina y 3-carboxilato de 4-etoxiquinolina
Una solución del producto de la etapa (a) (227 mg) en etanol (3 ml) se trató con KOH 0,5 M en EtOH (1 ml) y se agitó 6 horas. Se añadió EtOAc (20 ml), la solución se lavó con agua (20 ml), se secó y se evaporó. Una cromatografía (EtOAc/hexano) proporcionó el compuesto del título (137 mg). EM (ionización química +ve) m/z 534 (MH^{+}, 100%).
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(c) 14-éster de mutilina y 3-carboxilato de 4-etoxiquinolina
El producto de la etapa (b) se transpuso según el procedimiento del Ejemplo 14, etapa (b) proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma (105 mg). EM (ionización química +ve) m/z 520 (MH^{+}, 5%), 218 (100%).
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Ejemplo 18 14-éster de mutilina y ácido 4-hidroxinicotínico 
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(a) 14-éster de (3R)-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina y ácido 4-hidroxinicotínico
Una suspensión de 4-hidroxinicotinato de calcio (79 mg) (empresa Sepecs and Biospecs B.V) en diclorometano (2,5 ml) se trató con 1 gota de DMF y cloruro de oxalilo (0,13 ml), se agitó 3 horas y se evaporó. Se añadió benceno (5 ml) y se evaporó proporcionando un cloruro de ácido. Una solución de (3R)-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina (167 mg) en THF (5 ml) a -78ºC bajo argón se trató con n-BuLi 2,5 M en hexano (0,22 ml), se dejó 15 minutos y se añadió al cloruro de ácido anterior. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se trató con NaHCO_{3} acuoso saturado (20 ml) y seguidamente EtOAc (20 ml) y las capas se agitaron y se separaron. La orgánica se secó y se evaporó. Una cromatografía (EtOAc/hexano) proporcionó el compuesto del título (23 mg) en forma de un sólido blanco. EM (ionización química -ve) m/z 454 ([M-H]^{-}, 25%), 138 (100%).
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(b) 14-éster de mutilina y ácido 4-hidroxinicotínico
El producto de la etapa (a) se transpuso según el procedimiento del Ejemplo 14, etapa (b) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (20 mg). EM (ionización química -ve) m/z 440 ([M-H]^{-}, 10%), 138 (100%).
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Los Ejemplos siguientes se prepararon de una manera similar a la etapa (a) del Ejemplo 18:
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Ejemplo 19 (b) 14-éster de mutilina y ácido 2-metoxínicotínico y 14-éster de mutilina y ácido 2-hidroxinicotínico 
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El producto del Ejemplo 19, etapa (a) se transpuso según el procedimiento del Ejemplo 14, etapa (b) proporcionando los dos compuestos del título.
14-éster de mutilina y ácido 2-metoxínicotínico (15%): EM (ionización química -ve) m/z 456 (MH^{+}, 20%), 285 (100%).
14-éster de mutilina y ácido 2-hidroxinicotínico (37%): EM (ionización química -ve) m/z 440 ([M-H]^{-}, 100%).
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar a la etapa (b) del Ejemplo 14:
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Ejemplo 26 14-éster de mutilina y ácido 4-quinilono-3-carboxílico 
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(a) 14-éster de (3R)-3-desoxo-11desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina y ácido 4-quinolono-3-carboxílico
Una suspensión enfriada con hielo de ácido 4-quinolono-3-carboxílico (189 mg) en diclorometano (5 ML) se trató con trietilamina (0,139 ml) y (3R)-14-O-clorocarbonil-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina (200 mg) (Ejemplo 12 de la patente de EE.UU.6020308 de julio de 2000). Después de 15 minutos se añadió 4-dimetilaminopiridina (60 mg) y la solución se dejó 3 días a temperatura ambiente, se lavó con HCl 0,5 N (10 ml) y solución saturada de NaHCO_{3} (10 ml), se secó y se evaporó. El material obtenido era una mezcla de (3R-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina con el compuesto del título. EM (ionización química -ve) m/z 504 ([M-H]^{-}, 100%).
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(b) 14-éster de mutilina y ácido 4-quinolono-3-carboxílico
El material de la etapa (a) en dioxano (10 ml) se trató con HCl concentrado (5 ml) y se dejó durante una noche. La solución se diluyó con EtOAc (20 ml) y agua (20 ml) y se trató con NaHCO_{3} sólido hasta que se hizo básica. Las capas se agitaron y se separaron y la fase orgánica se secó y se evaporó. El residuo se trituró bajo éter y el sólido blanco se separó por filtración y se lavó con éter proporcionando el compuesto del título (35 mg). EM (ionización química -ve) m/z 490 ([M-H]^{-}, 100%).
Ejemplo 27 14-éster de mutilina y ácido 2-amino-4-hidroxipirimidino-5-carboxílico 
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(a) derivados de 14-éster de (3R)-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina y ácido 2-amino-4-hidroxipirimidino-5-carboxílico
El producto de la preparación 4 (355 mg) en diclorometano (5 ml) se enfrió con hielo, se trató con trietilamina (0,139 ml) y (3R)-14-O-clorocarbonil-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina (396 mg) y se agitó durante 6 horas, mientras se dejaba calentar a temperatura ambiente. Se añadió 4-dimetilaminopiridina (60 mg) y la mezcla se dejó durante 3 días, se añadió a una columna de sílice y se eluyó con EtOAc/hexano para obtener los compuestos del título en forma de una espuma (174 mg). EM (ionización química +ve) m/z 572 (MH^{+} para el derivado de mono-BOC, 20%), 256 (100%).
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(b) 14-éster de mutilina y ácido 2-amino-4-hidroxipirimidino-5-carboxílico
Una solución del producto de la etapa (a) en dioxano (5 ml) se trató con HCl concentrado (2,5 ml) y se dejó durante una noche. Se añadieron EtOAc (10 ml) y agua (10 ml) seguido de NaHCO_{3} sólido hasta que se hizo básica. Se añadieron 500 ml adicionales de EtOAc y las capas se agitaron y se separaron. La fase orgánica se secó y se evaporó y el residuo se cristalizó en etanol caliente (10 ml). El sólido se separó por filtración y el filtrado se evaporó proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (55 mg después de una trituración bajo éter). EM (ionización química -ve) m/z 456 ([M-H]^{-}, 100%).
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Ejemplo 28 14-éster de mutilina y ácido 3,4-dihidro-2-dimetilamino-4-oxopirimidino-5-carboxílico (a) 14-éster de (3R)-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina y ácido 3,4-dihidro-2-dimetilamino-4-oxopirimidino-5-carboxílico
Se enfrió con hielo ácido 3,4-dihidro-2-dimetilamino-4-oxopirimidino-5-carboxílico (92 mg) en diclorometano (4 ml) se trató con trietilamina (0,07 ml) y (3R)-14-O-clorocarbonil-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina (198 mg) y se agitó durante una noche, dejando calentar a temperatura ambiente. La solución se enfrió con hielo nuevamente se trató con 4-dimetilaminopiridina (30 mg) y se secó durante una noche, dejando calentar a temperatura ambiente. La mezcla se añadió a una columna de sílice y se eluyó con 40% de EtOAc/hexano proporcionando el compuesto del título (158 mg). EM (ionización química -ve) m/z 498 ([M-H]^{-}, 100%).
(b) 14-éster de mutilina y ácido 3,4-dihidro-2-dimetilamino-4-oxopirimidino-5-carboxílico
El material de la etapa (a) se transpuso mediante el procedimiento del Ejemplo 14, etapa (b) (94%). EM (ionización química -ve) m/z ([M-H]^{-}, 100%).
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Ejemplos 29-43 etapa (a)
Los siguientes compuestos se prepararon análogamente a la etapa (a) del Ejemplo 28:
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Ejemplos 31-43 etapa (b)
Los siguientes compuestos se prepararon análogamente a la etapa (b) del Ejemplo 14:
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78 
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Ejemplo 44 14-éster de (2S)-2-hidroximutilina y ácido 3,4-dihidro-2-dimetilamino-4-oxopirimidino-5-carboxílico
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(a) 14-éster de (2S)-2-dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacetilmutilina y ácido 3,4-dihidro-2-dimetilamino-4-oxopirimidino-5-carboxílico
Preparado a partir de 14-O-clorocarbonil-(2S)-2-dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacteilmutilina mediante el procedimiento del Ejemplo 28 etapa (a) (39%). EM (ionización química -ve) m/z 706 ([M-H]^{-}, 100%).
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(b) 14-éster de (2S)-2-hidroximutilina y ácido 3,4-dihidro-2-dimetilamino-4-oxopirimidino-5-carboxílico
El material de la etapa (a) se desprotegió mediante el procedimiento del Ejemplo 13 etapa (b) y se cromatografió proporcionando el compuesto del título (36%). EM (ionización química -ve) m/z 500 ([M-H]^{-}, 60%), 182 (100%).
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Ejemplo 45 14-éster de (3R)-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina y ácido nalidíxico
Una suspensión de ácido nalidíxico (232 mg) en diclorometano (4,5 ml) se trató con una solución al 20% de fosgeno en tolueno (0,53 ml) y se agitó 5 horas a temperatura ambiente. Se añadió (3R)-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina (167 mg) y se continuó la agitación durante una noche. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó proporcionando un producto en bruto que se mostró mediante RMN que contenía una cantidad sustancial del compuesto del título (por comparación con el producto del Ejemplo 9, etapa (a).
Esta reacción es satisfactoria también usando DMF como disolvente en lugar de diclorometano.
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Ejemplo 46 14-éster de (2S)-2-dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacetilmutilina y ácido nalidíxico
Una suspensión de ácido nalidíxico (232 mg) en DMF (4 ml) se enfrió con hielo, se trató con fosgeno al 20% en tolueno (0,53 ml) y se agitó durante 3 horas. Se añadió (2S)-2-dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacetilmutilina (200 mg) y la mezcla se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (30 ml), se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (20 ml) y agua (3 x 20 ml), se secó y se evaporó. Una cromatogarfía (EtOAc/hexano) proporcionó el compuesto del título mezclado con 14-éster de 1,2-dideshidro-11-O-trifluoroacetilmutilina y ácido nalidíxico (137 mg). EM (ionización química +ve) m/z 757 (MH^{+}, 10%), 233 (100%).
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Ejemplo 47 14-éster de (3R)-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina y ácido nalidíxico
Se preparó cloruro de ácido nalidíxico (1 mmol) como en el Ejemplo 9, se recogió en diclorometano (5 ml) y se trató con (3R)-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina (167 mg) y tri-n-butil-fosfina (0,125 ml). Después de agitar durante una noche la solución se añadió a una columna de sílice y se eluyó con EtOAc/hexano proporcionando el compuesto del título (181 mg), igual al producto del Ejemplo 9, etapa (a).
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Ejemplo 48 14-éster de (3R)-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina y ácido 2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidropirimidino-5-carboxílico
Una mezcla de ácido 2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidropirimidino-5-carboxílico (186 mg), (3R)-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina (84 mg), 4-dimetilaminopiridina (31 mg) y diciclohexilcarbodiimida (206 mg) en diclorometano (2 ml) se agitó durante una noche. Después de una dilución con diclorometano (20 ml) la solución se lavó con HCl 0,5 N, agua y HaHCO_{3} acuoso (20 ml de cada uno), se secó y se evaporó. Un análisis por RMN mostró una conversión de 40% en el compuesto del título. EM (ionización química -ve) m/z 501([M-H]^{-}, 100%).
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Ejemplo 49 14-éster de mutilina y ácido 1,6-dihidro-1-metoximetil-6-oxopirimidino-5-carboxílico y 14-éster de mutilina y ácido 1,4-dihidro-1-metoximetil-4-oxopirimidino-5-carboxílico
80
Una solución de 14-éster de mutilina y ácido 1,6-dihidro-6-oxopirimidino-5-carboxílico (150 mg) en DMF (4 ml) se trató con K_{2}CO_{3} (50 mg) y clorometil-metil-éter (0,027 ml) se agitó durante una noche y se diluyó con EtOAc (20 ml). La solución se lavó con agua (3 x 20 ml), se secó y se evaporó. Una cromatografía (EtOAc/hexano) proporcionó los compuestos del título, respectivamente 80 mg EM (ionización química +ve) m/z 995 (2MNa^{+}, 100%), 509 (MNa^{+}, 45%) y 60 mg EM (ionización química +ve) m/z 995 (2MNa^{+}, 10%), 487 (MH^{+}, 10%), 185 (100%).
Los siguientes Ejemplos (50-72) se prepararon mediante alquilación de heterociclos como en el Ejemplo 49. Para los Ejemplos 59, 62, 64-66 se usó 0,1 equivalente de yoduro de trabutilamoni en la reacción. Los agentes de alquilación fueron cloruro de MEM, yodometano, bromometilpiridinas, bromoacetilpiridina, 6-cloro-3-clorometilpiridazina, 1,3-dibromopropano, 2-clorometil-4-dimetilaminopiridina (R.J. Ife and Brown, T.H. patente de EE.UU. 4777172, 1988), bromoacetonitrilo, 4-clorometil-6-dimetilamino-5-metilpirimidina (Ife and Brown, documento US 4777172), 1-bencil-2-clorometil-imidazol (R.G. Jones, JACS (1949),71, 383-6), 2-cloro-5-clorometilpiridina (P. Bruneau, C. Delvar, M.P: Edwards and R.M. McMillas, J. Med. Chem. (1991), 34, 1028-36), acetato de 2-bromoetilo y 3-bromopropanol.
81 
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82
83
84
85 
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Ejemplo 73 14-éster de mutilina y ácido 2-oxo-1-(tetrazolo[1,5-b]piridazin-6-ilmetil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico 
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86 
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Una solución de 14-éster de mutilina y ácido 1-(3-cloropiridazin-6-ilmetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico (284 mg) en DMF (5 ml) con azida de sodio (260 mg) se calentó a 130ºC durante 5 horas, se enfrió, se diluyó con EtOAc (30 ml), se lavó con agua, se secó y se evaporó. Una cromatografía (EtOAc/MeOH) proporcionó el compuesto del título (50 mg).
Ejemplo 74 14-éster de mutilina y ácido 1-(3-aminopiridazin-6-ilmetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico 
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87 
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Una solución de 14-éster de mutilina y ácido 2-oxo-1-tetrazolo[1,5-b]piridazin-6-ilmetil)-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico (271 mg) y trifenilfosfina (123 mg) en clorobenceno (2 ml) se llevó a reflujo 2 horas, se enfrió y se evaporó. El residuo se disolvió en HOAc/H_{2}O (8:1, 10 ml), se llevó a reflujo 25 minutos y se evaporó. Una cromatografía proporcionó el compuesto del título (50 mg). EM (ionización química -ve) m/z 607 (MOAc^{-}, 100%).
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Ejemplo 75 14-éster de mutilina y ácido 1-(3-hidroxipropil)-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico y 14-éster de mutilina y ácido 1-(3-imidazolilpropil)-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico 
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88
Una solución de 14-éster de mutilina y ácido 1-(3-bromopropil)-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico (90 mg) en DMF (2 ml) se trató con K_{2}CO_{3} (33 mg) e imidazol (25 mg) y se agitó 16 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con agua, se secó y se evaporó. Una cromatografía (EtOAc/MeOH) proporcionó los compuestos del título, respectivamente, 18 mgb EM (ionización química +ve) m/z 522 (MNa^{+}, 100%) y 100 mg, EM (ionización química +ve) m/z 572 (MNa^{+}, 100%).
Los siguientes compuestos se prepararon análogamente usando morfolina, 2-mercaptoimidazol y 4-(3-piridil)-1H-imidazol (A. Denis et al., Bioorg. and Med. Chem. Lett. (1999), 9, 3075-80).
89
90 
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Ejemplo 79 14-éster de mutilina y ácido 1-(2-hidroxietil)-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico
91
Una solución de 14-éster de mutilina y ácido 1-(2-acetoxietil)-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico (700 mg) en dioxano (5 ml)/H_{2}O (5 ml) se trató con NaOH 1 N (1,53 ml) y se agitó 4 horas. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). La fase orgánica se secó y se evaporó proporcionando el compuesto del título (550 mg). EM (ionización química -ve) m/z 544 (MOAc^{-}, 100%).
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Ejemplo 80 14-éster de mutilina y ácido 1-[3-(imidazol-1-il)propil]-4-oxo-1,4-dihidropiridino-3-carboxílico
92
Se trató 14-éster de mutilina y ácido 1-(3-hidroxipropil)-4-oxo-1,4-dihidropiridino-3-carboxílico (0,18 g) con trietilamina (0,055 ml) y cloruro de metanosulfonilo (0,029 ml) en diclorometano (50 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se lavó con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se separó, se secó y se evaporó. El residuo se disolvió en dimetil-formamida (5 ml) y se trató con imidazol (0,12 g) a 90ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó hasta sequedad y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol/amoníaco 0,880/diclorometano 9:1:90. Esto proporcionó el compuesto del título (0,034 g, 20%). EM (ionización química +ve) m/z 550 (MH^{+}, 30%), 572 (MNa^{+}, 100%).
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Ejemplo 81 14-éster de mutilina y ácido 1-[3-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)propil]-4-oxo-1,4-dihidropiridino-3-carboxílico
93
Se convirtió 14-éster de mutilina y ácido 1-(3-hidroxipropil)-4-oxo-1,4-dihidropiridino-3-carboxílico (0,215 g) en el mesilato como en el Ejemplo 80. Éste se disolvió en tolueno (10 ml) y se trató con sal de trifluoroacetatode 1,1-dioxotiomorfolina (0,41 g) y N,N-diisopropilamina (0,57 ml) y se calentó bajo reflujo durante 18 horas. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se repartió entre diclorometano y solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Las fases orgánicas se secaron y se evaporaron hasta sequedad. Una cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 4-12% de metanol/diclorometano, proporcionó el compuesto del título (0,02 g, 10%). EM (ionización química +ve) m/z 639 (MNa^{+}, 45%), 315 (100%).
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Ejemplo 82 14-éster de mutilina y ácido 3,4-dihidro-2-(4-metil-1-piperazinil)-4-oxopirimidino-5-carboxílico
94
(a) 14-éster de (3R)-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina y ácido 3,4-dihidro-2-(4-metil-1-piperazinil)-4-oxopirimidino-5-carboxílico
Una solución de 14-éster de (3R)-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina y ácido 3,4-dihidro-2-metiltio-4-oxopirimidino-5-carboxílico (Ejemplo 5) (0,25 g) en dioxano (3 ml) se trató con 1-metilpiperazina (0,09 ml) y se llevó a reflujo bajó argón durante 4 días. La solución se evaporó y el residuo se cromatografió (CHCl^{3}/MeOH/NH_{3} 0,88(ac)97,5:2,5:0,25) proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma (220 mg). EM (ionización química -ve) m/z 553 ([M-H]^{-}, 100%).
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(b) 14-éster de mutilina y ácido 3,4-dihidro-2-(4-metil-1-piperazinil)-4-oxopirimidino-5-carboxílico
El material de la etapa (a) en dioxano (5 ml)se trató con HCl concentrado (2,5 ml) y se agitó durante una noche. Se añadieron CHCl_{3} (20 ml) y agua (20 ml) seguido de NaHCO_{3} sólido hasta que se hizo básico. Las capas se agitaron y se separaron, la fase orgánica se secó y se evaporó dejando el compuesto del título en forma de una espuma (210 mg). EM (ionización química -ve) m/z 539 ([M-H]^{-}, 100%).
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Ejemplos 83-97
Se prepararon análogamente al Ejemplo 82
Etapa (a)
95
96 
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Etapa (b)
98 
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99
100 
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Ejemplo 98 14-éster de mutilina y ácido 3,4-dihidro-2-[2-(glicilaminoetil)amino]-4-oxopirimidino-5-carboxílico 
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101 
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(a) 14-éster de mutilina y ácido 3,4-dihidro-2-[2-(BOC-glicelaminoetil)amino]-4-oxopirimidino-5-carboxílico
Una solución de 14-éster de mutilina y ácido 3,4-dihidro-2-[2-aminoetilamino]-4-oxopirimidino-5-carboxílico (150 mg) en diclorometano (3 ml)/DMF (1 ml) se enfrió con hielo, se trató con BOC-glicina (53 mg), piridina (0,024 ml) y dicicloexilcarbodiimida (74 mg) y se agitó durante una noche. Se añadió EtOAc (20 ml), la solución se lavó con agua (3 x 20 ml), se secó y se evaporó. Una cromatografía (CHCl_{3}/MeOH/NH_{3} 0,88 ac) proporcionó el compuesto del título (193 mg). EM (ionización química +ve) m/z 658 (MH^{+}, 100%).
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(b) 14-éster de mutilina y ácido 3,4-dihidro-2-[2-(glicilaminoetil)amino]-4-oxopirimidino-5-carboxílico
El material de la etapa (a) se disolvió en TFA (10 ml) se mantuvo 2 horas y se evaporó. El residuo se disolvió en NaHCO_{3} acuoso en exceso y se extrajo varias veces con 10% de EtOH/CHCl_{3}. La fase orgánica se secó y se evaporó proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (150 mg). EM (ionización química -ve) m/z 556 ([M-H]^{-}, 100%).
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Ejemplo 99 14-éster de mutilina y ácido 3,4-dihidro-2-(4-glicidil-1-piperazinil)-4-oxopirimidino-5-carboxílico
Preparación según el procedimiento del Ejemplo 98. EM (ionización química -ve) m/z 582 ([M-H]^{-}, 75%), 280 (100%).
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Ejemplo 100 14-éster de mutilina y ácido 3,4-dihidro-2-[2-(carboxamidometilaminoetil)amino]-4-oxopirimidino-5-carboxílico
102
Una solución de 14-éster de mutilina y ácido 3,4-dihidro-2-[2)aminoetilamino]-4-oxopirimidino-5-carboxílico (150 mg) en DMF (4 ml) se trató con K_{2}CO_{3} (83 mg) y 2-bromoacetamida (41 mg), se agitó durante una noche y se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en cloroformo, se aplicó a una columna de sílice y se eluyó con CHCl_{3}/MeOH/NH_{3}0,88 (ac) proporcionando el compuesto del título (65 mg). EM (ionización química -ve) m/z 556 ([M-H]^{-}, 100%).
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Ejemplo 101 14-éster de mutilina y ácido 3,4-dihidro-2-(4-carboxamidometil-1-piperazinil)-4-oxopirimidino-5-carboxílico
103
Preparación según el procedimiento del Ejemplo 100. EM (ionización química -ve) m/z 582 ([M-H]^{-}, 95%), 280 (100%).
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Ejemplo 102 14-éster de mutilina y ácido 4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidino-3-carboxílico y 14-éster de mutilina y ácido 2-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidino-3-carboxílico
104
Una solución de 14-éster (3R)-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina y ácido 3,4-dihidro-2-(3-hidroxipropilamino)-4-oxopirimidino-5-carboxílico en diclorometano (3 ml) se trató con trietilamina (0,041 ml) y cloruro de metanosulfonilo (0,023 ml) y se dejó 24 horas. La solución se añadió a una columna de sílice y se eluyó con CHCl_{3}/MeOH/NH_{3}o,88(ac) para separar dos compuestos. Éstos se trataron ambos con un ácido como en el Ejemplo 82, etapa (b) proporcionando los compuestos del título.
14-éster de mutilina y ácido 4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidino-3-carboxílico (menos polar, 19 mg). EM (ionización química -ve) m/z 496 ([M-H]^{-}, 100%). UV (EtOH) \lambda_{max} 309 nm (\varepsilon 11930).
14-éster de mutilina y ácido 2-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidino-3-carboxílico (menos polar, 19 mg). EM (ionización química -ve) m/z 496 ([M-H]^{-}, 100%). UV (EtOH) \lambda_{max} 284 nm (\varepsilon 7350).
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Ejemplo 103 14-éster de mutilina y ácido 1-etil-6-fluoro-4-oxo-7-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)-1,4-dihidroquinolino-3-carboxílico
105 
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Se trató 14-éster de mutilina y ácido 1-etil-6-fluoro-4-oxo-7-(pierazin-1-il)-1,4-dihidro-quinolina (Ejemplo 34) (0,1 g) en diclorometano (10 ml) con trietilamina (0,025 ml) y cloruro de metanosulfonilo (0,014 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó hasta sequedad proporcionando el compuesto del título (0,078 g, 70%). EM (ionización química -ve) m/z 758 (MOAc^{-}, 100%).
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Ejemplo 104 14-éster de mutilina y ácido 1-etil-6-fluoro-4-oxo-7-(4-carbamoilpiperazin-1-il)-1,4-dihidroquinolino-3-carboxílico
106 
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Se trató 14-éster de mutilina y ácido 1-etil-6-fluoro-4-oxo-7-(piperazin-1-il)-1,4-dihidroquinolino-3-carboxílico (0,1 g) en diclorometano (10 ml) con isocianato de trimetilsililo (0,024 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se lavó con agua, se separó y se evaporó proporcionando el compuesto del título (0,088 g, 82%). EM (ionización química -ve) m/z 723 (MOAc^{-}, 100%).
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Ejemplo 105 14-éster de mutilina y ácido 2-aminonicotínico (a) 14-éster de (3R)-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina y ácido 2-aminonicotínico
El producto del Ejemplo 20 (200 mg) y amoníaco acuoso al 32% (10 ml) se calentaron durante una noche en una bomba a 150ºC, se enfriaron y se evaporaron proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido marrón (180 mg). EM (ionización química +ve) m/z 455 (MH^{+}, 30%), 285 (100%).
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(b) 14-éster de mutilina y ácido 2-aminonicotínico
El material de la etapa (a) se transpuso mediante el procedimiento del Ejemplo 14, etapa (b), proporcionando el compuesto del título (52%). EM (ionización química +ve) m/z 441 (MH^{+}, 100%).
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Ejemplo 106 14-éster de mutilina y ácido 2-metiltionicotínico (a) 14-éster de (3R)-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina y ácido 2-metilnicotínico
El producto del Ejemplo 20 (200 mg) en THF (20 ml) se trató con tiometóxido de sodio (600 mg) y se llevó a reflujo durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre NaHCO_{3} acuoso saturado (20 ml) y diclorometano (20 ml). La fase orgánica se secó y se evaporó proporcionando el compuesto del título (100 mg). EM (ionización química +ve) m/z 486 (MH^{+}, 100%).
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(b) 14- éster de mutilina y ácido 2-metiltionicotínico
El material de la etapa (a) se transpuso mediante el procedimiento del Ejemplo 14, etapa (b) proporcionando el compuesto del título (50%). EM (ionización química +ve) m/z 472 (MH^{+}, 100%).
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Ejemplo 107 14-éster de 19,20-dihidromutilina y ácido 7-(piperazin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidropirimido[4,5-c]piridazino-3-carboxílico 
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107 
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(a) 14-éster de 19,20-dihidromutilina y ácido 7-metilsulfonil-4-oxo-1,4-dihidropirimido[4,5-c]piridazino-3-carboxílico
Se trató 14-éster de 19,20-dihidromutilina y ácido 7-metiltio-4-oxo-1,4-dihidropirimido[4,5-c]piridazino-3-carboxílico (Ejemplo 8) (0,14 g) en cloroformo (10 ml) con ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,127 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó y se evaporó hasta sequedad proporcionando el compuesto del título (0,14g). EM (ionización química -ve) m/z 573 ([M-H]^{-}, 100%).
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(b) 14-éster de 19,20-dihidromutilina y ácido 7-(4-t-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidropirimido[4,5-c]piridazino-3-carboxílico
Se trató 14-éster de 19,20-dihidromutilina y ácido 7-metilsulfonil-4-oxo-1,4-dihidropirimido[4,5-c]piridazino-3-carboxílico (0,14 g) en etanol (10 ml) con 1-terc-butiloxicarbonilpiperazina (0,097 g) y se calentó bajo reflujo durante 1 hora, se dejó enfriar y seguidamente se evaporó hasta sequedad. El residuo se repartió entre hidrogenocarbonato de sodio saturado y diclorometano. Las fases orgánicas se separaron y se secaron (Na_{2}SO_{4}) y seguidamente se evaporaron hasta sequedad. Una cromatografía eluyendo con 2:1 de acetato de etilo/hexano proporcionó el compuesto del título (0,108 g, 64%). EM (ionización química -ve) m/z 679 ([M-H]^{-}, 100%).
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(c) 14-éster de 19,20-dihidromutilina y ácido 7-(piperazin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidropirimido[4,5-c]piridazino-3-carboxílio
El material de la etapa (b) se desprotegió mediante el procedimiento del Ejemplo 98, etapa (b) proporcionando el compuesto del título (82%). EM (ionización química +ve) m/z 581 (MH^{+}, 100%).
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Ejemplo 108 14-éster de mutilina y ácido 1-amino-2-hidroxinicotínico 
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108 
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Una solución de 14-éster de mutilina y ácido 2-hidroxinicotínico (70 mg) en DMF (10 ml) se trató con carbonato de potasio (44 mg) y se agitó durante 3 horas. Se añadió O-(2,4-dinitrofenil)hidroxilamina (31,6 mg) y se continuó agitando durante 3 días. El disolvente se evaporó hasta sequedad y el residuo se cromatografió, eluyendo con EtOAc/hexano, proporcionando el compuesto del título (40 mg). EM (ionización química -ve) m/z 515 (MOAc^{-}, 60%), 455 ([M-H]^{-}, 80%), 153 (100%).
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Ejemplos 109-116
Se prepararon análogamente al Ejemplo 108
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109
110
Ejemplo 117 14-éster de 19,20-dihidromutilina y ácido 1-amino-4-oxo-7-(piperazin-1-il)-1,4-dihidropirimido-[4,5-c]piridazino-3-carboxílico 
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111 
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(a) 14-éster de 19,20-dihidromutilina y ácido 1-amino-4-oxo-7-(4-t-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-1,4-dihidropirimido[4,5-c]piridazino-3-carboxílico - La aminación del 14-éster de 19,20-dihidromutilina y ácido 7-(4-t-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidropirimido-[4,5-c]piridazino-3-carboxílico (Ejemplo 107, etapa (b)) mediante el procedimiento del Ejemplo 108 proporcionó el compuesto del título (100%). EM (ionización química -ve) m/z 694 ([M-H]^{-}, 75%), 109 (100%).
(b) 14-éster 19,20-dihidromutilina y ácido 1-amino-4-oxo-7-(piperazi-1-il)-1,4-dihidropirimido[4,5-c]piridazino-3-carboxílico - El material de la etapa (a) se desprotegió mediante el procedimiento de Ejemplo 98, etapa (b) proporcionando el compuesto del título (38%). EM (ionización química +ve) m/z 596(MH^{+}, 65%), 292 (100%).
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Ejemplo 118 14-éster de mutilina y ácido 1,6-dihidro-1-metilamino-6-oxopiridazino-5-carboxílico 
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112 
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Una solución de 14-éster de mutilina y ácido 3-piridazinol-4-carboxílico (Ejemplo 14) (182 mg) en DMF (3 ml) se trató con K_{2}CO_{3} (110 mg) y O-(2,4-dinitrofenil)-N-metilhidroxilamina (T, Sheradsky, G. Salemnick and Z. Nir, Tet (1972), 28, 3833-43) (150 mg) y se agitó 2 días. La solución se evaporó hasta sequedad, el residuo se recogió en EtOAc, se lavó 3 veces con agua se secó y se evaporó. Una cromatografía (EtOAc/hexano 1:1) proporcionó el compuesto del título (110 mg). EM (ionización química -ve) m/z 470 ([M-H]^{-}, 35%), 427 (100%).
Ejemplo 119 14-éster de mutilina y ácido 1,4-dihidro-1-metilamino-6-oxopiridazino-5-carboxílico 
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113 
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El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo 118 (30%). EM (ionización química -ve) m/z 470 ([M-H]^{-}, 20%), 427 (100%).
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Ejemplo 120 14-éster de mutilina y ácido 1,6-dihidro-1-(N-metil-N-(D)-propilamino)-6-oxopiridazino-5-carboxílico 
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114 
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(a) 14-éster de (3R)-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina y ácido 1,6-dihidro-1-(N-BOC-(D)-propilamino)-6-oxopiridazino-5-carboxílico - Una solución de 14-éster de (3R)-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina y ácido 1,6-dihidro-1-amino-6-oxopiridazino-5-carboxílico (70 mg, preparado a partir de 14-éster de (3R)-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina y ácido 1,6-dihidro-6-oxopiridazino-5-carboxílico mediante el procedimiento del Ejemplo 108) en diclorometano (1 ml)/DMF (1 ml) se enfrió con hielo se trató con BOC-(D)-prolina (96 mg), piridina (0,036 ml) y disiclohexilcarbodiimida (140 mg) y se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (15 ml), se lavó con HCl 0,5 N, agua y NaHCO_{3} acuoso (15 ml cada uno) se secó y se evaporó. Una cromatografía proporcionó el compuesto del título (48 mg). EM (ionización química -ve) m/z 667 ([M-H]^{-}, 100%).
(b) 14-éster de (3R)-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina y ácido 1,6-dihidro-1-(N-metil-N-BOC-(D)-propilamino)-6-oxopiridazino-5-carboxílico - El material producido como en la etapa (a) (94 mg) en DMF (2 ml) se trató con K_{2}CO_{3} (21 mg) y MeI (0,0093 ml) y se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (15 ml), se lavó con agua (3 x 15 ml), se secó y se evaporó. Una cromatografía (EtOAc/hexano) proporcionó el compuesto del título (86 mg). EM (ionización química +ve) m/z 705 (MNa^{+}, 100%), 683 (MH^{+}, 15%).
(c) 14-éster de mutilina y ácido 1,6-dihidro-1-(N-metil-N-(D)-propilamino)-6-oxopiridazino-5-carboxílico - El material de la etapa (b) se sometió al procedimiento del Ejemplo 14, etapa (b) proporcionando el compuesto del título (70 mg). EM (ionización química +ve) m/z 569 (MH^{+}, 100%).
Ejemplo 121 14-éster de mutilina y ácido 1,6-dihidro-1-(N-metil-N-(L)-trans-4-hidroxipropilamino)-6-oxopiridazino-5-carboxílico
115
(a) 14-éster de mutilina y ácido 1,6-dihidro-1-(N-BOC-(L)-trans-4-hidroxipropilamino)-6-oxopiridazino-5-carboxílico - Una solución de 14-éster de mutilina y ácido 1,6-dihidro-1-amino-6-oxopiridazino-5-carboxílico (200 mg) en diclorometano (3 ml)/DMF (3 ml) se enfrió con hielo, se trató con sal de diciclohexilamina de BOC-(L)-trans-4-hidroxiprolina (290 mg), piridina (0,106 ml) y dicliclohexilcarbodiimida (412 mg) y se agitó 2 días. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con HCl 0,5 N, agua y NaHCO_{3} acuoso (20 ml de cada uno), se secó y se evaporó. Una cromatografía (EtOAc) proporcionó el compuesto del título (200 mg). EM (ionización química -ve) m/z 669 ([M-H]^{-}, 100%).
(b) 14-éster de mutilina y ácido 1,6-dihidro-1-(N-metil-N-BOC-(L)-trans-4-hidroxipropilamino)-6-oxopiridazino-5-carboxílico - El material de la etapa (a) se convirtió en el compuesto del título mediante el procedimiento del Ejemplo 120, etapa (b) (110 mg). EM (ionización química +ve) m/z 707 (MNa^{+},50%), 685 (MH^{+}, 15%), 283 (100%).
(c) 14-éster de mutilina y ácido 1,6-dihidro-1-(N-metil-N-(L)-trans-4-hidroxipropilamino)-6-oxopiridazino-5-carboxílico - El material de la etapa (b) se disolvió en TFA, se dejó 1,5 horas y se evaporó. El residuo se recogió en cloroformo (10 ml), se lavó con NaHCO_{3} acuoso (10 ml), se secó y se evaporó proporcionando el compuesto del título (76 mg). EM (ionización química +ve) m/z 585 (MH^{+}, 100%).
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Ejemplo 122 14-éster de mutilina y ácido 1-(N-metil-N-(D)-propilamino)-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico
116
(a) 14-éster de mutilina y ácido 1-(N-BOC-(D)-propilamino)-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico - Una solución de 14-éster de mutilina y ácido 1-amino-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico (1,83 g) en DMF (30 ml) se trató con BOC-(D)-prolina (1,72 g), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (165 mg) y con hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,54 g) y se agitó 16 horas. Un tratamiento como en el Ejemplo 120, etapa (a) proporcionó el compuesto del título (2,3 g). EM (ionización química -ve) m/z 652 ([M-H]^{-}, 100%).
(b) 14-éster de mutilina y ácido 1-(N-metil-N- BOC-(D)-propilamino)-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico - El material de la etapa (a) se metiló mediante el procedimiento del Ejemplo 120, etapa (b) proporcionando el compuesto del título (59%). EM (ionización química +ve) m/z 690 (MNa^{+}, 100%).
(c) 14-éster de mutilina y ácido 1-(N-metil-N-(D)-propilamino)-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico - El material de la etapa (b) se desprotegió mediante el procedimiento del Ejemplo 121, etapa (c) proporcionando el compuesto del título (59%). EM (ionización química +ve) m/z 590 (MNa^{+}, 100%).
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Ejemplo 123 14-éster de mutilina y ácido 1,6-dihidro-1-(N-metil-N-sarcosilamino)-6-oxopiridazino-5-carboxílico 
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117 
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(a) 14-éster de mutilina y ácido 1,6-dihidro-1-bis-(BOC-sarcosil)amino-6-oxopiridazino-5-carboxílico - Se hizo reaccionar BOC-sarcosina mediante el procedimiento del Ejemplo 120 proporcionando el compuesto del título (76%). EM (ionización química +ve) m/z 822 (MNa^{+},90%), 817 (MNH_{4}^{+},80%), 342 (100%).
(b) 14-éster de mutilina y ácido 1,6-dihidro-1-(BOC-sarcosilamino)-6-oxopiridazino-5-carboxílico - El material de la etapa (a) (200 mg) en dioxano (5 ml)/agua (2 ml) se hizo reaccionar con NaOH 2 N (0,325 ml), se agitó 2 horas y se trató con agua (100 ml) y HCl 2 N (0,35 ml). Después de una extracción con EtOAc (20 ml) la fase orgánica se secó y se evaporó. Una cromatografía proporcionó el compuesto del título (78 mg). EM (ionización química -ve) m/z 627 ([M-H]^{-}, 100%).
(c) 14-éster de mutilina y ácido 1,6-dihidro-1-(N-metil-N-BOC-sarcosilamino)-6-oxopiridazino-5-carboxílico - El material de la etapa (b) se metiló mediante el procedimiento del Ejemplo 120, etapa (b) proporcionando el compuesto del título (95%). EM (ionización química -ve) m/z 701 (MOAc^{-}, 100%), 641 ([M-H]^{-}, 20%).
(d) 14-éster de mutilina y ácido 1,6-dihidro-1-(N-metil-N-sarcosilamino)-6-oxopiridazino-5-carboxílico - El material de la etapa (c) se desprotegió mediante el procedimiento del Ejemplo 121, etapa (c) proporcionando el compuesto del título (100%). EM (ionización química +ve) m/z 543 (MH^{+}, 100%).
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Ejemplos 124-139
Se prepararon usando los procedimientos del los Ejemplos 120-122.
Se obtuvo S,S-dióxido de ácido tiomorfonilo-4-acético (Ejemplo 130) a partir de Maybridge Chemical Co., Titangel; ácido morfolino-4-acético (Ejemplo 131) a partir de J. Rautio et al., J. Med. Chem. (200, 43,(8), 1489-94 y ácido tietano-3-carboxílico (Ejemplo 126) a partir de Allenmark, Acta. Chem. Scand. (1964), 18, 2197-8.
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Etapa (a)
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118 
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119
120
121 
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Etapa (b)
122 
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124
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Etapa (c)
126 
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127
128 
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Ejemplo 140 14-éster de mutilina y ácido 1-[N-metil-N-(N-metil-(D)-prolil)amino]-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico
129
Se metiló 14-éster de mutilina y ácido 1-(N-metil-(D)-prolilamino)-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico mediante el procedimiento del Ejemplo 120, etapa (b). Una cromatografía proporcionó el compuesto del título (48%). EM (ionización química +ve) m/z 604 (MNa^{+}, 100%).
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Ejemplo 141 14-éster de mutilina y ácido 1-metilamino-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico
130
Una solución de 14-éster de mutilina y ácido 1-(N-metil-N-(D)-prollamino)-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico (65 mg) en dioxano (1 ml)/agua (1 ml) se trató con NaOH 2 N (0,2 ml) y se calentó a 60ºC durante 16 horas. La mezcla se repartió entre diclorometano y agua, la fase orgánica se secó y se evaporó. Una cromatografía proporcionó el compuesto del título (8 mg).
Ejemplo 142 14-éster de mutilina y ácido 1-[N-(1,1-dioxotietano-3-carbonil)-N-metilamino]-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico
131
Una solución de 14-éster de mutilina y ácido 1-[N-(tietano-3-carbonil)-N-metilamino]-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico (99 mg) en diclorometano (4 ml) se trató con ácido m-cloroperbenzoico (80 mg) se agitó 1 hora, se lavó con NaHCO_{3} acuoso (5 ml), se secó y se evaporó. Una cromatografía proporcionó el compuesto del título (48 mg). EM (ionización química +ve) m/z 625 (MNa^{+}, 100%).
Ejemplo 143 14-éster de mutilina y ácido 1-formamido-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico
132
Una solución de 14-éster de mutilina y ácido 1-amino-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico (507 mg) en ácido fórmico (10 ml) se trató a 0ºC con una mezcla preparada de ácido fórmico (20 ml) y anhídrido acético (20 ml) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Una evaporación y cromatografía proporcionaron el compuesto del título (100 mg). EM (ionización química -ve) m/z 483 ([M-H]^{-}, 100%).
Ejemplo 144 14-éster de mutilina y ácido 1-[N-formil-N-(4-piridilmetil)amino]-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico
133
Una solución de 14-éster de mutilina y ácido 1-formamido-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico (100 mg) en DMF (4 ml) se trató con K_{2}CO_{3} (200 mg) y 4-bromometilpiridina (260 mg), se agitó durante una noche y se repartió entre agua y diclorometano (20 ml de cada uno). La fase acuosa se volvió a extraer con diclorometano y la fase orgánica se secó y se evaporó. Una purificación mediante HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título (26 mg). EM (ionización química +ve) m/z 576 (MH^{+}, 40%), 231 (100%).
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Ejemplo 145 14-éster de mutilina y ácido 1-(N-isonicotinoil-N-metilamino)-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico 
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134 
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(a) 14-éster de mutilina y ácido 1-(N-isonicotinoilamino)-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico - Se trató ácido isonicotínico (82 mg) en diclorometano (4 ml) con DMF (1 gota) y cloruro de oxalilo (0,15 ml), se agitó 3 horas y se evaporó hasta sequedad. El cloruro de ácido resultante se disolvió en piridina (10 ml) y se trató con una solución de 14-éster de mutilina y ácido 1-amino-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico (200 mg) en piridina (10 ml), se agitó durante una noche y se evaporó. Una cromatografía (diclorometano/metanol) proporcionó el compuesto del título
(20 mg).
(b) 14-éster de mutilina y ácido 1-(N-isonicotinoil-N-metilamino)-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico - El material de la etapa (a) se metiló mediante el procedimiento del Ejemplo 120, etapa (b) proporcionando el compuesto del título (95%). EM (ionización química +ve) m/z 576 (MH^{+}, 40%), 274 (100%).
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Ejemplo 146 14-éster de mutilina y ácido 1-acetamido-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico 
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135 
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(a) 14-éster de mutilina y ácido 1-diacetilamido-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico - Una solución de 14-éster de mutilina y ácido 1-amino-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico (65 mg) en diclorometano (2 ml) se trató con anhídrido acético (0,032 ml), piridina (0,056 ml) y 4-dimetilaminopiridina (10 mg) y se dejó durante una noche. La solución se diluyó, se lavó con HCl 2 N(5 ml), se secó y se evaporó. Una cromatografía proporcionó el compuesto del título (36 mg).
(b) 14-éster de mutilina y ácido 1-acetamido-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico - El material de la etapa (a) en dioxano (1 ml)/agua (1 ml) se trató con NaOH 2 N (0,033 ml), el disolvente se evaporó hasta sequedad y el residuo se cromatografió proporcionando el compuesto del título (6 mg).
Ejemplo 147 14-éster de mutilina y ácido 4-oxo-1-(D)-propilamino-1,4-dihidropirido[2,3-c]piridazino-3-carboxílico 
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136 
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Se desprotegió 14-éster de mutilina y ácido 4-oxo-1-(D)-BOC-prililamino-1,4-dihidropirido[2-3-c]piridazino-3-carboxílico (Ejemplo 139) mediante el procedimiento del Ejemplo 121, etapa (c) proporcionando el compuesto del título (87%). EM (ionización química -ve) m/z 604 ([M-H]^{-}, 100%).
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Ejemplo 148 14-éster de mutilina y ácido 1,6-dihidro-1-metil-1-(N-metil-N-(L)-prolilamino)-6-oxopiridazino-5-carboxílico 
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137 
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(a) 14-éster de mutilina y ácido 1,6-dihidro-1-metil-1-(N-metil-N-BOC-(L)-prolilamino)-6-oxopiridazino-5-carboxílico - Una solución de 14-éster de mutilina y ácido 1,6-dihidro-1-metilamino-6-oxopiridazino-5-carboxílico (90 mg) en diclorometano (1,3 ml)/DMF (1,3 ml) se enfrió con hielo, se trató con BOC-(L)-prolina (123 mg), piridina (0,046 ml) y diciclohexilcarbodiimida (180 mg) y se agitó durante una noche. Se añadió 4-dimetilaminopiridina (20 mg), la mezcla se agitó durante una noche y se sometió a tratamiento según el Ejemplo 120, etapa (a) proporcionando el compuesto del título (80 mg). EM (ionización química -ve) m/z 727 (MOAc^{-}, 100%), 667 ([M-H]^{-}, 10%).
(b) 14-éster de mutilina y ácido 1,6-dihidro-1-(N-metil-N-(L)-prolilamino)-6-oxopiridazino-5-carboxílico - El material de la etapa (a) se desprotegió mediante el procedimiento del Ejemplo 121, etapa (c) (100%). EM (ionización química +ve) m/z 569 (MH^{+}, 100%).
RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO a 80ºC) entre otros 0,66 (3H, d ancho, J 7,2 Hz), 0,88 (3H, d, J 11 Hz), 1,11 (3H, s), 1,44 (3H, s), 2,42 (1H, s ancho, 3,47 (1H, t, J 10,4 Hz), 5,0-5,2 (2H, m), 5,78 (1H, d, J 13,4 Hz), 6,12 (1H, dd, J 28 y 18 Hz), 7,79 (1H, s ancho), 8,02 (1H, s ancho).
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Ejemplo 149 14-éster de mutilina y ácido 1,6-dihidro-1-(N-metil-N-(L)-trans-4-metoxiprolilamino)-6-oxopiridazino-5-carboxílico 
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138 
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(a) 14-éster de mutilina y ácido 1,6-dihidro-1-(N-metil-N-BOC-(L)-trans-4-metoxiprolilamino)-6-oxopiridazino-5-carboxílico - Se hizo reaccionar BOC-(L)-trans-4-metoxiprolina (D.J. Kyle and R.N. Hiner, solicitud internacional PCT (1992) WO 9218155) mediante el procedimiento del Ejemplo 148 proporcionando el compuesto del título (91%). EM (ionización química -ve) m/z 757 MOAc^{-}, 100%).
(b) 14-éster de mutilina y ácido 1,6-dihidro-1-(N-metil-N-(L)-trans-4-metoxiprolilamino)-6-oxopiridazino-5-carboxílico - El material de la etapa (a) se desprotegió mediante el procedimiento del Ejemplo 121, etapa (c) (99%). EM (ionización química +ve) m/z 599 (MH^{+}, 100%).
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Ejemplo 150 14-éster de mutilina y ácido 1,6-dihidro-1-(N-metil-N-dimetilaminoacetilamino)-6-oxopiridazino-5-carboxílico 
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139 
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Una solución de 14-éster de mutilina y ácido 1,6-dihidro-metilamino-6-oxopiridazino-5-carboxílico (160 mg) en diclorometano (2 ml) /DMF (2ml) se enfrió con hielo, se trató con N,N-dimetilglicinc (103 mg), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (136 mg) y diciclohexilcarbodiimida (310 mg) y se agitó 24 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con NaHCO_{3} acuoso y agua (2 x 20 ml), se secó y se evaporó. Una cromatografía (CHCl_{3}/MeOH/NH_{3}0, 88 (ac) proporcionó el compuesto del título (150 mg). EM (ionización química +ve) m/z 557 (MH^{+}, 40%), 255 (100%).
Ejemplo 151 14-éster de mutilina y ácido 1,6-dihidro-1-(N-metil-N-1-metil-(L)-prolilamino)-6-oxopiridazino-5-carboxílico 
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140 
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Se hizo reaccionar N-metil-(L)-prolina mediante el procedimiento del Ejemplo 150 proporcionando el compuesto del título (55%). EM (ionización química +ve) m/z 605 (MNa^{+}, 100%), 583 (MH^{+}, 40%).
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Ejemplo 152 14-éster de mutilina y ácido 1-metilamino-2-oxo-1,2-dihidropirazino-3-carboxílico 
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141 
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Una solución de 14-éster de mutilina y ácido 2-oxo-1,2-dihidropirazino-3-carboxílico (93 mg) en DMF (1,5 ml) se trató con K_{2}CO_{3} (61 mg) y O-(2,4-dinitrofenil)-N-metilhidroxilamina (94 mg), se agitó durante una noche a temperatura ambiente y seguidamente durante 5 horas a 80ºC. después de dividir en partes entre CHCl_{3} y solución 2 N de NaOH, la solución orgánica se secó y se evaporó hasta sequedad. Una cromatografía proporcionó el compuesto del título (19%). EM (ionización química +ve) m/z 494 (MNa^{+},50%), 170 (100%).
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Ejemplo 153 14-éster de mutilina y ácido 1-metoxicabonilamino-4-oxo-1,4-dihidropiridino-3-carboxílico 
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142 
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Una solución de 14-éster de mutilina y ácido 1-amino-4-oxo-1,4-dihidropiridino-3-carboxílico (100 mg) en diclorometano (20 ml) se trató con trietilamina (0,029 ml) y cloroformiato de metilo (0,017 ml), se agitó 18 horas a temperatura ambiente, se lavó con NaHCO_{3} acuoso (20 ml), se secó y se evaporó. Una cromatografía (EtOAc/hexano 1:1) proporcionó el compuesto del título (20 mg). EM (ionización química -ve) m/z 513 ([M-H]^{-}, 35%).
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Ejemplo 154 14-éster de mutilina y ácido 1,4-dihidro-1-formamido-4-oxoquinolino-3-carboxílico 
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143 
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Se formiló 14-éster de mutilina y ácido 1-amino-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-3-carboxílico mediante el procedimiento del Ejemplo 143 proporcionando el compuesto del título (86%). EM (ionización química -ve) m/z 533 ([M-H]^{-},
80%), 490 (100%).
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Ejemplo 155 14-éster de mutilina y ácido 1,4-dihidro-1-(N-formil-N-metilamino)-4-oxoquinolino-3-carboxílico 
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144 
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Se metiló 14-éster de mutilina y ácido 1,4-dihidro-1-formamido-4-oxoquinolino-3-carboxílico mediante el procedimiento del Ejemplo 120, etapa (b) proporcionando el compuesto del título (36%). EM (ionización química +ve) m/z 571 (MNa^{+},35%),310 (100%).
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Ejemplo 156 14-éster de mutilina y ácido 1-(3-piridilmetilamino)-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico 
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145 
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Una solución de 14-éster de mutilina y ácido 1-amino-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico (536 mg) en metanol (10 ml) se trató con HOAc (0,5 ml) y nicotinaldehído (510 mg) se llevó a reflujo 16 horas y se evaporó. El residuo se recogió en cloroformo (20 ml), se lavó con agua (20 ml), se secó y se evaporó. Una cromatografía proporcionó el compuesto del título (380 mg). EM (ionización química -ve) m/z 604 (MOAc^{-}, 100%).
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Ejemplos 157-164
Se prepararon mediante el procedimiento del Ejemplo 156.
Se preparó 3-(3-piridil)propanal según el procedimiento de N. Adje, F. Vogeleisen and D. Uguen, Tet. Lett. (1996), 37(33), 5893-6. Se preparó 2-dimetilaminopiridino-5-carboxaldeído según el procedimiento de I. Bennett, N. Broom, R. Cassels, J. Elder, N.D. Masson and P. O'Hanlon, Bioorg. and Med. Chem. Lett. (199), 9(13), 1847-1852.
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146
148
Ejemplo 165 14-éster de mutilina y ácido 1-(3-piridilmetilamino)-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico
149
Una solución de 14-éster de mutilina y ácido 1-(3-piridilmetilenamino)-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico (88 mg) en metanol (2 ml) se trató con AcOH (0,04 ml) y cianobromohidruro de sodio (20 mg), se calentó a 40ºC durante 30 minutos y se dejó 25 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano (10 ml), se lavó con NaHCO_{3} acuoso (10 ml), se secó y se evaporó. Una cromatografía (EtOAc) proporcionó el compuesto del título (15 mg). EM (ionización química -ve) m/z 606 (MOAc^{-}, 100%).
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Ejemplo 166 14-éster de mutilina y ácido 1-[3-(3-piridil)pripilamino]-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico
150
Una solución de 14-éster de mutilina y ácido 1-[3-(3-piridil)propilamino]-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico (120 mg) en MeOH (2 ml)/AcOH (2 ml) se trató con cianobromohidruro de sodio (25 mg), se agitó durante una noche y se diluyó con diclorometano (20 ml). La mezcla se lavó con NaHCO_{3} acuoso en exceso, se secó y se evaporó proporcionando el compuesto del título (102 mg). EM (ionización química +ve) m/z 598 (MNa^{+}, 100%).
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Ejemplo 167 14-éster de mutilina y ácido 1-[N-metil-N-3-(3-piridil)propilamino]-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico
151
El producto del Ejemplo 166 se metiló mediante el procedimiento del Ejemplo 120, etapa(b) y se purificó mediante HPLC preparativa proporcionando el compuesto del título (31%). EM (ionización química +ve) m/z 590 (MH^{+}, 100%).
Ejemplo 168 14-éster de mutilina y ácido 1-(6-dimetilamino-3-piridilmetilamino)-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico 
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152 
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Una solución de 14-éster de mutilina y ácido 1-(6-dimetilamino-3-piridilmetilamino)-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico (206 mg) en MeOH (20 ml) con 10% de Pd/C (50 mg) se agitó bajo H_{2} a presión atmosférica durante 6 horas, se filtró a través de tierra de diatomeas y se evaporó. Una cromatografía proporcionó el compuesto del título (64 mg). EM (ionización química +ve) m/z 591 (MH^{+}, 100%).
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Ejemplo 169 14-éster de mutilina y ácido 1-(2-amino-3-metoxi-6-piridilmetilamino)-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico 
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153 
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El compuesto del título se produjo a partir de 14-éster de mutilina y ácido 1-(3-metoxi-2-nitro-6-piridilmetilenamino)-4-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico (Ejemplo 162) mediante el procedimiento del Ejemplo 168 (16%). EM (ionización química +ve) m/z 615 (MNa^{+}, 100%).
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Datos biológicos
Los compuestos de la presente invención fueron valorados en cuanto a su actividad antibacteriana en un ensayo MIC convencional contra una gama de organismos patógenos.
Los compuestos de los Ejemplos 1 a 169 se encontró que tenían valores de MIC \leq 4 \mug/ml frente a Staphylococcus aureus Oxford, Streptococcus pneumpniae 1629 y Moraxella catarrhalis Rravasio.

Claims (19)

1. Un compuesto de fórmula (IA) o (IB):
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154 
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en las que:
R^{1} es:
un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros unido a través de un átomo de carbono del anillo y que comprende un sustituyente seleccionado entre halo, R^{7}O-, R^{7}S- o R^{8}R^{9}N- en un átomo del anillo adyacente al átomo de carbono de unión o un anillo dihidro-heteroaromático de 5 ó 6 miembros unido a través de un átomo de carbono del anillo y que comprende un átomo de oxígeno o uno o dos átomos de nitrógeno y opcionalmente condensado a un grupo fenilo, un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros que comprende uno o dos átomos de nitrógeno o
un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que comprende un átomo de azufre, oxígeno o nitrógeno y que comprende adicionalmente un sustituyente seleccionado entre oxo o tioxo en un átomo de carbono del anillo adyacente al átomo de carbono de unión;
un anillo tetrahidro-heteroaromático de 6 miembros unido a través de un átomo de carbono del anillo, que comprende uno o dos átomos de nitrógeno y que comprende adicionalmente dos sustituyentes independientemente seleccionados entre oxo o tioxo en los que uno de los sustituyentes está en un átomo de carbono del anillo adyacente al átomo de carbono de unión; o
un anillo heteroarilobicíclico unido a través de un átomo de carbono del anillo y que comprende nueve o diez átomos en el anillo y de uno a cuatro átomos de nitrógeno;
en las que el anillo de R^{1} puede opcionalmente estar sustituido de forma adicional;
R^{2} es vinilo o etilo;
R^{3} es H, OH o F y R^{4} es H, o R^{3} es H y R^{4} es F y R^{5} y R^{6} forman conjuntamente un grupo oxo; o R^{3} y R^{4} son cada uno H y R^{5} es H o OH y R^{6} es H o R^{5} es H y R^{6} es H o OH;
R^{7} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido; y
R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el anillo en R^{1} se selecciona entre pirazol, pirazina, piridina, pirimidina y pirano que puede estar opcionalmente condensado con un anillo aromático o no aromático de 6 miembros, que contiene opcionalmente hasta dos átomos de nitrógeno, por ejemplo, quinolina, azaquinolona, diazaquinolona, pirimido[4,5-c]-piridazina o cromano.
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3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el anillo en R^{1} se selecciona entre
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155 
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156 
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158 
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159 
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160 
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4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el anillo para R^{1} se selecciona entre:
161 
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162
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el anillo de R^{1} se selecciona entre:
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163
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el anillo para R^{1} se selecciona entre
164 
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165
7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que un sustituyente para un átomo de carbono de un anillo en R^{1} se selecciona entre alquilo (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), amino, mono- y di-N-alquilamino (C_{1-6}), R^{10}-alquilamino (C_{1-6}), imidazolinilo, piperidinilo, piperazinilo (opcionalmente sustituido en N con R^{11}), piridilo, hidrazino, N-alquil(C_{1-3})-hidrazino, aminometilcarbonilhidrazino, heterociclil-alquilo (C_{1-3}) en el que el grupo heterociclilo comprende un anillo de 6 miembros con un átomo de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno o un segundo átomo de nitrógeno, y en el cual:
R^{10} es hidroxi, amino, heteroarilo en el que el heteroarilo comprende un anillo de 5 ó 6 miembros con uno o dos átomos de nitrógeno, heterociclilo en el que el grupo heterocíclico comprende un anillo de 6 miembros con un átomo de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno o un segundo átomo de nitrógeno, R^{11}-amino, en el cual:
R^{11} es alquilo (C_{1-3}), hidroxi-alquilo (C_{1-3}), carbamoílo, metilsulfonilo, amino-alquil (C_{1-3})-carbonilo, por ejemplo, glicilo o aminocarbonil-alquilo (C_{1-3}).
8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que un sustituyente para un átomo de nitrógeno de un anillo en R^{1} se selecciona entre R^{12}-alquilo (C_{1-6}) (por ejemplo, R^{12}-alquilo(C_{1-3})), amino, mono- o di-alquilamino (C_{1-6}), N-(piridil-alquilo(C_{1-3}))-N-alquilamino (C_{1-3}) (en el que el piridilo está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con alcoxi (C_{1-6}) y/o amino, mono- o di-alquilamino (C_{1-6})), acil- o sulfonil-amino, acil- o sulfonil-mono-alquilamino (C_{1-6}), fenilo opcionalmente sustituido, R^{13}C=N-, R^{14}-alquilo(C_{1-4})-N(H/Me)-, R^{15}CON(H/Me)- y R^{16} N(CHO)-, en los cuales:
R^{12} es hidrógeno, halo, nitrilo, amino, alcoxi (C_{1-6}), alcoxi(C_{1-3})-alcoxi (C_{1-6}), alquil (C_{1-6})-carboxi, alcoxi (C_{1-6}), heteroarilo, heteroarilcarbonilo, imidazoliltio, heterociclilo, fenilo opcionalmente sustituido;
R^{13} es alquil (C_{0-4})-heteroarilo en el que el anillo heteroarilo es de 5 ó 6 miembros y tiene uno o dos átomos de nitrógeno, por ejemplo, piridina, pirazina e imidazol y que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes, (por ejemplo, con alcoxi (C_{1-6}), nitro, amino, alquilamino (C_{1-6}) di-alquilamino (C_{1-6}) y oxo);
R^{14} es alquil(C_{1-4})-heteroarilo en el que el anillo heteroarilo es de 5 ó 6 miembros y tiene uno o dos átomos de nitrógeno, (por ejemplo, piridina), y que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes, (por ejemplo, con alcoxi (C_{1-6}), nitro, amino, alquilamino (C_{1-6}), di-alquilamino (C_{1-6}) y oxo);
R^{15} es alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), aminometilo, mono- o di-alquil (C_{1-6})-aminometilo, un anillo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros que comprende un heteroátomo seleccionado ente NH, NMe y, para pirrolidina, opcionalmente sustituido con hidroxi o metoxi, dioxotietano, imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina; y
R^{16} es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), bencilo o piridinilmetilo.
9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R^{1} se selecciona entre
166 
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167
en los que
R^{15} es alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), aminometilo, mono- o di-alquil (C_{1-6})-aminometilo, un anillo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros que comprende un heteroátomo seleccionado ente NH, NMe y, para pirrolidina, opcionalmente sustituido con hidroxi o metoxi, dioxotietano, imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina;
R^{17} es hidrógeno o alquilo (C_{1-6}), (por ejemplo, metilo),
R^{18} es R^{10}-alquilo (C_{1-6}) y R^{19} es hidrógeno, o
R^{18}R^{19}N- forma un anillo de piperazinilo opcionalmente sustituido en N con R^{11},
en los cuales:
R^{10} es hidroxi, amino, heteroaril-alquilo (C_{1-3}) en el que el grupo heteroarilo comprende un anillo de 5 ó 6 miembros con uno o dos átomos de nitrógeno, heterociclil-alquilo (C_{1-3}) en el que el grupo heterociclilo comprende un anillo de 6 miembros con un átomo de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno o un segundo átomo de nitrógeno, R^{11}-amino, en el cual:
R^{11} es alquilo (C_{1-3}), hidroxi-alquilo (C_{1-3}), carbamoílo, metilsulfonilo, amino-alquil (C_{1-3})-carbonilo, por ejemplo, glicilo o aminocarbonil-alquilo (C_{1-3}).
10. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que el resto R^{15}NCO es derivado de (D)- o (L)-prolina.
11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en el que R^{3} y R^{4} son los dos hidrógeno y R^{5} y R^{6} forman conjuntamente un grupo oxo.
12. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre:
14-éster de mutilina y ácido 4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidino-3-carboxílico;
14-éster de mutilina y ácido 2-(3-morfolino-propilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidino-5-carboxílico;
14-éster de mutilina y ácido 8-etil-2-piperazin-1-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidino-6-carboxílico;
14-éster de mutilina y ácido 1,6-dihidro-1-[N-metil-N-(D)-propilamino]-6-oxo-piridazino-5-carboxílico;
14-éster de mutilina y ácido 1,2-dihidro-1-[N-metil-N-(D)-propilamino]-2-oxo-piridino-3-carboxílico;
14-éster de mutilina y ácido 1,6-dihidro-1-[N-metil-N-(L)-propilamino]-6-oxo-piridazino-5-carboxílico; y
14-éster de mutilina y ácido 1,6-dihidro-1-[N-metil-N-(L)-trans-metoxi-propilamino]-6-oxo-piridazino-5-carboxílico.
13. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 14-éster de mutilina y ácido 8-etil-5-oxo-2-(1-piperazinil)-5,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidino-6-carboxílico (Ejemplo 40):
168
14. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (IA) o (IB) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IIA) o (IIB):
169
en las cuales:
P es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;
R^{2A}, R^{3A}, R^{4A}, R^{5A}, y R^{6A} son R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} como se definieron para las fórmulas (IA) y (IB) o un grupo convertible en R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} respectivamente; y es como se definió con anterioridad,
con un compuesto de fórmula (III)
170
en la cual:
R^{1A} es R^{1} como se definió para las fórmulas (IA) y (IB) o un grupo convertible en R^{1};
en una reacción de esterificación y posteriormente, si es necesario:
convertir P en hidrógeno y, si es necesario
convertir un grupo R^{2A}, R^{3A}, R^{4A}, R^{5A} y R^{6A} en un grupo R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}.
15. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
16. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para ser usado en terapia.
17. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para ser usado en el tratamiento de infecciones microbianas en animales, especialmente en seres humanos y en mamíferos domesticados.
18. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para ser usado en el tratamiento o la prevención de otitis media recurrente o sinusitis bacteriana aguda recurrente en seres humanos.
19. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para ser usado en el tratamiento de infecciones de la piel y tejidos blandos y en el tratamiento del acné en seres humanos.
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