ES2240544T3 - Nuevos derivados de pleuromutilina. - Google Patents
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- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
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- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
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- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
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- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
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- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
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Abstract
Un compuesto de formula (IA) o (IB): **(Fórmulas)** en las que R1 es cicloalquilo C(3-6) sustituido por amino, carbamoil o dialquil C(1-6) amino alquilo C(1-6); R2 es vinilo o etilo; R3 es H, OH ó F, y R4 es H, o R3 es H y R4 es F, y R5 y R6 forman conjuntamente un grupo oxo; o R3 y R4 son cada uno H, R5 es OH ó H y R6 es H, o R5 es H y R6 es OH o H, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Description
Nuevos derivados de pleuromutilina.
La presente invención se refiere a compuestos
nuevos, a los procedimientos para su uso en terapia médica y de
forma particular en terapia antibacteriana.
La pleuromutilina, el compuesto de la formula
(A), es un antibiótico de origen natural que tiene actividad
antimicoplasmal y una actividad modesta antibacteriana. La mutilina
y otros compuestos con un OH libre en el C14 son inactivos. Se ha
investigado el impacto de una modificación adicional en el
C-14 sobre la actividad de la pleuromutilina (H.
Egger y H. Reinshagen, J. Antibióticos, 1976, 29,
923). Se ha encontrado que sustituyendo el grupo hidroxilo de la
fracción del éster glicólico en la posición 14 por otro grupo
enlazado con O, S o N mejoraba la actividad antimicrobiana. De esta
forma, l introducción de un grupo dietilaminoetiltio proporciona el
compuesto de formula (B), también conocido como Tiamulina, que se
usa en como antibiótico veterinario (G. Hogenauer en
Antibiotics, Vol. V, part 1, ed. F.E. Hahn,
Springer-Verlag, 1979, p. 344).
En esta solicitud se utiliza el sistema de
numeración no convencional que por lo general se usa en la
literatura (G. Hogenauer, loc. citt.).
El documento WO 97/25309 (SmithKline Beecham)
describe una modificación adicional del grupo aciloxi, describiendo
inter alia derivados de -O-carbamoílo
(R^{a}ONR^{b}CO- y R^{a}CONR^{b}CO-) de mutilina en los que
R^{a} puede tener un intervalo de valores, entre los que se
incluyen hidrocarburos saturados o insaturados, sustituidos de forma
opcional (cíclicos), o un grupo arilo o heterocíclico sustituido de
forma opcional, y R^{b} se selecciona de una variedad de grupos
monovalentes.
El documento WO 98/05659 (SmithKline Beecham)
describe derivados adicionales -O-carbamoílo de
mutilina en el que el átomo N del grupo carbamoílo se asila por un
grupo que incluye una fracción de azabicíclico.
El documento WO 99/21855 (SmithKline Beecham)
describe derivados adicionales de mutilina o
19,20-dihidromutilina, en los que la fracción de
éster glicólico en la posición 14 se sustituye por el grupo
R^{2}(CH_{2})_{m}X(CH_{2})n
CH_{2}COO- en el que R^{2} es un grupo aromático mono- o bicíclico.
CH_{2}COO- en el que R^{2} es un grupo aromático mono- o bicíclico.
El documento WO 00/27790 (SmithKline Beecham)
describe derivados adicionales de mutilina o de
19,20-dihidromutilina espirocíclico, carbamato de
acilo, carboxilato de heteroaril alquilo o carboxilato de
arilalcoxialquilo.
El documento WO 00/37074 (SmithKline Beecham)
describe derivados adicionales de mutilina o de
19,20-dihidromutilina que tengan un sustituyente de
acetato de heteroarilo en la posición C-14.
El documento WO 00/73287 (SmithKline Beecham)
describe derivados adicionales de mutilina o de
19,20-dihidromutilina que tengan un sustituyente de
carboxilato de isoxazolina en la posición C-14.
El documento WO 01/14310 (SmithKline Beecham)
describe derivados adicionales de mutilina o de
19,20-dihidromutilina que tengan un sustituyente de
beta -cetoéster en la posición C-14.
Además, la
19,20-dihidro-2\alpha-hidroxi-mutilina
se describe en G. Schulz y H. Berner en Tetrahedron, 1984,
vol. 40, pp 905-917, y diferentes derivados de
mutilina o 19,20-dihidromutilina en
C-14 de éter, carbamato, amida y urea se describen
en Brooks y col. en Bioorg. Med. Chem, 2001, vol. 9,
pp1221-1231.
La presente invención se basa en el
descubrimiento inesperado de que algunos nuevos derivados de
C-14 carbamato de oxicarbonilo de mutilina presentan
una potente actividad antimicrobiana.
De acuerdo con ello la presente invención
proporciona un compuesto de formula (IA) o (IB):
en las
que:
R^{1} es alquilo C_{(1-6)} o
cicloalquilo C_{(3-6)} sustituido de forma
opcional, o heterociclilo sustituido de forma opcional;
R^{2} es vinilo o etilo;
R^{3} es H, OH ó F, y R^{4} es H, o R^{3}
es H y R^{4} es F, y R^{5} y R^{6} forman conjuntamente un
grupo oxo; o
R^{3} y R^{4} son cada uno H, R^{5} es OH ó
H y R^{6} es H, o R^{5} es H y R^{6} es OH o H, o una sal de
los mismos farmacéuticamente aceptable.
Los ejemplos de compuestos de fórmula (IA)
incluyen aquellos en los que R^{3} y R^{4} son ambos hidrógeno,
y R^{5} y R^{6} forman conjuntamente un grupo oxo.
Además, los ejemplos de compuestos de fórmula
(IA) incluyen aquellos en los que R^{3} es OH y R^{4} es
hidrógeno, y R^{5} y R^{6} forman conjuntamente un grupo
oxo.
Los ejemplos representativos de los grupos
R^{3} incluyen H y OH.
Los ejemplos representativos de los grupos
R^{4} incluyen H.
De forma preferible, R^{3} y R^{4} son cada
uno H.
De forma preferible, R^{5} y R^{6} forman
conjuntamente un grupo oxo.
Cuando se usa en el presente documento, el
término "arilo" hace referencia, a no ser que se defina de
otra forma, a fenilo o naftilo. Un grupo arilo sustituido comprende
hasta cinco, de forma preferible hasta tres
sustituyen-
tes.
tes.
Los sustituyentes adecuados para un grupo arilo,
incluyendo el fenilo cuando forma parte de un grupo bencilo,
incluyen por ejemplo, y a no ser que se defina de otra forma,
halógeno, alquilo (C_{1-6}), arilo, aril alquilo
(C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}),
alcoxi (C_{1-6}) alquilo
(C_{1-6}), halo alquilo
(C_{1-6}), aril alcoxilo
(C_{1-6}), hidroxi, nitro, ciano, azido, amino,
mono- y di-N-alquil
(C_{1-6}) amino, aciloamino, arilcarboniloamino,
aciloxi, carboxilo, sales de carboxilo, ésteres de carboxilo,
carbamoílo, mono- y di-N alquil
(C_{1-6}) carbamoílo, alcoxi
(C_{1-6}) carbonilo, ariloxicarbonilo, ureido,
guanidino, alquil (C_{1-6}) guanidino, amidino,
alquil (C_{1-6}) amidino, sulfoniloamino,
aminosulfonilo, alquil (C_{1-6}) tio, alquil
(C_{1-6}) sulfinilo, alquil
(C_{1-6}) sulfonilo, heterociclilo, heteroarilo,
heterociclilo alquilo (C_{1-6}) y heteroarilo
alquilo (C_{1-6}). Además, dos átomos de carbono
adyacentes del anillo pueden enlazarse mediante una cadena de
alquileno (C_{3-5}) para formar un anillo
carbocíclico.
Los sustituyentes adicionales adecuados para un
grupo arilo incluyen alquilo (C_{1-6})
sustituido, amino sustituido, aminoalquilo
(C_{1-6}), aminoalquil (C_{1-6})
carbonilo, oxamoílo, carbamoíl alquilo (C_{1-6}),
ciano alquilo (C_{1-6}), aciloo, carbamoíloxi,
carbamoíloxi alquilo (C_{1-6}) y
heteroarilcarbonilo sustituido de forma opcional.
Cuando se usa en el presente documento, los
términos "alquilo" y "alquenilo" hacen referencia a (de
forma individual o como parte de un alcoxi o alqueniloxi) grupos
lineales y ramificados que contienen hasta seis átomos de
carbono.
Cuando se usan en el presente documento, los
términos "cicloalquilo" y "cicloalquenilo" hacen
referencia a grupos que tengan entre tres y ocho átomos de
carbono.
Cuando está sustituido, un grupo alquilo,
alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo puede comprender hasta
cuatro sustituyentes, de forma preferible hasta dos
sustituyentes,
Los sustituyentes adecuados para los grupos
alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo incluyen arilo,
heteroarilo, heterociclilo, alcoxi (C_{1-6}),
alquil (C_{1-6}) tio, arilalcoxi
(C_{1-6}), arilalquil (C_{1-6})
tio, amino, mono- o di-alquil
(C_{1-6}) amino, cicloalquilo, cicloalquenilo,
carboxi y ésteres de los mismos, carbamoílo, ureido, guanidino,
alquil (C_{1-6}) guanidino, amidino, alquil
(C_{1-6}) amidino, aciloxi
(C_{1-6}), azido, hidroxi, y halógeno.
Los sustituyentes adecuados adicionales para los
grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo incluyen
arilo sustituido, heteroarilo sustituido, heterociclilo sustituido,
amino sustituido, carbamoíloxi, ureido sustituido con alquilo
(C_{1-6}), alquil (C_{1-6})
sulfonilo, mono- o di-alquil
(C_{1-6}) amino alquilo
(C_{1-6}), y carbamoílo sustituido con 1 o 2
sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de
alquilo (C_{1-6}), alcoxi
(C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6})
alquilo (C_{1-6}), cianoalquilo
(C_{1-6}) y heteroaril alquilo
(C_{1-6}), o carbamoílo sustituido con 2
sustituyentes que conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que
están unidos forman un anillo de heterociclilo.
Los sustituyentes preferidos del cicloalquilo
incluyen hidroxi, amino, carbamoílo y
di-alquilC_{(1-6)} aminoalquilo
C_{(1-6)}.
Cuando se usan en el presente documento los
términos "heterociclilo" y "heterocíclico" hacen
referencia a, a no ser que se defina de otra forma, anillos no
aromáticos, sencillos, con puentes y fusionados, que de forma
adecuada contienen hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, cada
uno de los cuales se selecciona de oxigeno, nitrógeno y azufre.
Cada anillo heterocíclico contiene de forma preferible entre 4 y 7,
de forma preferible 5 ó 6 átomos en el anillo. A un sistema de
anillos heterocíclicos fusionados puede incluir anillos
carbocíclicos, y necesita incluir únicamente una anillo
heterocíclico.
Son ejemplos representativos de anillos
heterocíclicos incluyen anillos no aromáticos sustituidos que
contienen 1 ó 2 heteroátomos y que tengan de 4 a 7, en particular 5
ó 6, átomos en cada anillo, por ejemplo tetrahidrofurano,
1,3-dioxolano, 1,3-dioxano,
hexahidrofuro[3,2-b]furano,
trimetilensulfuro, tetrahidrotiofeno, azetidina, pirrolidina,
oxazolidina, isoxazolidina, piperidina, piperazina, morfolina y
tiomorfolina. De forma preferible el anillo heterocíclico contiene
1 o 2 átomos de nitrógeno.
Cuando está sustituido, un grupo heterociclilo
puede comprender hasta sustituyentes. De forma preferible, un
sustituyente para un grupo heterociclilo se selecciona de oxo,
alquil C_{(1-6)} imino, y los grupos definidos con
anterioridad en el presente documento como sustituyentes arilo
adecuados.
Son ejemplos representativos de anillos
heterocíclicos no aromáticos e insaturados sustituidos por oxo
incluyen, por ejemplo, piridona y uracilo sustituido de forma
opcional.
Cuando se usa en el presente documento, el
término "heteroarilo" incluye de forma adecuada, a no ser que
se defina de otra forma, un sistema de anillo heteroaromático mono-
o bicíclico que comprende hasta cuatro de forma preferible 1 o 2,
heteroátomos cada uno de ellos seleccionado de oxigeno, nitrógeno y
azufre. Cada anillo puede tener entre 4 y 7 de forma preferible 5 o
6, átomos en el anillo. Un sistema de anillo heteroaromático
bicíclico puede incluir un anillo de carbocíclico
Los ejemplos representativos de anillos de
heteroarilo incluyen pirazol, isoxazol, piridina, pirimidina y
pirazina.
Cuando está sustituido, un grupo heteroarilo
puede comprender hasta tres sustituyentes. De forma preferible, se
selecciona un sustituyente para un grupo heteroarilo del grupo
definido con anterioridad en el presente documento como
sustituyentes adecuados para grupos arilo.
Cuando se usan en el presente documento, el
término "acilo" incluye formilo y alquil
(C_{1-6}) carbonilo.
Cuando se usa en el presente documento, el
término "sulfonilo" incluye alquil (C_{1-6})
sulfonilo.
El término halo o halógeno incluye fluoro, cloro,
bromo y yodo
Cuando se usa en el presente documento, el
término "amino sustituido", a no ser que se defina de otra
forma, hace referencia a un grupo amino sustituido por 1 o 2
sustituyentes.
Los sustituyentes adecuados de un grupo amino
incluyen oxamoílo (sustituido de forma opcional en el N por
hidroxialquilo (C_{1-6})), acilo, alquil
(C_{1-6}) sulfonilo, alquilo
(C_{1-6}) (sustituido de forma opcional por, por
ejemplo, hidroxi), y carbamoíl alquilo
(C_{1-6}).
Se apreciará que, dependiendo de los
sustituyentes en la posición C-14, algunos
compuestos de la presente invención pueden comprender uno o más
centros quirales, de forma que los compuestos pueden tener lugar
como estereoisómeros, incluyendo diastereoisómeros y epímeros. La
presente invención cubre todos estos estereoisómeros y las mezclas
de los mismos, incluyendo los racematos.
Los compuestos
2-hidroxi-sustituidos de formula (I)
tienen la configuración 2 (S).
Los compuestos de esta invención pueden estar en
forma cristalina o no cristalina, si están en forma cristalina
pueden estar hidratados o solvatados. Está invención incluye en su
alcance todos los hidratos estequiométricos, así como los compuestos
que contienen cantidades variables de agua.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
proporcionan sustancialmente en pura forma, por ejemplo, con una
pureza de al menos el 50%, de forma adecuada con una pureza de al
menos el 60%, de forma ventajosa con una pureza de al menos el 75%,
de forma preferible con una pureza de al menos el 85%, de forma más
preferible con una pureza de al menos el 95%, especialmente con una
pureza de al menos el 98%, todos los porcentajes se calculan en
peso/ peso.
Los compuestos de la invención que contienen un
grupo básico tales como un sustituyente amino pueden estar en forma
de base libre como sal de adición de ácido. Los compuestos que
contienen un grupo ácido tales como un sustituyente carboxi pueden
estar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Los
compuestos de la invención que tengan tanto un centro ácido como
uno básico pueden estar en la forma de zwitteriones, sal de adición
de acido del centro básico y sales de metal alcalino (del grupo
carboxi). Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables incluyen las que se describen en Berge, Bighley, y
Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66,
1-19. Las sales adecuadas incluyen clorhidrato,
maleato, y metanosulfonato; de manera particular el
clorhidrato.
La sales farmacéuticamente aceptables para los
grupos ácidos incluyen las que se describen en Berge, Bighley, y
Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66,
1-19. Las sales adecuadas incluyen las sales de
metal alcalino tales como las sales de sodio y potasio.
Los compuestos de la presente invención se pueden
preparar de manera sencilla a partir de una (epi-) mutilina o
un compuesto de
19,20-dihidro-mutilina adaptando
procedimiento bien conocidos en la técnica para formar grupos
carbamato. Los procesos representativos se describen en los
Documentos WO 97/25309 y WO 98/05659 (SmithKline Beecham plc). En un
procedimiento preferido, se hace reaccionar un derivado de
cloroformiato con cianato de plata, seguido por reacción con un
alcohol. Se apreciará que la una (epi-) mutilina o un
compuesto de 19,20-dihidro-mutilina
puede proporcionar tanto el alcohol como el componente de
cloroformiato.
De acuerdo con ello, la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de formula
(IA) o (IB), cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un
compuesto de cloroformiato de formula (IIA) o (IIB):
en las
que:
P es hidrógeno o un grupo protector de
hidroxilo;
R^{2A}, R^{3A}, R^{4A}, R^{5A} y R^{6A}
son R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tal como se ha
definido para las fórmulas (IA) y (IB) o un grupo que se puede
convertir en R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}
respectivamente;
con cianato de plata, en un solvente aprótico
adecuado, por ejemplo diclorometano, seguido por tratamiento con un
compuesto de alcohol de formula (III):
(III)R^{1A}OH
en la que R^{1A} es R^{1} tal
como se ha definido para las fórmulas (IA) y (IB) o un grupo que se
puede convertir en R^{1}; en presencia de piridina, en una
reacción formadora de carbamato, y después de esto, y si se
necesita; convertir P en hidrógeno, y, y si se necesita, convertir
un grupo R^{2A}, R^{3A}, R^{4A}, R^{5A} y R^{6A} en un
grupo R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6}.
Se apreciará que el procedimiento puede
invertirse de forma que el derivado de cloroformiato del alcohol de
formula (III) se haga reaccionar con cianato de plata, seguido por
la adición de un derivado de pleuromutilina de formula (IVA) o
(IVB):
en las que P, R^{2A}, R^{3A},
R^{4A}, R^{5A} y R^{6A} son como se han definido con
anterioridad en el presente
documento.
La preparación de los compuestos de cloroformiato
de formula (IIA) y (IIB) se describen en los documentos WO 97/25309
y WO 98/05659 (SmithKline Beecham plc).
La conversión de un grupo R^{1A}, R^{2A},
R^{3A}, R^{4A}, R^{5A} o R^{6A} en un grupo R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tiene lugar
habitualmente si se necesita un grupo protector durante las
anteriores reacciones, o durante la preparación de los reactivos
mediante los procedimientos que se describen a continuación.
Cuando P es un grupo protector de hidroxilo, un
grupo protector preferido es acilo, por ejemplo, de forma que -OP
sea trifluoroacetoxi o dicloroacetoxi. Cuando se pretende que
R^{3}, R^{5} o R^{6} sean también hidroxilo, entonces
R^{3A}, R^{5A} y R^{6A} son también de forma preferible
aciloxi, por ejemplo acetoxi o dicloroacetoxi. Los grupos hidroxilo
en las posiciones 11, 3 y 2 (como grupos OP, R^{5A} y R^{6A} y
R^{3A}) pueden protegerse usando, por ejemplo, anhídrido
trifluoroacético o anhídrido dicloroacetico y piridina en
tetrahidrofurano o
N-trifluoroacetil-imidazol en
tetrahidrofurano a 0ºC. Una vez que la reacción anteriormente
descrita con (III) se ha completado, los grupos acilo protectores
pueden eliminarse para restaurar los grupos hidroxilo, por ejemplo
mediante hidrólisis, por ejemplo usando NaOH bien en MeOH o
en solución tetrahidrofurano/ agua, o hidrógeno carbonato de sodio
en etanol acuoso.
Los grupos protectores de hidroxi, carboxi y
amino adecuados son aquellos que sean bien conocidos en la técnica,
y que se pueden eliminar en condiciones convencionales y sin romper
el resto de la molécula. Se proporciona una descripción
comprehensiva de las vías en las que se pueden proteger los grupos
hidroxi, carboxi y amino en, por ejemplo, Protective Grupos en
Organic Chemistry, T.W. Greene y P.G.M. Wuts,
(Wiley-Interscience, New York, 2nd edición, 1991).
Los grupos protectores adecuados incluyen, por ejemplo grupos
triorganosililo, tales como, por ejemplo, trialquil sililo y
también grupos organocarbonilo y organoxicarbonilo tales como, por
ejemplo, acetil, aliloxi carbonilo y
4-metoxibenciloxicarbonilo. Son grupos protectores
particularmente adecuados los grupos protectores que incluyen
ésteres de alquilo y arilo, por ejemplo metil, etil y fenilo. Los
grupos protectores particularmente adecuados de grupos amino son
grupos de alcoxicarbonilo tales como
tert-butoxicarbonilo y benciloxicarbonilo.
R^{2A} es típicamente el grupo vinilo R^{2},
y éste se puede convertir en un grupo R^{2} etilo alternativo por
hidrogenación del grupo vinilo para formar un grupo etilo,
típicamente por hidrogenación sobre un catalizador de paladio (por
ejemplo paladio sobre carbón al 10%) en un solvente tal como
acetato de etilo, etanol, dioxano, o tetrahidrofurano.
R^{3A} es típicamente hidrógeno, fluoro o
hidroxilo protegido, tales como aciloxi. Después de la reacción de
acoplamiento, si se necesita, se pueden eliminar los grupos
protectores acilo para restaurar los grupos hidroxilo mediante
hidrólisis por ejemplo usando NaOH en MeOH, o hidrógeno carbonato
de sodio en etanol acuoso.
Un compuesto de formula (IA) en el que R^{3} y
R^{4} son ambos hidrógeno y R^{5} y R^{6} forman un grupo oxo
pueden preparase también a partir de un material de partida de
epi-mutilina. De acuerdo con ello, en un aspecto
adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para
preparar un compuesto de formula (IA) en el que R^{3} y R^{4}
son ambos hidrógeno y R^{5} y R^{6} forman un grupo oxo, que
comprende hacer reaccionar un compuesto de cloroformiato de
epi-mutilina de formula (IIC):
en el que R^{2A} es como se ha
definido con anterioridad en el presente
documento;
con cianato de plata y a continuación con un
compuesto de formula (III), tal como se han definido con
anterioridad en el presente documento; bajo condiciones de
formación de carbamato como las que se describen anteriormente en el
presente documento;
y a continuación tratar el producto con un
ácido;
y donde se necesite o requiera, convertir un
grupo R^{1A} en un grupo R^{1} y un grupo R^{2A} en un grupo
R^{2}.
De forma alternativa un derivado de cloroformiato
del alcohol de formula (III) se puede tratar inicialmente con
cianato de plata, seguido por un tratamiento con un compuesto de
epi-mutilina formula (IID):
bajo condiciones de formación de
carbamato; y a continuación tratar el producto con un ácido; y
donde se necesite o requiera convertir un grupo R^{1A} en un grupo
R^{1} y un grupo R^{2A} en un grupo
R^{2}.
El tratamiento con ácido anteriormente indicado
convierte la configuración de epi-mutilina en el
núcleo de mutilina usual de la formula (IA). Típicamente, esta
conversión se lleva a cabo mediante tratamiento con HCl o reactivo
de Lukas (HCl conc. saturado con ZnCl_{2}) en dioxano.
Se apreciará que puede ser necesario
interconvertir un grupo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}
o R^{6} en otro grupo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}
o R^{6}. Esto se produce típicamente cuando se usa un compuesto
de formula (IA/B) como precursor inmediato de otro compuesto de
formula (IA/B), o cuando es mas fácil introducir un sustituyente más
complejo o reactivo al final de una secuencia de síntesis. Un grupo
sustituyente en R^{1} se puede convertir en otro grupo
sustituyente usando uno de los procedimientos generales para la
transformación de grupos funcionales que se describe en la
bibliografía (por ejemplo un éster carboxílico puede hidrolizarse a
un ácido carboxílico con una base; un ácido se puede convertir en
una amida; un grupo tert-butoxicarbonilamino puede
convertirse en una amina mediante tratamiento con ácido
trifluoroacético; un grupo amino se puede alquilar o acilar),
siempre que el procedimiento elegido sea compatible con el resto de
los grupos funcionales de la molécula (por ejemplo, la cetona en la
posición C-3 del núcleo de la pleuromutilina).
Las transformaciones de grupos funcionales son
bien conocidas en la técnica, y se describen en, por ejemplo,
Comprehensive Organic Funcional Grup Transformations, eds.
A.R. Katritzky, O. Meth-Cohn, y C.W. Rees (Elsevier
Science Ltd., Oxford, 1995), Comprehensive Organic
Chemistry, eds. D. Barton y W.D. Ollis (Pergamon Press, Oxford,
1979), y Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock
(VCH Publishers Inc., New York, 1989).
Los compuestos de formula (IIA) en los que
R^{3A} y R^{4A} son hidrógeno, (IIB) y (IIC) se pueden preparar
de forma sencilla de acuerdo con procedimientos descritos en la
bibliografía, por ejemplo G. Schulz y H. Berner, Tetrahedron,
1984, 40, 905, y en los documentos WO 97/25309 y WO 98/05659
(SmithKline Beecham). Cuando sea necesario, y como se ha descrito
anteriormente en el presente documento, la saponificación del grupo
C-14 éster puede llevarse a cabo en el momento
oportuno usando técnicas convencionales tales como hidróxido de
sodio o metóxido de sodio en metanol, o en solución acuosa de
tetrahidrofurano.
El compuesto de 2-diazo
intermedio puede hacerse reaccionar con un ácido carboxílico para
dar un derivado de
2-aciloxi-mutilina. De forma
adecuada, la reacción con ácido dicloroacético proporciona un
derivado de
2-dicloroacetoxi-mutilina, que se
puede desproteger como se ha descrito anteriormente para
proporcionar el derivado (2S)-hidroxi, en
una etapa adecuada.
Los compuestos de formula (IIA) en los que
R^{3A} es fluoro se pueden obtener haciendo reaccionar
2-diazo-mutilina con una fuente de
fluoruro de hidrógeno. De forma conveniente, la fuente de fluoruro
de hidrógeno es un complejo aminado de fluoruro de hidrógeno tal
como fluoruro de hidrógeno-piridina. La reacción se
puede llevar a cabo en un solvente anhidro por ejemplo dietil éter,
tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano), (a una
temperatura de -15ºC a 25ºC). Esta reacción produce
(2S)-2-fluoro derivados Los
2R)-2-Fluoro-mutilina
derivados se pueden preparar tratando el
(2S)-isómero con una base (por ejemplo hidróxido de
sodio o hidróxido de potasio en etanol). Esto producirá normalmente
una mezcla de isómeros (2S) y (2R) que se pueden separar usando
técnicas convencionales, tales como cromatografía y
cristalización.
Los compuestos de formula (IIA) en los que
R^{5} es hidroxi y R^{6} es hidrógeno se pueden preparar de
acuerdo con procedimientos descritos en la bibliografía, por
ejemplo, por reducción de la mutilina con hidruro de aluminio y
litio tal como se describe en Birch et al,
Tetrahedron, 1966, supp 8 (II),
359-387; o por reducción con hidruro de
tri-ter-butoxi aluminio y litio en
dioxano tal como se describe en G. Schultz et al,
Tetrahedron, 1984, 40, 905-917,
Los compuestos de formula (IIA) en los que
R^{5} es hidrógeno y R^{6} es hidroxi se pueden preparar de
acuerdo con los procedimientos descritos en la bibliografía, por
ejemplo, por reducción de una mutilina con litio y metanol en
amoniaco líquido, tal como se describe en Birch et al,
Tetrahedron, 1966, supp 8 (II), 359-387.
Los compuestos de formula (IIA) en los que
R^{5} y R^{6} son ambos hidrógeno se pueden preparar de acuerdo
con los procedimiento de G. Schultz et al,
Tetrahedron, 1984, 40, 905-917,
mediante reducción con hidróxido de potasio e hidrazina en dietilén
glicol a reflujo.
Los compuestos de la presente invención pueden
contener un centro quiral, y por tanto los procedimiento anteriores
pueden producir una mezcla de diaestereoisómeros. Se puede preparar
un diastereoisómero sencillo preparando dicha mezcla de
diaestereoisómeros mediante técnicas convencionales tales como
cromatografía o cristalización fraccionada.
Los compuestos de esta invención pueden estar en
forma cristalina o no cristalina, y, si están en forma cristalina,
puede estar hidratada o solvatada de manera opcional. Cuando se
dejan cristalizar algunos de los compuestos de esta invención, o se
recristalizan en solventes orgánicos, el solvente de cristalización
puede estar presente en el producto cristalino. De forma similar,
algunos de los compuestos de esta invención pueden cristalizarse o
recristalizarse en solventes que contienen agua. En dichos casos,
puede estar presenta agua de hidratación en el producto cristalino.
Los procedimientos de cristalización producirán normalmente
hidratos estequiométricos. Los compuestos que contienen cantidades
variables de agua pueden producirse mediante procedimientos tales
como liofilización
Los compuestos de acuerdo con la invención se
proporcionan en forma sustancialmente pura, por ejemplo con al menos
un 50% de pureza, de manera adecuada con al menos un 60% de pureza,
de forma ventajosa con al menos un 75% de pureza, de forma
preferible con al menos un 85% de pureza, de forma más preferible
con al menos un 95% de pureza, especialmente con al menos un 98% de
pureza, todos los porcentajes se calculan como peso/peso. Una forma
impura o menos pura de un compuesto de acuerdo con la invención
puede, por ejemplo, usarse en la preparación de una forma más pura
del mismo compuesto o de un compuesto relacionado (por ejemplo, un
derivado correspondiente) adecuado para uso farmacéutico.
La presente invención también incluye sales
farmacéuticamente aceptables y derivados del los compuestos de la
invención. La formación de sales puede ser posible cuando uno de
los sustituyentes contiene un grupo ácido o básico. Las sales se
pueden preparar mediante intercambio de sales de forma
convencional.
Las sales de adición de ácido pueden se
farmacéuticamente aceptables o no farmacéuticamente aceptables. En
este último caso, dichas sales pueden ser útiles para aislamiento y
purificación del compuesto de la invención, o intermedios del
mismo, posteriormente se convertirán en una sal farmacéuticamente
aceptable o en la base libre.
Los compuestos de la presente invención y sus
sales farmacéuticamente aceptables o derivados tienen propiedades
antimicrobianas, y por tanto tienen uso en terapia, en particular
para tratar infecciones microbianas en animales, en especial
mamíferos, incluyendo seres humanos, en particular seres humanos y
animales domésticos (incluyendo animales de granja). Los compuestos
pueden usarse para el tratamiento de infecciones causadas por, por
ejemplo, bacterias Gram-positivas y
Gram-negativas y micoplasmas, incluyendo, por
ejemplo, Staphilococcus aureus, Staphilococcus epidermidis,
Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus
agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus sp., Neisseria
sp., Legionella sp., Chlamydia sp., Moraxella catarrhalis,
Mycoplasma pneumoniae, y Mycoplasma gallisepticum.
Además, los compuestos de esta invención son
activos frente a organismos bacterianos que son resistentes
(incluyendo multirresistencia) a otros agentes antibacterianos, por
ejemplo, antibióticos de beta-lactama tales como,
por ejemplo, meticillina; macrólidos; y quinolonas. Dichos
organismos bacterianos incluyen, por ejemplo, Staphilococcus
aureus (MRSA) resistentes a la meticillina y Streptococcus
pneumoniae resistentes a fármacos (DRSP). Los compuestos de la
presente invención son por tanto útiles para el tratamiento de
infecciones causadas por estas bacterias.
La presente invención también proporciona el uso
de un compuesto de la invención o a sal farmacéuticamente aceptable
o derivado o solvato de los mismos, para la preparación de un
medicamento para uso en el tratamiento de infecciones microbianas
en animales, especialmente en seres humanos y en mamíferos
domesticados.
Los compuestos de la presente invención muestran
buena actividad frente a Chlamydia pneumoniae. Ésta se ha
implicado en dolencias cardiacas, especialmente en el desarrollo de
la infección vascular (consultar, por ejemplo el Documento FR
2,771,008-A1, Hoechst Marion Roussel SA). De acuerdo
con ello, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona
el uso de un compuesto de formula (I) para la preparación de un
medicamento para evitar la aterosclerosis inducida por C
pneumoniae. Un compuesto de formula (I) se puede usar también en
combinación con un agente anti-aterosclerótico,
para reducir la incidencia de ataque cardiaco u otros eventos
cardiacos. Los ejemplos representativos de agente
anti-ateroscleróticos incluyen el tipo de
compuestos que disminuyen el colesterol, que se denominan de manera
genérica "estatinas", por ejemplo atorvastatina (Lipitor,
Warner Lambert), pravastatina (Pravachol), simvastatina (Lipovas,
Merck) y cerivastatina (Baycol, Bayer). Se ha sugerido también que
Chlamydia pneumoniae puede contribuir a la Enfermedad de
Alzheimer. De acuerdo con ello, en un aspecto adicional, la presente
invención proporciona el uso de un compuesto de formula (I) para la
preparación de un medicamento para tratar la Enfermedad de
Alzheimer.
La invención proporciona además el uso de un
compuesto de la invención o a sal farmacéuticamente aceptable o
derivado o solvato de los mismos en la preparación de un
medicamento para uso en el tratamiento de infecciones
microbianas.
Los compuestos de la presente invención se pueden
usar para tratar infecciones de la piel y de los tejidos blandos
mediante aplicación tópica. De acuerdo con ello, en un aspecto
adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto
de la invención o a sal farmacéuticamente aceptable o derivado o
solvato de los mismos en la preparación de a medicamento adaptado
para administración tópica para uso en el tratamiento de infecciones
de la piel y de los tejidos blandos, y también para el tratamiento
del acné en seres humanos.
Los compuestos de la presente invención se pueden
usar también para la eliminación o reducción del transporte nasal
de bacteria patógenas, tales como S. aureus, H. influenzae, S.
pneumonia y M. catarrhalis, en particular la colonización de la
nasofaringe por dichos organismos, mediante la administración de un
compuesto de la presente invención. De acuerdo con ello, en un
aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un
compuesto de la invención o a sal farmacéuticamente aceptable o
derivado o solvato de los mismos en la manufacture de un medicamento
adaptado para su administración en la cavidad nasal para reducir o
eliminar el transporte nasal de bacteria patógenas. De forma
preferible, el medicamento se adapta para que se libere de manera
focalizada en la nasofaringe, en particular la nasofaringe
anterior.
Dicha reducción o eliminación del transporte
nasal se cree que es útil para la profilaxis de la sinusitis
bacteriana aguda recurrente, u otitis media recurrente en seres
humanos, en particular para la reducción del número de episodios que
experimente un paciente en un periodo de tiempo dado, o aumentando
el periodo entre episodios. De acuerdo con ello, en un aspecto
adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto
de la invención o a sal farmacéuticamente aceptable o derivado o
solvato de los mismos para la fabricación de un medicamento adaptado
para su administración en la cavidad nasal para la profilaxis de la
sinusitis bacteriana aguda recurrente, u otitis media
recurrente.
Los compuestos de la presente invención son
también útiles en tratar la sinusitis crónica. De acuerdo con ello,
en un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso
de un compuesto de la invención o a sal farmacéuticamente aceptable
o derivado o solvato de los mismos para la fabricación de un
medicamento, para tratar la sinusitis crónica.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden
administrarse de forma adecuada al paciente en una dosificación
diaria de 1,0 a 50 mg/kg de peso corporal. Para un adulto humano
8con aproximadamente 70 kg de peso corporal), se pueden administrar
diariamente de 50 a 3000 mg, por ejemplo aproximadamente 1500 mg, de
un compuesto de acuerdo con la invención. De forma adecuada, la
dosificación para seres humanos adultos está comprendida entre 5 y
20 mg/kg y día. Sin embargo, se pueden usar dosificaciones
superiores o inferiores, de acuerdo con la práctica clínica
normal.
Para disminuir el riesgo de estimular el
desarrollo de organismos resistente durante la profilaxis de la
otitis media recurrente o de la sinusitis bacteriana aguda
recurrente, es preferible administrar el fármaco de forma
intermitente en lugar de continua. En un régimen adecuado de
tratamiento intermitente para la profilaxis de la otitis media
recurrente o de la sinusitis bacteriana aguda recurrente, se
administra la sustancia fármaco diariamente, durante unos pocos
días, por ejemplo de 2 a 10, de forma adecuada de 3 a 8, de forma
más adecuada aproximadamente 5 días, la administración se repite
después de un intervalo, por ejemplo de un mes en un intervalo de
meses, por ejemplo hasta seis meses. De forma menos preferible, la
sustancia fármaco se puede administrar diariamente de forma
continua, en un periodo prolongado, por ejemplo, varios meses. De
forma adecuada, para la profilaxis de la otitis media recurrente o
de la sinusitis bacteriana aguda recurrente (RABS), la sustancia
fármaco se administra una o dos veces al día. De forma adecuada, la
sustancia fármaco se administra durante los meses de invierno,
cuando las infecciones bacterianas tales como la otitis media
recurrente o de la sinusitis recurrente tienden a ser más
frecuentes. La sustancia fármaco puede administrarse con una
dosificación de entre 0,05 a 1,00 mg típicamente aproximadamente 0,1
a 0,2 mg, en cada orificio de la nariz, una o dos veces al día.
De forma más general, los compuestos y
composiciones de acuerdo con la invención pueden formularse para
administración de cualquier manera conveniente para uso en medicina
veterinaria o humana, en analogía con otros antibióticos.
De acuerdo con ello, en un aspecto adicional, la
presente invención proporciona una composición farmacéutica que
comprende un compuesto de la invención o a sal farmacéuticamente
aceptable o derivado o solvato de los mismos junto con un vehículo
o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos y composiciones de acuerdo con la
invención pueden formularse para administración por cualquier vía,
por ejemplo oral, tópica o parenteral. Las composiciones pueden,
por ejemplo, estar en forma de de comprimidos, cápsulas, polvos,
gránulos, pastillas, cremas, jarabes, sprays o preparaciones
líquidas por ejemplo soluciones o suspensiones, que pueden
formularse para uso oral o estériles para administración parenteral
mediante inyección o infusión.
Los comprimidos y cápsulas para administración
oral pueden estar en forma de dosis unitaria, y pueden contener
excipientes convencionales incluyendo, por ejemplo, agentes ligantes
por ejemplo, jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, o
polivinil pirrolidona; rellenos, por ejemplo lactosa, azúcar,
almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes
de empastillado, por ejemplo estearato de magnesio, talco,
polietilén glicol o sílice; desintegrantes, por ejemplo almidón de
patata; y agentes mojantes farmacéuticamente aceptables, por
ejemplo lauril sulfato de sodio. Los comprimidos pueden recubrirse
de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la práctica
farmacéutica
normal.
normal.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en
forma de por ejemplo, soluciones, emulsione, jarabes o elixires,
acuosos u oleosos, o se pueden presentar como producto seco para su
reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso.
Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos
convencionales, incluyendo, por ejemplo, agentes suspensores por
ejemplo sorbitol, metil celulosa, jarabe de glucosa, gelatina,
hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa, gel de estearato de
aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsificantes,
por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o acacia; vehículos no
acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo
aceite de almendras, ésteres oleosos (por ejemplo glicerina),
propilén glicol, o etil alcohol; conservantes, por ejemplo metil o
propil p-hidroxibenzoato o acido sórbico; y, si se
desea, agentes colorantes y aromatizantes convencionales.
Las composiciones de acuerdo con la invención
definidas para administración tópica pueden, por ejemplo, estar en
forma de pomadas cremas, lociones, gotas para ojos, gotas para
oídos, gotas para nariz, spray nasal, apósitos impregnados y
aerosoles, y pueden contener aditivos apropiados y convencionales,
incluyendo, por ejemplo, conservantes, solventes para ayudar en la
penetración del fármaco y emolientes en pomadas y cremas. Dichas
formulaciones tópicas pueden también contener vehículos compatibles
convencionales, por ejemplo bases de crema o pomada, etanol o
alcohol de oleílo para lociones y bases acuosas para sprays. Dichos
vehículos puede constituir de aproximadamente 1% a aproximadamente
98% en peso de la formulación; de manera más frecuente constituirán
hasta aproximadamente un 80% en peso de la formulación.
Las composiciones de acuerdo con la invención
definidas para administración tópica, además de lo anterior, pueden
contener también un agente antiinflamatorio; por ejemplo,
betametasona.
Las composiciones de acuerdo con la invención
pueden formularse como supositorios, que pueden contener bases para
supositorio convencionales, por ejemplo, manteca de cacao u otros
glicéridos.
Las composiciones de acuerdo con la invención
definidas para administración parenteral pueden de forma conveniente
estar en forma de dosificación fluida, que se pueden preparar
usando el compuesto y un vehículo estéril, prefiriéndose el agua.
El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración usada,
puede tanto disolverse como suspenderse en el vehículo. Para la
preparación de la soluciones, el compuesto puede disolverse en agua
para inyección y rellenarse de forma estéril antes de rellenarse un
vial o ampolla adecuados, que se sellan a continuación. De forma
ventajosa, se pueden disolver en el vehículo aditivos
convencionales, incluyendo, por ejemplo, anestésicos locales,
conservantes y agentes tamponantes Con el objetivo de mejorar la
estabilidad de la solución, la composición puede congelarse tras
rellenarse en el vial, y se puede eliminar el agua bajo vacío, el
polvo seco liofilizado en polvo puede a continuación sellarse en el
vial, y se puede suministrar un vial de agua adjunto para
reconstituir el líquido antes del uso. Las suspensiones parenterales
se pueden preparar esencialmente de la misma forma, excepto en que
el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverse en
el, y la esterilización no se puede llevar a cabo por filtración.
El compuesto en su lugar puede esterilizar por exposición a óxido de
etileno antes de suspenderse en el vehículo estéril. De forma
ventajosa, se incluye un tensioactivo o agente mojante en dichas
suspensiones con el objetivo de facilitar una uniforme distribución
del compuesto.
Un compuesto o composición de acuerdo con la
invención se administra de forma adecuada al paciente en una
cantidad antimicrobiana efectiva.
Una composición de acuerdo con la invención puede
de forma adecuada contener del 0,001% en peso, de forma preferible
(para composiciones que no sean para spray) del 10 al 60% en peso,
de un compuesto de acuerdo con la invención (basado en el peso
total de la composición), dependiendo del procedimiento de
administración.
Cuando las composiciones de acuerdo con la
invención están presentes en forma de dosis unitaria, por ejemplo
en forma de comprimido, cada dosis unitaria pude comprender de 25 a
1.000 mg. De forma preferible de 50 a 500 mg, de un compuesto de
acuerdo con la invención.
Las composiciones de la presente invención
incluyen aquellas adaptadas para administración intranasal, en
particular, aquellas que alcanzan la nasofaringe. Dichas
composiciones se adaptan de forma preferible para liberar de forma
localizada, y alojarse en el interior de la nasofaringe. El término
"liberar de forma localizada", se usa para definir que la
composición se libera en la nasofaringe, y no permanecer en el
interior de la narices. El término "residencia" en el interior
de la nasofaringe se usa para definir que la composición, una vez
liberada e la nasofaringe, permanece en el interior de la
nasofaringe durante varias horas, en lugar de ser arrastrada de
forma más o menos inmediata. Las composiciones preferidas incluyen
composiciones de spray y cremas. Los sprays acuosos representativos
se describen en el Documento WO 99/21855 (SmithKline Beecham).Las
composiciones de spray oleoso y crema se describen en el Documento
WO 98/14189 (SmithKline Beecham).
De forma adecuada, la sustancia fármaco está
presente en las composiciones para liberación nasal entre 0,001 y
5%, de forma preferible 0,005 y 3%, en peso de la composición. Las
cantidades adecuadas incluyen 0,5% y 1% en peso de la composición
(para composiciones oleosas y cremas), y de 0,01 a 0,2%
(composiciones acuosas).
Las composiciones de spray de acuerdo con la
presente invención pueden liberarse en la cavidad nasal mediante
dispositivos rociadores bien conocidos en la técnica de los
rociadores nasales, por ejemplo, una bomba de aire. Los dispositivos
preferidos incluyen aquellos que pueden medirse, de manera que
proporcionen una unidad de volumen de composición, de forma
preferible aproximadamente 100 \mul, y adaptados de forma
opcional para administración nasal por adición de una boquilla
modificada.
La invención se ilustra mediante los siguientes
Ejemplos.
Intermedio
1
Se añadieron a
bis-2-hidroxietilamina (0,63 g) en
THF (30 ml) polidimetilaminometil poliestireno (3,2 mmol/g, 2,5 g) y
cloruro de metanosulfonilo (0,358 ml), y la mezcla se agitó durante
20 h. El sólido se filtró y se extrajo con THF (4 ml). Las
soluciones de THF combinadas se hicieron pasar a través de un
cartucho SCX 1 g y se evaporó hasta una goma incolora (0,395 g). El
análisis por RMN indicó una relación 19:3:10 de producto
N-monosulfonilo: N,O-disulfonilo:
N,O,O-trisulfonilo, que se usó sin más purificación
en el procedimiento general A.
Intermedio
2
Se añadieron a
3-hidroxipropilamina (0,45 g) en THF (30 ml)
polidimetilaminometil poliestireno (3,2 mmol/g, 2,5 g) y cloruro de
metanosulfonilo (0,358 ml), y la mezcla se agitó durante 20 h. El
sólido se filtró y se extrajo con THF (4 ml). Las soluciones de THF
combinadas se hicieron pasar a través de un cartucho SCX 1 g y se
evaporó hasta una goma incolora (0,271 g). El análisis por RMN
indicó una relación 27:73 de producto de
N-monosulfonilo: N,O-disulfonilo,
que se usó sin más purificación en el procedimiento general A.
Intermedio
3
Se añadió oxamato de etilo (1,17 g, 10 mmol) en
metanol (15 ml) a aminoetanol (0,732 g, 12 mmol) y la mezcla se
agitó durante 3 h. Se eliminó por filtración el producto
precipitado, se lavó con metanol, y se secó a vacío para dar el
compuesto del título en forma de un polvo blanco (0,94 g, 71%); RMN
[(CD_{3})_{2}SO] 3,18 (2H, q, J = 6Hz), 3,43 (2H, q, J =
6Hz), 4,72 (1H, t, J = 6Hz), 7,75 (1H, br s), 8,03 (1H, br s), y
8,43 (1H, bt).
Intermedio
4
Se preparó como en el Intermedio 3, usando
2-amino-2-metilpropanol.
El producto no precipitó, ni siquiera después de la adición de
dietil éter. Se hizo pasar la solución a través de un cartucho SCX,
se eliminó el exceso de amina, y a continuación se evaporó para dar
el compuesto del título en forma de un polvo blanco (1,54 g, 96%);
RMN [(CD_{3})_{2}
SO] 1,25 (6H, s), 3,36 (2H,d), 5,07 (1H, t), 7,74 (1H, s), 7,78 (1H, br s), y 8,04 (1H, br s).
SO] 1,25 (6H, s), 3,36 (2H,d), 5,07 (1H, t), 7,74 (1H, s), 7,78 (1H, br s), y 8,04 (1H, br s).
Intermedio
5
Se preparó como en el Intermedio 3, usando
clorhidrato de
(3R,4S)-4-aminotetrahidrofurano-3-ol
[Schaus et al, J. Org. Chem., 62, 4197 (1997)]
y trietilamina, para dar el compuesto del título en forma de un
polvo marrón claro (1,13 g, 65%); RMN [(CD_{3})_{2}SO]
3,45-3,56 (2H, m), 3,84-3,94 (2H,
m), 3,98-4,01 (1H, m), 4,19-4,24
(1H, m), 5,24 (1H, t), 7,79 (1H, br s), 8,06 (1H, br s), y 8,66 (1H,
d).
\newpage
Intermedio
6
Se preparó como en el Intermedio 3, usando
3-aminopropanol para dar el compuesto del título en
forma de un polvo blanco (1,15 g, 75%); RMN
[(CD_{3})_{2}SO] 1,6 (2H, m), 3,18 (2H, m), 3,42 (2H,
m), 4,47 (1H, t), 7,73 (1H, br s), 8,0 (1H, br s), y 8,63 (1H,
t).
Intermedio
7
El ácido
1H-Piridin-2-ona-6-carboxílico
(2,51 g, 18 mmol) se suspendió en THF seco (30 ml) y
1,2-dimetoxietano (10 ml) bajo argón. Se añadió
hidruro de aluminio y litio (1,0 M en dietil éter) (30 ml, 30 mmol)
y la mezcla se calentó a reflujo. Tras 67 h se detuvo la
calefacción, se enfrió la mezcla para dar 0ºC y se añadió ácido
acético (7 ml). El solvente se eliminó a vacío y el residuo se
purificó mediante cromatografía súbita en columna de ge de sílice,
eluyendo con 20-30% metanol en diclorometano, para
dar el compuesto del título en forma de agujas marrones (0,714 g,
32%); \delta_{H} (400 MHz; CD_{3}OD) 4,47 (2H, s), 6,38 (1H,
d, J 6,8), 6,41 (1H, d, J 9,2), 7,56 (1H, dd, J 6,8, 9,2); m/z
(ES+) 126 (100%, [MH]^{+}).
Intermedio
8
(a)
2,6-diaminopirimidina-4-carboxilato
de metilo. Se suspendió ácido
2,6-diaminopirimidina-4-carboxílico
[Nishigaki et al, Chem. Pharm. Bull., 18, 1003
(1970)] (3,27 g, 21 mmol) en metanol (200 ml) que se había saturado
con cloruro de hidrógeno. La mezcla se puso a reflujo durante 5 h,
a continuación se evaporó a sequedad para dar crudo el compuesto
del título (3,53 g, 100%).
(b)
2,6-di(bis(tert-butoxicarbonilo)amino)pirimidina-4-carboxilato
de metilo. El
2,6-diaminopirimidina-4-carboxilato
de metilo crudo(2,52 g, 15 mmol) se suspendió en
tetrahidrofurano seco (200 ml), a continuación se trató de forma
secuencial con dicarbonato de
di-tert-butilo (19,6 g, 90 mmol),
trietilamina (16,7 ml, 120 mmol), y
4-dimetilaminopiridina (0,092 g, 0,75 mmol). Esta
mezcla se calentó a reflujo suavemente durante 16 h, se evaporó, se
disolvió en dietil éter, se lavó con agua y salmuera, se secó y se
evaporó para dar una goma rojo oscuro. Este residuo se purificó
mediante cromatografía súbita, eluyendo con acetato de etilo en éter
de petróleo 0-18%, para dar el compuesto del título
en forma de una espuma color crema (4,58 g, 54%); m/z (APCI+) 569
[MH]^{+} 100%.
(c)
2,6-Di(bis(tert-butoxicarbonilo)amino)-4-hidroximetilpirimidina.
El
2,6-di(bis(tert-butoxicarbonilo)amino)pirimidina-4-carboxilato
de metilo (0,284 g, 0,5 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (4,5
ml) y agua (0,5 ml), a continuación se añadió borohidruro de sodio
(0,038 g, 1 mmol). La mezcla se agitó durante 0,5 h, a continuación
se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución diluida de
cloruro de sodio y salmuera, se secó y se evaporó para dar el
producto crudo en forma de una espuma blanca. Ésta se purificó
mediante cromatografía súbita, eluyendo con acetato de etilo en
éter de petróleo 15-30%, para dar el compuesto del
título en forma de una espuma blanca (0,183 g, 68%); LC/MS (APCI+)
541 [MH]^{+} 100%.
Intermedio
9
La amida del ácido pirazinacarboxilico (0,492 g,
4 mmol) se suspendió en metanol (8 ml), agua (4 ml) y ácido
sulfúrico concentrado (0,22 ml, 4 mmol), a continuación se añadió
sulfato de hierro(II) heptahidrato (0,334 g, 1,2 mmol) y la
mezcla se desgasificó. A esta a continuación se añadió ácido
hidroxilamina-O-sulfónico (1,36 g,
12 mmol). Tras 6 h se añadió más more ácido sulfúrico y sulfato de
hierro(II) heptahidrato. Tras 1 h más, la mezcla se ajustó a
pH 7, se evaporó, y se extrajo el residuo con metanol. Esta
solución se pre-absorbió en sílice, a continuación
se purificó mediante cromatografía, eluyendo con "amoniaco 2M en
metanol" 0-10% en diclorometano, para dar el
compuesto del título en forma de un sólido color crema (0,102 g,
17%); RMN [(CD_{3})_{2}SO] 4,72 (2H, d), 5,72 (1H, t),
7,79 (1H, br s), 8,22 (1H, br s), 8,73 (1H, d), y 9,09 (1H, d).
Intermedio
10
Al clorhidrato de hidroxiacetamidina (3,3 g) en
etanol (40 ml) se añadió etóxido de sodio etanólico preparado a
partir de etanol (25 ml) y sodio (0,76 g). El cloruro de sodio se
eliminó por filtración y la solución se añadió a etoximetilen
malondinitrilo (3,66 g) en etanol (30 ml). Tras 1 h, el compuesto
del título en forma de precipitado naranja se eliminó por
filtración (2,27 g, 45%); RMN [(CD_{3})_{2}SO] 4,4 (d, J
= 6,2Hz, 2H), 5,1 (t, J = 6,2Hz, 1H), 7,9 (bs, 1H), 8,6 (s,
1H).
Intermedio
11
Al clorhidrato de hidroxiacetamidina (3,3 g) en
etanol (40 ml) se añadió etóxido de sodio etanólico preparado a
partir de etanol (25 ml) y sodio (0,76 g). El sodio cloruro de se
eliminó por filtración y la solución se añadió a
1-etoxietilen malondinitrilo (4,08 g) en etanol (30
ml). Tras 1 h el compuesto del título en forma de precipitado
amarillo se eliminó por filtración (4,29 g, 75%); RMN
[(CD_{3})_{2}SO] 2,4 (3H, s), 4,3 (d, J = 6,1Hz, 2H),
5,0 (t, J = 6,1Hz, 1H), 7,7 (bs, 1H).
Intermedio
12
Al compuesto del Intermedio 10 (1,5 g) en THF
(180 ml) bajo argón se añadió hidruro de aluminio y litio 1M en THF
(20 ml) y se agitó la reacción a 20ºC durante 24 h. Se añadió agua
(1,5 ml) en THF (10 ml) gota a gota y el precipitado sólido se
eliminó por filtración y se extrajo con etanol. Las soluciones
combinadas se evaporaron a sequedad bajo presión reducida y el
residuo se capturó en agua (50 ml) y se trató con dicarbonato de
di-t-butilo (5 g) en THF (50 ml). La
mezcla se agitó durante 24 h, a continuación se extrajo con acetato
de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó y se evaporó
para dar una goma amarilla que se purificó mediante cromatografía en
sílice eluyendo con acetato de etilo para dar el producto del
título en forma de una goma amarilla (0,41 g, 26%); RMN
(CDCl_{3}) 1,45 (s, 9H), 4,2 (d, J = 6,8Hz, 2H), 4,55 (s, 2H),
4,95 (bt, 1H), 6,1 (bs, 2H), 8,0 (s, 1H).
Intermedio
13
El éster tert-butílico del ácido
3-oxo-pirrolidina-1-carboxílico
[Hofmann, J. Agric. Food Chem., 46, 3902 (1998)]
(0,322 g, 1,74 mmol) se disolvió en dietil éter (5 ml), se enfrió
en baño de hielo, y se trató con bromuro de metil magnesio (3M en
éter, 0,64 ml, 1,91 mmol). La reacción se agitó durante 1 h a
continuación, se añadió más bromuro de metil magnesio, y la mezcla
se agitó durante 63 h. La reacción se detuvo bruscamente con
cloruro de amonio acuoso y se extrajo con dietil éter (x3). Los
extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron. El residuo
se purificó mediante cromatografía súbita, eluyendo con acetato de
etilo en éter de petróleo 0-50%, para dar el
compuesto del título en forma de un sólido pegajoso de color crema
(0,129 g, 37%); RMN (CDCl_{3}) 1,41 (3H, s), 1,46 (9H, s), 1,61
(1H, s), 1,79-1,92 (2H, m), y
3,17-3,58 (4H, m).
Intermedio
14
A la sal de diciclohexilamina de
Boc-hidroxiprolina (8,25 g) en acetonitrilo (25 ml)
se añadió dicarbonato de di-t-butilo
(6 g), piridina (1 ml) y bicarbonato de amonio (2 g). Tras agitar a
20ºC durante 24 h, la mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se
extrajo dos veces con acetato de etilo (100 + 50 ml). Los extractos
orgánicos se combinaron, se secó y se evaporó para dar una espuma
incolora (6,1 g), que se demostró que era muy impura. Una tercera
extracción de la capa acuosa con acetato de etilo (100 ml) dio el
compuesto del título en forma de una espuma blanca, (1,5 g). RMN
[(CD_{3})_{2}SO] rotámero principal: 1,34, (s, 9H), 1,8
(m, 1H), 2,0 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,37(m, 1H), 4,08 (m,
1H), 4,21 (m, 1H), 4,95 (d, 3,2Hz, 1H), 6,88 (bs, 1H), 7,33 (bs,
1H); rotámero secundario: 1,39 (s, 9H), 1,8 (m, 1H), 2,0 (m, 1H),
3,23 (m, 1H), 3,37(m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,95
(d, 3,2Hz, 1H), 6,81 (bs, 1H), 7,3 (bs, 1H).
Intermedio
15
Al ácido
N-Boc-(2S,3S)-3-hidroxipirrolidina-2-carboxílico
(1,36 g) en DMF (6 ml) se añadió bicarbonato de amonio (0,5 g) y
diciclohexil carbodiimida (1,3 g). Tras agitar a 20ºC durante 20 h
la reacción se concentró mediante evaporación bajo presión
reducida, y el residuo se trituró con acetato de etilo. El material
soluble se purificó mediante cromatografía en sílice eluyendo con
(ácido acético al 5% en dietil éter) 50-100% en
hexano para dar el material del título en forma de una goma
incolora, (0,5 g). RMN (CD_{3}OD) rotámero principal:1,43, (s,
9H), 1,88 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 4,03(s, 1H),
4,31 (bs, 1H); rotámero secundario:1,47, (s, 9H), 1,7 (m, 1H), 2,0
(m, 1H), 3,55 (m, 2H), 4,09(s, 1H), 4,34 (d, J = 4 Hz,
1H).
Intermedio
16
A
N-Boc-(2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil
pirrolidina (0,199 g, 0,92 mmol) en DMF (2 ml) se añadió imidazol
(0,125 g) y cloruro de t-butildimetil sililo (0,14
g). Tras 1,5 h, la reacción se concentró mediante evaporación bajo
presión reducida, y el residuo se disolvió en dietil éter, se lavó
con agua y salmuera, se secó y se evaporó. La purificación mediante
cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en
hexano 0-30% produjo el material del título, (0,15
g, 49%). RMN (CDCl_{3}) 0,02 (s, 3H), 0,03 (s, 3H), 0,9 (s, 9H),
1,45 (s, 9H), 1,9 (bm, 1H), 2,2 (bm, 1H), 3,3-4,0
(bm, 5H), 4,5 (m, 1H).
Intermedio
17
A N-Boc-(2S,
4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil
pirrolidina (0,105 g en THF (5 ml) se enfrió a 0ºC bajo argón se
añadió carbonil diimidazol (121 mg). Tras 3 h se añadió amoniaco
acuoso (20 M, 0,25 ml) y la reacción se agitó durante 17 h. La
mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el
residuo se purificó mediante cromatografía en sílice eluyendo con
acetato de etilo en hexano 80-100% para dar el
producto del título en forma de una goma incolora (45 mg, 31%); RMN
(CDCl_{3}) 1,47 (s, 9H), 2,05 (m, 3H), 3,4-3,6 (m,
2H), 4,15-4,3 (m, 3H), 4,45 (m, 1H), 4,75 (bs,
2H).
Intermedio
18
El clorhidrato de
isoxazolidin-4-ol (0,1 g) en
diclorometano (2 ml) se trató con trietilamina (0,14 ml) y
dicarbonato de di-t-butilo (0,22 g).
La reacción se agitó a 20ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se
lavó con agua, ácido cítrico acuoso al 5% y salmuera, se secó y se
evaporó para dar una goma incolora. La purificación mediante
cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en
hexano 0-100% produjo el material del título, (0,15
g, 49%). RMN (CDCl_{3}) 1,5 (s, 9H), 3,68 (dd, J = 2Hz, 12 Hz,
1H), 3,73 (dd, J = 5Hz, 12 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 3Hz, 2H), 4,76 (m,
1H).
Intermedio
19
(a) (3R, 3aS, 6R,
6aR)-6-hidroxi-hexahidro-furo[3,2-b]furan
3-O-metanosulfonato. El
(3R,3aR,6R,6aR)-Hexahidro-furo[3,2-b]furan-3,6-diol
(3,21 g, 22 mmol) se disolvió en diclorometano seco (100 ml), se
enfrió en un baño de hielo/ sal y se trató de forma secuencial con
trietilamina (3,35 ml, 24 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (1,55
ml, 20 mmol). La mezcla se agitó durante 20 h mientras se dejaba
calentar hasta temperatura ambiente. La solución se lavó con agua, a
continuación salmuera, se secó y se evaporó para dar un aceite
marrón (2,9 g). Este residuo se purificó mediante cromatografía
súbita, eluyendo con metanol en diclorometano 0-8%,
para dar el compuesto del título en forma de una goma color crema
(1,35 g, 35%).
(b)
(3R,3aR,6S,6aR)-6-azido-hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ol.
El
(3R,3aS,6R,6aR)-6-hidroxihexahidro-furo[3,2-b]furan
3-O-metanosulfonato (0,768 g, 4 mmol) se disolvió en
dimetilformamida seca (8 ml), a continuación se añadió azida de
sodio (0,325 g, 5 mmol). La mezcla se calentó hasta 55ºC durante 20
h, 75ºC durante 2 h, 110ºC durante 24 h y 120ºC durante 48 h. Se
añadió agua a continuación y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron
para dar un residuo naranja pálido (0,5 g). Este residuo se
purificó mediante cromatografía súbita, eluyendo con acetato de
etilo en éter de petróleo 30-70%, para dar el
compuesto del título en forma de un sólido incoloro (0,346 g,
51%); RMN (CDCl_{3}) 2,55 (1H, d), 3,60 (1H, dd), 3,87 (1H, dd),
3,97 (1H, dd), 4,08 (2H, m), 4,32 (1H, m), 4,47 (1H, d), y 4,63
(1H, m).
Intermedio
20
(a) éster
di-tert-butílico del ácido 3a,
7a-dihidroxi-octahidro-4,8-dioxa-2,6-diaza-s-indaceno-2,6-dicarboxílicoo.
Se añadió dimetil sulfóxido (279 \mul, 3,94 mmol) gota a gota a
una solución agitada de cloruro de oxalilo (258 \mul, 2,95 mmol)
en THF (10 ml) a -78ºC. Tras 10 min se añadió el éster
tert-butílico del ácido
(3S,4S)-3,4-dihidroxi-pirrolidina-1-carboxílico
(0,5 g, 2,46 mmol) [Nagel, Angew. Chem., 96, 425 (1984)] en
THF (5 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 95 min, tras lo cual
se añadió trietilamina (1,7 ml, 12,3 mmol). Se continuó la agitación
durante 20 min más, tras lo cual la mezcla se dejó calentar hasta
temperatura ambiente. Se añadió ácido cítrico (solución al 5%) (20
ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos
orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se
concentraron a vacío, a continuación se purificaron mediante
cromatografía súbita en columna de gel de sílice, eluyendo con
acetato de etilo en éter de petróleo 50-70% para dar
el éster di tert-butílico del ácido 3a,
7a-dihidroxi-octahidro-4,8-dioxa-2,6-diaza-s-indacene-2,6-dicarboxílico
(195 mg, 20%); m/z (ES+) 425 (100%, [MNa]^{+}).
(b) éster tert-butílico del
ácido
(S)-3-hidroxi-4-metoxi
imino-pirrolidina-1-carboxílico.
Al éster di-tert-butílico del ácido
3a,
7a-dihidroxi-octahidro-4,8-dioxa-2,6-diaza-s-indaceno-2,6-dicarboxílico
(188 mg, 0,47 mmol) en DCM (10 ml) se añadió clorhidrato de
metoxilamina (94 mg, 1,12 mmol), seguido por trietilamina (157
\mul, 1,12 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 44
horas, la mezcla se concentró a vacío, a continuación se purificó
mediante cromatografía súbita en columna de gel de sílice, eluyendo
con acetato de etilo en éter de petróleo al 20-30%
para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(156 mg, 73%); \delta_{H} (400 MHz; CDC_{3}) 1,47 (9H, s),
2,87 (1H, d), 3,43-3,50 (1H, m),
3,72-3,83 (1H, br m), 3,92 (3H, s), 4,12 (2H, AB
q), 4,70-4,75 (1H, m); m/z (ES+) 253 (87%,
[MNa]^{+}), 157 (100%).
Intermedio
21
Al ácido
1-hidroxiciclopropanocarboxilico (0,20 g, 1,96 mmol)
en DMF seco (15 ml) se añadió
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(0,27 g, 2,15 mmol). Se añadió amoniaco (0,037 g, 2,15 mmol),
seguido por clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(0,38 g, 2,15 mmol) Tras 30 min, la mezcla se agitó bajo argón
durante 68 h, se añadió agua (1 ml), y la mezcla se concentró a
vacío. El residuo se capturó en solución de hidrógeno carbonato de
sodio (1 ml), se filtró a través de un gel de hidromatriz y se lavó
con acetato de etilo. El filtrado se concentró a vacío, a
continuación se purificó mediante cromatografía súbita en columna
en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo, para dar el
compuesto del título en forma de un sólido incoloro (0,048
g, 24%); \delta H (400 MHz; CD_{3}OD) 0,94-0,98
(2H, m), 1,18-1,21 (2H, m).
Intermedio
22
(a) dimetilamida de ácido
1-hidroxiciclopropanocarboxilico. Al ácido
1-hidroxiciclopropanocarboxilico (1,20 g, 11,8 mmol)
en DMF seco (15 ml) se añadió
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(1,76 g, 12,9 mmol). Se añadió dimetilamina en THF (2,0 M; 6,5 ml,
12,9 mmol), seguido por clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(2,48 g, 12,9 mmol) Tras 30 min, la mezcla se agitó bajo argón
durante 22 h, se añadió agua (2 ml), y la mezcla se concentró a
vacío. El residuo se capturó en solución de hidrógeno carbonato de
sodio y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se
combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se
concentraron a vacío, a continuación se purificó mediante
cromatografía súbita en columna en gel de sílice, eluyendo con
acetato de etilo en éter de petróleo 90-100% para
dar la dimetilamida del ácido
1-hidroxiciclopropanocarboxilico en forma de un
sólido incoloro (1,15 g, 76%); \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3})
0,91-0,94 (2H, m), 1,03-1,06 (2H,
m), 3,11 (6H, br s), 4,53 (1H, br s); m/z (ES+) 130 (100%,
[MH]^{+}).
(b) clorhidrato de
1-(dimetilaminometil)ciclopropanol. Una solución de
dimetilamida del ácido
1-hidroxiciclopropanocarboxilico (435 mg, 3,4 mmol)
en dietil éter (15 ml) se enfrió en un baño de hielo. Se añadió
hidruro de aluminio y litio (1,0 M en dietil éter; 8,4 ml, 8,4
mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. Tras 3 h, se añadió
solución de hidróxido de sodio (40%; 2 ml) a la mezcla enfriada en
hielo. El precipitado formado se eliminó por filtración y se lavó
con acetato de etilo. El filtrado se secó (MgSO_{4}), se filtró,
se acidificó con cloruro de hidrógeno metanólico a continuación se
concentró a vacío para dar el compuesto del título en forma
de un sólido incoloro (466 mg, 91%); \delta_{H} (400 MHz;
CD_{3}OD) 0,73-0,76 (2H, m),
0,90-0,93 (2H, m), 2,96 (6H, s), 3,26 (2H, s); m/z
(ES+) 116 (100%, [MH]^{+}).
Intermedios 23 y
24
Los Intermedios 23 y 24 se prepararon mediante el
procedimiento general A. El crudo de la reacción se suspendió en
solución diluida de hidrógeno carbonato de sodio y se extrajo con
acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico
(2 M) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos
combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron
a vacío.
*el alcohol de partida es el t-butil éster. |
Referencia A: Jurayj y Cushman,
Tetrahedron, 48, 8601 (1992).
Intermedio
25
El clorhidrato de
(3R,4S)-4-Amino-3-hidroxitetrahidrofurano
(Scott et al, J. Org. Chem., 62, 4197 (1997);
0,75 g, 5,37 mmol) en diclorometano (10 ml) se trató con
trietilamina (0,8 ml) y dicarbonato de t-butilo (1,3
g). La reacción se agitó a 20ºC durante 18 h. La mezcla de reacción
se diluyó con éter (20 ml), se lavó con agua, ácido cítrico acuoso
al 5% y salmuera, se secó y se evaporó parcialmente bajo presión
reducida, para dar un sólido blanco. Este se recogió, se lavó con
hexano y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del
título, (0,64 g, 58%). RMN (CDCl_{3}) 1,45 (9H, s), 3,0 (1H, bs),
3,6 (1H, dd), 3,7 (1H, dd), 3,95 (1H, m), 4,1 (2H, m), 4,28 (1H, m),
4,7 (1H, bm).
Ejemplo de referencia
1
(a)
14-[N-(2-metilsulfoniloethoxicarbonilo)]carbamato
de
(3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina.
El cloroformiato de 2-(metilsulfonil)etilo (Wolters y col.,
Synthesis 563, 1996; (0,41 g, 2,2 mmol) se disolvió en
diclorometano seco (10 ml) a continuación se añadió cianato de plata
(0,495 g, 3,3 mmol). Tras agitar durante unos pocos minutos se
añadió
(3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina
(0,668 g, 2 mmol), y la agitación continuó durante 2,5 h. La mezcla
a continuación se filtró a través de un kieselguhr, y se evaporó.
El residuo se purificó mediante cromatografía súbita, eluyendo con
acetato de etilo en éter de petróleo 0-50%, para
dar el
14-[N-(2-metilsulfoniletoxicarbonil)]carbamato de
(3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina
(0,78 g, 74%); LC/MS (APCI-) 526 (100%,
[M-H]^{-}).
(b)
14-[N-(2-metilsulfoniloethoxicarbonilo)]carbamato
de mutilina. El
14-[N-(2-metilsulfoniletoxicarbonil)]car-
bamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina (0,468 g, 0,89 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (12 ml) y se enfrió a 5-10ºC. A continuación se añadió Reactivo de Lukas (3 ml), y la mezcla se agitó durante 4,5 h con enfriamiento y durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (x2), hidrógeno carbonato de sodio saturado, y salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía súbita, eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo 40-80%, para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (0,362 g, 79%); LC/MS (APCI -) 512 (100%, [M-H]^{-}).
bamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina (0,468 g, 0,89 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (12 ml) y se enfrió a 5-10ºC. A continuación se añadió Reactivo de Lukas (3 ml), y la mezcla se agitó durante 4,5 h con enfriamiento y durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (x2), hidrógeno carbonato de sodio saturado, y salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía súbita, eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo 40-80%, para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (0,362 g, 79%); LC/MS (APCI -) 512 (100%, [M-H]^{-}).
El
(3R)-3-Deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina
14-cloroformiato (WO 97/25309; 0,16 g, 0,4 mmol) se
disolvió en diclorometano seco (2,5 ml) y se añadió a cianato de
plata (0,09 g, 0,6 mmol). A esta suspensión agitada se añadió
piridina (0,008 g, 0,1 mmol) en diclorometano seco (0,1 ml). Tras
1,5 min, se añadió el alcohol apropiado (ca. 1 equiv. para
mono-alcoholes ó 2-7,5 equiv. para
dioles) en diclorometano seco o DMF. La mezcla se agitó durante 3,5
h, a continuación se filtró a través de un kieselguhr y se evaporó.
El residuo se disolvió en 1,4-dioxano (4 ml), se
añadió ácido clorhídrico concentrado (2 ml), y la mezcla se agitó
durante 6 h. Tras evaporación, el residuo se suspendió en solución
diluida de hidrógeno carbonato de sodio y se extrajo con acetato de
etilo (x2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con
acetato de etilo en éter de petróleo al 20-100%, a
continuación con metanol en acetato de etilo al
3-4%, para dar el producto requerido.
\newpage
Ejemplos de referencias
2-6
Los ejemplos de referencia 2-6 se
prepararon mediante el procedimiento general A.
Ejemplos de referencia
7-68
Los ejemplos de referencia 7-68
se prepararon mediante el procedimiento general A. Para los
productos básicos, se omite la elaboración en medio acuoso, y el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de
sílice, eluyendo con amoniaco metanólico 2M en diclorometano al
0-15%. El material de partida de alcohol estaba
comercialmente disponible a no ser que se indique otra cosa.
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ \cr}
\vskip1.000000\baselineskip
1. Japan Kokai, JP50149622 (1975).
2. Gormley et al, J. Org.
Chem., 45, 1450 (1980).
3. Najer et al, Bull. Soc. Chim.
Fr., 1142 (1954).
4. Starrett et al, J. Med.
Chem., 37, 1857 (1994).
5. Bentley et al, J. Chem. Soc.
Chem. Commun., 231 (1995).
6. Nordmark-Werke GmbH, DE2538424
(1975).
7. Seneci et al, J. Chem. Soc.
Perkin Trans. I, 2345 (1994).
8. Van Dobeneck et al, Chem.
Ber., 105, 3611 (1972).
9. Lee et al, Bioorg. Med. Chem.
Lett., 10, 1063 (2000).
10. Kucznierz et al, J. Med.
Chem., 41, 4983 (1998).
11. Cesare et al, J. Med.
Chem., 35, 4205 (1992).
12. Okada et al, Chem. Pharm.
Bull., 41, 132 (1993).
13. Heffner et al, J. Amer.
Chem. Soc., 114, 10181 (1992).
14. WO 00/09491, PCT/US/18377 (2000).
Datos de RMN para el Ejemplo de referencia
16: \delta_{H} (CDCl_{3}) 0,77 (3H, d), 0,88 (3H, d),
1,0-1,8 (15H, m), 2,05-2,35 (5H, m),
3,35 (1H, dd), 4,2-4,4 (4H, m), 4,68 (2H, br s),
5,22 (1H, dd), 5,37 (1H, dd), 5,75 (1H, d), 6,52 (1H, dd), y 7,08
(1H, s).
Datos de RMN para el Ejemplo de referencia
26: \delta_{H} (400 MHz; CD_{3}OD) 0,76 (3H, d), 0,93
(3H, d), 1,1-1,2 (1H, br m), 1,16 (3H, s),
1,3-1,7 (6H, m), 1,45 (3H, s), 1,8 (1H, m),
2,1-2,4 (6H, m), 2,6(1H, m),3,4(2H, m)
3,5 (1H, d), 5,15-5,2 (2H, m), 5,3(1H, t)
5,71 (1H, d), 6,34 (1H, dd).
Datos de RMN para el Ejemplo de referencia
43: \delta_{H} (400 MHz; CD_{3}OD) 0,74 (3H, d), 0,93
(3H, d), 1,10-1,18 (1H, br m), 1,16 (3H, s),
1,33-1,50 (3H, m), 1,45 (3H, s),
1,53-1,72 (3H, m), 1,78-1,86 (1H,
m), 2,10-2,38 (5H, m), 3,50 (1H, d),
4,15-4,20 (2H, m), 4,39-4,46 (2H,
m), 5,16 (1H, d), 5,19 (1H, s), 5,29-5,34 (1H, m),
5,71 (1H, d), 6,34 (1H, dd).
Datos de RMN para el Ejemplo de referencia
44: \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 0,77 (3H, d), 0,88
(3H, d), 1,1 (1H, m), 1,18 (3H, s), 1,45 (3H, s)
1,3-2,4 (15H, m), 3,0-3,25 (4H, m),
3,35 (1H, d) 5,2 (1H, bd), 5,3 (1H, m)5,38 (1H, bd), 5,74
(1H, d) y 6,52 (1H, dd). (no se aprecian las resonancias NH, n)
Datos de RMN para el Ejemplo de referencia
45: \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 0,77 (3H, d), 0,88
(3H, d), 1,1 (1H, m), 1,18 (3H, s), 1,45 (3H, s)
1,3-2,4 (15H, m), 2,9-3,1 (4H, m),
3,35 (1H, d) 5,2 (1H, d), 5,3 (1H, m)5,37 (1H, d), 5,74 (1H,
d), 6,52 (1H, dd) 7,4 (1H, b).
Datos de RMN para el Ejemplo de referencia
63: \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 0,76 (3H, d), 0,88
(3H, d), 1,1 (1H, m), 1,18 (3H, s), 1,45 (3H, s)
1,3-2,4 (16H, m), 2,3 (6H, s) 3,35 (1H, d) 3,9 (1H,
m), 4,05 (1H, m), 4,25 (1H, m), 5,22 (1H, d), 5,36 (1H, 4)), 5,74
(1H, d), 6,52 (1H, dd) 7,1 (1H, b).
(a) 14-cloroformiato de
11-Trifluoroacetilmutilina. A
11-trifluoroacetilmutilina (WO 97/25309) (4,16 g, 10
mmol) en THF seco (30 ml) a 0ºC bajo argón se añadió piridina (0,808
ml, 10 mmol) y trifosgeno (1,09 g, 3,67 mmol, en porciones). Tras
agitar durante 10 min a 0ºC, se añadió hexano (50 ml) y la mezcla se
lavó con agua y salmuera, y se secó. Tras evaporación se obtuvo el
cloroformiato en forma de un sólido blanco (4,3 g, 90%).
(b) 14-[N-(alcoxicarbonilo)]carbamatos de
mutilina. El 14-cloroformiato de
11-trifluoroacetilmutilina (0,191 g, 0,4 mmol) se
disolvió en diclorometano seco (2,5 ml) y se añadió a cianato de
plata (0,09 g, 0,6 mmol). A esta suspensión agitada se añadió
piridina (0,008 g, 0,1 mmol) en diclorometano seco (0,1 ml). Tras
1,5 min se añadió el alcohol apropiado (0,4-2 mmol)
en diclorometano seco o DMF. La mezcla se agitó durante 3,5 h, a
continuación se trató con agua (0,1 ml), y se añadió acetato de
etilo (10 ml). Esta mezcla se filtró continuación a través de un
gel de hidromatrix y kieselguhr. Tras evaporación, el residuo se
disolvió en etanol (8 ml) y se añadió hidrógeno carbonato de sodio
acuoso saturado (8 ml). La mezcla se agitó durante 6 h, a
continuación se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de
etilo. El sólido filtrado se lixivió en la fase acuosa y se extrajo
con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron
con salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con
acetato de etilo en éter de petróleo al 20-100%, a
continuación metanol en diclorometano al 0-10%,
para dar el producto requerido.
Ejemplos de referencia
69-90
Los ejemplos de referencia 69-90
se prepararon mediante el procedimiento general B. En el caso del
Ejemplo de referencia 77 el material crudo (después de haber sido
filtrado a través de un gel de hidromatrix y kieselguhr y evaporado
seguidamente) se trató con ácido trifluoroacético (1 ml) durante 1 h
y a continuación se concentró a vacío. Tras evaporación, el residuo
se capturó en etanol (10 ml) e hidrógeno carbonato de sodio saturado
(10 ml). La mezcla se agitó durante 2,5 h, a continuación se
continuó mediante el procedimiento general.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Datos de RMN para el Ejemplo de referencia
83: \delta_{H} (400 MHz; CD_{3}OD)
0,74-0,82 (5H, m), 0,90-0,98 (5H,
m), 1,10-1,18 (1H, br m), 1,16 (3H, s),
1,28-1,47 (3H, m), 1,44 (3H, s),
1,55-1,72 (3H, m), 1,78-1,84 (1H,
m), 2,10-2,35 (5H, m), 2,33 (6H, s),
2,68-78 (2H, m), 3,48 (1H, d),
5,14-5,21 (2H, m), 5,70 (1H, d), 6,35 (1H, dd).
15. Kamiya et al, EP 264091
(1988).
16. Miyahara et al, Chem. Pharm.
Bull., 33, 497 (1985)
17. Kopelevich et al, Chem. Nat.
Compd. (Engl.Transl.),18, 215 (1982).
18. Mahfouz et al, Eur. J. Med.
Chem. Chim. Ther., 34, 551 (1999).
19. Jones et al,
Synth.Commun., 16, 1607 (1986).
20. Dittmer y Christy, J. Org.
Chem., 26, 1324 (1961).
Al ácido Intermedio 23 o Intermedio 24 (0,20
mmol) disuelto en DMF seco (1 ml) se añadió
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(0,030 g, 0,22 mmol) en DMF (1 ml), seguido por la amina (0,22 mmol;
en el caso del Ejemplo de referencia 97, 0,44 mmol), [y
dietilaminometil-poliestireno (0,40 mmol) en el caso
de clorhidratos de amina] y, tras 30 min, clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(0,042 g, 0,22 mmol). La mezcla se agitó bajo argón durante 24 h, y
se añadieron agua (1 ml) y solución saturada de hidrógeno carbonato
de sodio (1 ml), y la mezcla se filtró a través de un gel de
hidromatrix y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró
a vacío y a continuación se purificó mediante cromatografía súbita
en columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en éter
de petróleo al 20-100% y a continuación metanol en
diclorometano al 0-20%, para dar los compuestos de
los títulos.
Ejemplos de referencia
91-99
Los ejemplos de referencia 91-99
se prepararon mediante el procedimiento general C.
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las aminas estuvieron comercialmente
disponibles, excepto en el caso del Ejemplo de referencia 95 que se
usó como sal de clorhidrato.
(a) 14-cloroformiato de
(2S)-2-Dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacetil-mutilina.
El compuesto del título se preparó como en el procedimiento del
Ejemplo de referencia 12 de la patente PCT/EP96/05874 a partir de
(2S)-2-dicloroacetoxi-11-O-trifluroacetil-mutilina.
(b)
(2S)-hidroxi-14-[N-(alcoxicarbonilo)]carbamatos
de mutilina. El 14-cloroformiato de
(2S)-2-dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacetil-mutilina
(0,242 g, 0,40 mmol) se disolvió en diclorometano seco (2,5 ml) y
se añadió a cianato de plata (0,09 g, 0,60 mmol). A esta suspensión
agitada se añadió piridina (0,008 g, 0,10 mmol) en diclorometano
seco (0,1 ml). Tras 1,5 min, se añadió el alcohol apropiado en
diclorometano o DMF seco. La mezcla se agitó durante 3,5 h, a
continuación se trató con agua (0,1 ml), y se añadió acetato de
etilo (10 ml). Esta mezcla a continuación se filtró a través de un
gel de hidromatrix y kieselguhr. Tras evaporación, el residuo se
disolvió en etanol (8 ml) y se añadió hidrógeno carbonato de sodio
acuoso saturado (8 ml). La mezcla se agitó durante 6 h, a
continuación se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de
etilo. El sólido filtrado se lixivió en la fase acuosa y se extrajo
con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron
con salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó
mediante cromatografía súbita en columna en gel de sílice, eluyendo
con acetato de etilo en éter de petróleo al 20-100%
a continuación metanol en diclorometano 0-10%, o
mediante HPLC en fase reversa eluyendo con acetonitrilo en agua (con
TFA 0,1%) para dar los compuestos de los títulos.
Ejemplos de referencia 100 y
101
Los Ejemplos de referencia 100 y 101 se
prepararon mediante el procedimiento general D.
Al material de partida (0,05 mmol) en THF (2 ml)
bajo argón se añadió paladio sobre carbono al 10% (20 mg) y la
mezcla se trató con hidrógeno gaseoso a 1 atm (10^{5} N/m^{2})
con agitación durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través
de un kieselguhr, y la almohadilla de filtración se lavó bien con
THF. Los filtrados combinados se evaporaron a sequedad, en general
no se requirió purificación.
Ejemplos de referencia
102-105
Los Ejemplos de referencia
102-105 se prepararon mediante el procedimiento
general E.
Ejemplo de referencia
106
Al compuesto del Ejemplo de referencia 45 (0,049
g, 0,1 mmol) disuelto en diclorometano seco (2 ml) bajo argón se
añadió piridina (0,012 ml) y una solución de cloruro de
metanosulfonilo (0,0135 g, 0,12 mmol) en diclorometano seco (1 ml).
La reacción se agitó a 20ºC durante 20 h, a continuación se
añadieron acetato de etilo (10 ml) y ácido clorhídrico 1M (1 ml).
Se separaron las fases, y la capa acuosa se extrajo con más acetato
de etilo (10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron
mediante paso a través de una columna de gel de hidromatrix, se
evaporó a sequedad y se purificó mediante cromatografía en una
Biotage Quad 3, eluyendo con metanol en diclorometano al
0-13%. Se combinaron las fracciones que contenían el
producto, y se evaporaron a sequedad para dar el producto del
título, en forma de una espuma blanca (0,037 g, 66%).
Los derivados relacionados se prepararon mediante
el mismo procedimiento, usando la amina de los Ejemplos de
referencia 45 ó 57, y usando cloruro de metanosulfonilo/piridina,
cloruro de sulfamoílo /trietilamina o 2 equivalentes de
isotiocianato de trimetilsililo.
Ejemplo de referencia
111
Al compuesto del Ejemplo de referencia 44 (0,05
g, 0,105 mmol) disuelto en DMF seco (0,5 ml) bajo argón se añadió
Boc-glicina (0,019 g), HOAT (0,014 g) y EDAC (0,021
g). La reacción se agitó a 20ºC durante 20 h, y se concentró
mediante evaporación bajo presión reducida. El residuo se capturó en
acetato de etilo y agua (10 ml, 1 ml), la fase orgánica se lavó con
hidrógeno carbonato de sodio saturado acuoso, y las fase acuosas se
reextrajeron con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas
se secaron y evaporaron hasta un volumen menor bajo presión
reducida. El residuo se trató con ácido trifluoroacético (4 ml) a
20ºC durante 15 min, a continuación se evaporó a sequedad bajo
presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice eluyendo con amoniaco metanólico 2M en diclorometano
0-10% para dar el producto del título en forma de
una espuma blanca (0,041 g, 77%).
El resto de los productos se fabrican a partir de
los productos de los Ejemplos de referencia 44, 4 y 57 usando el
mismo procedimiento, pero sustituyendo el ácido carboxílico
adecuado por Boc-glicina y omitiendo el tratamiento
con TFA.
Ejemplo de referencia
116
El compuesto del Ejemplo de referencia 37 (0,1 g,
0,185 mmol) se trató con HCl concentrado (20 ml) durante 4 h. La
reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se
purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con
amoniaco metanólico 2M en diclorometano 2-6% para
dar material de partida recuperado, (0,04 g) y el producto del
título en forma de espuma amarillo pálido (0,022 g, 35% basado en
el material de partida recuperado), LC/MS (APCI+) 558
[MH]^{+} 100%.
\newpage
Ejemplo de referencia
117
Al compuesto del Ejemplo de referencia 89 (0,052
g, 0,11 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0ºC se añadió ácido
meta-cloroperbenzoico (MCPBA, 0,035 g) y la mezcla
se agitó a 0ºC durante 30 min y 30 min más a 20ºC. Se añadió más
0,005 g de MCPBA, y se agitó la reacción a 20ºC durante 2 h. La
mezcla de reacción se lavó con hidrógeno carbonato de sodio acuoso
saturado (2 ml), se secó y se purificó mediante cromatografía en
gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en diclorometano al
10-50%, para dar el material del título en forma de
una espuma incolora (0,032 g, 58%), LC/MS (APCI+) 517
[M.NH_{4}]^{+} 100%.
Ejemplo de referencia
118
14-cloroformiato de
11-trifluoroacetil mutilina (0,275 g, 0,57 mmol) se
disolvió en diclorometano seco (5 ml) y se añadió a cianato de plata
(0,13 g). A esta suspensión agitada se añadió piridina (0,01 g).
Tras 1,5 min se añadió 1,4-anhidroeritritol (0,14
ml). La mezcla se agitó durante 3,5 h, a continuación se trató con
agua (0,1 ml), se añadió acetato de etilo (10 ml), y la mezcla se
filtró a través de un gel de hidromatrix y kieselguhr. Tras
evaporación, el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en éter de
petróleo 40-70%, para dar
11-trifluoroacetilmutilina-14-[N-(cis-4-hidroxitetrahidrofurano-3-
iloxicarbonilo)]carbamato, (0,18 g, 57%). Este material (0,069 g) en
THF seco (2 ml) se trató con carbonil diimidazol (0,13 g) a 20ºC
durante 1,5h, a continuación se añadió amoniaco acuoso (20 M, 0,1
ml). Tras agitar a 20ºC durante 2 h, el solvente se evaporó, y el
residuo se trituró con diclorometano/ metanol (9:1, 2 ml). El
material soluble se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo en hexano 30-100%
para dar el material del título (0,02 g, 30%), LC/MS (ES-) 492
[M-CONH2]^{-}100%, 535
[M-H]^{-} 30%.
Ejemplo de referencia
119
\vskip1.000000\baselineskip
(a)
5-Acetoximetil-2-bis(tert-butoxicarbonilo)amino-3-cianopirazina.
La
5-acetoximetil-2-amino-3-cianopirazina
(0,46 g, 2,4 mmol) se suspendió en diclorometano (18 ml), a
continuación se añadió trietilamina (0,81 ml, 5,8 mmol) seguida por
di-t-butilodicarbonato (1,2 g, 5,5
mmol) y DMAP (pocos mg). La mezcla se agitó durante 1 h, a
continuación se lavó con agua y salmuera, se secó y se evaporó para
dar el compuesto del título crudo en forma de un sólido aceitoso de
color marrón claro (1,05 g, q); RMN (CDCl_{3}) 1,47 (18H, s),
2,20 (3H, s), 5,32 (2h, s), y 8,73 (1H, s). Esta material se usó
sin más purificación.
(b)
2-Bis(tert-butoxicarbonil)amino-3-ciano-5-(hidroximetil)pirazina.
El producto crudo procedente de (a) se disolvió en dioxano (10 ml)
y agua (2 ml), a continuación se añadió solución de hidróxido de
sodio (2M, 1,3 ml, 2,6 mmol). La mezcla se agitó durante 5 h, se
diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución diluida de
cloruro de sodio y a continuación salmuera, se secó y se evaporó
para dar el producto crudo en forma de una goma de color marrón
(0,95 g). Este material se cromatografió, eluyendo con acetato de
etilo en éter de petróleo 0-35%, para dar el
producto requerido contaminado con una impureza de
(5-acetoximetil-2-tert-butoxicarboniloamino-3-cianopirazina)
(0,172 g).
(c)
14-[N-((2-amino-3-carbamoílopirazin-5-il)metiloxicarbonilo)]carbamato
de mutilina. El
2-bis(tert-butoxicarbonilo)amino-3-ciano-5-(hidroximetil)pirazina
impuro (0,16 g, \sim 0,22 mmol) se hizo reaccionar a continuación
como en el procedimiento general A. Durante el tratamiento con
ácido clorhídrico concentrado, el grupo ciano se hidrolizó a la
amida primaria, y los grupos tert-butoxicarbonilo se
eliminaron para dar el compuesto del título en forma de una espuma
amarillo pálido (0,026 g, 21%); LC/MS (ES+) 580 (MNa+), 100%.
Ejemplo de referencia
120
Al compuesto del Ejemplo de referencia 65 (0,13
g, 0,25 mmol) disuelto en dimetilformamida seca (2 ml) bajo argón se
añadió ácido fórmico (0,044 ml, 1,2 mmol), clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(0,114 g, 0,6 mmol) y
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(0,041 g, 0,3 mmol). La mezcla se agitó durante 6 h y a
continuación se diluyó con acetato de etilo e hidrógeno carbonato de
sodio acuoso (1 ml), se hizo pasar a través de un gel de
hidromatrix, y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante
cromatografía para dar el compuesto del título en forma de una
espuma blanca (0,104 g, 63%); LC/MS (ES-) 546
[M-H]^{-}, 100%.
Ejemplo de referencia
121
Al compuesto del Ejemplo de referencia 65 (0,104
g, 0,2 mmol) disuelto en diclorometano seco (2 ml) bajo argón se
añadió trietilamina (0,031 ml, 0,22 mmol) seguido por una solución
de cloruro de sulfamoilo (0,024 g, 0,21 mmol) en diclorometano seco
(1 ml). Se agitó durante 2 h y a continuación se añadieron más
porciones de reactivos. Tras 2 h más, la mezcla se cromatografió
para dar el compuesto del título en forma de una espuma color crema
(0,030 g, 25%); LC/MS (ES-) 597 [M-H^{-},
100%.
\newpage
Ejemplo de referencia
122
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El
14-[N-(((3R,3aR,6S,6aR)-6-azido-hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-il)oxicarbonilo)]carbamato
de mutilina (0,56 g, 1 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (14
ml) y a continuación se añadió trifenil fosfina (0,524 g, 2 mmol) y
agua (0,3 ml). La mezcla se agitó durante 43 h, a continuación se
evaporó y se cromatografió para dar el compuesto del título en
forma de una espuma blanca (0,294 g, 55%); LC/MS (ES-) 533
[M-H]^{-}, 100%.
Ejemplo de referencia
123
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto del Ejemplo de
referencia 44 (95 mg, 0,2 mmol) en diclorometano (1 ml) se añadió
bromoacetonitrilo (18 \mul, 0,25 mmol) seguido por trietilamina
(35 \mul, 0,25 mmol) y la solución se agitó a TA durante 3 h. La
solución se repartió entre hidrógeno carbonato de sodio saturado
acuoso y diclorometano, y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y
se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
en gel de sílice eluyendo con "amoniaco 2M en metanol" al 0,5%
en acetato de etilo. El producto se trituró con
éter-hexano para dar el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (78 mg, 76%); LC/MS (APCI+) 538
[MH]^{+}, 100%.
Ejemplo de referencia
124
El ejemplo de referencia 124 y el Ejemplo 1 se
prepararon mediante el procedimiento general A. Se omitió el proceso
en medio acuoso y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna en gel de sílice eluyendo con amoniaco metanólico 2M en
diclorometano al 0-15%.
# El alcohol de partida es un derivado de N-boc | |
Referencia 21: Hodgson et al, Tetrahedron Lett.; 39, 3357 (1998). |
Ejemplo de referencia
125
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(a)
N-o-Nitrofenilsulfenilo
trans-4-hidroxi-L-prolina.
A
trans-4-hidroxi-L-prolina
(6,0 g, 45,8 mmol) en dioxano (60 ml) e hidróxido de sodio 2M (23
ml) se añadiócloruro de o-nitrobenzenenosulfenilo
en porciones (9,5 g, 50 mmol) con adición simultanea de hidróxido
de sodio 2M (23 ml). La mezcla de reacción resultante de color
naranja se diluyó con agua (200 ml) y se lavó con dietil éter. La
solución acuosa se enfrió en hielo, se acidificó a pH 2,5 con HCl c
y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta una goma. Se
añadió dietil éter (100 ml) y la mezcla se sonicó para dar un sólido
naranja que se eliminó por filtración y se lavó con dietil éter
para dar el material del título, (9,4 g, 72%); RMN (CD_{3}OD) 2,3
(2H, m), 3,1 (1H, bs), 3,7 (1H, bs), 4,16 (1H, t), 4,5 (1H, bs),
7,32 (1H, dt), 7,7 (1H, dt),8,25 (1H, bs), 8,27(1H, d).
(b)
N-o-Nitrofenilsulfenilo
trans-4-hidroxi-L-prolinamida.
A N-o-nitrofenil sulfenilo
trans-4-hidroxi-L-prolina
(5,68 g, 20 mmol) en DMF se añadió
N-hidroxisuccinimida (2,5 g) y clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)
carbodiimida (3,9 g). Tras 75 min, se añadió hidrógeno carbonato de
amonio (2 g) y trietilamina (2,8 ml), y la mezcla se agitó durante
2,5 h. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se evaporó hasta un
volumen menor bajo presión reducida. Al residuo se añadió metanol
en diclorometano al 5% y el sólido insoluble se eliminó por
filtración. El filtrado se purificó mediante cromatografía en gel
de sílice eluyendo con (amoniaco metanólico 2M) en diclorometano al
0-12% para dar el compuesto del título, (5,1 g) que
contenía una traza de N-hidroxisuccinamida; RMN
(CD_{3}OD) 2,2 (2H, m), 3,2, (1H, bd), 3,8 (1H, bd), 4,15 (1H,
t), 4,5 (1H, bm), 7,3 (1H, dt), 7,7 (1H, dt),8,25 (1H, bd),
8,25
(1H, d).
(1H, d).
(c)
2-(S)-Ciano-4-(R)-hidroxi-1-o-nitrofenilsulfenilpirrolidina.
A N-o-nitrofenilosulfenil
trans-4-hidroxi-L-prolinamida
(0,566 g, 2 mmol) en THF (5 ml) a 0ºC bajo argón se añadió
trietilamina (1,7 ml) y anhídrido del ácido trifluoroacético (TFAA;
0,85 ml). Tras 45 min ase añadieron más porciones de trietilamina
(1,7 ml) y TFAA (0,85 ml). Tras 45 min más se añadió agua (20 ml),
la mezcla se extrajo con dietil éter y la solución orgánica se secó
y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en
sílice para dar el material del título como una goma amarillo
claro, (0,41 g, 77%); RMN (CDCl_{3}) 1,9 (1H, bs), 2,5 (2H, bm),
3,2 (1H, bm), 3,8 (1H, bs), 4,5 (1H, t), 4,65 (1H, bs), 7,35 (1H,
dt), 7,65 (1H, dt), 8,0 (1H, bm), 8,3 (1H, dd).
(d)
14-[N-(5-(S)-cianopirrolidin-3-(R)-iloxicarbonilo)]carbamato
de mutilina. Se sometió el
2-(S)-Ciano-4-(R)-hidroxi-1-o-nitrofenilsulfenil
pirrolidina (0,133 g,0,5 mmol) al procedimiento general B, para dar
14-[N-(2-(S)-ciano-1-o-nitrofenilosulfenilopirrolidin-4-(R)-
iloxicarbonilo)]carbamato de mutilina, (0,141 g). Esta material se
disolvió en diclorometano (5 ml) y se trató con HCl 1M en dietil
éter (1,5 ml)
Tras 10 min, el material precipitado se recogió y
se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con
(amoniaco metanólico 2M) en diclorometano al 0-10%
para dar el compuesto del título en forma de una espuma amarillo
pálido, (50 mg, 20%); LC/MS (ES-) 500 (M-H^{-}),
30%.
Se sometió el
trans-3-benciloxicarbonilaminociclopenanol
(Gregson et al, WO 9417090, 1994) al procedimiento general B
en una escala de 0,226 mmol, para dar
14-[N-(trans-3-benciloxicarbonilaminociclopentiloxicarbonil)]car-
bamato de mutilina en forma de una goma incolora (0,07 g, 49%); RMN (CDCl_{3}) 0,77 (3H, d), 0,87 (3H, d), 1,1-1,9 (19H, m), 2,0-2,4 (7H, m), 3,5 (1H, dd), 4,18 (1H, m), 4,7 (1H, bs). 5,1 (2H, bs), 5,2 (2H, m), 5,37 (1, d), 5,75 (1H, d), 6,52 (1H d), 6,1 (1h, bd), 7,3 (5H, bs). A este material en THF (7 ml) bajo argón se añadió paladio sobre carbono al 10% (50 mg) y la mezcla se trató con hidrógeno gas a 1 atm (10^{5} N/m^{2}) con agitación regular durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un kieselguhr, y la almohadilla de filtración se lavó bien con THF. Los filtrados combinados se evaporaron a sequedad y se purificaron mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con amoniaco metanólico 2M en diclorometano al 0-10% para dar el compuesto del título en forma de una espuma incolora, (0,037 g, 67%) LC/MS (ES-) 491 (M-H^{-}), 100%.
bamato de mutilina en forma de una goma incolora (0,07 g, 49%); RMN (CDCl_{3}) 0,77 (3H, d), 0,87 (3H, d), 1,1-1,9 (19H, m), 2,0-2,4 (7H, m), 3,5 (1H, dd), 4,18 (1H, m), 4,7 (1H, bs). 5,1 (2H, bs), 5,2 (2H, m), 5,37 (1, d), 5,75 (1H, d), 6,52 (1H d), 6,1 (1h, bd), 7,3 (5H, bs). A este material en THF (7 ml) bajo argón se añadió paladio sobre carbono al 10% (50 mg) y la mezcla se trató con hidrógeno gas a 1 atm (10^{5} N/m^{2}) con agitación regular durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un kieselguhr, y la almohadilla de filtración se lavó bien con THF. Los filtrados combinados se evaporaron a sequedad y se purificaron mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con amoniaco metanólico 2M en diclorometano al 0-10% para dar el compuesto del título en forma de una espuma incolora, (0,037 g, 67%) LC/MS (ES-) 491 (M-H^{-}), 100%.
Ejemplo de referencia
126
Al compuesto del Ejemplo de referencia 43 (0,075
g, 0,15 mmol) y bromoacetamida (0,025 g, 0,18 mmol) disueltos en
diclorometano seco (2 ml) bajo argón se añadió trietilamina (0,052
ml, 0,37 mmol). La reacción se agitó durante 2,5 h. La purificación
mediante cromatografía súbita, eluyendo con amoniaco 2M en metanol
en diclorometano al 0-7%, dio el producto requerido
contaminado con clorhidrato de trietilamina. Este material se
purificó además mediante el uso de un cartucho SCX. El lavado con
metanol y a continuación la elusión con amoniaco en metanol
0,4-0,8 M dio el compuesto del título en forma de
una espuma blanca (0,070 g, 91%); LC/MS (ES+) 520 (MH^{+}),
100%.
Ejemplo de referencia
127
Al compuesto del Ejemplo de referencia 43 (0,075
g, 0,15 mmol) y bromoacetonitrilo (0,022 g, 0,18 mmol) disueltos en
diclorometano seco (2 ml) bajo argón se añadió trietilamina (0,052
ml, 0,37 mmol). Tras agitar durante 3,5 h se añadieron porciones
adicionales de bromoacetonitrilo y trietilamina, y la mezcla se
agitó durante otra hora. La mezcla se purificó mediante
cromatografía súbita, eluyendo con amoniaco en metanol 2M en
diclorometano al 0-4%, para dar el compuesto del
título en forma de una espuma blanca (0,063 g, 83%); LC/MS (ES+) 524
(MNa^{+}), 100%.
Ejemplo de referencia
128
Al compuesto del Ejemplo de referencia 43 (0,499
g, 1 mmol) disuelto en diclorometano seco (20 ml) se añadió
diisopropiletilamina (0,191 ml, 1,1 mmol). La solución se enfrió en
un baño de hielo y a continuación se añadió gota a gota
N-tert-butoxicarbonilo-3-(4-cianofenilo)oxaziridina
(0,271 g, 1,1 mmol) en diclorometano seco (5 ml). La mezcla se
agitó durante 1,5 h frío y 0,5 h a TA. Se redujo el volumen de
solución y a continuación se purificó mediante cromatografía súbita.
La elución con acetato de etilo en éter de petróleo
20-50% dio el compuesto impuro protegido con
N-tert-butoxicarbonilo (0,446 g).
Este material se disolvió en ácido trifluoroacético (5 ml) y se
agitó durante 0,5 h. La evaporación dio una espuma blanca, que se
purificó mediante cromatografía súbita, eluyendo con amoniaco 2M en
metanol en diclorometano 0-6%, para dar el producto
impuro. Más cromatografía súbita, eluyendo con 4-6%
metanol en diclorometano, dio el compuesto del título puro en forma
de una espuma blanca (0,203 g, 43%); LC/MS (ES-) 476
[M-H]^{-}, 100%.
Los compuestos de la presente invención se
evaluaron respecto de su actividad antibacteriana en un ensayo MIC
frente a una variedad de organismos patógenos.
Se ha encontrado que los Ejemplos de referencia 1
a 128 y los Ejemplos 1 y 2 tienen un MICs < = 4 \mug/ml frente
a Staphilococcus aureus Oxford, Streptococcus
pneumoniae 1629, Moraxella catarrhalis1502, y
Haemophilius influenzae Q1.
Claims (7)
1. Un compuesto de formula (IA) o (IB):
en las
que
R^{1} es cicloalquilo
C_{(3-6)} sustituido por amino, carbamoil o
dialquil C_{(1-6)} amino alquilo
C_{(1-6)};
R^{2} es vinilo o etilo;
R^{3} es H, OH ó F, y R^{4} es H, o R^{3}
es H y R^{4} es F, y R^{5} y R^{6} forman conjuntamente un
grupo oxo; o
R^{3} y R^{4} son cada uno H, R^{5} es OH ó
H y R^{6} es H, o R^{5} es H y R^{6} es OH o H, o una sal del
mismo farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto como el que se reivindica en la
reivindicación 1, en el que R^{1} es cicloalquilo
C_{(3-6)} sustituido por dialquil
C_{(1-6)} amino alquilo
C_{(1-6)};
3. Un compuesto como el que se reivindica en la
reivindicación 1, o en la reivindicación 2, en el que R^{3} y
R^{4} son ambos H, y R^{5} y R^{6} forman conjuntamente un
grupo oxo.
4. Un procedimiento para preparar un compuesto de
formula (IA) o (IB) según se reivindica en la reivindicación 1, o
una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, dicho procedimiento
comprende:
(a) Hacer reaccionar un compuesto de cloroformato
de un compuesto de fórmula (IIA) o (IIB)
en las
que:
P es hidrógeno o un grupo protector de
hidroxilo
R^{2A}, R^{3A}, R^{4A}, R^{5A} y R^{6A}
son R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tal como se ha
definido para las fórmulas (IA) y (IB) o un grupo que se puede
convertir en R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}
respectivamente;
con cianato de plata, en un solvente aprótico
adecuado, por ejemplo diclorometano, seguido por tratamiento con un
compuesto de alcohol de formula (III):
(III)R^{1A}OH
en la que R^{1A} es R^{1} tal
como se ha definido para las fórmulas (IA) y (IB) o un grupo que se
puede convertir en R^{1}; en presencia de piridina, en una
reacción formadora de carbamato, y después de esto, y si se
necesita; convertir P en hidrógeno, y, y si se necesita, convertir
un grupo R^{2A}, R^{3A}, R^{4A}, R^{5A} y R^{6A} en un
grupo R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6};
o
(b) Un compuesto de cloroformiato de
epi-mutilina de fórmula (IIC)
en la que R^{2A} es tal como se
ha definido
anteriormente;
con cianato de plata y a continuación un
compuesto de fórmula (III), tal como se ha definido anteriormente,
bajo condiciones de formación de carbamato, tal como se ha definido
anteriormente;
y a continuación tratar el producto con un
ácido;
y cuando se requiera o se desee convertir un
grupo R^{1A} en un grupo R^{1}, y un grupo R^{2A} en un grupo
R^{2}; o
(c) Un procedimiento correspondiente a (a) o (b)
en el que el componente de cloroformiato comprende R^{1A} y el
componente de alcohol comprende el núcleo de multilina.
5. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto de fórmula (I) como se ha
definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.
7. El uso de un compuesto de fórmula (I) como se
ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un
medicamento para su uso en el tratamiento de infecciones
microbianas.
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