ES2328109T3 - Derivados de carbamato de 2-hihrosimutilina para uso antibacteriano. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): ** ver fórmula** en la que: R1 es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido seleccionado de: i) un solo anillo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno y que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno o azufre; ii) un anillo de 5 ó 6 miembros que comprende 3 átomos de nitrógeno; o iii) un anillo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno condensado con un anillo de benceno o un segundo anillo heteroarílico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno, en el que los sustituyentes opcionales para R1 comprenden uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por amino, mono- o dialquil C1-6-amino, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, nitro y piperidin-4-ilo, y R2 es vinilo o etilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de carbamato de
2-hidroximutilina para uso antibacteriano.
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La presente invención se refiere a compuestos
novedosos, a procedimientos para su preparación, a composiciones
farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia médica,
particularmente terapia antibacteriana.
La pleuromutilina, el compuesto de fórmula (A),
es un antibiótico de origen natural que tiene actividad
antimicoplasmática y una modesta actividad antibacteriana. La
mutilina y otros compuestos con un OH libre en C-14
son inactivos. Se ha investigado el impacto de la modificación
adicional en C-14 sobre la actividad de la
pleuromutilina (H. Egger y H. Reinshagen, J. Antibiotics,
1976, 29, 923). Se ha encontrado que reemplazar el grupo hidroxilo
del resto éster glicólico en la posición 14 por otro grupo unido a
O, S o N mejora la actividad antimicrobiana. Por tanto, introducir
un grupo dietilaminoetiltio da el compuesto de fórmula (B), también
conocido como tiamulina, que se usa como
antibiótico veterinario (G. Hogenauer en "Antibiotics", Vol. V, parte 1, ed. F.E. Hahn, Ed. Springer, 1979, pág. 344).
antibiótico veterinario (G. Hogenauer en "Antibiotics", Vol. V, parte 1, ed. F.E. Hahn, Ed. Springer, 1979, pág. 344).
En esta solicitud, se usa el sistema de
numeración no convencional que se usa generalmente en la
bibliografía (G. Hogenauer, loc. cit.).
El documento WO 97/25309 (SmithKline Beecham)
describe la modificación adicional del grupo aciloxi, dando a
conocer entre otros derivados de 14-O-acilcarbamoílo
(R^{a}CONR^{b}CO_{2}-) de mutilina en los que R^{a} puede
tener un intervalo de valores, incluyendo heterociclo opcionalmente
sustituido, y R^{b} se selecciona de una variedad de grupos
monovalentes.
El documento WO 98/05659 (SmithKline Beecham)
describe derivados de 14-O-carbamoílo de mutilina adicionales
en los que el átomo de N del grupo carbamoílo está acilado por un
grupo que incluye un resto azabicíclico.
El documento WO 99/21855 (SmithKline Beecham)
describe derivados de mutilina o
19,20-dihidromutilina adicionales, en los que el
resto éster glicólico en posición 14 está modificado. En dichos
compuestos, la posición 2 (\alpha al grupo ceto) puede estar
sustituida por hidroxilo. Sin embargo, la amplia mayoría de los
compuestos ejemplificados en la presente memoria, no tienen dicho
sustituyente.
Además, se describe la
19,20-dihidro-2\alpha-hidroximutilina
por G. Schulz y H. Berner en Tetrahedron, 1984, vol. 40, pág.
905-917.
La presente invención está basada en el
descubrimiento inesperado de que ciertos derivados novedosos de
mutilina derivados de 14-O-carbamoílo que tienen
adicionalmente un sustituyente (2S)-hidroxilo
tienen una potente actividad antimicrobiana. En consecuencia, la
presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
R^{1} es un grupo heteroarilo de 5 ó 6
miembros opcionalmente sustituido; y
R^{2} es vinilo o etilo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En esta serie de compuestos, se encuentra que la
introducción de un sustituyente
(2S)-hidroxilo confiere mayor estabilidad
metabólica frente a enzimas hepáticas que las correspondientes
contrapartidas no 2-sustituidas.
Los ejemplos de grupos heteroarilo para R^{1}
incluyen aquellos que tienen un solo anillo de 5 ó 6 miembros que
comprende átomos de nitrógeno y que comprende opcionalmente un
heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno o azufre, por
ejemplo, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, isoxazol,
tiazol, imidazol, pirazol; o un anillo de 5 ó 6 miembros que
comprende 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo,
1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol; o un
anillo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno
condensados con un anillo de benceno, por ejemplo, bencimidazol.
Los ejemplos adicionales de grupos heteroarilo para R^{1} incluyen
aquellos que tienen un anillo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2
átomos de nitrógeno condensado con un segundo anillo heteroarílico
de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2
átomos de nitrógeno.
Los ejemplos representativos de dichos grupos
heteroarilo para R^{1} incluyen, por ejemplo, piridina, pirazina,
piridazina,
3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazina,
pirazolo[1,5-a]pirimidina, pirimidina y tiazol. Los
ejemplos preferidos de dichos grupos heteroarilo para R^{1}
incluyen, por ejemplo, piridina, pirimidina y tiazol.
Los sustituyentes opcionales representativos
para R^{1} incluyen amino, mono- o dialquil
C_{1-6}-amino, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, nitro y
heterociclilo que contiene N tal como
piperidin-4-ilo, que puede estar
opcionalmente sustituido. Típicamente, R^{1} puede comprender uno
o dos sustituyentes.
Cuando se usa en la presente memoria, el término
"arilo" designa, a menos que se defina de otro modo, fenilo o
naftilo. Un grupo arilo sustituido comprende hasta 5,
preferiblemente hasta 3 sustituyentes.
Los sustituyentes adecuados para un grupo arilo,
incluyendo fenilo cuando forma parte de un grupo bencilo, incluyen,
por ejemplo, y a menos que se defina de otro modo, halógeno, alquilo
C_{1-6}, arilo, arilalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
arilalcoxi C_{1-6}, hidroxilo, nitro, ciano,
azido, amino, mono- y di-N-alquil
C_{1-6}-amino, acilamino,
arilcarbonilamino, aciloxi, carboxilo, sales de carboxilo, ésteres
de carboxilo, carbamoílo, mono- y di-N-alquil
C_{1-6}-carbamoílo, alcoxi
C_{1-6}-carbonilo,
ariloxicarbonilo, ureido, guanidino, alquil
C_{1-6}-guanidino, amidino, alquil
C_{1-6}-amidino, sulfonilamino,
aminosulfonilo, alquil
C_{1-6}-tio, alquil
C_{1-6}-sulfinilo, alquil
C_{1-6}-sulfonilo, heterociclilo,
heteroarilo, heterociclilalquilo C_{1-6} y
heteroarilalquilo C_{1-6}. Además, dos átomos de
carbono de anillo adyacentes pueden estar ligados por una cadena
alquileno (C_{3-5}), formando un anillo
carbocíclico.
Cuando se usan en la presente memoria, los
términos "alquilo" y "alquenilo" designan (individualmente
o como parte de alcoxi o alqueniloxi) grupos de cadena lineal o
ramificada que contienen hasta 6 átomos de carbono.
Cuando se usan en la presente memoria, los
términos "cicloalquilo" y "cicloalquenilo" designan grupos
que tienen de 3 a 8 átomos de carbono de anillo.
Cuando están sustituidos, un grupo alquilo,
alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo puede comprender hasta 4
sustituyentes, preferiblemente hasta 2 sustituyentes. Los
sustituyentes adecuados para grupos alquilo, alquenilo,
cicloalquilo o cicloalquenilo incluyen arilo, heteroarilo,
heterociclilo, alcoxi C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-tio, arilalcoxi
C_{1-6}, arilalquil
C_{1-6}-tio, amino, mono- o
dialquil C_{1-6}-amino,
cicloalquilo, cicloalquenilo, carboxilo y ésteres de los mismos,
amida, ureido, guanidino, alquil
C_{1-6}-guanidino, amidino, alquil
C_{1-6}-amidino, acil
C_{1-6}-oxi, azido, hidroxilo y
halógeno.
Cuando se usan en la presente memoria, los
términos "heterociclo" y "heterocíclico" designan, a menos
que se definan de otro modo, anillos sencillos y condensados no
aromáticos que contienen adecuadamente hasta 4 heteroátomos en cada
anillo, cada uno de los cuales se selecciona de oxígeno, nitrógeno y
azufre. Cada anillo heterocíclico tiene preferiblemente de 4 a 7,
preferiblemente 5 ó 6, átomos de anillo. Un sistema de anillo
heterocíclico condensado puede incluir anillos carbocíclicos y
necesita incluir sólo un anillo heterocíclico.
Cuando está sustituido, un grupo heterocíclico
puede comprender hasta 3 sustituyentes. Preferiblemente, un
sustituyente para un grupo heterocíclico se selecciona de oxo y los
grupos definidos anteriormente en la presente memoria como
sustituyentes de arilo adecuados.
Cuando se usa en la presente memoria, el término
"heteroarilo" incluye adecuadamente, a menos que se defina de
otro modo, un sistema de anillo heteroaromático mono- o bicíclico
que comprende hasta 4, preferiblemente 1 ó 2, heteroátomos
seleccionados cada uno de oxígeno, nitrógeno y azufre. Cada anillo
puede tener de 4 a 7, preferiblemente 5 ó 6, átomos de anillo. Un
sistema de anillo heteroaromático bicíclico puede incluir un anillo
carbocíclico.
Cuando está sustituido, un grupo heteroarilo
puede comprender hasta 3 sustituyentes. Preferiblemente, se
selecciona un sustituyente para un grupo heteroarilo del grupo
definido anteriormente en la presente memoria como sustituyentes de
arilo adecuados.
Dependiendo de los sustituyentes, pueden ser
posibles dos o más diastereómeros. En esa situación, la presente
invención incluye los diastereómeros individuales y mezclas de los
mismos.
Los compuestos sustituidos con
2-hidroxilo de fórmula (I) son de configuración
2-(S).
Los compuestos preferidos de la invención
incluyen:
14-(6-amino-3-piridinilcarbonil)carbamato
de 2-(S)-hidroximutilina,
14-(2-amino-5-pirimidinilcarbonil)carbamato
de 2-(S)-hidroximutilina,
14-(2-amino-5-tiazolilcarbonil)carbamato
de 2-(S)-hidroximutilina y
14-(2-amino-4-tiazolilcarbonil)carbamato
de 2-(S)-hidroximutilina.
Los compuestos preferidos adicionales
incluyen:
14-(3-amino-6-piridazinilcarbonil)carbamato
de 2-(S)-hidroximutilina,
14-(2,6-diamino-4-pirimidinilcarbonil)carbamato
de 2-(S)-hidroximutilina,
14-(5-amino-6-metoxi-3-piridinilcarbonil)carbamato
de 2-(S)-hidroximutilina,
14-(5-amino-6-metoxi-3-piridinilcarbonil)carbamato
de
19,20-dihidro-2-(S)-hidroximutilina,
14-(6-amino-3-piridinilcarbonil)carbamato
de
19,20-dihidro-2-(S)-hidroximutilina,
14-[2-(1-piperazinil)-5-pirimidinilcarbonil]carbamato
de 2-(S)-hidroximutilina,
14-(2-metilamino-5-pirimidinilcarbonil)carbamato
de
19,20-dihidro-2-(S)-hidroximutilina,
14-(6-amino-5-metoxi-3-piridinilcarbonil)carbamato
de 2-(S)-hidroximutilina,
14-(6-dimetilamino-3-piridinilcarbonil)
carbamato de 2-(S)-hidroximutilina y 14-(6-metilamino-3-piridinilcarbonil)carbamato de 2-(S)-hidroximutilina.
carbamato de 2-(S)-hidroximutilina y 14-(6-metilamino-3-piridinilcarbonil)carbamato de 2-(S)-hidroximutilina.
Los compuestos particularmente preferidos
incluyen:
14-(5-amino-6-metoxi-3-piridinilcarbonil)carbamato
de 2-(S)-hidroximutilina,
14-(5-amino-6-metoxi-3-piridinilcarbonil)carbamato
de
19,20-dihidro-2-(S)-hidroximutilina,
14-(6-amino-3-piridinilcarbonil)carbamato
de
19,20-dihidro-2-(S)-hidroximutilina,
14-(6-dimetilamino-3-piridinilcarbonil)-carbamato
de 2-(S)-hidroximutilina y
14-(3-amino-6-piridazinilcarbonil)carbamato
de 2-(S)-hidroximutilina.
Los compuestos de esta invención pueden estar en
forma cristalina o no cristalina y, si es cristalina, pueden estar
opcionalmente hidratados o solvatados. Esta invención incluye en su
alcance hidratos estequiométricos así como compuestos que contienen
cantidades variables de agua.
Los compuestos según la invención se
proporcionan adecuadamente en forma sustancialmente pura, por
ejemplo, al menos un 50% pura, adecuadamente al menos un 60% pura,
ventajosamente al menos un 75% pura, preferiblemente al menos un
85% pura, más preferiblemente al menos un 95% pura, especialmente al
menos un 98% pura, estando calculados todos los porcentajes en
peso/peso.
Los compuestos de la invención que contienen un
grupo básico tal como un sustituyente amino pueden estar en forma
de una base libre o una sal de adición de ácido. Los compuestos que
tienen un grupo ácido tal como un sustituyente carboxilo pueden
estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Los
compuestos de la invención que tienen tanto un centro básico como
un centro ácido pueden estar en forma de iones dipolares, la sal de
adición de ácido del centro básico o sales metálicas alcalinas (del
grupo carboxilo). Se prefieren sales farmacéuticamente
aceptables.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables incluyen aquellas descritas por Berge, Bighley y
Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19.
Las sales adecuadas incluyen clorhidrato, maleato y metanosulfonato,
particularmente clorhidrato.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen
aquellas descritas por Berge, Bighley y Monkhouse, J. Pharm.
Sci., 1977, 66, 1-19. Las sales adecuadas
incluyen sales de metales alcalinos tales como sales de sodio y
potasio.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula
(I), comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto
de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X y P son hidrógeno o un
grupo protector de hidroxilo tal como un grupo acilo, y R^{2} es
como se define anteriormente en la presente
memoria;
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
con un acilisocianato de fórmula R^{1A}CONCO,
en la que R^{1A} es R^{1} como se define anteriormente en la
presente memoria o un grupo convertible en R^{1}, por ejemplo un
grupo que comprende un sustituyente protegido en el mismo y después
de ello, si es necesario:
(a) desproteger un grupo X y/o P para generar
grupos hidroxilo en posición 11 y 2, respectivamente,
(b) convertir un grupo R^{1A} en R^{1}, por
ejemplo retirando un grupo protector,
(c) convertir un grupo R^{1} en otro grupo
R^{1}, y
(d) hidrogenar el grupo vinilo en posición 12
formando un grupo etilo.
Preferiblemente, es deseable usar un compuesto
de fórmula (II) en la que tanto P como X sean grupos hidroxilo. Se
han descrito anteriormente procedimientos similares en los
documentos WO97/25309 y WO98/05659 (SmithKline Beecham). Se
describen en la bibliografía procedimientos para preparar
acilisocianatos. Por ejemplo, pueden prepararse mediante reacción
de un cloruro de ácido (R^{1A}COCl) con cianato de plata (por
ejemplo, como se describe por Murdock y Angier en J. Org.
Chem., 1962, 27, 3317), tri-n-butilestañoisocianato (por
ejemplo, como se describe por Akteries y Jochims, Chem.
Ber., 1986, 119, 83) o trimetilsililisocianato (por ejemplo,
como se describe por Sheludyakov y col., J. Gen. Chem. USSR,
1977, 2061-2067) en un disolvente inerte tal como
benceno, tolueno, cloroformo, diclorometano o
1,2-dicloroetano. Como alternativa, pueden
prepararse tratando una amida primaria (R^{1A}CONH_{2}) o
derivado N,N-bis(trimetilsililo) de la misma con
cloruro de oxalilo o fosgeno en un disolvente inerte (por ejemplo,
Speziale y Smith, J. Org. Chem., 1962, 27, 3742; Kozyukov y
col., Zh. Obshch. Khim., 1983, 53, 2155). La formación y
reacción del acilisocianato pueden llevarse a cabo convenientemente
en un procedimiento. Esto implica típicamente la reacción de un
compuesto de fórmula (II) con un cloruro de ácido R^{1A}COCl en
presencia de cianato de plata y una base terciaria (por ejemplo,
trietilamina, diisopropiletilamina, piridina), habitualmente
trietilamina, en un disolvente inerte (por ejemplo, cloroformo,
diclorometano, 1,2-dicloroetano). Por tanto, en un
aspecto adicional la presente invención proporciona un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I),
comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (II) con un compuesto cloruro de acilo de fórmula
R^{1A}COCl en presencia de cianato de plata y una base tal como
trietilamina y, después de ello, si es necesario, llevar a cabo una
o más de las siguientes etapas en cualquier orden deseado:
(e) desproteger un grupo P y/o X para generar
grupos hidroxilo en posición 2 y 11, respectivamente,
(f) convertir un grupo R^{1A} en R^{1}, por
ejemplo, retirando un grupo protector,
(g) convertir un grupo R^{1} en otro grupo
R^{1}, y
(h) hidrogenar el grupo vinilo en posición 12
formando un grupo etilo.
Preferiblemente, es deseable usar un compuesto
de fórmula (II) en la que tanto P como X sean grupos protectores de
hidroxilo.
Los grupos protectores de hidroxilo adecuados
son aquellos bien conocidos en la técnica y que pueden retirarse en
condiciones convencionales y sin desestabilizar el resto de la
molécula.
Se da una discusión integral de los modos en que
pueden protegerse los grupos hidroxilo y procedimientos para
escindir los derivados protegidos resultantes, por ejemplo, en
"Protective Groups in Organic Chemistry" (T.W. Greene y P.G.M.
Wuts, Wiley-Interscience, Nueva York, 2ª edición,
1991). Los grupos protectores de hidroxilo particularmente
adecuados incluyen, por ejemplo, grupos triorganosililo tales como,
por ejemplo, trialquilsililo y también grupos organocarbonilo y
organoxicarbonilo tales como, por ejemplo, acetilo,
aliloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo y
4-nitrobenciloxicarbonilo.
Los valores representativos de P incluyen
acetato, dicloroacetato o trifluoroacetato, preferiblemente
dicloroacetato. Los valores representativos de X incluyen acetato,
dicloroacetato o trifluoroacetato, preferiblemente trifluoroacetato.
Después de la formación del derivado de
14-O-carbamoílo, los grupos 2- y
11-O-acilo pueden retirarse mediante
hidrólisis selectiva (por ejemplo, usando NaOH en MeOH).
Los grupos protectores que pueden usarse para
sustituyentes en R^{1A}, por ejemplo amino, carboxilo, hidroxilo,
son bien conocidos en la técnica, véase por ejemplo, "Protective
Groups in Organic Chemistry" (T.W. Greene y P.G.M. Wuts,
Wiley-Interscience, Nueva York, 2ª edición, 1991).
Los grupos protectores de hidroxilo particularmente adecuados
incluyen, por ejemplo, grupos triorganosililo tales como, por
ejemplo, trialquilsililo y grupos organoxicarbonilo tales como, por
ejemplo, acetilo, aliloxicarbonilo,
4-metoxibenciloxicarbonlo y
4-nitrobenciloxicarbonilo. Los grupos protectores
de carboxilo particularmente adecuados incluyen grupos alquilo y
arilo, por ejemplo, metilo, etilo y fenilo. Los grupos protectores
de amino particularmente adecuados incluyen alcoxicarbonilo,
4-metoxibenciloxicarbonilo y
4-nitrobenciloxicarbonilo.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1}=
Et pueden prepararse reduciendo un grupo vinilo R^{1} mediante
hidrogenación sobre un catalizador de paladio (por ejemplo, paladio
sobre carbón al 10%) en un disolvente tal como aceta-
to de etilo, etanol, dioxano o tetrahidrofurano, antes o después de la carbamoilación de un compuesto de fórmula (II).
to de etilo, etanol, dioxano o tetrahidrofurano, antes o después de la carbamoilación de un compuesto de fórmula (II).
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Los compuestos de fórmula (I) en la que P y X
son ambos grupos protectores de hidroxilo son intermedios novedosos
que son útiles para preparar compuestos de fórmula (I).
En consecuencia, en un aspecto adicional, la
presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) en la
que P y X son grupos protectores de hidroxilo, en particular un
grupo organocarbonilo, por ejemplo un grupo alquil
C_{1-6}-carbonilo, en que el resto
alquilo puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, por
ejemplo trifluoroacetilo y dicloroacetilo. Preferiblemente, P es
dicloroacetilo y X es trifluoroacetilo. Es un compuesto preferido de
fórmula (II):
(2S)-2-Dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacetilmutilina.
Puede prepararse un compuesto de fórmula (II) a
partir de mutilina, mediante un compuesto intermedio
2-diazo cuya preparación es similar a la descrita
por H. Berner y col. en Monatshefte fur Chemie, 1981, vol.
112, pág 1441-1450. Este intermedio puede hacerse
reaccionar entonces con un ácido carboxílico, dando un derivado de
2-aciloximutilina. Típicamente la reacción con ácido
dicloroacético da un derivado de
2-dicloroacetoximutilina.
Se exhibe una ruta sintética preferida para
compuestos de fórmula (I) en el siguiente esquema:
usando los siguientes reactivos y
condiciones:
(i) formiato de etilo, metóxido de sodio,
tolueno, temperatura ambiente;
(ii) KOH/EtOH, temperatura ambiente;
(iii) azida de tosilo, trietilamina,
diclorometano, -10ºC a temperatura ambiente;
(iv) ácido dicloroacético, diclorometano, 0ºC a
temperatura ambiente;
(v) trifluoroacetilimidazol, tetrahidrofurano,
temperatura ambiente;
(vi) R^{1A}COCl, cianato de plata,
trietilamina, diclorometano, temperatura ambiente;
(vii) KOH 0,5 M, EtOH, temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención pueden
contener un centro quiral y, por lo tanto, los procedimientos
anteriores pueden producir una mezcla de diastereómeros. Puede
prepararse un diastereómero único separando dicha mezcla de
diastereómeros mediante técnicas convencionales tales como
cromatografía o cristalización fraccionada.
Los compuestos de esta invención pueden estar en
forma cristalina o no cristalina y, si son cristalinos, pueden
estar opcionalmente hidratados o solvatados. Cuando algunos de los
compuestos de esta invención se permiten cristalizar o se
recristalizan con disolventes orgánicos, el disolvente de
cristalización puede estar presente en el producto cristalino. De
forma similar, algunos de los compuestos de esta invención pueden
cristalizarse o recristalizarse en disolventes que contienen agua.
En dichos casos, el agua de hidratación puede estar presente en el
producto cristalino. Los procedimientos de cristalización producirán
habitualmente hidratos estequiométricos. Los compuestos que
contienen cantidades variables de agua pueden producirse mediante
procedimientos tales como liofilización.
Los compuestos según la invención se
proporcionan adecuadamente en forma sustancialmente pura, por
ejemplo, al menos un 50% pura, adecuadamente al menos un 60% pura,
ventajosamente al menos un 75% pura, preferiblemente al menos un
85% pura, más preferiblemente al menos un 95% pura, especialmente al
menos un 98% pura, estando calculados todos los porcentajes como
peso/peso. Puede usarse una forma impura o menos pura de un
compuesto según la invención, por ejemplo, en la preparación de una
forma más pura del mismo compuesto o un compuesto relacionado (por
ejemplo, un derivado correspondiente) adecuado para uso
farmacéutico.
La presente invención incluye también sales
farmacéuticamente aceptables y derivados de los compuestos de la
invención. La formación de sal puede ser posible cuando uno de los
sustituyentes porta un grupo ácido o básico. Las sales pueden
prepararse mediante intercambio salino de manera convencional.
Las sales de adición de ácido pueden ser
farmacéuticamente aceptables o farmacéuticamente no aceptables. En
el último caso, dichas sales pueden ser útiles para el aislamiento y
purificación del compuesto de la invención, o intermedios del mismo,
y se convertirá posteriormente en una sal farmacéuticamente
aceptable o la base libre.
Los compuestos de la presente invención y sus
sales o derivados farmacéuticamente aceptables tienen propiedades
antimicrobianas y son por lo tanto útiles en terapia, en particular
para tratar infecciones microbianas en animales, especialmente
mamíferos, incluyendo seres humanos, en particular seres humanos y
animales domesticados (incluyendo animales de granja). Los
compuestos pueden usarse para el tratamiento de infecciones
causadas, por ejemplo, por bacterias grampositivas y gramnegativas
y micoplasmas incluyendo, por ejemplo, Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Streptococcus
pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae,
Haemophilus sp., Neisseria sp., Legionella sp., Chlamydia sp.,
Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae y Mycoplasma
gallisepticum.
La presente invención se refiere también a un
procedimiento de tratamiento de infecciones microbianas en animales,
especialmente en seres humanos y mamíferos domesticados, que
comprende administrar un compuesto de la invención o una sal o
derivado o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una
composición según la invención, a un paciente necesitado de
ello.
Los compuestos de la presente invención muestran
una buena actividad frente a Chlamydia pneumoniae. Esta se
ha implicado en la enfermedad cardiaca, en particular en la
promoción de la infección vascular (véase por ejemplo el documento
FR 2.771.008-A1, Hoechst Marion Roussel SA). En
consecuencia, en un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un procedimiento de prevención de aterosclerosis
inducida por C. pneumoniae, comprendiendo dicho
procedimiento tratar un sujeto necesitado de ello con una cantidad
eficaz de un compuesto de fórmula (I). Puede usarse también un
compuesto de fórmula (I), en combinación con un agente
antiaterosclerótico, para reducir la incidencia de infarto de
miocardio y otros eventos cardiacos. Los ejemplos representativos
de agentes antiateroscleróticos incluyen la clase de compuestos
reductores del nivel de colesterol designada genéricamente como
"estatinas", por ejemplo atorvastatina (Lipitor, Warner
Lambert), pravastatina (Pravachol), simvastatina (Lipovas, Merck) y
cerivastatina (Baycol, Bayer). Se ha sugerido también que la
Chlamydia pneumoniae puede contribuir a la enfermedad de
Alzheimer. En consecuencia, en un aspecto adicional, la presente
invención proporciona un procedimiento de tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer, comprendiendo dicho procedimiento tratar
un sujeto necesitado de ello con una cantidad eficaz de un compuesto
de fórmula (I).
La invención proporciona adicionalmente el uso
de un compuesto de la invención o una sal o derivado o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un
medicamento para uso en el tratamiento de infecciones
microbianas.
Los compuestos de la presente invención pueden
usarse para tratar infecciones cutáneas y de tejido blando y acné
mediante administración tópica. En consecuencia, en un aspecto
adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto
de la invención o una sal o derivado o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo en la preparación de un medicamento adaptado
para administración tópica para uso en el tratamiento de infecciones
cutáneas y de tejido blando y también en el tratamiento de acné en
seres humanos.
Los compuestos de la presente invención pueden
usarse también para la eliminación o reducción de bacterias
patógenas nasales tales como S. aureus, H. influenzae, S.
pneumonia y M. catarrhalis, en particular la
colonización de la nasofaringe por dichos organismos, mediante la
administración de un compuesto de la presente invención a la misma.
En consecuencia, en un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de la invención o una sal o
derivado o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la
fabricación de un medicamento adaptado para administración a la
cavidad nasal, para reducir o eliminar la portación nasal de
organismos patógénos. Preferiblemente, se adapta el medicamento a un
suministro orientado a la nasofaringe, en particular la nasofaringe
anterior.
Dicha reducción o eliminación de la portación
nasal se cree que es útil en la profilaxis de sinusitis bacteriana
aguda recurrente (SBAR) u otitis media recurrente en seres humanos,
en particular en la reducción del número de episodios
experimentados por un paciente durante un periodo de tiempo dado o
el aumento de los intervalos de tiempo entre episodios. En
consecuencia, en un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de la invención o una sal o
derivado o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la
fabricación de un medicamento adaptado para administración a la
cavidad nasal, para la profilaxis de sinusitis bacteriana aguda
recurrente u otitis media recurrente.
Los compuestos según la invención pueden
administrarse adecuadamente al paciente a una dosificación diaria
de 1,0 a 50 mg/kg de peso corporal. Para un adulto humano (de
aproximadamente 70 kg de peso), pueden administrarse diariamente de
50 a 3.000 mg, por ejemplo aproximadamente 1.500 mg, de un compuesto
según la invención. Adecuadamente, la dosificación para adultos
humanos es de 5 a 20 mg/kg al día. Sin embargo, pueden usarse
dosificaciones mayores o menores según la práctica clínica
normal.
Para reducir el riesgo de potenciar el
desarrollo de organismos resistentes durante la profilaxis de otitis
media recurrente o sinusitis bacteriana aguda recurrente, se
prefiere administrar el medicamento de forma intermitente en lugar
de continua. En un régimen de tratamiento intermitente adecuado para
la profilaxis de otitis media recurrente o sinusitis recurrente, se
administra la sustancia farmacéutica diariamente, durante un número
pequeño de días, por ejemplo de 2 a 10, adecuadamente 3 a 8, más
adecuadamente aproximadamente 5 días, repitiéndose entonces la
administración después de un intervalo, por ejemplo, mensualmente
durante por ejemplo hasta 6 meses. Menos preferiblemente, la
sustancia farmacéutica puede administrarse de forma diaria continua
durante un periodo prolongado, por ejemplo varios meses.
Adecuadamente, para la profilaxis de otitis media recurrente o
sinusitis recurrente, se administra sustancia farmacéutica una o dos
veces al día. Adecuadamente, la sustancia farmacéutica se
administra durante los meses de invierno cuando las infecciones
bacterianas tales como otitis media y sinusitis recurrente tienden
a ser más prevalentes. La sustancia farmacéutica puede administrarse
a una dosificación de 0,05 a 1,00 mg, típicamente de
aproximadamente 0,1 a 0,2 mg en cada orificio nasal, una o dos veces
al día.
Más generalmente, los compuestos y composiciones
según la invención pueden formularse para administración en
cualquier modo conveniente para uso en medicina humana o
veterinaria, por analogía con otros antibióticos.
En consecuencia, en un aspecto adicional, la
presente invención proporciona una composición farmacéutica que
comprende un compuesto de la invención o una sal o derivado o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un portador
o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos y composiciones según la
invención pueden formularse para administración por cualquier vía,
por ejemplo, oral, tópica o parenteral. Las composiciones pueden
estar constituidas, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas,
polvos, gránulos, pastillas masticables, cremas, jarabes,
pulverizadores o preparaciones líquidas, por ejemplo disoluciones o
suspensiones, que pueden formularse para uso oral o en forma estéril
para administración parenteral por inyección o infusión.
Los comprimidos y cápsulas para administración
oral pueden estar en forma de monodosis, y pueden contener
excipientes convencionales incluyendo, por ejemplo, agentes
aglutinantes, por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina,
sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo,
lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o
glicina; lubricantes de formación de comprimidos, por ejemplo,
estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice;
disgregantes, por ejemplo, almidón de patata; y agentes humectantes
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo laurilsulfato de sodio.
Los comprimidos pueden recubrirse según procedimientos bien
conocidos en la práctica farmacéutica normal.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar,
por ejemplo, en forma de suspensiones acuosas u oleosas,
disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden presentarse
en forma de un producto seco para reconstitución con agua u otro
vehículo adecuado antes del uso. Dicha preparación líquida puede
contener aditivos convencionales incluyendo, por ejemplo, agentes
de suspensión, por ejemplo, sorbitol, metilcelulosa, jarabe de
glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel
de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes
emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitán o goma
arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites
comestibles), por ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos (por
ejemplo glicerina), propilenglicol o alcohol etílico; conservantes,
por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o
ácido sórbico; y, si se desea, agentes aromatizantes y colorantes
convencionales.
Las composiciones según la invención pretendidas
para administración tópica pueden estar, por ejemplo, en forma de
pomadas, cremas, lociones, pomadas oculares, gotas oculares, gotas
óticas, gotas nasales, pulverizadores nasales, apósitos impregnados
y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales apropiados
incluyendo, por ejemplo, conservantes, disolventes para ayudar a la
penetración de medicamento y emolientes en pomadas y cremas. Dichas
formulaciones tópicas pueden contener también portadores
convencionales compatibles, por ejemplo bases de crema o pomadas,
etanol o alcohol oleico para lociones y bases acuosas para
pulverizadores. Dichos portadores pueden constituir de
aproximadamente 1% a aproximadamente 98% en peso de la formulación;
más habitualmente constituirán hasta aproximadamente un 80% en peso
de la formulación.
Las composiciones según la invención pretendidas
para administración tópica, además de lo anterior, pueden contener
también un agente antiinflamatorio no esteroideo, por ejemplo,
betametasona.
Las composiciones según la invención pueden
formularse en forma de supositorios, que pueden contener bases de
supositorio convencionales, por ejemplo manteca de cacao u otros
glicéridos.
Las composiciones según la invención pretendidas
para administración parenteral pueden estar convenientemente en
formas monodosis líquidas, que pueden prepararse utilizando el
compuesto y un vehículo estéril, prefiriéndose agua. El compuesto,
dependiendo del vehículo y la concentración usados, puede
suspenderse o disolverse en el vehículo. En la preparación de
disoluciones, el compuesto puede disolverse en agua para inyecciones
y esterilizarse por filtración antes de rellenar un vial o ampolla
adecuado, que entonces se sella. Ventajosamente, pueden disolverse
en el vehículo aditivos convencionales incluyendo, por ejemplo,
anestésicos locales, conservantes y agentes de tamponación. Para
potenciar la estabilidad de la disolución, la composición puede
congelarse después de rellenar el vial y retirarse el agua a vacío;
el polvo liofilizado seco resultante puede sellarse entonces en el
vial y puede suministrarse un vial de agua para inyecciones
acompañante para reconstituir el líquido antes del uso. Las
suspensiones parenterales pueden prepararse sustancialmente de la
misma manera, excepto que el compuesto se suspende en el vehículo
en lugar de disolverse y la esterilización no puede conseguirse
mediante filtración. El compuesto puede esterilizarse en cambio
mediante exposición a óxido de etileno antes de suspenderse en el
vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o
agente humectante en dicha suspensión para facilitar una
distribución uniforme del compuesto.
Se administra adecuadamente al paciente un
compuesto o composición según la invención en una cantidad
antimicrobiana eficaz.
Una composición según la invención puede
contener adecuadamente de 0,001% en peso, preferiblemente (para
composiciones distintas de pulverizador) de 10 a 60% en peso, de un
compuesto según la invención (basado en el peso total de la
composición), dependiendo del procedimiento de administración.
Cuando las composiciones según la invención se
presentan en forma de monodosis, por ejemplo como un comprimido,
cada dosis unitaria puede comprender adecuadamente de 25 a 1.000 mg,
preferiblemente de 50 a 500 mg, de un compuesto según la
invención.
Las composiciones representativas de la presente
invención incluyen aquellas adaptadas para administración
intranasal, en particular aquellas que alcanzarán la nasofaringe.
Dichas composiciones se adaptan preferiblemente para suministro
orientado a, y con residencia en, la nasofaringe. El término
"suministro orientado" se usa para indicar que la composición
se suministra a la nasofaringe en lugar de permanecer en las fosas
nasales. El término "residencia" en la nasofaringe se usa para
indicar que la composición, una vez suministrada a la nasofaringe,
permanece en la nasofaringe durante el transcurso de varias horas,
en lugar de eliminarse por lavado más o menos inmediatamente. Las
composiciones preferidas incluyen composiciones de pulverizador y
cremas. Las composiciones pulverizadoras representativas incluyen
composiciones acuosas, así como composiciones oleosas que contienen
agentes anfífilos de tal modo que la composición aumenta en
viscosidad cuando se pone en contacto con la humedad. Pueden usarse
también cremas, especialmente cremas que tienen una reología que
permite extender la crema fácilmente en la nasofaringe.
Las composiciones de pulverización acuosas
preferidas incluyen, además de agua, excipientes adicionales
incluyendo un modificador de la tonicidad tal como una sal, por
ejemplo cloruro de sodio; un conservante tal como una sal de
benzalconio; un tensioactivo tal como un tensioactivo no iónico, por
ejemplo un polisorbato y un tampón tal como dihidrogenofosfato de
sodio; presentes a bajos niveles, típicamente menores del 1%.
El pH de la composición puede ajustarse también,
para una estabilidad óptima de la sustancia farmacéutica, durante
el almacenamiento. Para los compuestos de la presente invención, es
óptimo un pH en el intervalo de 5 a 6, preferiblemente de
aproximadamente 5,3 a 5,8, típicamente de aproximadamente 5,5.
Se describen composiciones de pulverización y
crema oleosas representativas en los documentos WO 99/07341 y WO
99/12520 (Smith-Kline Beecham). Se han descrito
anteriormente pulverizadores acuosos representativos en el documento
WO 99/21855 (SmithKline Beecham).
Adecuadamente, la sustancia farmacéutica está
presente en composiciones para suministro nasal a entre 0,001 y 5%,
preferiblemente 0,005 y 3% en peso de la composición. Las cantidades
adecuadas incluyen 0,5% y 1% en peso de la composición (para
composiciones oleosas y cremas) y de 0,01 a 0,2% (composiciones
acuosas).
Las composiciones pulverizadoras según la
presente invención pueden suministrarse a la cavidad nasal mediante
dispositivos pulverizadores bien conocidos en la técnica de los
pulverizadores nasales, por ejemplo una bombona de aire comprimido.
Los dispositivos preferidos incluyen aquellos que se regulan para
proporcionar un volumen unitario de composición, preferiblemente de
aproximadamente 100 ml, y opcionalmente adaptados para
administración nasal mediante la adición de un boquilla
modificada.
La invención se ilustra mediante los siguientes
ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula (a) tiene, según el
sistema IUPAC, el nombre sistemático
(1S,2R,3S,4S,6R ,7R,8R,14R)-3,6-dihidroxi-2,4,7,14-tetrametil-4-viniltriciclo[5.4.3.0^{1,8}]tetradecan-9-ona.
Se designa también usando el nombre trivial mutilina y con el
sistema de numeración descrito por H. Berner, G. Schulz y H.
Schneider en Tetrahedron, 1981, 37,
915-919.
Preparación
1
(a) Derivados formilados de mutilina Se
llevó a cabo la reacción de modo similar al descrito por A.J. Birch,
C.W. Holzapfel y R.W. Rickards (Tet (Suppl) 1996, 8, parte
III, 359). Se trataron mutilina (6 g) en tolueno (330 ml) y
formiato de metilo (100 ml) con metóxido de sodio (3 g) y se agitó
en atmósfera de argón durante 8 horas. Se añadió agua con hielo
(100 ml) seguido de HCl 2 N (220 ml). Se agitó la mezcla, se separó
y se extrajo la fase acuosa con éter. Se secó la fase orgánica
combinada, se evaporó y se sometió a cromatografía el residuo
eluyendo con mezclas de acetato de etilo/hexano. Se eluyó primero el
11,14-diformiato de
2-hidroximetilenmutilina (2,33 g):
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 5,02 (1H, d),
5,77 (1H, d), 6,94 (1H, s), 7,89 (1H, s), 8,10 (1H, s). El segundo
en eluir fue el 11-formiato de
2-hidroximetilenmutilina (3,0 g):
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 4,40 (1H, d),
5,11 (1H, d), 7,06 (1H, s), 8,25 (1H, d, J 0,8Hz). El tercero en
eluir fue una mezcla (2:1) de 14-formiato de
2-hidroximetilenmutilina y
2-hidroximetilenmutilina (1,8 g).
(b)
2-Hidroximetilenmutilina Se disolvió una
mezcla de 11,14-diformiato de
2-hidroximetilenmutilina (2,33 g) y
[14-formiato de
2-hidroximetilenmutilina +
2-hidroximetilenmutilina] (1,8 g) en etanol (30 ml)
y se trató con KOH 0,5 M en etanol (60 ml). Después de 1 hora, se
diluyó la disolución con acetato de etilo (200 ml), se lavó con HCl
2 M (120 ml) y agua (100 ml), se secó y se evaporó, proporcionando
2-hidroximetilenmutilina en forma de una espuma
(3,6 g); RMN-^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 3,45
(1H, d), 4,37 (1H, d), 6,97 (1H, s).
(c) 2-Diazomutilina Se
enfrió a -10ºC en atmósfera de argón una disolución de
2-hidroximetilenmutilina (3,6 g) en diclorometano,
se trató con trietilamina (4,6 ml) y azida de tosilo (3,55 g) y se
calentó a temperatura ambiente. Después de 6 horas, se lavó la
disolución con HCl 0,5 M (150 ml) y agua (100 ml), se secó y se
evaporó. Se obtuvo la 2-diazomutilina en forma de
cristales amarillos (1,7 g) a partir de acetato de etilo/hexano; IR
(CHCl_{3}) 3634, 2082 y 1670 cm^{-1}.
(d)
(2S)-2-Dicloroacetoximutilina
Se enfrió con hielo una disolución de
2-diazomutilina (1,7 g) en diclorometano (40 ml) y
se trató gota a gota con ácido dicloroacético (0,5 ml). Se retiró el
baño, y después de 30 minutos la disolución estaba incolora. Se
lavó con NaHCO_{3} acuoso (50 ml), se secó y evaporó. La
cromatografía, eluyendo con acetato de etilo/hexano 1:3, dio el
compuesto del título en forma del menos polar de dos productos
mayoritarios (espuma blanca, 1,6 g): RMN-^{1}H
(CDCl_{3}) entre otros 3,33 (1H, t, J 5,8 Hz), 4,33 (1H, d, J 7
Hz), 5,04 (1H, t, J 9 Hz), 5,2-5,4 (2H, m), 5,96
(1H, s), 6,14 (1H, dd, J 17,5 y 10,5 Hz).
(e)
(2S)-2-Dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacetilmutilina
Se trató
(2S)-2-dicloroacetoximutilina
(5,8 g, 0,012 mol) en tetrahidrofurano seco (120 ml) con
trifluoroacetilimidazol (1,54 ml, 0,0135 mol) y se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió acetato de etilo
(200 ml) a la mezcla, que se lavó entonces con disolución diluida
de cloruro de sodio (2 x 200 ml). Se separó la fase orgánica, se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó hasta sequedad. La
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de
etilo/hexano (9:1) dio el compuesto del título (4,98 g, 71%);
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,85 (3H, d, J
7 Hz), 0,95 (3H, d, J 7 Hz), 1,05 (3H, s), 1,39 (3H, s), 4,29 (1H,
t, J 7 Hz), 4,86 (1H, d, J 7 Hz), 5,08 (1H, t, J 9 Hz), 5,99 (1H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
Se trató 6-aminonicotinato de
metilo (10 g) en terc-butanol (500 ml) con bicarbonato de
di-terc-butilo (15,8 g) y se calentó a 100ºC durante 36
horas. Se concentró la mezcla a vacío. La trituración con dietiléter
dio 6-terc-butiloxicarbonilaminonicotinato de metilo (12,8
g). El tratamiento de este compuesto con hidróxido de litio
monohidratado en una mezcla de tetrahidrofurano (150 ml) y agua (150
ml) durante 18 horas y evaporación a un volumen pequeño fue seguido
por la acidificación con ácido cítrico. La filtración dio el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (8,99 g, 57%). EM
(ionización química del ión -ve) m/z 237 ([M-H]-,
80%), 193 (100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3
Se preparó el compuesto del titulo análogamente
a la preparación 2 a partir de 6-aminoisonicotinato
de metilo (D.J. Stanonis, J. Org. Chem. 22 (1957) 475), dando
1,54 g. EM (ionización química del ión -ve) m/z 237
([M-H]-, 55%), 193(100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
4
(a) 5-Aminonicotinato de
etilo Se enfrió con hielo ácido
5-aminonicotínico (2,2 g) (Bachman y Micucci, J.
Amer. Chem. Soc. 70 (1948) 2381) en etanol (20 ml), se saturó
con HCl gaseoso y se calentó a reflujo durante 4 horas. Se
concentró la mezcla a volumen bajo y se repartió entre AcOEt (100
ml) y disolución saturada de NaHCO_{3} (100 ml). Se lavó la fase
orgánica con NaHCO_{3} acuoso adicional, se secó y se evaporó,
dejando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,34
g). EM (ionización química del ión +ve) m/z 167 (MH+, 100%).
(b)
5-Bis-terc-butoxicarbonilaminopiridin-3-ilcarboxilato
de etilo Se trató una disolución de
5-aminonicotinato de etilo (1,3 g) en
1,2-dicloroetano (20 ml) con trietilamina (2,4 ml),
dicarbonato de di-terc-butilo (5,12 g) y
4-dimetilaminopiridina (14 mg) y se calentó a
reflujo durante 1 hora. Se evaporó el disolvente y se recogió el
residuo en AcOEt (50 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml), se secó y se
evaporó. La cromatografía dio el compuesto del título en forma de
un sólido blanco (947 mg). EM (ionización química del ión +ve) m/z
367 (MH+, 40%), 167(100%).
(c)
5-Bis-terc-butoxicarbonilaminopiridin-3-ilcarboxilato
de sodio Se trató una disolución de
5-bis-terc-
butoxicarbonilaminopiridin-3-ilcarboxilato de etilo (0,9 g) en dioxano (15 ml)/agua (1 ml) con NaOH acuoso 2 N (1,62 ml) y se agitó durante una noche. Se evaporó la disolución, dando el compuesto del título en forma de un sólido, que se secó a vacío (0,912 g). EM (ionización química del ión +ve) m/z 339 (MH+ ácido libre, 3%), 167(100%).
butoxicarbonilaminopiridin-3-ilcarboxilato de etilo (0,9 g) en dioxano (15 ml)/agua (1 ml) con NaOH acuoso 2 N (1,62 ml) y se agitó durante una noche. Se evaporó la disolución, dando el compuesto del título en forma de un sólido, que se secó a vacío (0,912 g). EM (ionización química del ión +ve) m/z 339 (MH+ ácido libre, 3%), 167(100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
5
Se preparó el compuesto del título análogamente
a la preparación 4, etapas 2 y 3, a partir de
6-aminopiridin-2 ilcarboxilato de
etilo (Ferrari y Marcon, Farmaco Ed. Sci. 14 (1959)
594-596) con rendimiento global cuantitativo.
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) 1,39 (18H, s), 7,33 (1H,
dd), 7,76 (1H, t), 7,95 (1H, dd).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
6
Se preparó el compuesto del título análogamente
a la preparación 4, etapas 2 y 3, a partir de
5-aminopiridin-2-ilcarboxilato
de metilo (O.P. Shkurko y V.P. Mamaev, Chem. Heterocycl.
Compd. 26 (1990), 47-52) con 52% de rendimiento
global. RMN-^{1}H (D_{2}O) 1,35 (18H, s), 7,77
(1H, dd), 7,92 (1H, d), 8,38 (1H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
7
(a)
4-Aminopiridin-2-ilcarboxilato
de metilo Se trató una disolución de
4-nitropiridin-2-ilcarboxilato
de metilo (0,7 g) (Deady y col., Aus. J. Chem. 24 (1971),
385-390) en metanol (30 ml) con Pd/C al 10% (0,3 g)
y se agitó en atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica durante
una noche. Se filtró la disolución y se evaporó, proporcionando el
compuesto del título (0,55 g). RMN-^{1}H
(CDCl_{3}) 3,97 (3H, s), 4,34 (2H, ancho), 6,65 (1H, dd), 7,39
(1H, d), 8,32 (1H, d).
(b) y (c) se llevaron a cabo análogamente a las
etapas (b) y (c) de la preparación 4, proporcionando la sal de
sodio del título con rendimiento global del 67%. EM (ionización
química del ión -ve) m/z 337 ([M-H]-ácido libre,
70%, 178 (100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
8
La hidrólisis de
6-metoxinicotinato de metilo de manera análoga a la
etapa (c) de la preparación 4 proporcionó el compuesto del
título.
\newpage
Preparación
9
(a)
2-Bis-terc-butoxicarbonilaminotiazol-5-carboxilato
de metilo Se trató una disolución de
2-aminotiazol-5-carboxilato
de metilo (2,3 g) (R. Noto, M. Ciofalo, F. Buccheri, G. Werber y D.
Spinelli, JCS Perkin Trans. 2, (1991),
349-352) en diclorometano (60 ml) con trietilamina
(2 ml), una cantidad catalítica de
4-dimetilaminopiridina y dicarbonato de
di-terc-butilo (8 g) y se agitó durante una noche. Se evaporó
la disolución a bajo volumen, se aplicó a una columna de sílice y
se eluyó con acetato de etilo/hexano, proporcionando el compuesto
del título (3,56 g).
(b) Ácido
2-terc-butoxicarbonilaminotiazol-5-carboxílico
Se trató una disolución de
2-bis-terc-butoxicarbonilami-
notiazol-5-carboxilato de metilo (3,56 g) en dioxano (50 ml) con una disolución de NaOH 2 N (9 ml), se agitó durante 1 hora, se trató con 17 ml adicionales de NaOH 2 N y se agitó durante 1 hora adicional. Se recogió la mezcla a pH 8 con HCl 2 N y se evaporó. Se recogió el sólido en agua (10 ml), se trató con una disolución de ácido cítrico (6,6 g) en agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). Se separó el acetato de etilo, se lavó con agua (3 x 20 ml), se secó y se evaporó, proporcionando el compuesto del titulo en forma de un sólido (0,96 g). RMN-^{1}H (DMSO) 1,50 (9H, s), 7,95 (1H, s), 11,90 (1H, ancho).
notiazol-5-carboxilato de metilo (3,56 g) en dioxano (50 ml) con una disolución de NaOH 2 N (9 ml), se agitó durante 1 hora, se trató con 17 ml adicionales de NaOH 2 N y se agitó durante 1 hora adicional. Se recogió la mezcla a pH 8 con HCl 2 N y se evaporó. Se recogió el sólido en agua (10 ml), se trató con una disolución de ácido cítrico (6,6 g) en agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). Se separó el acetato de etilo, se lavó con agua (3 x 20 ml), se secó y se evaporó, proporcionando el compuesto del titulo en forma de un sólido (0,96 g). RMN-^{1}H (DMSO) 1,50 (9H, s), 7,95 (1H, s), 11,90 (1H, ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
10
(a)
2-Aminotiazol-4-carboxilato
de etilo Se trató bromhidrato del ácido
2-aminotiazol-4-carboxílico
(10 g) (E.C. Roberts y Y.F. Shealy, J. Med. Chem. 15 (1972),
1310-1312) en etanol (35 ml) con ácido sulfúrico
conc. y se calentó a reflujo durante 48 horas. Se evaporó la
disolución al 25% del volumen original y se añadió agua (20 ml). Se
alcalinizó mediante la adición de NaHCO_{3}, se filtró el sólido,
se lavó con agua y se secó a vacío, dando el compuesto del título
(5,64 g). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) 137 (3H, t), 4,36
(2H, c), 5,39 (2H, ancho), 7,43 (1H, s).
(b) y (c) se llevaron a cabo análogamente a las
etapas (b) y (c) de la preparación 9, proporcionando el ácido del
título. RMN (CD_{3}OD) 1,45 (9H, s), 7,77 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
11
(a)
2,6-Diaminopirimidin-4-carboxilato
de metilo Se esterificó ácido
2,6-diaminopirimidin-4-carboxílico
(G.D. Davies, F. Baiocchi, R.K. Robins y C.C. Cheng, J. Org.
Chem. 26, (1961), 2755-2759) con HCl/MeOH usando
el procedimiento de la preparación 4, etapa (a) con 100% de
rendimiento. RMN-^{1}H (DMSO) 3,90 (3H, s), 6,72
(1H, s), 8,57 (ancho), 8,93 (ancho).
(b) se llevó a cabo análogamente a la etapa (a)
de la preparación 9 y (c) análogamente a la etapa (c) de la
preparación 4, dando el compuesto del título (30% en 2 etapas).
RMN-^{1}H (DMSO) 1,38 (18H, s), 4,45 (18H, s),
7,71 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
12
Se trató una disolución de
2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)tiazol-4-carboxilato
de etilo (de Tripos UK Ltd) (340 mg) en dioxano (5 ml)/agua (1 ml)
con NaOH 2 N (0,6 ml) y se dejó durante una noche. Se diluyó la
disolución con AcOEt (20 ml) y disolución de ácido cítrico 1 M (10
ml), se agitó y se separó. Se lavó la fase orgánica con agua (3 x 10
ml), se secó y se evaporó, dando el compuesto del título en forma de
un sólido (295 mg). EM (electropulverización del ión +ve) m/z 335
(MNa+, 30%) 239 (100%); (electropulverización del ión -ve) m/z 267
([M-COOH]-, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
13
Se trató una disolución de
2-metoxipirimidin-5-carboxilato
de metilo (944 mg) (Z. Budesinsky y J. Vavrina, Collect. Czech.
Chem. Commun. 37 (1972), 1721-1733) en dioxano
(33 ml)/agua (33 ml) con NaOH 2 N (3,37 ml), se dejó durante una
noche y se evaporó a bajo volumen. Se recogió el residuo en agua (30
ml), se ajustó el pH a 2 mediante la adición de HCl 2 N y se extrajo
la mezcla con AcOEt (4 x 30 ml). Se secó el AcOEt y se evaporó,
dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (605 mg).
RMN-^{1}H (DMSO) 4,00 (3H, s), 9,03 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
14
Se trató
2-diazo-19,20-dihidromutilina
(H. Berner, G. Schulz yd G. Fischer, Monatsh. für Chemie, 112
(1981), 1441-1450) como en las etapas (d) y (e) de
la preparación 1, proporcionando el compuesto del título. EM
(electropulverización del ión -ve) m/z 603 (MOAc-, 65%), 543
([M-H]-, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
15
Se trató
2-aminopirazin-5-carboxilato
de etilo (E. Felder, D. Pitré y E. B. Grabitz, Helv. Chim.
Acta 47 (1964), 873-876) análogamente a la etapa
(b) de la preparación 9 y después la etapa (c) de la preparación 4,
dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
RMN-^{1}H (DMSO) 1,38 (18H, s), 8,51 (1H, s) 8,88
(1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
16
Se esterificó ácido
2-N-metilaminopirimidin-5-carboxílico
(D. J. Brown y M. N. Paddon-Row, J. Chem.
Soc. C, (1966) 164-166) usando el procedimiento
de la preparación 4 (etapa (a)). Se trató el éster según la etapa
(a) de la preparación 9 y después la etapa (c) de la preparación 4,
dando el compuesto del título. RMN-^{1}H (DMSO)
1,42 (9H, s), 3,28 (3H, s) y 8,91 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
17
Se trató
5-amino-6-metoxinicotinato
de metilo (Morisawa y col., Agric. Biol. Chem. 40, (1976)
101) según la etapa (a) de la preparación 9 y después la etapa (c)
de la preparación 4, dando el compuesto del título. EM (ionización
química del ión -ve) m/z 367 ([M-H]-, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
(a)
6-Amino-5-metoxinicotinato
de metilo Se sometió una mezcla de
2-amino-5-bromo-3-metoxipiridina
(7 g) (den Hertog y col., Recl. Trav. Chim.
Pays-Bas, 74 (1955), 1171), dibromuro de
bis(trifenilfosfina)paladio (3,5 g) y
tri-n-butilamina (9 ml) en metanol
(35 ml) a 551,6 kPa de presión de monóxido de carbono y se calentó a
112ºC durante 16 horas. Se enfrió la mezcla y se evaporó, y se
sometió el residuo a cromatografía, eluyendo con AcOEt/hexano 1:1,
dando el compuesto del título (2,32 g). EM (ionización química del
ión +ve) m/z 183 (MH+, 100%).
(b) y (c) se llevaron a cabo análogamente a la
preparación 9, etapa (a) y la preparación 4, etapa (c), dando
6-bis-terc-butoxicarbonilamino-5-metoxinicotinato
de sodio (77% global). EM (ionización química del ión -ve) m/z 367
([M-H]-, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
19
Se esterificó ácido
6-amino-5-nitronicotínico
(Marckwald, Chem. Ber. 27, (1894), 1336) mediante el
procedimiento de la preparación 4, etapa (a), se protegió en N como
se describe en la preparación 9, etapa (a), y se hidrolizó el éster
mediante el procedimiento de la preparación 4, etapa (c), dando el
compuesto del título. RMN-^{1}H (DMSO) 1,32 (18H,
s), 8,72 (1H, s), 9,07 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
20
(a)
2-Cloro-6-metoxipirimidin-4-carboxilato
de metilo Se trató
2,6-dicloropirimidin-4-carboxilato
de metilo (10 g) (M. Winn y col., J. Med. Chem. 36 (18),
(1993), 2676-2688) en metanol (100 ml) con etóxido
de sodio (3 g) y se dejó durante 16 horas. Se evaporó el metanol y
se repartió el residuo entre diclorometano y NaHCO_{3} acuoso
saturado. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó y se
evaporó, dando el compuesto del título (24%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) 4,00 (3H, s), 4,07 (3H, s),
7,37 (1H, s).
(b)
2-Cloro-6-metoxipirimidin-4-carboxilato
de sodio Se hidrolizó el éster metílico (a) según la preparación
4, etapa (c), dando el compuesto del título (100%).
RMN-^{1}H (DMSO) 3,93 (3H, s), 7,04 (1H, s).
(c)
2-Amino-6-metoxipirimidin-4-carboxilato
de metilo Se calentó a reflujo una disolución de
2-cloro-6-metoxipirimidin-4-carboxilato
de sodio (2 g) en amoniaco acuoso conc. (30 ml) durante 4 horas y
se evaporó hasta sequedad. Se recogió el residuo en metanol (200
ml), se trató con ácido sulfúrico conc. (1 ml) y se calentó a
reflujo durante 16 horas. Después de evaporación a bajo volumen, se
repartió la mezcla entre AcOEt y NaHCO_{3} acuoso saturado. Se
lavó la fase orgánica con salmuera, se secó y se evaporó, dando el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (700 mg).
RMN-^{1}H (CD_{3}OD) 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s),
6,81 (1H, s).
(d)
2-Bis-terc-butoxicarbonilamino-6-metoxipirimidin-4-carboxilato
de sodio Se protegió la aminopirimidina (c) según el
procedimiento de la preparación 4, etapa (b), y se hidrolizó el
éster según el procedimiento de la preparación 4, etapa (c), dando
el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
21
Se preparó el compuesto del título análogamente
a la preparación 4 a partir del ácido
2-aminopirimidin-4-carboxílico
(T. Matsukawa, K. Shirakawa, J. Pharm. Soc. Japan (1952), 72,
909-912). RMN-^{1}H (DMSO) 1,39
(18H, s), 7,59 (1H, d, J 5 Hz), 8,72 (1H, d, J 5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
22
(a) Clorhidrato del ácido
6-metilaminonicotínico Se disolvió ácido
6-cloronicotínico (4,5 g) en metanol (50 ml), se
trató con metilamina al 33% en disolución de etanol (25 ml) y se
calentó en una bombona sellada a 140ºC durante 18 horas. Se enfrió
la mezcla y se evaporó hasta sequedad. La trituración con
metanol/dietiléter 1:1 dio el compuesto del título (3,7 g, 69%). EM
(+ve es una electropulverización) m/z 153 (MH+, 100%).
(b) (6-Metilaminonicotinato
de metilo Se trató clorhidrato del ácido
6-metilaminonicotínico (3,65 g) en metanol (100 ml)
con ácido sulfúrico conc. (2 ml) y se calentó a reflujo durante 18
horas. Se evaporó la mezcla hasta sequedad y se repartió el residuo
entre acetato de etilo y disolución saturada de bicarbonato de
sodio. Se secó la fase orgánica y se evaporó hasta sequedad, dando
el compuesto del título (1,07 g). EM (electropulverización del ión
+ve) m/z 167 (MH+, 100%).
(c)
6-N-terc-Butoxicarbonil-N-metilaminonicotinato
de metilo Se preparó el compuesto del título análogamente a la
preparación 4, etapa (b), dando (1,41 g, 58%).
(d) Ácido
6-N-terc-butoxicarbonil-N-metilaminonicotínico
Se llevó a cabo la hidrólisis del éster análogamente a la hidrólisis
de éster de la preparación 2, dando el compuesto del título (76%).
EM (ionización química del ión -ve) m/z 251 ([M-H]-,
100%).
\newpage
Preparación
23
\vskip1.000000\baselineskip
(a) Ácido
3-metilaminopiridazin-6-carboxílico
Se trató ácido
3-cloropiridazin-6-carboxílico
(2,5 g) (R. F. Homer, H. Gregory, W. G. Overend y L. F. Wiggins,
J. Chem. Soc. (1948), 2195-9) con metilamina
8 M en etanol (2,16 ml) y se calentó a 100ºC en una bombona sellada
durante 18 horas. Se acidificó la disolución a pH 4 con HCl 5 N y se
separó por filtración el precipitado, proporcionando el compuesto
del título (0,58 g). EM (ionización química del ión -ve) m/z 152
([M-H]-, 100%).
(b)
3-Metilaminopiridazin-6-carboxilato
de etilo Se saturó una disolución de ácido
3-metilaminopiridazin-6-carboxílico
(0,58 g) en etanol (50 ml) con HCl gaseoso, se calentó durante 48
horas y se evaporó. Se repartió el residuo entre AcOEt y NaHCO_{3}
acuoso, se separó y se reextrajo la fase acuosa con AcOEt. Se secó
la fase orgánica y se evaporó, dando el compuesto del título (0,61
g). EM (ionización química del ión +ve) m/z 182 (MH+, 100%).
(c)
3-(N-terc-Butoxicarbonil-N-metilamino)piridazin-6-carboxilato
de etilo Preparación análoga a la preparación 9, etapa (a)
(72%). EM (ionización química del ión +ve) m/z 282 (MH+, 100%).
(d)
3-(N-terc-Butoxicarbonil-N-metilamino)piridazin-6-carboxilato
de sodio Preparación análoga a la preparación 4, etapa (c)
(93%). EM (ionización química del ión -ve) m/z 252
([M-H]-, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
24
\vskip1.000000\baselineskip
(a) Ácido
6-hidroxi-5-yodonicotínico
Se calentaron a 90ºC durante 1 hora ácido
6-hidroxinicotínico (20 g) en agua (200 ml) y
H_{2}SO_{4} (80 ml). Se añadieron tanto yodato de potasio (0,42
eq) como yoduro de potasio (0,96 eq) en porciones durante 2 horas.
Después de 1 hora adicional a 90ºC, se enfrió la mezcla a 60ºC y se
añadió a 1 kg de hielo. Se separó por filtración el sólido marrón,
se secó y se recogió con DMF (30 ml)/EtOH (1 l). Se añadió
metabisulfito de sodio hasta que desapareció el color marrón, y se
vertió la mezcla sobre hielo (2 kg), se añadieron 1,5 l adicionales
de agua y se filtró el sólido blanco, dando el compuesto del título
(16,5 g). RMN-^{1}H (DMSO) 12,95 (1H, ancho),
12,35 (1H, ancho), 8,36 (1H, d), 8,03 (1H, d).
(b)
6-Cloro-5-yodonicotinato
de metilo Se calentó a reflujo ácido
6-hidroxi-5-yodonicotínico
(15,25 g) durante 4 horas en cloruro de tionilo (40 ml)/DMF (5 ml),
se enfrió y se evaporó hasta sequedad. Se recogió el residuo en
cloroformo (50 ml) y se añadió a metanol (100 ml). La evaporación
dio el compuesto del título (17 g). RMN-^{1}H
(CDCl_{3}) 8,92 (1H, d), 8,71 (1H, d), 3,96 (3H, s).
(c)
6-Cloro-5-yodonicotinato
de sodio Preparación análoga a la preparación 4, etapa (c)
(100%). RMN-^{1}H (DMSO) 8,72 (1H, d), 8,59 (1H,
d).
(d)
6-Amino-5-yodonicotinato
de metilo Se calentó a 150ºC durante 18 horas en una bombona
sellada
6-cloro-5-yodonicotinato
de sodio (5 g) en disolución de amoniaco 0,88 (125 ml), se enfrió y
se evaporó hasta sequedad. Se esterificó el residuo según el
procedimiento de la preparación 22, etapa (b) (2,44 g). EM
(ionización química del ión -ve) m/z 277 ([M-H]-,
100%).
\newpage
(e)
6-Amino-5-cianonicotinato
de metilo Se calentó a reflujo durante 4 horas una mezcla de
6-amino-5-yodonicotinato
de metilo (2,44 g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio
(0) (4% en peso),
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (al
16% en peso) y cianuro cuproso (4 equivalentes) en dioxano (50 ml),
se enfrió y filtró. Se evaporó el filtrado y se sometió a
cromatografía el residuo, eluyendo con 4% de MeOH/CH_{2}Cl_{2},
dando el compuesto del título (1,45 g). RMN-^{1}H
(DMSO) 8,95 (1H, d), 8,69 (1H, d), 7,79 (2H, ancho), 3,80 (3H,
s).
(f)
6-(Bis-terc-butoxicarbonilamino)-5-cianonicotinato
de metilo Preparación análoga a la preparación 9, etapa (a)
(73%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) 9,25 (1H, d), 8,60
(1H, d), 4,01 (3H, s), 1,46 (18H, s).
(g)
6-(Bis-terc-butoxicarbonilamino)-5-cianonicotinato
de sodio Preparación análoga a la preparación 4, etapa (c)
(100%). RMN-^{1}H (D_{2}O) 9,03 (1H, d), 8,06
(1H, d), 1,32 (18H, s).
Se preparó ácido
pirimidin-5-carboxílico según I. T.
Forbes, R. T. Martin y G. E. Jones, "Preparation of indolylurea
derivatives as antagonists", solicitud internacional PCT (1993)
WO9318028 A1 19930916. Se preparó ácido
2-dimetilaminopirimidin-5-carboxílico
según P. Dorigo, D. Fraccarollo, G. Santostasi, I. Maragno y M.
Floreani, J. Med. Chem. 39 (1996), 3671-3683.
Se obtuvo el ácido
pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
a partir de Chembridge. Se preparó el ácido
6-dimetilaminonicotínico según Tschitschibabin y
col., Chem. Ber. (1929), 62, 3052. Se preparó el ácido
3-cloropiridazin-6-carboxílico
según R. F. Homer, H. Gregory, W. G. Overend y L. F. Wiggins, J.
Chem. Soc. (1948), 2195-2199.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató ácido
6-terc-butiloxicarbonilaminonicotínico (1,0 g) en
diclorometano (100 ml) con cloruro de oxalilo (0,44 ml) y
dimetilformamida (1 gota) y se agitó a temperatura ambiente durante
3 horas. La evaporación hasta sequedad dio el cloruro de ácido, que
se disolvió en diclorometano (150 ml) y se trató con cianato de
plata (1,0 g, 6,7 mmol), 11-trifluoroacetato de
2-(S)-2-dicloroacetoximutilina
(2,3 g) y trietilamina (0,65 ml) y se agitó a temperatura ambiente
durante 18 horas. La filtración y evaporación del filtrado hasta
sequedad, seguido de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
25% de acetato de etilo en hexano, dio el compuesto del título en
forma de una espuma blanca (0,53 g, 15%).
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató 11-trifluoroacetato de
14-(6-terc-butiloxicarbonilamino-3-piridinilcarbonil)carbamato
de
(2S)-2-dicloroacetoximutilina
(0,52 g) en etanol absoluto (20 ml) con hidróxido de potasio 0,5 N
en disolución de etanol (2,5 ml, 1,2 mmol) y se agitó a temperatura
ambiente durante 4 horas. Se evaporó la mezcla hasta sequedad y se
repartió el residuo entre agua y acetato de etilo. Se separaron las
fases orgánicas, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
evaporaron hasta sequedad, dando el compuesto del título (0,37 g,
100%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
14-(6-terc-butiloxicarbonilamino-3-piridinilcarbonil)carbamato
de 2(S)-hidroximutilina (0,37 g) en
diclorometano (50 ml) con ácido trifluoroacético (2 ml) y se agitó a
temperatura ambiente durante 5 horas. Se evaporó la mezcla hasta
sequedad y se repartió el residuo entre una disolución de carbonato
de potasio al 10% y 10% de metanol/diclorometano (2 x 100 ml). Se
separaron las fases orgánicas, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y se evaporaron hasta sequedad. La cromatografía sobre gel
de sílice, eluyendo con 8% de metanol/diclorometano, dio el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,117 g, 37%). EM
(electropulverización del ión -ve) m/z 498([M-H]-,
30%), 161 (100%).
\newpage
Ejemplos
2-27
(a) Se prepararon los siguientes análogamente a
la etapa (a) del ejemplo 1
\newpage
Se preparó clorhidrato de cloruro de
2-aminopirimidin-5-ilcarbonilo
del ejemplo 10 mediante reflujo de ácido
2-aminopirimidin-5-ilcarboxílico
(0,4 g) (P. Schenone y col., J. Heterocyclic Chem. 27 (1990),
295) en cloruro de tionilo (20 ml) durante 4 horas, seguido de
evaporación hasta sequedad.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se trató una solución de
11-trifluoroacetato de
14-(5-bis-terc-butoxicarbonilaminonicotinoil)carbamato
de
2(S)-dicloroacetoxi-mutilina
(0,25 g) en etanol (25 ml) con NaHCO_{3} acuoso saturado (25 ml) y
se agitó vigorosamente durante 2,5 horas. Se diluyó la mezcla con
AcOEt (150 ml) y agua (150 ml), se agitó y se separó. Se secó la
fase orgánica y se evaporó, dando el compuesto del título en forma
de un sólido blanco (0,198 g). EM (electropulverización del ión -ve)
m/z 698 ([M-H]-, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 2,4-17,
19-21 y
24-26
(b) Se prepararon los siguientes análogamente a
la etapa (b) del ejemplo 1 o el ejemplo 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se mantuvo durante 1 hora una disolución de
14-(5-bis-terc-butoxicarbonilaminonicotinoil)carbamato
de 2(S)-hidroximutilina (0,198 g) en ácido
trifluoroacético (2 ml) y se evaporó. Se trató el residuo con AcOEt
(10 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml), se agitó y se separó.
Se secó la fase orgánica y se evaporó. La cromatografía (AcOEt/MeOH)
dio el compuesto del título (0,084 g). EM (electropulverización del
ión -ve) m/z 498 ([M-H]-, 100%).
\newpage
Ejemplos 2, 4-6,
8-9, 11-12, 15,
20-21, 24 y
26
(c) Se prepararon los siguientes análogamente a
la etapa (c) del ejemplo 1 o 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
18
(b)
14-(2-N-Metilaminopirimidin-5-ilcarbonil)carbamato
de
2(S)-dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacetilmutilina
Se desprotegió material protegido con BOC de la etapa (a) (véase la
tabla) con TFA usando el procedimiento del ejemplo 3, etapa (c)
(100%). EM (electropulverización del ión -ve) m/z 719
([M-H]-, 100%).
(c)
14-(2-N-Metilaminopirimidin-5-ilcarbonil)carbamato
de 2(S)-hidroximutilina Se trató material
de la etapa (b) según el procedimiento del ejemplo 3, etapa (b),
dando el compuesto del título (64%). EM (electropulverización del
ión +ve) m/z 515 (MH+, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22(b)
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\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
(6-bis-terc-butoxicarbonilamino-5-nitronicotinoil)-carbamato
de
2(S)-dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacetilmutilina
(véase la tabla) con TFA según el ejemplo 3, etapa (c), seguido del
ejemplo 3, etapa (b), dando el compuesto del título (95%), EM
(ionización química del ión -ve) m/z 543 ([M-H]-,
100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23(b)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
(2-bis-terc-butoxicarbonilamino-6-metoxipirimidin-4-ilcarbonil)carbamato
de
2(S)-dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacetilmutilina
(véase la tabla) con TFA según el ejemplo 3, etapa (c), seguido de
base según el ejemplo 3, etapa (b), dando el compuesto del título.
EM (electropulverización de ión -ve) m/z 529
([M-H]-, 60%), 193 (100%).
\newpage
Ejemplo
27
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título a partir de
14-(1-(3-cloro-6-piridazinilcarbonil))carbamato
de
(2S)-2-dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacetilmutilina
(véase la tabla) (1,5 g) mediante tratamiento con azida de sodio
(0,162 g) en DMF (20 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas. Se
evaporó entonces la mezcla hasta sequedad y se extrajo el residuo
con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (3 x 50 ml), se secó
y se evaporó, dando (1,02 g, 70%). EM (electropulverización del ión
-ve) m/z 731 ([MH]-, 15%), 164 (100%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó
14-(tetrazolo[1,5-b]piridazin-6-ilcarbonil)carbamato
de
(2S)-2-dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacetilmutilina
en clorobenceno (10 ml) con trifenilfosfina (0,165 g) a 110ºC
durante 18 horas. La evaporación seguida de cromatografía sobre gel
de sílice eluyendo con 50% de acetato de etilo en hexano dio el
compuesto del título (0,255 g, 43%). EM (electropulverización del
ión +ve) m/z 967 (MH+, 80%), 839 (100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
14-(3-trifenilfosforanilidenamino-6-piridazinilcarbonil)-carbamato
de
(2S)-2-dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacetilmutilina
(0,25 g) con ácido acético glacial (5 ml) y agua (0,5 ml) y se
calentó a 100ºC durante 1 hora. Se evaporó la mezcla hasta sequedad,
se extrajo el residuo con acetato de etilo y se lavó con disolución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó y se evaporó hasta
sequedad, dando el compuesto del título en forma de una mezcla 1:1
con óxido de trifenilfosfina (0,23 g, 88%). EM (electropulverización
del ión -ve) m/z 705 ([M-H]-, 18%), 375 (100%).
(e) Clorhidrato de
14-(3-amino-6-piridazinilcarbonil)carbamato
de (2S)-2-hidroximutilina
Se trató
14-(3-amino-6-piridazinilcarbonil)carbamato
de
(2S)-2-dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacetilmutilina
(0,23 g) con bicarbonato de sodio acuoso como en el ejemplo 3, etapa
(b) y se trató después con cloruro de hidrógeno en éter, dando el
compuesto del título (0,05 g, 41%). EM (electropulverización del ión
-ve) m/z 499 ([M-H]-, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
(b)
14-(3-N-Metilpiridazin-6-ilcarbonil)carbamato
de
2(S)-dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacetilmutilina
Se desprotegió material protegido con BOC de la etapa (a) (véase la
tabla) con TFA usando el procedimiento del ejemplo 3, etapa (c)
(73%). EM (electropulverización del ión -ve) m/z 720
([M-H]-, 100%).
(c)
14-(3-N-Metilpiridazin-6-ilcarbonil)carbamato
de 2(S)-hidroximutilina Se trató el
material de la etapa (b) según el procedimiento del ejemplo 3, etapa
(b), dando el compuesto del título (44%). EM (electropulverización
del ión -ve) m/z 513 ([M-H]-, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
(b)
14-(6-Amino-5-cianonicotinoil)carbamato
de
2(S)-dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacetilmutilina
Se desprotegió material protegido con BOC de la etapa (a) (véase la
tabla) con TFA usando el procedimiento del ejemplo 3, etapa (c)
(76%). EM (electropulverización del ión -ve) m/z 729
([M-H]-, 100%).
(c)
(6-Amino-5-cianonicotinoil)carbamato
de 2(S)-hidroximutilina Se trató material
de la etapa (b) según el procedimiento del ejemplo 3, etapa (b),
dando el compuesto del título (60%). EM (electropulverización del
ión -ve) m/z 523 ([M-H]-, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una disolución de
14-[2-(piperidin-4-il)tiazol-4-carbonil]carbamato
de 2(S)-hidroximutilina (ejemplo 12, 120 mg)
en acetonitrilo (3,5 ml)/DMF (0,5 ml) con carbonato de potasio (73
mg) y 2-bromoacetamida (29 mg) y se agitó durante
una noche. La cromatografía, eluyendo con
cloroformo/metanol/NH_{3} 0,88 (ac) 94:6:0,6, dio el compuesto del
título (90 mg). EM (electropulverización del ión +ve) m/z 631 (MH+,
30%), 269 (100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando bromoacetonitrilo como agente alquilante,
una reacción análoga a la del ejemplo 30 dio el compuesto del título
(74%) EM (electropulverización del ión -ve) m/z 611
([M-H]-, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una disolución de
14-(6-aminopiridin-2-ilcarbonil)carbamato
de 2(S)-hidroximutilina (ejemplo 4) (150 mg)
en etanol (20 ml) con Pd/C al 10% (50 mg) y se agitó en atmósfera de
hidrógeno a presión atmosférica durante una noche. Se separó por
filtración el catalizador y se evaporó el filtrado, dando el
compuesto del título (130 mg). EM (electropulverización del ión
+ve), m/z 502 (MH+, 40%), 524 (MNa+, 65%), 565 (100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrogenó
14-(6-amino-5-cianonicotinoil)carbamato
de 2(S)-hidroximutilina según el
procedimiento del ejemplo 32 (pero usando dioxano como disolvente en
lugar de EtOH), dando el compuesto del título (62%). EM
(electropulverización del ión -ve) m/z 525 ([MH]-, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(a)
14-(5,6-Diaminonicotinoil)carbamato de
19,20-dihidro-2(S)-hidroximutilina
Se hidrogenó
14-(6-amino-5-nitronicotinoil)carbamato
de 2(S)-hidroximutilina (ejemplo 22) según el
procedimiento del ejemplo 32, dando el compuesto del título (86%).
EM (ionización química del ión +ve) m/z 517 (MH+, 100%).
(b)
14-(3-Oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-7-ilcarbonil)-carbamato
de
19,20-dihidro-2(S)-hidroximutilina
Se trató una disolución de
14-(5,6-diaminonicotinoil)carbamato de
19,20-dihidro-2(S)-hidroximutilina
(118 mg) en etanol (10 ml) con una disolución de glioxilato de etilo
(150 ml de una disolución de tolueno 4,9 M) y se calentó a 50ºC
durante 3 horas. Se evaporó el disolvente y se sometió a
cromatografía el residuo, eluyendo con diclorometano/metanol 97:3,
dando el compuesto del título (13 mg). EM (ionización química del
ión +ve) m/z 555 (MH+, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(a)
14-(2-terc-Butoxicarbonilaminotiazol-5-ilcarbonil)carbamato
de
19,20-dihidro-2(S)-hidroximutilina
Se hidrogenó
14-(2-terc-butoxicarbonilaminotiazol-5-ilcarbonil)carbamato
de 2(S)-hidroximutilina (ejemplo 8, etapa
(b)) como se describe en el ejemplo 32, dando el compuesto del
título (46%). EM (electropulverización del ión -ve) m/z 606
([M-H]-, 50%), 268 (100%).
(b)
14-(2-Aminotiazol-5-ilcarbonil)carbamato
de
19,20-dihidro-2(S)-hidroximutilina
Se desprotegió el compuesto protegido con BOC de la etapa (a) como
se describe en el ejemplo 3, etapa (c), dando el compuesto del
título (46%). EM (electropulverización del ión -ve) m/z 506
([M-H]-, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrogenó
14-(5-amino-6-metoxinicotinoil)carbamato
de 2(S)-hidroximutilina como se describe en
el ejemplo 32, dando el compuesto del título. EM
(electropulverización del ión -ve) m/z 530 ([M-H]-,
50%), 192 (100%).
\newpage
Ejemplos
37-39
(a) Se prepararon los siguientes análogamente a
la etapa (a) del ejemplo 1, usando
(2S)-2-dicloroacetoxi-19,20-dihidro-11-O-trifluoroacetilmutilina
(Preparación 14).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37(b)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
14-(2-N-terc-butoxicarbonil-N-metilaminopirimidin-5-ilcarbonil)carbamato
de
19,20-dihidro-11-O-
trifluoroacetilmutilina (véase la tabla) con TFA según el procedimiento del ejemplo 3 (etapa (c) (100%). [EM (electropulverización del ión -ve) m/z 721 ([M-H]-, 100%)] y después con base según el procedimiento del ejemplo 3, etapa (b) (44%). EM (electropulverización del ión -ve) m/z 515 ([M-H]-, 100%).
trifluoroacetilmutilina (véase la tabla) con TFA según el procedimiento del ejemplo 3 (etapa (c) (100%). [EM (electropulverización del ión -ve) m/z 721 ([M-H]-, 100%)] y después con base según el procedimiento del ejemplo 3, etapa (b) (44%). EM (electropulverización del ión -ve) m/z 515 ([M-H]-, 100%).
\newpage
Ejemplo
38(b)
Se desprotegió
14-(2-metoxipirimidin-5-ilcarbonil)carbamato
de
19,20-dihidro-11-O-trifluoroacetilmutilina
según el procedimiento del ejemplo 3, etapa (b), proporcionando el
compuesto del título (43%). EM (electropulverización del ión +ve)
518 (MH+, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39(b)
Se desprotegió
14-(6-terc-butoxicarbonilaminonicotinoil)carbamato de
2(S)-dicloroacetoxi-19,20-dihidro-11-O-trifluoroacetilmutilina
(véase la tabla) según el procedimiento del ejemplo 3, etapa (b),
(65%) [EM (ionización química del ión -ve) m/z 600
([M-H]-, 100%)] y después según el ejemplo 3, etapa
(c), (39%). EM (electropulverización del ión -ve) m/z 500
([M-H]-, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se evaluó en los compuestos de la presente
invención su actividad antibacteriana en un ensayo de CMI
convencional frente a una serie de organismos patogénicos.
Se encontró que los ejemplos 1 a 39 tenían una
CMI \leq 4 \mug/ml frente a Staphylococcus aureus Oxford,
Streptococcus pneumoniae 1629, Moraxella catarrhalis
Ravasio y Haemophilius influenzae Q1.
Se demostró la estabilidad mejorada de los
compuestos de 2S-hidroxilo usando preparaciones de
microsomas hepáticos humanos, así, para los compuestos en que
R^{1} =
2-amino-4-piridilo y
R^{2} = vinilo, se encontró que los aclaramientos intrínsecos
(CLi, una medida de la velocidad del metabolismo) en presencia de
microsomas hepáticos humanos era de: 2\alpha-H,
CLi > 50 ml/min/g de hígado; 2\alpha-OH, CLi =
6,5 ml/min/g de hígado.
Claims (13)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
R^{1} es un grupo heteroarilo de 5 ó 6
miembros opcionalmente sustituido seleccionado de:
i) un solo anillo de 5 ó 6 miembros que
comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno y que comprende opcionalmente un
heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno o azufre;
ii) un anillo de 5 ó 6 miembros que comprende 3
átomos de nitrógeno; o
iii) un anillo de 5 ó 6 miembros que comprende 1
ó 2 átomos de nitrógeno condensado con un anillo de benceno o un
segundo anillo heteroarílico de 5 ó 6 miembros opcionalmente
sustituido que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno,
en el que los sustituyentes opcionales para
R^{1} comprenden uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por amino, mono- o dialquil
C_{1-6}-amino, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, nitro y
piperidin-4-ilo, y
R^{2} es vinilo o etilo, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} comprende piridina, piridazina, pirimidina, pirazina,
isoxazol, tiazol, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol,
1,2,4-triazol, bencimidazol,
3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazina
o pirazolo[1,5-a]pirimidina.
3. Un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que R^{1}
comprende piridina, pirimidina y tiazol.
4. Un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que un sustituyente
para R^{1} se selecciona de amino, mono- o dialquil
C_{1-6}-amino, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} nitro y
piperidin-4-ilo.
5. Un compuesto de fórmula (I) como se define en
la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por:
14-(6-amino-3-piridinilcarbonil)carbamato
de 2(S)-hidroximutilina;
14-(5-aminonicotinoil)carbamato
de 2(S)-hidroximutilina;
14-(2-N-metilaminopirimidin-5-ilcarbonil)carbamato
de 2(S)-hidroximutilina;
14-(3-amino-6-piridazinilcarbonil)carbamato
de 2(S)-hidroximutilina;
14-(3-N-metilpiridazin-6-ilcarbonil)carbamato
de 2(S)-hidroximutilina;
14-(6-amino-5-cianonicotinoil)carbamato
de 2(S)-hidroximutilina;
14-[2-(1-carboxamidometilpiperidin-4-il)tiazol-4-carbonil]carbamato
de 2(S)-hidroximutilina;
14-[2-(1-cianometilpiperidin-4-il)tiazol-4-carbonil]carbamato
de 2(S)-hidroximutilina;
14-(6-aminopiridin-2-ilcarbonil)carbamato
de
19,20-dihidro-2(S)-hidroximutilina;
14-(6-amino-5-cianonicotinoil)carbamato
de
19,20-dihidro-2(S)-hidroximutilina;
14-(3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-7-ilcarbonil)carbamato
de
19,20-dihidro-2(S)-hidroximutilina;
14-(2-aminotiazol-5-ilcarbonil)carbamato
de
19,20-dihidro-2(S)-hidroximutilina;
14-(5-amino-6-metoxinicotinoil)carbamato
de
19,20-dihidro-2(S)-hidroximutilina;
14-(6-amino-5-nitronicotinoil)carbamato
de
19,20-dihidro-2(S)-hidroximutilina;
14-(2-amino-6-metoxipirimidin-4-ilcarbonil)carbamato
de 2(S)-hidroximutilina; y
un compuesto de fórmula (I) en la que R^{2} es
etilo y R^{1} se selecciona de:
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de fórmula (I) como se define en
la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por:
14-(5-amino-6-metoxi-3-piridinilcarbonil)carbamato
de 2(S)-hidroximutilina;
14-(5-amino-6-metoxi-3-piridinilcarbonil)carbamato
de
19,20-dihidro-2(S)-hidroximutilina;
14-(6-amino-3-piridinilcarbonil)carbamato
de
19,20-dihidro-2(S)-hidroximutilina;
14-(6-dimetilamino-3-piridinilcarbonil)carbamato
de 2(S)-hidroximutilina; y
14-(3-amino-6-piridazinilcarbonil)carbamato
de 2(S)-hidroximutilina.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, que es
14-(5-amino-6-metoxi-3-piridinilcarbonil)carbamato
de 2(S)-hidroximutilina.
8. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, que es
14-(5-amino-6-metoxi-3-piridinilcarbonil)carbamato
de
19,20-dihidro-2(S)-hidroximutilina.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
10. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 9, que es un comprimido o cápsula para administración
oral.
11. Un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso en terapia.
12. Uso de un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la preparación de un
medicamento para uso en el tratamiento de infecciones
microbianas.
13. Uso según la reivindicación 12, en el que la
infección microbiana es Staphylococcus aureus, Staphylococcus
epidermidis, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes,
Steptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniane, Haemophilus sp.,
Neisseria sp., Legionella sp., Chlamydia sp., Moraxella catarrhalis,
Mycoplasma pneumoniae y Mycoplasma gallisepticum.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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