KR20030011815A - 항균제용 2―히드록시―무틸린 카르바메이트 유도체 - Google Patents

항균제용 2―히드록시―무틸린 카르바메이트 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 박테리아성 감염 치료에 유용한 하기 화학식 I의 2-(S)-히드록시무틸린 카르바메이트 유도체에 관한 것이다.
<화학식 I>
식 중,
R1은 5원 또는 6원의 임의 치환된 헤테로아릴기이고;
R2는 비닐 또는 에틸이다.

Description

항균제용 2―히드록시―무틸린 카르바메이트 유도체 {2-Hydroxy-Mutilin Carbamate Derivatives for Antibacterial Use}
하기 화학식 A의 화합물인 플레우로무틸린은 항미코플라즈마 활성 및 적당한 항균 활성을 갖는 천연 항생제이다. C-14에서 유리 OH를 갖는 무틸린 및 다른 화합물은 비활성이다. C-14에서의 다른 개질이 플레우로무틸린의 활성에 미치는 영향이 연구되어 왔다 [H. Egger 및 H. Reinshagen, J. Antibiotics, 1976, 29, 923]. 14 위치의 글리콜산 에스테르 잔기의 히드록시기를 다른 O, S 또는 N-결합 기로 치환하는 것이 항균 활성을 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 디에틸아미노에틸티오기를 도입한 것이 하기 화학식 B의 화합물이며, 이는 수의용 항생제로서 사용되는 티아물린으로도 공지되어 있다 [G. Hogenauer in Antibiotics, Vol. V, part 1, ed. F.E. Hahn, Springer-Verlag, 1979, p.344].
이러한 용도에서, 문헌[G. Hogenauer, loc. cit.]에서 일반적으로 사용되는 비통상적인 명명 체계가 사용된다.
또한, 특히 무틸린의 14-O-아실카르바모일 (RaCONRbCO2 -) 유도체 (여기서, Ra는 임의 치환된 헤테로시클릭을 포함한 다양한 값을 가질 수 있으며, Rb는 각종 1가의 기로부터 선택됨)가 기재된 WO 97/25309 (SmithKline Beecham)는 아실옥시기의 개질에 관해 기재하고 있다.
또한, WO 98/05659 (SmithKline Beecham)는 카르바모일기의 N-원자가 아자비시클릭 잔기를 포함하는 기로 아실화된 무틸린의 14-O-카르바모일 유도체를 기재하고 있다.
또한, WO 99/21855 (SmithKline Beecham)는 14 위치의 글리콜산 에스테르 잔기가 개질된 무틸린 또는 19,20-디히드로무틸린의 유도체를 기재하고 있다. 이러한 화합물에서, 2 위치 (케토기에 대해 α위치)는 히드록시로 치환될 수 있다. 그러나, 여기에 예시된 대부분의 화합물들은 이러한 치환기를 갖지 않는다.
또한, 19,20-디히드로-2α-히드록시-무틸린이 문헌[G. Schulz 및 H.Berner in Tetrahedron, 1984, vol. 40, pp 905-917]에 기재되어 있다.
본 발명은 신규 화합물, 이를 제조하는 방법, 이를 포함하는 제약 조성물 및 의학적 치료, 특히 항균 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 (2S)-히드록시 치환기를 추가로 갖는 특정 신규 14-O-카르바모일 유도체 무틸린 유도체가 강력한 항균 활성을 갖는다는 예상외의 발견을 기초로 한다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
식 중,
R1은 5원 또는 6원의 임의 치환된 헤테로아릴기이고;
R2는 비닐 또는 에틸이다.
이러한 일련의 화합물에서, (2S)-히드록시 치환기를 도입하는 것이 상응하는2-비치환 상응부에 비해 간 효소에 대해 더 큰 대사 안정성을 부여하는 것으로 밝혀졌다.
R1에서의 헤테로아릴기의 예에는 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하고, 산소 또는 황으로부터 선택된 다른 헤테로원자를 임의로 포함하는 5원 또는 6원의 단일 고리, 예를 들면 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 이속사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸; 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 5원 또는 6원 고리, 예를 들면 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸; 또는 벤젠 고리에 융합된 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5원 또는 6원 고리, 예를 들면 벤즈이미다졸을 갖는 기가 포함된다. R1에서의 헤테로아릴기의 또다른 예에는 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 또다른 5원 또는 6원의 임의 치환된 헤테로아릴 고리에 융합된 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5원 또는 6원 고리를 갖는 기가 포함된다.
R1에 있어서 이러한 헤테로아릴기의 대표적인 예에는 피리딘, 피라진, 피리다진, 3-옥소-3,4-디히드로피리도[2,3-b]피라진, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 피리미딘 및 티아졸이 포함된다. R1에 대한 이러한 헤테로아릴기의 예로는 피리딘, 피리미딘 및 티아졸이 바람직하다.
R1에서의 대표적인 임의 치환기에는 아미노, 모노- 또는 디-(C1-6)알킬아미노, (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, 니트로 및 N-함유 헤테로시클릴, 예를 들면 임의 치환될 수 있는 피페리딘-4-일이 포함된다. 통상적으로 R1은 1 또는 2개의 치환기를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 다른 정의가 없는 한, 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 치환된 아릴기는 5개 이하, 바람직하게는 3개 이하의 치환기를 포함한다.
벤조일기의 부분을 형성하는 경우의 페닐을 포함하여, 아릴기에 대한 적합한 치환기에는 다른 정의가 없는 한, 할로겐, (C1-6)알킬, 아릴, 아릴(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, (C1-6)알콕시(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알킬, 아릴(C1-6)알콕시, 히드록시, 니트로, 시아노, 아지도, 아미노, 모노- 및 디-N-(C1-6)알킬아미노, 아실아미노, 아릴카르보닐아미노, 아실옥시, 카르복시, 카르복시염, 카르복시 에스테르, 카르바모일, 모노- 및 디-N-(C1-6)알킬카르바모일, (C1-6)알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 우레이도, 구아니디노, (C1-6)알킬구아니디노, 아미디노, (C1-6)알킬아미디노, 술포닐아미노, 아미노술포닐, (C1-6)알킬티오, (C1-6)알킬술피닐, (C1-6)알킬술포닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴(C1-6)알킬 및 헤테로아릴 (C1-6)알킬이 포함된다. 또한, 2개의 인접한 고리의 탄소 원자는 (C3-5)알킬렌쇄에 의해 결합되어 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬" 및 "알케닐"은 (개별적으로 또는 알콕시 또는 알케닐옥시의 부분으로서) 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 및 분지쇄기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬" 및 "시클로알케닐"은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는 기를 의미한다.
알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 시클로알케닐기가 치환된 경우, 이들은 4개 이하의 치환기, 바람직하게는 2개 이하의 치환기를 포함할 수 있다. 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 시클로알케닐기의 적합한 치환기에는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, (C1-6)알콕시, (C1-6)알킬티오, 아릴(C1-6)알콕시, 아릴(C1-6)알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-6)알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알케닐, 이들의 카르복시 및 에스테르, 아미드, 우레이도, 구아니디노, (C1-6)알킬구아니디노, 아미디노, (C1-6)알킬아미디노, (C1-6)아실옥시, 아지도, 히드록시 및 할로겐이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로시클릴" 및 "헤테로시클릭"은 다른 정의가 없는 한, 각 고리에서 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 적합하게 함유하는 비방향족의 단일 및 융합된 고리를 의미한다. 각각의 헤테로시클릭 고리는 4 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 것이 바람직하다. 융합된 헤테로시클릭 고리계는 카르보시클릭 고리를 포함할 수 있으며, 단지 1개의 헤테로시클릭 고리를 포함할 필요가 있다.
헤테로시클릴기가 치환된 경우, 이는 3개 이하의 치환기를 포함할 수 있다. 헤테로시클릴기의 치환기로는 옥소, 및 적합한 아릴 치환기로 상기 정의된 기로부터 선택되는 것이 바람직하다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"에는 다른 정의가 없는 한, 산소, 질소 및 황으로부터 각각 선택된 4개 이하, 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로방향족 고리계가 포함된다. 각각의 고리는 4 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 가질 수 있다. 비시클릭 헤테로방향족 고리계는 카르보시클릭 고리를 포함할 수 있다.
헤테로아릴기가 치환된 경우, 이는 3개 이하의 치환기를 포함할 수 있다. 헤테로아릴기의 치환기는 적합한 아릴 치환기로서 상기 정의된 기로부터 선택되는 것이 바람직하다.
치환기에 따라서, 2개 이상의 디아스테레오머가 가능할 수 있다. 이러한 경우, 본 발명은 각각의 디아스테레오머 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 2-히드록시-치환된 화합물은 2-(S) 배열이다.
본 발명의 바람직한 화합물에는 다음과 같은 화합물들이 포함된다:
6-아미노-3-피리디닐카르보닐카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르;
2-아미노-5-피리미디닐카르보닐카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르;
2-아미노-5-티아졸릴카르보닐카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르; 및
2-아미노-4-티아졸릴카르보닐카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르.
더욱 바람직한 화합물에는 다음과 같은 화합물들이 포함된다:
3-아미노-6-피리다지닐카르보닐카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르;
(2,6-디아미노-4-피리미디닐카르보닐)카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르;
(5-아미노-6-메톡시-3-피리디닐카르보닐)카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르;
(5-아미노-6-메톡시-3-피리디닐카르보닐)카르밤산 19,20-디히드로-2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르;
(6-아미노-3-피리디닐카르보닐)카르밤산 19,20-디히드로 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르;
[2-(1-피페라지닐)-5-피리미디닐카르보닐]카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르;
(2-메틸아미노-5-피리미디닐카르보닐)카르밤산 19,20-디히드로-2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르;
(6-아미노-5-메톡시-3-피리디닐카르보닐)카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르;
(6-디메틸아미노-3-피리디닐카르보닐)카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르; 및
(6-메틸아미노-3-피리디닐카르보닐)카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르.
특히 바람직한 화합물에는 다음과 같은 화합물들이 포함된다:
(5-아미노-6-메톡시-3-피리디닐카르보닐)카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르;
(5-아미노-6-메톡시-3-피리디닐카르보닐)카르밤산 19,20-디히드로-2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르;
(6-아미노-3-피리디닐카르보닐)카르밤산 19,20-디히드로-2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르;
(6-디메틸아미노-3-피리디닐카르보닐)카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르; 및
(3-아미노-6-피리다지닐카르보닐)카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르.
본 발명의 화합물은 결정형 또는 비결정형일 수 있으며, 결정형인 경우에는 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명은 그 범주내에 화학량론적 수화물 뿐 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 순도 50 % 이상, 적합하게는 순도 60 % 이상, 이롭게는 순도 75 % 이상, 바람직하게는 순도 85 % 이상, 더욱 바람직하게는 순도 95 % 이상, 특히 순도 98 % 이상으로 제공되는 것이 적합하며, 여기서 모든 백분율은 중량/중량으로 계산된다.
아미노 치환기와 같은 염기성 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 유리 염기 또는 산부가염 형태일 수 있다. 카르복시 치환기와 같은 산성기를 갖는 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태일 수 있다. 염기성 및 산성 중심 모두를 갖는 본 발명의 화합물은 쯔비터이온, 염기성 중심의 산부가염 또는 (카르복시기의) 알칼리 금속염의 형태일 수 있다. 제약상 허용되는 염이 바람직하다.
제약상 허용되는 산부가염에는 문헌[Berge, Bighley 및 Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]에 기재된 염이 포함된다. 적합한 염에는 히드로클로라이드, 말레에이트 및 메탄술포네이트가 포함되고, 히드로클로라이드가 특히 바람직하다.
제약상 허용되는 염에는 문헌[Berge, Bighley 및 Monkhouse, J. Pharm, Sci., 1977, 66, 1-19]에 기재된 염이 포함된다. 적합한 염에는 나트륨 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염이 포함된다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 R1ACONCO (여기서, R1A는 상기 정의된 바와 같은 R1이거나 R1으로 전환가능한 기, 예를 들면, 보호된 치환기를 포함하는 기임)의 아실 이소시아네이트와 반응시키고, 필요에 따라,
(a) X 및(또는) P기를 탈보호시켜 각각 11 및 2 위치에 히드록실기를 생성시키는 단계,
(b) R1A기를 R1으로 전환하는 단계, 예를 들면, 보호기를 제거하는 단계,
(c) R1기를 또다른 R1기로 전환하는 단계, 및
(d) 12 위치의 비닐기를 수소화시켜 에틸기를 형성하는 단계
를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
식 중, X 및 P는 수소, 또는 아실기와 같은 히드록실 보호기이고, R2는 상기 정의된 바와 같다.
P 및 X 모두가 히드록실 보호기인 화학식 II의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
유사한 방법이 이미 WO 97/25309 및 WO 98/05659 (SmithKline Beecham)에 개시되었다.
아실 이소시아네이트를 제조하는 방법은 문헌에 기재되어 있다. 예를 들면, 이는 벤젠, 톨루엔, 클로로포름, 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 불활성 용매 중에서 산 염화물 (R1ACOCl)을 은 시아네이트 (예를 들어, 문헌[Murdock 및 Angier in J. Org. Chem., 1962, 27, 3317]에 기재된 바와 같음), 트리-n-부닐 주석 이소시아네이트 (예를 들어, 문헌[Akteries 및 Jochims, Chem. Ber., 1986, 119, 83]에 기재된 바와 같음) 또는 트리메틸실릴 이소시아네이트 (예를 들어, 문헌[Sheludyakov 외, J. Gen. Chem. USSR, 1977, 2061-2067]에 기재된 바와 같음)와 반응시켜서 제조할 수 있다. 별법으로, 이는 1급 아미드 (R1ACONH2) 또는 이의N,N-비스(트리메틸실릴) 유도체를 불활성 용매 중에서 옥살릴 클로라이드 또는 포스겐으로 처리하여 제조할 수 있다 (예를 들어, 문헌[Speziale 및 Smith, J. Org. Chem., 1962, 27, 3742; Kozyukov 외, Zh Obshch Khim, 1983, 53, 2155]).
아실 이소시아네이트의 제조 및 반응은 한 단계로 편리하게 수행할 수 있다. 이는 통상적으로 불활성 용매 (예를 들면, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄) 중에서 은 시아네이트 및 3급 염기 (예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민, 피리딘), 일반적으로 트리에틸아민 존재하에 화학식 II의 화합물을 산 염화물 R1ACOCl과 반응시키는 것과 관련된다.
따라서, 또다른 측면에서 본 발명은 은 시아네이트, 및 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에 화학식 II의 화합물을 화학식 R1ACOCl의 아실 클로라이드 화합물과 반응시키고, 필요에 따라, 임의의 바람직한 순서로 다음의 단계 중 한 단계 이상을 수행하는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
(e) P 및(또는) X기를 탈보호시켜 각각 2 및 11 위치에 히드록실기를 생성시키는 단계,
(f) R1A기를 R1으로 전환하는 단계, 예를 들면, 보호기를 제거하는 단계,
(g) R1기를 또다른 R1기로 전환하는 단계, 및
(h) 12 위치의 비닐기를 수소화시켜 에틸기를 형성하는 단계.
P 및 X 모두가 히드록실 보호기인 화학식 II의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
적합한 히드록실 보호기는 당업계에 널리 공지되어 있으며, 통상의 조건하에서 남아있는 분자를 파괴하지 않고 제거할 수 있다. 히드록시기를 보호할 수 있는 방법의 종합적인 논의 및 생성된 보호 유도체를 분리하는 방법이 예를 들어 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" (T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, 2nd edition, 1991)]에 기재되어 있다. 특히 적합한 히드록시 보호기에는 예를 들어, 트리오가노실릴기, 예컨대 트리알킬실릴 및 또한 오가노카르보닐 및 오가노옥시카르보닐기, 예컨대 아세틸, 알릴옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐이 포함된다.
P에 대한 대표적인 값에는 아세테이트, 디클로로아세테이트 또는 트리플루오로아세테이트가 포함되며, 디클로로아세테이트가 바람직하다. X에 대한 대표적인 값에는 아세테이트, 디클로로아세테이트 또는 트리플루오로아세테이트가 포함되며, 트리플루오로아세테이트가 바람직하다. 14-O-카르바모일 유도체가 형성된 후에, 2- 및 11-아실기는 선택적 가수분해 (예를 들면, MeOH 중 NaOH 사용)에 의해 제거될 수 있다.
R1A에서의 치환기로 사용될 수 있는 보호기, 예컨대 아미노, 카르복시, 히드록시가 문헌에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" (T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, 2nd edition, 1991)] 참조. 특히 적합한 히드록시 보호기에는 예를 들어, 트리오가노실릴기, 예컨대 트리알킬실릴 및 또한 오가노카르보닐 및 오가노옥시카르보닐기, 예컨대 아세틸, 아릴옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐이 포함된다. 특히 적합한 카르복시 보호기에는 알킬 및 아릴기, 예를 들어 메틸, 에틸 및 페닐이 포함된다. 특히 적합한 아미노 보호기에는 알콕시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐이 포함된다.
R1=Et인 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물의 카르바모일화 이전 또는 이후에 에틸 아세테이트, 에탄올, 디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 팔라듐 촉매 (예를 들면, 10 % 탄소상 팔라듐)를 사용한 수소화에 의해 비닐기 R1을 환원시켜서 제조할 수 있다.
P 및 X가 모두 히드록실 보호기인 화학식 II의 화합물은 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용되는 신규 중간체이다.
따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 P 및 X가 히드록실 보호기, 특히 오가노카르보닐기, 예를 들어 알킬 잔기가 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 (C1-6)알킬카르보닐기, 예컨대 트리플루오로아세틸 및 디클로로아세틸인 화학식 II의 화합물을 제공한다. P가 디클로로아세틸이고 X가 트리플루오로아세틸인 것이 바람직하다. 화학식 II의 바람직한 화합물은 (2S)-2-디클로로아세톡시-11-O-트리플루오로아세틸-무틸린이다.
화학식 II의 화합물은 중간체인 2-디아조 화합물을 경유하여 무틸린으로부터 제조할 수 있으며, 이는 문헌[HBerner 외, in Monatshefte fur Chemie, 1981, vol.112, pp 1441-1450]에 기재된 방법과 유사하다. 그다음 이 중간체는 카르복실산과 반응하여 2-아실옥시-무틸린 유도체를 형성할 수 있다. 전형적으로, 디클로로아세트산과의 반응으로 2-디클로로아세톡시-무틸린 유도체가 제조된다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 합성 경로를 다음의 반응식에 나타내었다.
다음과 같은 시약 및 조건을 사용하였다:
(i) 에틸 포르메이트, 나트륨 메톡시드, 톨루엔, 실온;
(ii) KOH/EtOH, 실온;
(iii) 토실 아지드, 트리에틸아민, 디클로로메탄, -10 ℃ 내지 실온;
(iv) 디클로로아세트산, 디클로로메탄, 0 ℃ 내지 실온;
(v) 트리플루오로아세틸 이미다졸, 테트라히드로푸란, 실온;
(vi) R1ACOCl, 은 시아네이트, 트리에틸아민, 디클로로메탄, 실온;
(vii) 0.5 M KOH, EtOH, 실온.
본 발명의 화합물이 키랄 중심을 가질 수 있기 때문에 상기 방법으로 디아스테레오머의 혼합물을 제조할 수 있다. 단일 디아스테레오머는 크로마토그래피 또는 분별 결정과 같은 통상의 기술에 의해 이러한 디아스테레오머의 혼합물을 분리시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 결정형 또는 비결정형일 수 있으며, 결정형인 경우에는 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 일부가 유기 용매로부터 결정화되거나 재결정화된 경우에 결정화 용매는 결정성 생성물 내에 존재할 수 있다. 마찬가지로, 본 발명의 화합물의 일부는 물을 함유한 용매로부터 결정화되거나 재결정화될 수 있다. 이러한 경우, 수화된 물은 결정성 생성물 내에 존재할 수 있다. 결정화 방법으로 보통 화학량론적 수화물이 생성된다. 다양한 양의 물을 함유하는 화합물은 얼림 건조와 같은 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 따른 화합물은 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 순도 50 % 이상, 적합하게는 순도 60 % 이상, 이롭게는 순도 75 % 이상, 바람직하게는 순도 85% 이상, 더욱 바람직하게는 순도 95 % 이상, 특히 순도 98 % 이상으로 제공되는 것이 적합하며, 여기서 모든 백분율은 중량/중량으로 계산된다. 본 발명에 따른 화합물의 불순한 형태 또는 덜 순수한 형태는 예를 들어, 동일한 화합물 또는 제약 용도에 적합한 관련 화합물 (예를 들어, 상응하는 유도체)의 더욱 순수한 형태를 제조하는데 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염 및 유도체를 포함한다. 치환기 중 하나가 산성 또는 염기성기를 갖는 경우에 염 형성이 가능할 수 있다. 염은 통상적인 방식으로 염 교환에 의해 제조될 수 있다.
산부가염은 제약상 허용되거나 또는 허용되지 않을 수 있다. 후자의 경우, 이러한 염은 본 발명의 화합물 또는 그의 중간체의 단리 및 정제에 유용할 수 있고, 후속적으로는 제약상 허용되는 염 또는 유리 염기로 전환된다.
본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 염 또는 유도체는 항균 특성을 갖기 때문에 치료, 특히 동물, 특히 인간을 포함한 포유동물, 특히 인간 및 가축 (농장 동물 포함)에서 미생물 감염의 치료에 사용된다. 화합물은 예를 들어, 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코쿠스 에피데미디스(Staphylococcus epidermidis), 엔테로코쿠스 파이칼리스(Enterococcus faecalis), 스트렙토코쿠스 파이오젠스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코쿠스 아갈락티에(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 헤모필루스 종(Haemophilus sp.), 나이세리아 종(Neisseria sp.), 레지오넬라 종(Legionella sp.), 클라미디아종(Chlamydia sp.), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 미코플라즈마 뉴모니아에(Mycoplasma pneumoniae) 및 미코플라즈마 갈리셉티쿰(Mycoplasma gallisepticum)을 포함하는 그람-양성 및 그람-음성 박테리아 및 미코플라즈마에 의한 감염을 치료하는데 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 또는 용매화물, 또는 본 발명에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 동물, 특히 인간 및 가축에서 미생물 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 클라미디아 뉴모니아에(Chlamydia pneumoniae)에 대해 우수한 활성을 나타낸다. 이는 심장 질환, 특히 혈관 감염에 관련되어 왔다 (예를 들어, FR 2 771 008-A1, Hoechst Marion Roussel SA 참조). 따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 유효량으로 이를 필요로 하는 대상을 치료하는 것을 포함하는, 클라미디아 뉴모니아에에서 유도된 죽상경화증을 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 화학식 I의 화합물은 항-죽상경화성 제제와 함께 사용되어 심장 발작 및 다른 심장 질환의 발병율을 감소시킬 수 있다. 항-죽상경화성 제제의 대표적인 예에는 일반적으로 "스타틴"으로 불리는 콜레스테롤 강하 화합물군, 예를 들어 아트로바스타틴(Lipitor, Warner Lambert), 프라바스타틴(Pravachol), 심바스타틴(Lipovas, Merck) 및 세리바스타틴(Baycol, Bayer)이 포함된다. 또한, 클라미디아 뉴모니아에가 알츠하이머병에 기여할 수 있다는 것이 제안되어 왔다. 따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 유효량으로 이를 필요로 하는대상을 치료하는 것을 포함하는 알츠하이머병의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 미생물 감염의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물은 국소 투여에 의해 피부 및 연조직 감염 및 여드름을 치료하는데 사용될 수 있다. 따라서, 다른 측면에서 본 발명은 피부 및 연조직 감염의 치료 및 또한 인간의 여드름 치료에 사용하기 위한 국소 투여용 의약의 제조에 있어서 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물을 투여함으로써 스타필로코쿠스 아우레우스, 헤모필루스 인플루엔자(H. influenzae), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 및 모락셀라 카타랄리스와 같은 병원성 박테리아의 비강내 이동, 특히 이러한 세균에 의한 비인강(鼻咽腔)의 전이증식을 제거하거나 감소시키는데 사용될 수 있다. 따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 병원균의 비강내 이동을 감소시키거나 제거하기 위한 비강내 투여에 적합한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 또는 용매화물의 용도를 제공한다. 비인강, 특히 앞비인강에 집중적으로 전달되도록 의약을 사용하는 것이 바람직하다.
비강내 이동의 이러한 감소 또는 제거가 인간에서 재발성 급성 박테리아성 부비동염(RABS) 또는 재발성 중이염의 예방, 특히 소정의 기간에 걸쳐 환자에게 일어나는 에피소드의 횟수를 감소시키거나 에피소드간의 간격이 벌어지게 하는데 유용하다고 여겨진다. 따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 재발성 급성 박테리아성 부비동염 또는 재발성 중이염의 예방을 위한 비강내 투여에 적합한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 체중 1 ㎏당 일일 1.0 내지 50 ㎎의 투여량으로 환자에게 적합하게 투여할 수 있다. 성인 (체중 약 70 ㎏)의 경우에는 본 발명에 따른 화합물을 일일 50 내지 3000 ㎎, 예를 들어 약 1500 ㎎으로 투여할 수 있다. 성인의 투여량은 일일 5 내지 20 ㎎/㎏이 적합하다. 그러나, 일반적인 임상적 관행에 따라 더 많거나 더 적은 투여량으로 사용될 수 있다.
재발성 중이염 또는 재발성 급성 박테리아성 부비동염의 예방동안 내성균 발달의 위험을 감소시키기 위해서, 약물을 연속적 보다는 간헐적으로 투여하는 것이 바람직하다. 재발성 중이염 또는 재발성 부비동염의 예방에 적합한 간헐적 치료에서, 짧은 기간동안, 예를 들어 2 내지 10일, 적합하게는 3 내지 8일, 더욱 적합하게는 약 5일 동안 매일 약물을 투여한 다음, 간격 후에 예를 들어, 수개월에 걸쳐, 예컨대 6개월 이하 동안 1개월 마다 투여를 반복한다. 덜 바람직하게는, 약물은 연장된 기간 동안, 예를 들면 수개월 동안 매일 연속적으로 투여될 수 있다. 적합하게는, 재발성 중이염 또는 재발성 부비동염의 예방을 위해, 약물을 하루에 한번 또는 두번 투여한다. 적합하게는, 재발성 중이염 및 재발성 부비동염과 같은 박테리아성 감염이 더 유행하기 쉬운 겨울동안 약물을 투여한다. 약물은 하루에 한번 또는 두번씩 각 외비공(外鼻孔)으로 0.05 내지 1.00 ㎎, 전형적으로는 약 0.1 내지0.2 ㎎씩 투여될 수 있다.
좀더 일반적으로, 본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 인간 또는 수의용 의약에 사용하기 위한 임의의 통상적인 방법으로 투여하기 위해서 다른 항생제와 함께 제제화될 수 있다.
따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 또는 용매화물을 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 임의의 경로, 예를 들면, 경구투여, 국소투여 또는 비경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 분말, 과립, 로젠지, 크림, 시럽, 분말 또는 액체 제제, 예컨대 용매 또는 현탁액 형태로 이루어질 수 있으며, 이들은 경구용으로 제제화되거나 주사 또는 주입에 의해 비경구 투여하기 위한 무균 형태로 제제화될 수 있다.
경구 투여용 정제 및 캡슐은 단위 투여형일 수 있고, 통상의 부형제, 예를 들어 결합제, 예컨대 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전제, 예컨대 락토스, 슈가, 옥수수전분, 칼슘 포스페이트, 소르비톨 또는 글리신; 정제화 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예컨대 감자 전분; 및 제약상 허용되는 습윤제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트를 포함할 수 있다. 정제는 일반적인 제약상 관행으로 널리 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다.
경구용 액체 제제는 예를 들어, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽또는 엘릭서 형태일 수 있거나, 사용전에 물 또는 다른 적합한 비히클과 함께 재형성되는 건조 생성물로 존재할 수 있다. 이러한 액체 제제는 통상의 첨가제, 예를 들어 현탁제, 예컨대 소르비톨, 메틸 셀룰로오스, 글루코스 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 히드록시화 식용유; 유화제, 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올레이트 또는 아카시아; 비수성 비히클 (식용유를 포함할 수 있음), 예컨대 아몬드유, 유성 에스테르 (예를 들면, 글리세린), 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알코올; 보존제, 예컨대 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산; 및 바람직한 경우 통상의 향미제 및 착색제를 포함할 수 있다.
국소 투여용의 본 발명에 따른 조성물은 예를 들어 연고, 크림, 로션, 점안연고, 점안제, 점이제, 점비제, 비내분무제, 침투 드레싱 및 에어로졸 형태로 투여될 수 있으며, 적합한 통상의 첨가제, 예를 들어 보존제, 약물 침투를 돕는 용매, 및 연고 및 크림 상태의 완화제를 포함할 수 있다. 또한, 이러한 국소 제제는 상용성의 통상의 담체, 예를 들어 크림 또는 연고 기재, 로션용 에탄올 또는 올레일 알코올 및 분무용 수성 염기를 함유할 수 있다. 이러한 담체는 제제의 약 1 중량% 내지 약 98 중량%를 구성할 수 있으며, 더욱 일반적으로는 제제의 약 80 중량% 이하를 이룬다.
또한, 국소 투여용의 본 발명에 따른 조성물은 상기한 것 이외에 스테로이드성 항염증제, 예를 들어 베타메타손을 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 좌약으로 제제화될 수 있으며, 이는 통상의 좌약기재, 예를 들어 코코아-버터 또는 다른 글리세리드를 함유할 수 있다.
비경구 투여용의 본 발명에 따른 조성물은 편리하게 유동성의 단일 투여일 수 있으며, 이는 본 발명의 화합물 및 무균 비히클 (물이 바람직함)을 사용하여 제조될 수 있다. 사용되는 비히클 및 농도에 따라서 본 발명의 화합물은 비히클 중에 현탁되거나 용해될 수 있다. 용액 제조시, 주사투여를 위해 화합물을 물에 용해시키고, 여과-멸균시킨 후에 적합한 바이알 또는 앰플에 채운 다음 밀봉한다. 이롭게는, 통상의 첨가제, 예를 들어 국소 마취제, 보존제 및 완충화제가 비히클 중에 용해될 수 있다. 용액의 안정성을 향상시키기 위해서, 조성물을 바이알에 채운 후에 동결시킬 수 있으며, 진공 하에서 물을 제거하고; 이후에 생성된 동결건조 분말을 바이알 중에 밀봉할 수 있으며, 주사용의 수반되는 물의 바이알을 공급하여 사용전에 액체를 재구성할 수 있다. 비경구 현탁액은 화합물이 용해되는 것 대신에 비히클 중에 현탁되고, 여과에 의해 멸균이 달성될 수 없다는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 방식으로 제조할 수 있다. 대신에 무균 비히클 중에 현탁시키기 전에 에틸렌 옥시드에 화합물을 노출시켜서 멸균시킬 수 있다. 이롭게는, 화합물의 일정한 분포를 촉진하기 위해서 계면활성제 또는 습윤제가 상기 현탁액에 포함된다.
본 발명에 따른 화합물 또는 조성물은 항균적 유효량으로 환자에게 적합하게 투여된다.
본 발명에 따른 조성물은 투여 방법에 따라, 본 발명에 따른 화합물 (조성물의 총 중량을 기준으로)의 0.001 중량%, 바람직하게는 (분무 조성물 제외) 10 내지60 중량%를 적합하게 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물이 단위 투여형, 예를 들어 정제로서 존재하는 경우에는 각각의 단위 투여량이 본 발명에 따른 조성물의 25 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 50 내지 500 ㎎을 포함할 수 있다.
본 발명의 대표적인 조성물에는 비강내 투여에 적합한 조성물, 특히 비내강에 도달하는 조성물이 포함된다. 이러한 조성물은 바람직하게는 비내강 내에서 체류지(residence)로의 집중적인 전달(focussed delivery)에 적합하다. 용어 '집중적인 전달'은 조성물이 외비공내에 남아있기 보다는 비내강으로 전달되는 것을 의미하는데 사용된다. 비내강내에서 용어 '체류지'는 일단 비내강으로 전달된 조성물이 즉시 또는 이후에 세척되어 없어지기 보다는 수시간에 걸쳐 비내강내에 남아있는 것을 의미하는데 사용된다. 바람직한 조성물에는 분무 조성물 및 크림이 포함된다. 대표적인 분무 조성물에는 수성 조성물 뿐 아니라, 양친성 제제를 함유하여 조성물이 수분과 접촉시 점성이 증가되는 유성 조성물이 포함된다. 크림, 특히 크림이 비강내에 쉽게 도포되도록 하는 레올로지를 갖는 크림이 또한 사용될 수 있다.
바람직한 수성 분무 조성물에는 물 외에, 다른 부형제, 예를 들어 긴장성 개질제, 예컨대 염화 나트륨과 같은 염; 보존제, 예컨대 벤즈알코늄염; 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트와 같은 비이온성 계면활성제; 및 완충제, 예컨대 나트륨 디히드로겐 포스페이트를 낮은 수치로, 통상적으로 1 % 미만으로 포함한다.
또한, 조성물의 pH는 저장하는 동안 약물의 최적의 안정성을 위해 조절될 수있다. 본 발명의 화합물에 있어서, pH는 5 내지 6 범위, 바람직하게는 약 5.3 내지 5.8, 통상적으로는 약 5.5가 최적이다.
대표적인 유성 분무 조성물 및 크림 조성물이 WO 99/07341 및 WO 99/12520 (SmithKline Beecham)에 개시되어 있다. 대표적인 수성 분무 조성물은 이미 WO 99/21855 (SmithKline Beecham)에 개시되었다.
적합하게는, 비강내 전달을 위해 약물이 조성물 중에 조성물의 0.001 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.005 내지 3 중량%로 존재한다. 조성물의 0.5 중량% 내지 1 중량% (유성 조성물 및 크림) 및 0.01 내지 0.2 중량% (수성 조성물)의 양이 적합하다.
본 발명에 따른 분무 조성물은 비내 분무를 위한 당업계에 널리 공지된 분무용 장치, 예를 들어 에어 리프트 펌프에 의해 비강내로 전달될 수 있다. 바람직한 장치에는 조성물이 단위 부피, 바람직하게는 약 100 ㎕로 제공되도록 계량되고 임의로는 변형된 노즐을 가하여 비강내 투여에 적합한 장치가 포함된다.
하기 실시예로 본 발명을 설명한다.
플레우로무틸린 유사체의 명명에 관한 주의
IUPAC 시스템 하에서 하기 화학식 (a)의 화합물의 체계적인 이름은 (1S,2R,3S,4S,6R,7R,8R,14R)-3,6-디히드록시-2,4,7,14-테트라메틸-4-비닐-트리시클로[5.4.3.01,8]테트라데칸-9-온이다. 또한, 종명을 사용하여 무틸린으로도 불리고,문헌[H. Berner, G. Schulz 및 H. Schneider in Tetrahedron, 1981, 37, 915-919]에 기재된 번호매김 체계를 사용한다.
(a) IUPAC 번호매김
(a) 무틸린 번호매김
제조 1: (2S)-2-디클로로아세톡시-11-O-트리플루오로아세틸-무틸린
(a) 무틸린의 포르밀화된 유도체
문헌[A.J. Birch, C.W. Holzapfel 및 R.W. Rickards (Tet(Suppl) 1996 8 part III 359]에 기재된 것과 유사하게 반응을 수행하였다. 톨루엔 (330 ㎖) 및 메틸 포르메이트 (100 ㎖) 중 무틸린 (6 g)을 나트륨 메톡시드 (3 g)로 처리하고,아르곤 하에서 8 시간 동안 교반하였다. 빙수 (100 ㎖)를 가한 후에, 2 N HCl (220 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 진탕하고, 분리시키고, 수상을 에테르로 추출하였다. 모아진 유기상을 건조 및 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로 용출되는 크로마토그래피로 분리하였다. 먼저, 2-히드록시메틸렌무틸린 11,14-디포르메이트 (2.33 g)가 용출되었다:
두번째로, 2-히드록시메틸렌무틸린 11-포르메이트 (3.0 g)가 용출되었다:
세번째로는 2-히드록시메틸렌무틸린 14-포르메이트와 2-히드록시메틸렌무틸린 (1.8 g)의 혼합물 (2:1)이 용출되었다.
(b) 2-히드록시메틸렌무틸린
2-히드록시메틸렌무틸린 11,14-디포르메이트 (2.33 g)와 [2-히드록시메틸렌무틸린 14-포르메이트 + 2-히드록시메틸렌 무틸린] (1.8 g)의 혼합물을 에탄올 (30 ㎖) 중에 용해시키고, 에탄올 (60 ㎖) 중 0.5 M KOH로 처리하였다. 1 시간 후에 용액을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 희석하고, 2 M HCl (120 ㎖) 및 물 (100 ㎖)로 세척하고, 건조 및 증발시켜 2-히드록시메틸렌무틸린을 포말 (3.6 g)로서 얻었다.
(c) 2-디아조무틸린
디클로로메탄 중 2-히드록시메틸렌무틸린 (3.6 g) 용액을 아르곤 하에서 -10 ℃로 냉각한 후, 트리에틸아민 (4.6 ㎖) 및 토실 아지드 (3.55 g)로 처리하고, 실온으로 가온하였다. 6 시간 후에 용액을 0.5 M HCl (150 ㎖) 및 물 (100 ㎖)로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 2-디아조무틸린을 황색 결정 (1.7 g)으로 얻었다; IR (CHCl3) 3634, 2082 및 1670 ㎝-1.
(d) (2S)-2-디클로로아세톡시무틸린
디클로로메탄 (40 ㎖) 중 2-디아조무틸린 (1.7 g)의 용액을 얼음 냉각시키고, 디클로로아세트산 (0.5 ㎖)을 적가하여 처리하였다. 조를 치우고 30분 후에 용액이 무색이 되었다. 이를 NaHCO3수용액 (50 ㎖)으로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 1:3 에틸 아세테이트/헥산으로 용출되는 크로마토그래피를 통해 표제 화합물을 덜 극성인 2가지의 주생성물 (백색 포말, 1.6 g)로 얻었다.
(e) (2S)-2-디클로로아세톡시-11-O-트리플루오로아세틸무틸린
무수 테트라히드로푸란 (120 ㎖) 중 디클로로아세톡시무틸린 (5.8 g, 0.012 mol)을 트리플루오로아세틸이미다졸 (1.54 ㎖, 0.0135 mol)로 처리하고, 주변 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (200 ㎖)를 이 혼합물에 가한 다음 묽은 염화나트륨 용액 (2 ×200 ㎖)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발 건조시켰다. 에틸 아세테이트/헥산 (9:1)으로 용출되는 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 (4.98 g, 71 %)을 얻었다.
제조 2: 6-tert-부틸옥시카르보닐아미노니코틴산
t-부탄올 (500 ㎖) 중 메틸-6-아미노니코티네이트 (10 g)를 디-tert-부틸디카르보네이트 (15.8 g)로 처리하고, 36 시간 동안 100 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 디에틸 에테르와 함께 분쇄하여 메틸 6-tert-부틸옥시카르보닐아미노니코티네이트 (12.8 g)를 얻었다. 이 혼합물을 18 시간 동안 테트라히드로푸란 (150 ㎖)과 물 (150 ㎖)의 혼합물 중에서 수산화리튬 일수화물로 처리하고 소량의 부피로 증발시킨 후에 시트르산으로 산성화시켰다. 여과하여 표제 화합물을 백색 고형분 (8.99 g, 57 %)으로 얻었다. M.S.(-ve 이온 화학적 이온화) m/z 237([M-H]-, 80 %), 193(100 %).
제조 3: 6-tert-부틸옥시카르보닐아미노이소니코틴산
표제 화합물을 메틸 6-아미노이소니코티네이트로부터 제조 2와 유사하게 제조하여 [D.J. Stanonis, J. Org. Chem. 22 (1957) 475] 1.54 g을 얻었다. M.S.(-ve 이온 화학적 이온화) m/z 237([M-H]-, 55 %), 193(100 %).
제조 4: 나트륨 5-비스-t-부톡시카르보닐아미노피리딘-3-일카르복실레이트
(a) 에틸 5-아미노니코티네이트
에탄올 (20 ㎖) 중 5-아미노니코틴산 (2.2 g) [Bachman 및 Micucci, J. Amer. Chem. Soc. 70 (1948) 2381]을 얼음 냉각시키고, HCl 기체로 포화시키고, 4 시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 소량의 부피로 농축하고, EtOAc (100 ㎖)와 NaHCO3포화용액 (100 ㎖)으로 분리시켰다. 유기상을 NaHCO3수용액으로 더 세척하고, 건조 및 증발시켜 표제 화합물을 백색 고형분 (1.34 g)으로 얻었다. M.S.(+ve 이온 화학적 이온화) m/z 167(MH+, 100 %).
(b) 에틸 5-비스-t-부톡시카르보닐아미노피리딘-3-일 카르복실레이트
1,2-디클로로에탄 (20 ㎖) 중 에틸 5-아미노니코티네이트 (1.3 g) 용액을 트리에틸아민 (2.4 ㎖), 디-t-부틸디카르보네이트 (5.12 g) 및 4-디메틸아미노피리딘 (14 ㎎)으로 처리하고, 1 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (50 ㎖) 중에 용해시키고, 물 (2 ×50 ㎖)로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 크로마토그래피를 통해 표제 화합물을 백색 고형분 (947 ㎎)으로 얻었다. M.S.(+ve 이온 화학적 이온화) m/z 367(MH+, 40 %), 167 (100 %).
(c) 나트륨 5-비스-t-부톡시카르보닐아미노피리딘-3-일카르복실레이트
디옥산 (15 ㎖)/물 (1 ㎖) 중 에틸 5-비스-t-부톡시카르보닐아미노피리딘-3-일카르복실레이트 (0.9 g) 용액을 2 N NaOH 수용액 (1.62 ㎖)으로 처리하고, 밤새도록 교반하였다. 용액을 증발시켜 표제 화합물을 고형분으로 얻고, 이를 진공 하에서 건조시켰다 (0.912 g). M.S.(+ve 이온 화학적 이온화) m/z 339(MH+유리산, 3 %), 167 (100 %).
제조 5: 나트륨 6-비스-t-부톡시카르보닐아미노피리딘-2-일카르복실레이트
제조 4의 단계 2 및 3과 유사하게 에틸 6-아미노피리딘-2-일카르복실레이트로부터 [Ferrari 및 Marcon, Farmaco Ed. Sci. 14 (1959) 594-596] 표제 화합물을 정량적인 총수율로 제조하였다.
제조 6: 나트륨 5-비스-t-부톡시카르보닐아미노피리딘-2-일카르복실레이트
제조 4의 단계 2 및 3과 유사하게 메틸 5-아미노피리딘-2-일카르복실레이트로부터 [O.P. Shkurko 및 V.P. Mamaev, Chem. Heterocycl. Compd. 26 (1990) 47-52] 표제 화합물을 52 %의 총수율로 제조하였다.
제조 7: 나트륨 4-비스-t-부톡시카르보닐아미노피리딘-2-일카르복실레이트
(a) 메틸 4-아미노피리딘-2-일카르복실레이트
메탄올 (30 ㎖) 중 메틸 4-니트로피리딘-2-일카르복실레이트 (0.7 g) [Deady 외, Aus. J. Chem. 24 (1971) 385-390]의 용액을 10 % Pd/C (0.3 g)로 처리하고, 대기압의 질소 하에서 밤새도록 교반하였다. 용액을 여과하고 증발시켜 표제 화합물 (0.55 g)을 얻었다.
(b) 및 (c)를 제조 4의 단계 (b) 및 (c)와 유사하게 수행하여 표제 화합물의 나트륨염을 총 67 %의 수율로 얻었다. M.S.(-ve 이온 화학적 이온화) m/z 337([M-H]-유리산, 70 %), 178(100 %).
제조 8: 나트륨 6-메톡시니코티네이트
제조 4의 단계 (c)와 유사한 방식으로 메틸 6-메톡시니코티네이트를 가수분해시켜 표제 화합물을 제조하였다.
제조 9: 2-t-부톡시카르보닐아미노티아졸-5-카르복실산
(a) 메틸 2-비스-t-부톡시카르보닐아미노티아졸-5-카르복실레이트
디클로로메탄 (60 ㎖) 중 메틸 2-아미노티아졸-5-카르복실레이트 (2.3 g)의 용액을 [R. Noto, M. Ciofalo, F. Buccheri, G. Werber 및 D. Spinelli, JCS Perkin Trans. 2, (1991)349-352] 트리에틸아민 (2 ㎖), 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘 및 디-t-부틸디카르보네이트 (8 g)로 처리하고, 밤새도록 교반하였다. 용액을 소량의 부피로 증발시키고, 실리카 컬럼에 가하고, 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 표제 화합물 (3.56 g)을 얻었다.
(b) 2-t-부톡시카르보닐아미노티아졸-5-카르복실산
디옥산 (50 ㎖) 중 메틸 2-비스-t-부톡시카르보닐아미노티아졸-5-카르복실레이트 (3.56 g)의 용액을 2 N NaOH 용액 (9 ㎖)으로 처리하고, 1 시간 동안 교반하고, 2 N NaOH 17 ㎖로 더 처리하고, 1 시간 더 교반하였다. 2 N HCl을 사용하여 이 혼합물의 pH가 8이 되도록하고 증발시켰다. 고형분을 물 (10 ㎖) 중에 용해시키고, 물 (20 ㎖) 중 시트르산 (6.6 g) 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트 (30 ㎖)로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 분리하고, 물 (3 ×20 ㎖)로 세척하고, 건조 및 증발시켜 표제 화합물을 고형분 (0.96 g)으로 얻었다.
제조 10: 2-t-부톡시카르보닐아미노티아졸-4-카르복실산
(a) 에틸 2-아미노티아졸-4-카르복실레이트
에탄올 (35 ㎖) 중 2-아미노티아졸-4-카르복실산 히드로브로마이드 (10 g) [E.C. Roberts 및 Y.F. Shealy, J. Med. Chem. 15 (1972) 1310-1312]를 진한 황산으로 처리하고, 48 시간 동안 환류시켰다. 용액을 초기 부피의 25 %로 증발시키고, 물 (20 ㎖)을 가하였다. NaHCO3를 가하여 염기성화시키고, 고형분을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 (5.64 g)을 얻었다.
(b) 및 (c)를 제조 9의 단계 (b) 및 (c)와 유사하게 수행하여 표제 화합물의산을 얻었다.
제조 11: 나트륨 2,6-비스(비스-t-부톡시카르보닐아미노)피리미딘-4-카르복실레이트
(a) 메틸 2,6-디아미노피리미딘-4-카르복실레이트
제조 4의 단계 (a)의 방법을 사용하여 2,6-디아미노 피리미딘-4-카르복실산 [G.D. Davies, F. Baiocchi, R.K. Robins 및 C.C. Cheng, J. Org. Chem 26 (1961) 2755-2759]을 HCl/MeOH로 에스테르화하여 100 %의 수율로 얻었다.
(b)를 제조 9의 단계 (a)와 유사하게 수행하고,(c)를 제조 4의 단계 (c)와 유사하게 수행하여 표제 화합물 (30 %, 2 단계에 걸쳐)을 얻었다.
제조 12: 2-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)티아졸-4-카르복실산
디옥산 (5 ㎖)/물 (1 ㎖) 중 에틸 2-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)티아졸-4-카르복실레이트 (Tripos UK Ltd로부터) 용액을 2 N NaOH (0.6 ㎖)로 처리하고, 밤새 방치하였다. 용액을 EtOAc (20 ㎖) 및 1 M 시트르산 용액 (10 ㎖)으로 희석하고, 진탕하고, 분리시켰다. 유기상을 물 (3 ×10 ㎖)로 세척하고, 건조 및 증발시켜 표제 화합물을 고형분 (295 ㎎)으로 얻었다. MS(+ve 이온 전기분무) m/z 335(MNa+, 30 %), 239 (100 %); (-ve 이온 전기분무) m/z 267([M-COOH]-, 100 %).
제조 13: 2-메톡시피리미딘-5-카르복실산
디옥산 (33 ㎖)/물 (33 ㎖) 중 메틸 2-메톡시피리미딘-5-카르복실레이트 (944 ㎎) [Z. Budesinsky 및 J. Vavrina, Collect. Czech. Chem. Commun. 37 (1972) 1721-1733]를 2 N NaOH (3.37 ㎖)로 처리하고, 밤새도록 방치하고, 소량의 부피로 증발시켰다. 잔류물을 물 (30 ㎖) 중에 용해시키고, 2 N HCl을 가하여 pH를 2로 조정하고, 이 혼합물을 EtOAc (4 ×30 ㎖)로 추출하였다. EtOAc를 건조 및 증발시켜 표제 화합물을 백색 고형분 (605 ㎎)으로 얻었다.
제조 14: (2S)-2-디클로로아세톡시-19,20-디히드로-11-O-트리플루오로아세틸무틸린
2-디아조-19,20-디히드로무틸린 [H. Berner, G. Schulz 및 G. Fischer, Monatsh. fuer Chemie, 112 (1981) 1441-1450]을 제조 1의 단계 (d) 및 (e)와 같이 처리하여 표제 화합물을 얻었다. MS(-ve 이온 전기분무) m/z 603(MOAc-, 65 %), 543([M-H]-, 100 %).
제조 15: 나트륨 2-비스-t-부톡시카르보닐아미노피라진-5-카르복실레이트
에틸 2-아미노피라진-5-카르복실레이트 [E. Felder, D. Pitre 및 E.B. Grabitz, Helv. Chim. Acta 47 (1964) 873-876]를 제조 9의 단계 (b) 및 이어서 제조 4의 단계 (c)와 유사하게 처리하여 표제 화합물을 백색 고형분으로 얻었다.
제조 16: 나트륨 2-N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노피리미딘-5-카르복실레이트
2-N-메틸아미노피리미딘-5-카르복실산 [D.J. Brown 및 M.N. Paddon-Row, J. Chem. Soc. C, (1966) 164-166]을 제조 4의 단계 (a)의 방법을 사용하여 에스테르화하였다. 에스테르를 제조 9의 단계 (a) 및 이어서 제조 4의 단계 (c)에 따라 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
제조 17: 나트륨 5-비스-t-부톡시카르보닐아미노-6-메톡시니코티네이트
메틸 5-아미노-6-메톡시니코티네이트 [Morisawa 외, Agric. Biol. Chem. 40,(1976) 101]를 제조 9의 단계 (a) 및 이어서 제조 4의 단계 (c)에 따라 처리하여 표제 화합물을 얻었다. MS (-ve 이온 화학적 이온화) m/z 367([M-H]-, 100 %).
제조 18: 나트륨 6-비스-t-부톡시카르보닐아미노-5-메톡시니코티네이트
(a) 메틸 6-아미노-5-메톡시니코티네이트
메탄올 (35 ㎖) 중 2-아미노-5-브로모-3-메톡시피리딘 (7 g) [den Hertog 외, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 74 (1955), 1171], 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디브로마이드 (3.5 g) 및 트리-n-부틸아민 (9 ㎖)의 혼합물에 일산화탄소 80 psi를 가하고, 112 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 증발시키고, 잔류물을 1:1 EtOAc/헥산으로 용출되는 크로마토그래피로 처리하여 표제 화합물 (2.32 g)을 얻었다. MS (+ve 이온 화학적 이온화) m/z 183(MH+, 100 %).
(b)및(c)를 제조 9의 단계 (a) 및 제조 4의 단계 (c)와 유사하게 수행하여 나트륨 6-비스-t-부톡시카르보닐아미노-5-메톡시니코티네이트 (전체 77 %)를 얻었다. MS (-ve 이온 화학적 이온화) m/z 367([M-H]-, 100 %).
제조 19: 나트륨 6-비스-t-부톡시카르보닐아미노-5-니트로니코티네이트
6-아미노-5-니코틴산 [Marckwald, Chem. Ber. 27, (1984), 1336]을 제조 4의단계 (a)의 방법으로 에스테르화하고, 제조 9의 단계 (a)에 기재된 바와 같이 N-보호시키고, 제조 4의 단계 (c)의 방법으로 에스테르 가수분해시켜 표제 화합물을 얻었다.
제조 20: 나트륨 2-비스-t-부톡시카르보닐아미노-6-메톡시피리미딘-4-카르복실레이트
(a) 메틸 2-클로로-6-메톡시피리미딘-4-카르복실레이트
메탄올 (100 ㎖) 중 메틸 2,6-디클로로피리미딘-4-카르복실레이트 (10 g) [M. Winn 외, J. Med. Chem. 36 (18) (1993) 2676-2688]를 나트륨 에톡시드 (3 g)로 처리하고, 16 시간 동안 방치하였다. 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 NaHCO3포화 수용액으로 분리시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 (24 %)을 얻었다.
(b) 나트륨 2-클로로-6-메톡시피리미딘-4-카르복실레이트
메틸 에스테르 (a)를 제조 4의 단계 (c)에 따라 가수분해시켜 표제 화합물(100 %)을 얻었다.
(c) 메틸 2-아미노-6-메톡시피리미딘-4-카르복실레이트
진한 암모니아 수용액 (30 ㎖) 중 나트륨 2-클로로-6-메톡시피리미딘-4-카르복실레이트 (2 g)의 용액을 4 시간 동안 환류시키고 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 (200 ㎖) 중에 용해시키고, 진한 황산 (1 ㎖)으로 처리하고, 16 시간 동안 환류시켰다. 소량의 부피로 증발시킨 후에, 혼합물을 EtOAc와 NaHCO3포화 수용액으로 분리시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켜 표제 화합물을 백색 고형분 (700 ㎎)으로 얻었다.
(d) 나트륨 2-비스-t-부톡시카르보닐아미노-6-메톡시피리미딘-4-카르복실레이트
아미노피리미딘 (c)를 제조 4의 단계 (b)의 방법에 따라 보호시키고, 제조 4의 단계 (c)의 방법에 따라 에스테르 가수분해시켜 표제 화합물을 얻었다.
제조 21: 나트륨 2-비스-t-부톡시카르보닐아미노피리미딘-4-일카르복실레이트
2-아미노피리미딘-4-카르복실산으로부터 표제 화합물을 제조 4와 유사하게 제조하였다 [T. Matsukawa, K. Shirakawa, J. Pharm. Soc. Japan (1952), 72, 909-912].
제조 22: 6-N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노니코틴산
(a) 6-메틸아미노니코틴산 히드로클로라이드
6-클로로니코틴산 (4.5 g)을 메탄올 (50 ㎖) 중에 용해시키고, 에탄올 용액 중 33 % 메틸아민 (25 ㎖)으로 처리하고, 140 ℃의 밀봉된 봄베에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 증발 건조시켰다. 1:1 메탄올/디에틸 에테르와 함께 분쇄하여 표제 화합물 (3.7 g, 69 %)을 얻었다. MS (+ve는 전기분무) m/z 153(MH+, 100 %).
(b) 메틸 (6-메틸아미노니코티네이트)
메탄올 (100 ㎖) 중 6-메틸아미노니코틴산 히드로클로라이드 (3.65 g)를 진한 황산 (2 ㎖)으로 처리하고, 18 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 포화 용액으로 분리시켰다. 유기층을 건조시키고 증발 건조시켜 표제 화합물 (1.07 g)을 얻었다. M.S (+ve 이온 전기분무) m/z 167(MH+, 100 %).
(c) 메틸 6-N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노 니코티네이트
표제 화합물을 제조 4의 단계 (b)와 유사하게 제조하였다 (1.41 g, 58 %).
(d) 6-N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노니코틴산
에스테르 가수분해를 제조 2의 에스테르 가수분해와 유사하게 수행하여 표제 화합물 (76 %)을 얻었다. MS (-ve 이온 화학적 이온화) m/z 251([M-H]-, 100 %).
제조 23: 나트륨 3-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)피리다진-6-카르복실레이트
(a) 3-메틸아미노피리다진-6-카르복실산
3-클로로피리다진-6-카르복실산 (2.5 g) [R.F. Homer, H. Gregory, W.G. Overend 및 L.F. Wiggins, J. Chem. Soc (1948) 2195-9]을 에탄올 중 8 M 메틸아민 (2.16 ㎖)으로 처리하고, 밀봉된 봄베에서 100 ℃로 18 시간 동안 가열하였다. 5 N HCl을 사용하여 용액을 pH를 4로 산성화하고, 침전물을 여과하여 표제 화합물 (0.58 g)을 얻었다. MS (-ve 이온 화학적 이온화) m/z 152([M-H]-, 100 %).
(b) 에틸 3-메틸아미노피리다진-6-카르복실레이트
에탄올 (50 ㎖) 중 3-메틸아미노피리다진-6-카르복실산 (0.58 g) 용액을 HCl 기체로 포화시키고, 48 시간 동안 환류하고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc와 NaHCO3수용액으로 분리시키고, 수상을 EtOAc로 재추출하였다. 유기상을 건조 및 증발시켜 표제 화합물 (0.61 g)을 얻었다. MS (+ve 이온 화학적 이온화) m/z 182(MH+, 100 %).
(c) 에틸 3-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)피리다진-6-카르복실레이트
제조 9의 단계 (a)와 유사하게 제조하였다 (72 %). MS (+ve 이온 화학적 이온화) m/z 282(MH+, 100 %).
(d) 나트륨 3-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)피리다진-6-카르복실레이트
제조 4의 단계 (c)와 유사하게 제조하였다 (93 %). MS (-ve 이온 화학적 이온화) m/z 252([M-H]-, 100 %).
제조 24: 나트륨 6-(비스-t-부톡시카르보닐아미노)-5-시아노니코티네이트
(a) 6-히드록시-5-요오도니코틴산
물 (200 ㎖) 및 H2SO4(80 ㎖) 중 6-히드록시니코틴산 (20 g)을 1 시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 요오드산칼륨 (0.42 당량) 및 요오드화나트륨 (0.96 당량)을 모두 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 1 시간 더 후에 90 ℃에서 혼합물을 60 ℃로 냉각하고, 얼음 1 ㎏을 가하였다. 갈색 고형분을 여과하고, 건조시키고, DMF (30 ㎖)/EtOH (1 리터) 중에 용해시켰다. 나트륨 메타비술파이트를 갈색이 사라질 때까지 가하고, 이 혼합물을 얼음 (2 ㎏)에 붓고, 물 1.5 리터를 더 가하고, 백색 고형분을 여과하여 표제 화합물 (16.5 g)을 얻었다.
(b) 메틸 6-클로로-5-요오도니코티네이트
6-히드록시-5-요오도니코틴산 (15.25 g)을 티오닐 클로라이드 (40 ㎖)/DMF (5 ㎖) 중에서 4 시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 클로로포름 (50 ㎖) 중에 용해시키고, 메탄올 (100 ㎖)에 가하였다. 증발시켜 표제 화합물 (17 g)을 얻었다.
(c) 나트륨 6-클로로-5-요오도니코티네이트
제조 4의 단계 (c)와 유사하게 제조하였다 (100 %).
NMR δ(DMSO) 8.72 (1H, d), 8.59 (1H, d).
(d) 메틸 6-아미노-5-요오도니코티네이트
0.88 암모니아 용액 (125 ㎖) 중 나트륨 6-클로로-5-요오도니코티네이트 (5 g)를 밀봉된 봄베에서 150 ℃로 18 시간 동안 가열하고, 냉각하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 제조 22의 단계 (b)의 방법에 따라 에스테르화시켰다 (2.44 g). MS (-ve 이온 화학적 이온화) m/z 277([M-H]-, 100 %).
(e) 메틸 6-아미노-5-시아노니코티네이트
디옥산 (50 ㎖) 중 메틸 6-아미노-5-요오도니코티네이트 (2.44 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (4 중량%), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (16 중량%) 및 시안화구리 (4 당량)의 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 냉각하고, 여과하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 4 % MeOH/CH2Cl2로 용출되는 크로마토그래피로 처리하여 표제 화합물 (1.45 g)을 얻었다.
(f) 메틸 6-(비스-t-부톡시카르보닐아미노)-5-시아노니코티네이트
제조 9의 단계 (a)와 유사하게 제조하였다 (73 %).
(g) 나트륨 6-(비스-t-부톡시카르보닐아미노)-5-시아노니코티네이트
제조 4의 단계 (c)와 유사하게 제조하였다 (100 %).
피리딘-5-카르복실산은 문헌[I.T. Forbes, R.T. Martin 및 G.E. Jones, Preparation of indolylurea derivatives as antagonists, PCT Int. Appl. (1993) WO9318028 A1 19930916]에 따라 제조하였다.
2-디메틸아미노피리미딘-5-카르복실산은 문헌[P. Dorigo, D. Fraccarollo, G. Santostasi, I. Maragno 및 M. Floreani, J. Med. Chem. 39 (1996) 3671-3683]에 따라 제조하였다.
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산은 캠브리지(Chembridge)에서 입수하였다.
6-디메틸아미노니코틴산은 문헌[Tschitschibabin 외, Chem. Ber. (1929), 62, 3052]에 따라 제조하였다.
3-클로로피리다진-6-카르복실산은 문헌[R.F. Homer, H. Gregory, W.G.Overend 및 L.F. Wiggins, J. Chem. Soc. (1948), 2195-2199]에 따라 제조하였다.
실시예 1: (6-아미노-3-피리디닐카르보닐)카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르
(a) (6-tert-부틸옥시카르보닐아미노-3-피리디닐카르보닐)카르밤산-2-(S)-2-디클로로아세톡시무틸린 14-에스테르-11-트리플루오로아세테이트
디클로로메탄 (100 ㎖) 중 6-tert-부틸옥시카르보닐아미노니코틴산 (1.0 g)을 옥살릴 클로라이드 (0.44 ㎖) 및 디메틸포름아미드 (1 방울)로 처리하고, 주변 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 증발 건조시켜 산 염화물을 얻고, 이를 디클로로메탄 (150 ㎖) 중에 용해시키고, 은 시아네이트 (1.0 g, 6.7 mmol), 2-(S)-2-디클로로아세톡시무틸린 11-트리플루오로아세테이트 (2.3 g) 및 트리에틸아민 (0.65 ㎖)으로 처리하고, 주변 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 여과하고 여액을 증발 건조시킨 후에 헥산 중 25 % 에틸 아세테이트로 용출되는 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 백색 포말 (0.53 g, 15 %)로서 얻었다.
(b) (6-tert-부틸옥시카르보닐아미노-3-피리디닐카르보닐)카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르
무수 에탄올 (20 ㎖) 중 (6-tert-부틸옥시카르보닐아미노-3-피리디닐카르보닐)카르밤산 2-(S)-2-디클로로아세톡시-무틸린 14-에스테르-11-트리플루오로아세테이트 (0.52 g)를 에탄올 용액 중 0.5 N 수산화칼륨 (2.5 ㎖, 1,2 mmol)으로 처리하고, 주변 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트로 분리시켰다. 유기상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발 건조시켜 표제 화합물 (0.37 g, 100 %)을 얻었다.
(c) (6-아미노-3-피리디닐카르보닐)카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르
디클로로메탄 (50 ㎖) 중 (6-tert-부틸옥시카르보닐아미노-3-피리디닐카르보닐)카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르 (0.37 g)를 트리플루오로아세트산 (2 ㎖)으로 처리하고, 주변 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 10 % 탄산칼륨 용액과 10 % 메탄올/디클로로메탄 (2 ×100 ㎖)으로 분리시켰다. 유기상을 분리하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 증발 건조시켰다. 8 % 메탄올/디클로로메탄으로 용출되는 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 백색 고형분 (0.117 g, 37 %)으로 얻었다. M.S. (-ve 이온 전기분무) m/z 498([M-H]-, 30 %), 161 (100 %).
실시예 2 내지 실시예 27
(a)다음의 화합물들을 실시예 1의 단계 (a)와 유사하게 제조하였다.
실시예 10의 2-아미노피리미딘-5-일카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드는 티오닐 클로라이드 (20 ㎖) 중에서 2-아미노피리미딘-5-일 카르복실산 (0.4 g) [P. Schenone 외, J. Heterocyclic Chem. 27 (1990) 295]을 4 시간 동안 환류시킨 후에 증발 건조시켜서 제조하였다.
실시예 3:
(b) (5-비스-t-부톡시카르보닐아미노니코티노일)카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르
에탄올 (25 ㎖) 중 (5-비스-t-부톡시카르보닐아미노니코티노일)카르밤산 2-(S)-디클로로아세톡시무틸린 14-에스테르-11-트리플루오로아세테이트 (0.25 g)를 NaHCO3포화 수용액 (25 ㎖)으로 처리하고, 2.5 시간 동안 격렬하게 교반하였다.혼합물을 EtOAc (150 ㎖) 및 물 (150 ㎖)로 희석하고, 진탕하고, 분리시켰다. 유기상을 건조 및 증발시켜 표제 화합물을 백색 고형분 (0.198 g)으로 얻었다. MS (-ve 이온 전기분무) m/z 698([M-H]-, 100 %).
실시예 2, 4 내지 17, 19 내지 21 및 24 내지 26
(b)다음의 화합물들을 실시예 1 또는 실시예 3의 단계 (b)와 유사하게 제조하였다.
실시예 3:
(c) (5-아미노니코티노일)카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르
트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 중 (5-비스-t-부톡시카르보닐아미노니코티노일)카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르 (0.198 g)를 1 시간 동안 방치하고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (10 ㎖) 및 NaHCO3포화 수용액 (10 ㎖)으로 처리하고, 진탕하고, 분리시켰다. 유기상을 건조 및 증발시켰다. 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH)를 통해 표제 화합물 (0.084 g)을 얻었다. MS (-ve 이온 전기분무) m/z 498([M-H]-, 100 %).
실시예 2, 4 내지 6, 8 내지 9, 11 내지 12, 15, 20 내지 21, 24 및 26
(c)다음의 화합물들을 실시예 1 또는 실시예 3의 단계 (c)와 유사하게 제조하였다.
실시예 18: (2-N-메틸아미노피리미딘-5-일카르보닐)카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르
(b) (2-N-메틸아미노피리미딘-5-일카르보닐)카르밤산 2-(S)-디클로로아세톡시-11-O-트리플루오로아세틸무틸린 14-에스테르
단계 (a)로부터 BOC-보호된 물질 (표 참조)을 실시예 3의 단계 (c)의 방법을 사용하여 TFA로 탈보호시켰다 (100 %). MS (-ve 이온 전기분무) m/z 719([M-H]-, 100 %).
(c) (2-N-메틸아미노피리미딘-5-일카르보닐)카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르
단계 (b)로부터의 물질을 실시예 3의 단계 (b)의 방법에 따라 처리하여 표제 화합물 (64 %)을 얻었다. MS (+ve 이온 전기분무) m/z 515(MH+, 100 %).
실시예 22(b): (6-아미노-5-니트로니코티노일)카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르
(6-비스-t-부톡시카르보닐아미노-5-니트로니코티노일)카르밤산 2-(S)-디클로로아세톡시-11-O-트리플루오로아세틸무틸린 (표 참조)를 실시예 3의 단계 (c)에 따라 TFA로 처리한 후에, 실시예 3의 단계 (b)에 따라 염기로 처리하여 표제 화합물 (95 %)을 얻었다. MS (-ve 이온 화학적 이온화) m/z 543([M-H]-, 100 %).
실시예 23(b): (2-아미노-6-메톡시피리미딘-4-일카르보닐)카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르
(2-비스-t-부톡시카르보닐아미노-6-메톡시피리미딘-4-일카르보닐)카르밤산 2-(S)-디클로로아세톡시-11-O-트리플루오로아세틸무틸린 (표 참조)을 실시예 3의 단계 (c)에 따라 TFA로 처리한 다음 실시예 3의 단계 (b)에 따라 염기로 처리하여 표제 화합물을 얻었다. MS (-ve 이온 전기분무) m/z 529([M-H]-, 60 %), 193 (100 %).
실시예 27: (3-아미노-6-피리다지닐카르보닐)카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르 히드로클로라이드
(b) (테트라졸[1,5-b]피리다진-6-일카르보닐카르밤산 (2S)-2-디클로로아세톡시-11-O-트리플루오로아세틸무틸린 14-에스테르
주변 온도에서 1-(3-클로로-6-피리다지닐카르보닐)카르밤산 (2S)-2-디클로로아세톡시-11-O-트리플루오로아세틸 무틸린 14-에스테르 (표 참조) (1.5 g)로부터 DMF (20 ㎖) 중 나트륨 아지드 (0.162 g)로 4 시간 동안 처리하여 표제 화합물을 제조하였다. 그다음 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 추출하고, 물 (3 ×50 ㎖)로 세척하고, 건조 및 증발시켜 화합물 (1.02 g, 70 %)을 얻었다. M.S. (-ve 이온 전기분무) m/z 731([M-H]-, 15 %), 164 (100 %).
(c) (3-트리페닐포스포라닐리덴아미노-6-피리다지닐 카르보닐)카르밤산 (2S)-2-디클로로아세톡시-11-O-트리플루오로아세틸무틸린 14-에스테르
(테트라졸로[1,5-b]피리다진-6-일카르보닐)카르밤산-(2S)-2-디클로로아세톡시-11-O-트리플루오로아세틸무틸린 14-에스테르 (0.45 g)를 트리페닐-포스핀 (0.165 g)이 포함된 클로로벤젠 (10 ㎖) 중에서 110 ℃로 18 시간 동안 가열하였다. 증발시킨 후에 헥산 중 50 % 에틸 아세테이트로 용출되는 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 (0.255 g, 43 %)을 얻었다. M.S. (+ve 이온 전기분무) m/z 967(MH+, 80 %), 839 (100 %).
(d) (3-아미노-6-피리다지닐카르보닐)카르밤산-(2S)-2-디클로로아세톡시-11-O-트리플루오로아세틸무틸린 14-에스테르
(3-트리페닐포스포라닐리덴아미노-6-피리다지닐카르보닐)카르밤산-(2S)-2-디클로로아세톡시-11-O-트리플루오로아세틸무틸린 14-에스테르 (0.25 g)를 빙초산 (5 ㎖) 및 물 (0.5 ㎖)로 처리하고, 100 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 증발 건조시켜 표제 화합물을 트리페닐포스핀 옥시드 (0.23 g, 88 %)와의 1:1 혼합물로 얻었다. M.S. (-ve 이온 전기분무) m/z 705([M-H]-, 18 %), 375 (100 %).
(e) (3-아미노-6-피리다지닐카르보닐)카르밤산-(2S)-2-히드록시무틸린 14-에스테르 히드로클로라이드
(3-아미노-6-피리다지닐카르보닐)카르밤산-(2S)-2-디클로로아세톡시-11-O-트리플루오로 아세틸 무틸린 14-에스테르 (0.23 g)를 실시예 3의 단계 (b)와 같이 중탄산나트륨 수용액으로 처리한 다음 에테르성 염화수소로 처리하여 표제 화합물(0.05 g, 41 %)을 얻었다. M.S. (-ve 이온 전기분무) m/z 499([M-H]-, 100 %).
실시예 28: (3-N-메틸피리다진-6-일카르보닐)카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르
(b) (3-N-메틸피리다진-6-일카르보닐)카르밤산 2-(S)-디클로로아세톡시-11-O-트리플루오로아세틸무틸린 14-에스테르
단계 (a)로부터의 BOC-보호된 물질 (표 참조)을 실시예 3의 단계 (c)의 방법을 사용하여 TFA로 탈보호시켰다 (73 %). MS (-ve 이온 전기분무) m/z 720([M-H]-, 100 %).
(c) (3-N-메틸피리다진-6-일카르보닐)카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르
단계 (b)로부터의 물질을 실시예 3의 단계 (b)의 방법에 따라 처리하여 표제 화합물 (44 %)을 얻었다. MS (-ve 이온 전기분무) m/z 513([M-H]-, 100 %).
실시예 29: (6-아미노-5-시아노니코티노일)카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르
(b) (6-아미노-5-시아노니코티노일)카르밤산 2-(S)-디클로로아세톡시-11-O-트리플루오로아세틸무틸린 14-에스테르
단계 (a)로부터의 BOC-보호된 물질 (표 참조)을 실시예 3의 단계 (c)의 방법을 사용하여 TFA로 탈보호시켰다 (76 %). MS (-ve 이온 전기분무) m/z 729([M-H]-, 100 %).
(c) (6-아미노-5-시아노니코티노일)카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르
단계 (b)로부터의 물질을 실시예 3의 단계 (b)의 방법에 따라 처리하여 표제 화합물 (60 %)을 얻었다. MS (-ve 이온 전기분무) m/z 523([M-H]-, 100 %).
실시예 30: [2-(1-카르복사미도메틸피페리딘-4-일)티아졸-4-카르보닐]카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르
아세토니트릴 (3.5 ㎖)/DMF (0.5 ㎖) 중 [2-(피페리딘-4-일)티아졸-4-카르보닐]카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르 (실시예 12, 120 ㎎)의 용액을 탄산칼륨 (73 ㎎) 및 2-브로모아세트아미드 (29 ㎎)로 처리하고, 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc (10 ㎖)로 희석하고, 물 (3 ×10 ㎖)로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 클로로포름/메탄올/0.88NH3(aq) 94:6:0.6으로 용출되는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 (90 ㎎)을 얻었다. MS (+ve 이온 전기분무) m/z 631(MH+, 30 %), 269 (100 %).
실시예 31: [2-(1-시아노메틸피페리딘-4-일)티아졸-4-카르보닐]카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르
알킬화제로서 브로모아세토니트릴을 사용하여, 실시예 30의 반응과 유사한반응으로 표제 화합물 (74 %)을 얻었다. MS (-ve 이온 전기분무) m/z 611([M-H]-, 100 %).
실시예 32: (6-아미노피리딘-2-일카르보닐)카르밤산 19,20-디히드로-2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르
에탄올 (20 ㎖) 중 (6-아미노피리딘-2-일카르보닐)카르밤산 2(S)-히드록시무틸린 14-에스테르 (실시예 4) (150 ㎎)의 용액을 10 % Pd/C (50 ㎎)로 처리하고, 대기압의 수소 하에서 밤새도록 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜 표제 화합물 (130 ㎎)을 얻었다. MS (+ve 이온 전기분무) m/z 502(MH+, 40 %), 524 (MNa+, 65 %), 565 (100 %).
실시예 33: (6-아미노-5-시아노니코티노일)카르밤산 19,20-디히드로-2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르
(6-아미노-5-시아노니코티노일)카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르를 실시예 32의 방법 (그러나, 용매로서 EtOH 대신에 디옥산을 사용함)에 따라 수소화시켜 표제 화합물 (62 %)을 얻었다. MS (-ve 이온 전기분무) m/z 525([M-H]-, 100 %).
실시예 34: (3-옥소-3,4-디히드로피리도[2,3-b]피라진-7-일카르보닐)카르밤산 19,20-디히드로-2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르
(a) (5,6-디아미노니코티노일)카르밤산 19,20-디히드로-2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르
(6-아미노-5-니트로니코티노일)카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르 (실시예 22)를 실시예 32의 방법에 따라 수소화시켜 표제 화합물 (86 %)을 얻었다. MS (+ve 이온 화학적 이온화) m/z 517(MH+, 100 %).
(b) (3-옥소-3,4-디히드로피리도[2,3-b]피라진-7-일카르보닐)카르밤산 19,20-디히드로-2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르
에탄올 (10 ㎖) 중 (5,6-디아미노니코티노일)카르밤산 19,20-디히드로-2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르 (118 ㎎)의 용액을 에틸글리옥실레이트 (4.9 M 톨루엔 용액 중 150 ㎖) 용액으로 처리하고, 50 ℃로 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 97:3으로 용출되는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 (13 ㎎)을 얻었다. MS (+ve 이온 화학적 이온화) m/z 555(MH+, 100 %).
실시예 35: (2-아미노티아졸-5-일카르보닐)카르밤산 19,20-디히드로-2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르
(a) (2-t-부톡시카르보닐아미노티아졸-5-일카르보닐)카르밤산 19,20-디히드로-2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르
(2-t-부톡시카르보닐아미노티아졸-5-일카르보닐)카르밤산-2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르 (실시예 8, 단계 (b))를 실시예 32에 기재된 바와 같인 수소화하여 표제 화합물 (46 %)을 얻었다. MS (-ve 이온 전기분무) m/z 606([M-H]-, 50 %), 268 (100 %).
(b) (2-아미노티아졸-5-일카르보닐)카르밤산 19,20-디히드로-2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르
단계 (a)로부터 BOC-보호된 화합물을 실시예 3의 단계 (c)에 기재된 바와 같이 탈보호시켜 표제 화합물 (46 %)을 얻었다. MS (-ve 이온 전기분무) m/z 506([M-H]-, 100 %).
실시예 36: (5-아미노-6-메톡시니코티노일)카르밤산 19,20-디히드로-2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르
(5-아미노-6-메톡시니코티노일)카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르를 실시예 32에 기재된 바와 같이 수소화하여 표제 화합물을 얻었다. MS (-ve 이온 전기분무) m/z 530([M-H]-, 50 %), 192 (100 %).
실시예 37 내지 실시예 39
(a)2-(S)-2-디클로로아세톡시-19,20-디히드로-11-O-트리플루오로아세틸무틸린 (제조 14)을 사용하여 실시예 1의 단계 (a)와 유사하게 다음의 화합물들을 제조하였다.
실시예 37(b): (2-메틸아미노피리미딘-5-일카르보닐)카르밤산 19,20-디히드로-2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르
(2-N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노피리미딘-5-일카르보닐)카르밤산 2-(S)-디클로로아세톡시-19,20-디히드로-11-O-트리플루오로아세틸무틸린 14-에스테르 (표참조)를 실시예 3의 단계 (c)의 방법에 따라 TFA로 처리한 다음 (100 %) [MS (-ve 이온 전기분무) m/z 721([M-H]-, 100 %)], 실시예 3의 단계 (b)의 방법에 따라 염기로 처리하였다 (44 %) [MS (-ve 이온 전기분무) m/z 515([M-H]-, 100 %)].
실시예 38(b): (2-메톡시피리미딘-5-일카르보닐)카르밤산 19,20-디히드로-2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르
(2-메톡시피리미딘-4-일카르보닐)카르밤산 2-(S)-디클로로아세톡시-19,20-디히드로-11-O-트리플루오로아세틸무틸린 14-에스테르를 실시예 3의 단계 (b)의 방법에 따라 탈보호시켜 표제 화합물 (43 %)을 얻었다. MS (+ve 이온 전기분무) m/z518(MH+, 100 %)
실시예 39(b): (6-아미노니코티노일)카르밤산 19,20-디히드로-2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르
(6-t-부톡시카르보닐아미노니코티노일)카르밤산 2-(S)-디클로로아세톡시-19,20-디히드로-11-O-트리플루오로아세틸무틸린 14-에스테르 (표 참조)를 실시예 3의 단계 (b)의 방법에 따라 탈보호시킨 다음 (65 %) [MS (-ve 이온 화학적 이온화) m/z 600([M-H]-, 100 %)], 실시예 3의 단계 (c)에 따라 탈보호시켰다 (39 %). MS (-ve 이온 전기분무) m/z 500([M-H]-, 100 %).
생물학적 데이타
본 발명의 화합물을 각종 병원균에 대한 통상의 MIC 분석법으로 항균 활성에 대해 평가하였다.
실시예 1 내지 39에서 스타필로코쿠스 아우레우스 옥스포드(Oxford), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 1629, 모락셀라 카타랄리스 라바지오(Ravasio) 및 헤모필루스 인플루엔자 Q1에 대해 MIC가 4 ㎍/㎖ 이하인 것으로 나타났다.
2S-히드록시 화합물의 항샹된 안정성은 인간의 간 과립체 제제를 사용하여측정하였다. 따라서, R1이 2-아미노-4-피리딜이고, R2가 비닐인 화합물에 대해서 인간의 간 과립체의 존재하에 내재성 클리어런스 (CLi, 대사율 측정)가 2α-H, CLi > 50 ㎖/분/간 g; 2α-OH, CLi = 6.5 ㎖/분/간 g으로 나타났다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    식 중,
    R1은 5원 또는 6원의 임의 치환된 헤테로아릴기이고;
    R2는 비닐 또는 에틸이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1이 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하고 산소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5원 또는 6원의 단일 고리; 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 5원 또는 6원 고리; 또는 벤젠 고리 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 임의 치환된 5원 또는 6원의 또다른 헤테로아릴 고리에 융합된 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5원 또는 6원 고리를 포함하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R1이 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 이속사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 벤즈이미다졸, 3-옥소-3,4-디히드로피리도[2,3-b]피라진 또는 피라졸로[1,5-a]피리미딘을 포함하는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1이 피리딘, 피리미딘 및 티아졸을 포함하는 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1의 치환기가 아미노, 모노- 또는 디-(C1-6)알킬아미노, (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, 니트로 및 N-함유 헤테로시클릴으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    (6-아미노-3-피리디닐카르보닐)카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르;
    (5-아미노니코티노일)카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르;
    (2-N-메틸아미노피리미딘-5-일카르보닐)카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르;
    (3-아미노-6-피리다지닐카르보닐)카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르;
    (3-N-메틸피리다진-6-일카르보닐)카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르;
    (6-아미노-5-시아노니코티노일)카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르;
    [2-(1-카르복사미도메틸피페리딘-4-일)티아졸-4-카르보닐]카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르;
    [2-(1-시아노메틸피페리딘-4-일)티아졸-4-카르보닐]카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르;
    (6-아미노피리딘-2-일카르보닐)카르밤산 19,20-디히드로-2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르;
    (6-아미노-5-시아노니코티노일)카르밤산 19,20-디히드로-2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르;
    (3-옥소-3,4-디히드로피리도[2,3-b]피라진-7-일카르보닐)카르밤산 19,20-디히드로-2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르;
    (2-아미노티아졸-5-일카르보닐)카르밤산 19,20-디히드로-2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르;
    (5-아미노-6-메톡시니코티노일)카르밤산 19,20-디히드로-2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르;
    (6-아미노-5-니트로니코티노일)카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르;
    (2-아미노-6-메톡시피리미딘-4-일카르보닐)카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린14-에스테르; 및
    R2가 에틸이고 R1이
    로부터 선택된 화학식 I의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    (5-아미노-6-메톡시-3-피리디닐카르보닐)카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르;
    (5-아미노-6-메톡시-3-피리디닐카르보닐)카르밤산 19,20-디히드로-2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르;
    (6-아미노-3-피리디닐카르보닐)카르밤산 19,20-디히드로-2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르;
    (6-디메틸아미노-3-피리디닐카르보닐)카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르; 및
    (3-아미노-6-피리다지닐카르보닐)카르밤산 2-(S)-히드록시무틸린 14-에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항에서 청구된 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 치료용 화합물.
  10. 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 R1ACONCO (여기서, R1A는 상기 정의된 바와 같은 R1이거나 R1으로 전환가능한 기, 예를 들면, 보호된 치환기를 포함하는 기임)의 아실 이소시아네이트와 반응시키고, 필요에 따라,
    (i) P 및(또는) X기를 탈보호시켜 각각 2 또는 11 위치에 히드록실기를 생성시키는 단계,
    (j) R1A기를 R1으로 전환하는 단계, 예를 들면, 보호기를 제거하는 단계,
    (k) R1기를 또다른 R1기로 전환하는 단계, 및
    (l) 12 위치의 비닐기를 수소화시켜 에틸기를 형성하는 단계
    를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    식 중, X 및 P는 수소, 또는 아실기와 같은 히드록실 보호기이고, R2는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  11. 하기 화학식 II의 화합물.
    <화학식 II>
    식 중, P 및 X는 히드록실 보호기이고, R2는 제1항에서 정의된 바와 같다.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100695541B1 (ko) * 2005-10-31 2007-03-16 한국단자공업 주식회사 연결터미널

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0024811D0 (en) 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US7176310B1 (en) 2002-04-09 2007-02-13 Ucb Sa Pyrimidinecarboxamide derivatives and their use as anti-inflammatory agents
GB0209262D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Biochemie Gmbh Organic compounds
AU2003257493A1 (en) * 2002-07-24 2004-02-16 Sandoz Ag Pleuromutilin derivatives as antimicrobbials
GB0218578D0 (en) 2002-08-09 2002-09-18 Glaxo Group Ltd Novel method
GB0308114D0 (en) * 2003-04-08 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
FR2856685B1 (fr) * 2003-06-25 2005-09-23 Merck Sante Sas Derives de thiazolylpiperidine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20090291987A1 (en) * 2004-12-13 2009-11-26 Glaxo Group Limited Novel polymorph of (5-amino-6-methoxy-3-pyridincarbonyl) carbamic acid 2-(s)-hydroxymutilin 14-ester
CA2591898A1 (en) * 2004-12-27 2006-07-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Mutilin-derivative substituted at position 12
WO2006099196A1 (en) * 2005-03-10 2006-09-21 Smithkline Beecham Corporation Novel method
TW200738701A (en) 2005-07-26 2007-10-16 Du Pont Fungicidal carboxamides
WO2007079173A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Emergent Biosolutions Inc. Novel 2-heteroaryloxy-phenol derivatives as antibacterial agents
JP5322927B2 (ja) 2007-05-24 2013-10-23 杏林製薬株式会社 １４位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体
EP2014640A1 (en) * 2007-07-13 2009-01-14 Nabriva Therapeutics AG Pleuromutilin derivatives
JP2010100582A (ja) * 2008-10-24 2010-05-06 Kyorin Pharmaceut Co Ltd １４位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体
EP2184273A1 (de) 2008-11-05 2010-05-12 Bayer CropScience AG Halogen-substituierte Verbindungen als Pestizide
EP2253617A1 (de) 2009-05-20 2010-11-24 Bayer CropScience AG Halogen-substituierte Verbindungen als Pestizide
MX2017015812A (es) * 2015-06-17 2018-07-06 Nabriva Therapeutics GmbH Formulaciones farmaceuticas inyectables de lefamulina.
KR20210131341A (ko) * 2019-02-27 2021-11-02 오티카라 인코포레이티드 비, 부비, 및 비인두 조직 감염 및/또는 염증의 치료 방법

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL327737A1 (en) 1996-01-03 1998-12-21 Smithkline Beecham Plc Carbamoyloxylic derivatives of mutiline and their application as bactericides
HUP0001741A3 (en) 1996-08-02 2000-11-28 Smithkline Beecham Plc Azabicyclic carbamoyloxy mutilin derivatives for antibacterial use, process for preparing them, pharmaceuticals contg. them and their use
UY25225A1 (es) 1997-10-29 2000-12-29 Smithkline Beecham Plc Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos
FR2771008B1 (fr) 1997-11-17 2000-04-28 Hoechst Marion Roussel Inc Utilisation des ketolides pour la preparation de compositions pharmaceutiques destinees a prevenir les complications thrombotiques arterielles liees a l'atherosclerose
GB9817029D0 (en) * 1998-08-05 1998-09-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100695541B1 (ko) * 2005-10-31 2007-03-16 한국단자공업 주식회사 연결터미널

Also Published As

Publication number Publication date
DE60139382D1 (de) 2009-09-10
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