MXPA02009816A - Derivados de carbamato de 2-hidroxi-multilina para uso antibacteriano. - Google Patents

Derivados de carbamato de 2-hidroxi-multilina para uso antibacteriano.

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Abstract

La presente invencion se refiere a derivados de carbamato de 2-(S)-hidroximutilina de formula (I): (Ver formula I) en la que R1 es un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; y R2 es vinilo o etilo, que son utiles en el tratamiento de infecciones bacterianas.

Description

DERIVADOS DE CARBAMATO DE 2-HIDROXl-MUTlLINA PARA USO ANT1BACTERIANO MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a nuevos compuestos, procedimientos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia medicinal, particularmente en terapia antibacteriana. La pleuromutilina, el compuesto de fórmula (A), es un antibiótico de origen natural que tiene actividad antimicoplásmica y modesta actividad antibacteriana. La mutilina y otros compuestos con un OH libre en el C-14 son inactivos. Se ha investigado el impacto de una modificación adicional en C-14 sobre la actividad de la pleuromutilina (H. Egger y H. Reinshagen, J Antibiotics, 1976, 29 923). Se encontró que sustituir el grupo hidroxi del resto éster glicólico en la posición 14 por otro grupo unido a O, S ó N mejoraba la actividad antimicrobiana. Así, la introducción de un grupo dietilaminoetiltio produce el compuesto de fórmula (B), también conocido como tiamulina, que se utiliza como antibiótico de uso veterinario (G. Hogenauer en Antibiotics, vol. V, parte 1 , compilador F.E. Hahn, Editorial Springer, 1979, pag. 344).
En esta solicitud, se emplea el sistema de numeración no convencional, que es el utilizado generalmente en la bibliografía (G. Hogenaner, loe. cit.). El documento WO 97/25309 (de SmithKIine Beecham) describe una modificación adicional del grupo aciloxi, divulgando entre otros los 14-O-acilcarbamoil-(R3CONRbCO2-) derivados de mutilina en los que Ra puede tener diversos significados, entre ellos el de un heterociclo opcionalmente sustituido y Rb se selecciona a partir de diversos grupos monovalentes. El documento WO 98/05659 (de SmithKIine Beecham) describe otros 14-O-carbamoil derivados de mutilina en los que el átomo de nitrógeno del grupo carbamoilo está acilado con un grupo que incluye un resto azabicíclico. El documento WO 99/21855 (de SmithKIine Beecham) describe otros derivados de mutilina o 19,20-dihidromutilina, en los que el resto éster glicólico en posición 14 está modificado. En tales compuestos, la posición 2 ( respecto del grupo ceto) puede estar sustituida con hidroxi. Sin embargo, la gran mayoría de los compuestos ilustrados en ese documento no poseen dicho sustituyente. Además, la 19,20-dihidro-2a-hidroxi-mutilina ha sido descrita por G. Schulz y H. Bemer en Tetrahedron. 1984, vol. 40, págs. 905-917. La presente invención se basa en el descubrimiento inesperado de que ciertos nuevos 14-O-carbamoil-derivados de mutilina que poseen además un sustituyente (2a-hidrox¡ tienen potente actividad antimicrobiana. Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I): 0) en la que: R1 es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido; y R2 es vinilo o etilo. Se observa que la introducción de un sustituyente (2S)-hidroxi en esta serie de compuestos confiere mayor estabilidad metabólica frente a las enzimas hepáticas que las correspondientes contrapartes no sustituidas en la posición 2.
Ejemplos de grupos heteroarilo para R1 ¡ncluyen los que tienen un solo anillo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno y que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno o azufre, por ejemplo piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, isoxazol, tiazol, imidazol, pirazol; o un anillo de 5 ó 6 miembros que comprende 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, 1 ,2,3- triazol, 1 ,2,4-triazol; o un anillo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno, condensados con un anillo de benceno, por ejemplo, bencimidazol. Ejemplos adicionales de grupos heteroarilo para R1 incluyen los que tienen un anillo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 6 2 átomos de nitrógeno, condensado con un segundo anillo heteroarilico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido y que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno. Ejemplos representativos de dichos grupos heteroarilo para R1 incluyen, por ejemplo, piridina, pirazina, piridazina, 3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-bjpirazina, pirazolo[1 ,5-a]pirimidina, pirimidina y tiazol. Ejemplos preferidos de tales grupos heteroarilo para R' incluyen, por ejemplo, piridina, pirimidina y tiazol. Sustituyentes opcionales representativos para R' incluyen amino, mono-o di alquil (C?^)-amino, alquilo (Ci^), alcoxi (Ci-ß), nitro y heterociclilo que contiene N, tal como piperidin-4-ilo que puede estar opcionalmente sustituido. Típicamente, R' puede comprender uno o dos sustituyentes.
Cuando se utiliza aquí, el término "arilo" se refiere a, salvo indicación en contrario, a fenilo o naftilo. Un grupo arilo sustituido comprende hasta cinco, preferiblemente hasta tres sustituyentes. Los sustituyentes adecuados para un grupo arilo, incluyendo fenilo cuando forma parte de un grupo bencilo, incluyen, por ejemplo, y salvo indicación en contrario, halógeno, alquilo (Ci^), arilo, aril-alquilo (C-i-ß), alcoxi (C?.6), alcoxi (C-?_6)-alquilo (C?.6), halo-alquilo (C-|.6), aril-alcoxi (C?„6), hidroxi, nitro, ciano, azido, amino, mono- y di-N-alquil (C?-6)-amino, acilamino, arilcarbonilamino, aciloxi, carboxi, sales de carboxi, esteres de carboxi, carbamoilo, mono- y di-N-alquil (C?.6)-carbamoilo, alcoxi (C?^)-carbonilo, ariloxicarbonilo, ureido, guanidino, alquil (C?^)-guanidino, amidino, alquil (Ci. 6)-amidino, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquil (C?-6)-tio, alquil (C-i-ß)- sulfinilo, alquil (C-|.6)-sulfon¡lo, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo (Ci-ß) y heteroaril-alquilo (Ci-ß). Además, dos átomos de carbono adyacentes en el anills pueden estar unidos por una cadena de alquileno (C3-5), para formar un anillo carbocíclico. Cuando se utilizan aquí, los términos "alquilo" y "alquenilo" se refieren (individualmente o formando parte de alcoxi o alqueniloxi) a grupos lineales y ramificados que contienen hasta seis átomos de carbono. Cuando se utilizan aquí, los términos "cicloalquilo" y "cicloalquenilo" se refieren a grupos que tienen de tres a ocho átomos de carbono en el anillo.
Cuando está sustituido, un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo puede comprender hasta cuatro sustituyentes, preferiblemente hasta dos sustituyentes. Los sustituyentes adecuados para grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo incluyen arilo, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi (Ci-d), alquil (C?-6)-tio, aril-alcoxi (C?.6), arilalquil (C?.6)-tio, amino, mono-o di-alquil (C?^)-amino, cicloalquílo, cidoalquenilo, carboxi y esteres de los mismos, amida, ureido, guanidino, alquil (C?.6)-guanidino, amidino, alquil (Ci. 6)-amidino, acil (C?-6)-oxi, azido, hidroxi y halógeno. Cuando se utilizan aquí, los términos "heterociclilo" y "heterocíclico" se refieren, salvo indicación en contrario, a anillos no aromáticos, individuales y condensados, que contienen adecuadamente hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, cada uno de los cuales se selecciona entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Preferiblemente cada anillo heterocíclico tiene de 4 a 7, preferiblemente 5 ó 6, átomos en el anillo. Un sistema de anillos heterocíclicos condensados puede incluir anillos carbocíclicos y necesita incluir sólo un anillo heterocíclico. Cuando está sustituido, un grupo heterociclilo puede comprender hasta tres sustituyentes. Preferiblemente un sustituyente para un grupo heterociclilo se selecciona a partir de oxo, y el grupo definido aquí anteriormente como sustituyentes adecuados para arilo. Cuando se utiliza aquí, el término "heteroarilo" incluye adecuadamente, salvo indicación en contrario, un sistema de anillos heteroaromáticos mono- o bicíclico que comprende hasta cuatro, preferiblemente 1 ó 2, heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Cada anillo puede tener de 4 a 7, preferiblemente 5 ó 6, átomos en el anillo. Un sistema bicíclico de anillos heteroaromáticos puede incluir un anillo carbocíclico. Cuando está sustituido, un grupo heteroarilo puede comprender hasta tres sustituyentes. Preferiblemente un sustituyente para un grupo heteroarilo se selecciona del grupo definido aquí anteriormente como sustituyentes adecuados para arilo. Dependiendo de los sustituyentes, pueden existir dos o más diastereoisómeros. En esa situación, la presente invención incluye los diastercoisómeros individuales y sus mezclas. Los compuestos sustituidos con 2-hidroxi de fórmula (I) tienen la configuración 2-(S). Compuestos preferidos de la invención incluyen: 14-Ester del ácido 6-amino-3-piridinilcarbonilcarbámico y 2-(S)-hidroximutilina; 14-Ester del ácido 2-amino-5-pirimidinílcarbon¡lcarbámico y 2-(S)-hidroximutilina; 14-Ester del ácido 2-amino-5-tiazolil carbonilcarbámico y 2-(S)-hidroximutilina; y 14-Ester del ácido 2-amino-4-tiazolilcarbonilcarbárnico y 2-(S) -hidroximutilina. Otros compuestos preferidos incluyen: 14-Ester del ácido 3-amino-6-piridazinilcarbonilcarbámico y 2-(S)-hidroximutilina; 14-Ester del ácido (2,6-diamino-4-pirimidinilcarbonil)carbámico y 2-(S)-hidroximu-tilina; 1 -Ester del ácido (5-amino-6-metoxi-3-piridinilcarbonil)carbámico y 2-(8)-hidroxi- mutilina; 14-Ester del ácido (5-amino-6-metoxi-3-piridinilcarbonil)carbámico y 19,20-dihidro-2- (5)-hidroximutilina; 14-Ester del ácido (6-amino-3-piridinilcarbon¡l)carbárnico y 19,20-dihidro-2-(S)-hidroximutilina; 14-Ester del ácido [2-(1-piperazinil)-5-pirimidinilcarboniljcarbámico y 2-(S)-hidroxi-mutilina; 14-Ester del ácido (2-metilamino-5-pirimidinilcarbonil)carbámico y 19,20-dihidro-2- (S)-hidroximutilina; 14-Ester del ácido (6-amino-5-metoxi-3-piridinilcarbonil)carbámico y 2-(S)-hidroxi- mutilina; 14-Ester del ácido (6-dimetilamino-3-piridinilcarbonil)carbámico y 2-(S)-hidroxi- mutilina; y 14-Ester del ácido (6-metilamino-3-piridinilcarbonil)carbámico y 2-(S)-hidroxi-mutilina. Compuestos particularmente preferidos incluyen: 14-Ester del ácido (5-amino-6-metoxi-3-p¡ridinilcarboni-carbámico y 2-(S)-hidroximutilina; 14-Ester del ácido (5-amino-6-metoxi-3-p¡ridinilcarbonil)carbámico y 19,20-dihidro-2- (S)-hidroximutilina; 14-Ester del ácido (6-amino-3-piridinilcarbonil)carbámico y 1 9,20-dihídro-2-(S)- hidroximutilina; 14-Ester del ácido (6-dimetilamino-3-piridinilcarbonil)carbámico y 2-(S)-hidroximutilina; y 14-Ester del ácido (3-amino-6-piridazinilcarbonil)carbámico y 2-(S)-hidroximutilina. Los compuestos de esta invención pueden estar en forma cristalina o no cristalina, y, si están en forma cristalina, opcionalmente pueden estar hidratados o solvatados. Esta invención incluye dentro de su alcance los hidratos estequiométricos así como los compuestos que contienen cantidades variables de agua. Los compuestos según la invención se proporcionan adecuadamente en forma sustancialmente pura, por ejemplo con una pureza de al menos 50%, adecuadamente al menos 60%, ventajosamente al menos 75%, preferiblemente al menos 85%, más preferiblemente al menos 95%, especialmente al menos 98%, calculándose todos los porcentajes como peso/peso. Los compuestos de la invención que contienen un grupo básico tal como un sustituyente amino pueden estar en forma de una base libre o de sal de adición de ácido. Los compuestos que tienen un grupo ácido tal como un sustituyente carboxi pueden estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención que tienen tanto un centro básico como un centro ácido pueden estar en forma de iones híbridos, de sales de adición de ácido de centro básico o sales de metales alcalinos (del grupo carboxi). Son preferidas las sales farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las descritas por Berge, Bighiey y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Las sales adecuadas ¡ncluyen clorhidrato, maleato y metanosulfonato; particularmente clorhidrato. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las descritas por Berge, Bíghley y Monkhouse, J Pharm. Sci., 1977, 66 1 - 19. Sales adecuadas incluyen las sales de metales alcalinos tales como las sales de sodio y potasio. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I), cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II): 00 en la que X y P son hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, tal como un grupo acilo, y R2 es como se ha definido aquí anteriormente; con un isocianato de acilo de fórmula R1ACONCO en la que R1A es R como se ha definido aquí anteriormente o un grupo convertible en R1, por ejemplo un grupo que comprende un sustituyente protegido en sí mismo y después de esto, si es necesario: (a) Separar un grupo X y/o P protector para generar grupos hidroxilo en las posiciones 11 y 2, respectivamente, (b) convertir un grupo R1A en R1, por ejemplo separando un grupo protector, (c) convertir un grupo R1 en otro grupo R1, y (d) hidrogenar el grupo vinilo en posición 12 para formar un grupo etilo. Preferiblemente, es deseable utilizar un compuesto de fórmula (II) en la cual tanto P como X son grupos protectores de hidroxilo. Procedimientos similares de esta clase han sido descritos previamente en los documentos WO 97/25309 y WO 98/05659 (de SmithKIine Beecham). En la bibliografía se describen métodos para preparar isocianatos de acilo. Por ejemplo, se pueden preparar por reacción de un cloruro de ácido (R1ACOCI) con cianato de plata (p..ej., como describen Murdock y Angier en J. Org. Chem. 1962, 27, 3317), isocianato de tri-n-butil-estaño (p.ej., como describen Akteries y Jochims, Chem. Ber., 1986 119, 83), o isocianato de trimetilsililo (p.ej., como describen Sheludyakov y col., J. Gen. Chem. USSR, 1997, 2061-2067) en un disolvente inerte tal como benceno, tolueno, cloroformo, diclorometano o 1 ,2-dicloroetano. Alternativamente, se pueden preparar por tratamiento de una amida primaria (R1ACONH2) o un derivado N,?-bis(trimetils¡lílado) de la misma, con cloruro de oxalilo o fosgeno en un disolvente inerte (p.ej., Speziale y Smith, J. Org. Chem., 1962, 27, 3742; Kozyukov y col, Zh Obshck Khim. 1983, 53, 2155). La formación y reacción del isocianato de acilo se pueden llevar a cabo convenientemente en un solo procedimiento. Este típicamente implica la reacción de un compuesto de fórmula (II) con un cloruro de ácido R1ACOCI en presencia de cianato de plata y una base terciaria (p.ej., trietilamina, diisopropiletilamina, piridina), habitualmente trietilamina, un disolvente inerte (p.ej., cloroformo, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano). Así, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto del tipo cloruro de acilo de fórmula R ACOCI, en presencia de cianato de plata y una base, tal como trietilamina, y después de esto, si es necesario, llevar a cabo una o más de las siguientes etapas en cualquier orden deseado: (e) separar un grupo P y/o X protector para generar grupos hidroxilo las posiciones 2 y 11 , respectivamente, (f) convertir un grupo R1A en R1, por ejemplo separando un grupo protector, (g) convertir un grupo R1 en otro grupo R1, y (h) hidrogenar el grupo vinilo en la posición 12 para formar un grupo etilo. Preferiblemente, es deseable utilizar un compuesto de fórmula (II) en la que tanto P como X sean grupos protectores de hidroxilo. Los grupos protectores de hidroxi adecuados son aquellos bien conocidos en la técnica y que pueden ser separados utilizando condiciones convencionales y sin alterar el resto de la molécula. Una discusión amplia de los modos en que se pueden proteger los grupos hidroxi y los métodos para escindir los derivados protegidos resultantes se da, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Chemistry" (T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, Nueva York, 2a. edición, 1991). Grupos protectores de hidroxi particularmente adecuados incluyen, por ejemplo, grupos triorganosililo tales como, por ejemplo, trialquilsililo y también grupos organocarbonilo y organooxicarbonilo tales como, por ejemplo, acetilo, aliloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo y 4- nitrobenciloxicarbonilo. Los valores representativos para P incluyen acetato, dicloroacetato o trifluoroacetato, preferiblemente dicloroacetato. Los valores representativos para X incluyen acetato, dicloroacetato o trifluoroacetato, preferiblemente trifluoroacetato. Después de la formación del 14-O-carbamoil- derivado, los grupos 2 y 11-O-acilo se pueden separar por hidrólisis selectiva (p.ej., utilizando NaOH en MeOH). Los grupos protectores que se pueden utilizar como sustituyentes en R , por ejemplo amino, carboxi, hidroxi, son bien conocidos en la técnica, véase por ejemplo "Protective Groups in Organic Chemistry" (T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley Interscience, Nueva York, 2a. edición, 1991). Grupos protectores de hidroxi particularmente adecuados incluyen, por ejemplo, grupos triorganosililo tales como, por ejemplo, trialquilsililo y también grupos organocarbonilo y organooxicarbonilo tales como, por ejemplo, acetilo, aliloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo y 4-nitrobencíloxicarbonilo. Grupos protectores de carboxi particularmente adecuados incluyen grupos alquilo y arilo, por ejemplo metilo, etilo y fenilo. Grupos protectores de amino particularmente adecuados incluyen alcoxicarbonilo, 4-metoxibencíloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo. Los compuestos de fórmula (I) en la que R1=Et se pueden preparar reduciendo un grupo vinilo R1 por hidrogenación sobre un catalizador de paladio (p.ej., paladio al 10% sobre carbono) en un disolvente tal como acetato de etilo, etanol, dioxano o tetrahidrofurano, ya sea antes o después de la carbamoilación de un compuesto de fórmula (II). Los compuestos de fórmula (II) en que P y X son ambos grupos protectores de hidroxilo son intermedios nuevos que son útiles para preparar compuestos de fórmula (I).
Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) en la que P y X son grupos protectores de hidroxilo, en particular un grupo organocarbonilo, por ejemplo un grupo alquil (C-?-6)-carbonilo, en el cual el resto alquilo puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, por ejemplo trifluoroacetilo y dicloroacetilo. Preferiblemente, P es d ¡cloroacetilo y X es trifluoroacetilo. Un compuesto preferido de fórmula (II) es: (2S)-2-Dicloroacetoxi-11 -O-trifluoroacetilmutilina. Se puede preparar un compuesto de fórmula (II) a partir de mutilina, vía un 2-diazo-compuesto intermedio, cuya preparación es similar a la descrita por H. Berner y col. en Monatsheñe fur Chemie, 1981 , vol. 112, págs. 1441-1450. Luego, este intermedio se puede hacer reaccionar con un ácido carboxílico para dar un derivado de 2-aciloximutilina. Típicamente, la reacción con ácido dicloroacético produce un derivado de 2-dicloroacetoximutilina. En el Esquema siguiente se da una ruta preferida de síntesis para compuestos de fórmula (I): (vO que utiliza los siguientes reactivos y condiciones: (i) formiato de etilo, metóxido de sodio, tolueno, temperatura ambiente; (ii) KOH/EtOH, temperatura ambiente; (iii) tosil-azida, trietilamina, diclorometano, -10°C a temperatura ambiente; (¡v) ácido dicloroacético, diclorometano, 0°C a temperatura ambiente; (v) trifluoroacetil-imidazol, tetrahidrofurano, temperatura ambiente; (vi) R1ACOCI, cianato de plata, trietilamina, diclorometano, temperatura ambiente; (vii) KOH 0.5 M, EtOH, temperatura ambiente. Los compuestos de la presente invención pueden contener un centro quiral y por lo tanto los procedimientos anteriores pueden producir una mezcla de diastereoisómeros. Se puede preparar un diastereoisómero individual separando dicha mezcla de diasteroisómeros por técnicas convencionales tales como cromatografía o cristalización fraccionada. Los compuestos de esta invención pueden estar en forma cristiina o no cristalina y, si son cristalinos, pueden estar opcionalmente hidratados o solvatados. Cuando se dejan cristalizar o se recristalizan en disolventes orgánicos algunos de los compuestos de esta invención, puede estar presente disolvente de cristalización en el producto cristalino. De manera similar, algunos de los compuestos de esta invención pueden cristalizarse o recristalizarse en disolventes que contienen agua. En tales casos, puede estar presente agua de hidratación en el producto cristalino. Los procedimientos de cristalización habitualmente producirán hidratos estequiométricos. Los compuestos que contienen cantidades variables de agua pueden producirse por procedimientos tales como liofilización. Los compuestos de acuerdo con la invención se proporcionan adecuadamente en forma sustancialmente pura, por ejemplo con una pureza de al menos 50%, adecuadamente al menos 60%, ventajosamente al menos 75%, preferiblemente una al menos 85%, más preferiblemente al menos 95%, especialmente al menos 98%, calculándose todos los porcentajes como peso/peso. Una forma impura o poca pura de un compuesto de acuerdo con la invención puede utilizarse, por ejemplo, en la preparación de una forma más pura del mismo compuesto o de un compuesto relacionado (por ejemplo un derivado correspondiente) adecuado para uso farmacéutico. La presente invención también incluye sales y derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención. La formación de sales puede ser posible cuando uno de los sustituyentes lleva un grupo ácido o básico. Las sales se pueden preparar por intercambio de sal de la manera convencional. Las sales de adición de ácido pueden ser farmacéuticamente aceptables o no farmacéuticamente aceptables. En este último caso, tales sales pueden ser útiles para el aislamiento y la purificación del compuesto de la invención, o de intermedios para su obtención, y seguidamente se convertirán en una sal farmacéuticamente aceptable o en la base libre. Los compuestos de la presente invención y sus sales o derivados farmacéuticamente aceptables tienen propiedades antimicrobianas y, por lo tanto, tienen utilidad en terapia, en particular para tratar infecciones microbianas en animales, especialmente mamíferos, entre ellos los seres humanos, en particular los seres humanos y animales domesticados (entre ellos los animales de granja). Los compuestos se pueden utilizar para el tratamiento de infecciones causadas, por ejemplo, por bacterias Gram positivas y Gram-negativas y micoplasmas, entre ellos, por ejemplo, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus sp., Neisseira sp., Legionella sp., Chlamydia sp., Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae y Mycoplasma galisepticum. La presente invención también proporciona un método para tratar infecciones microbianas en animales, especialmente en seres humanos y mamíferos domesticados, que comprende administrar un compuesto de la invención o una sal o derivado o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, o una composición de acuerdo con la invención, a un paciente que tiene necesidad de ello. Los compuestos de la presente invención presentan buena actividad contra Chlamydia pneumoniae. Este organismo ha estado implicado en cardiopatías, al favorecer en particular la infección vascular (véase por ejemplo el documento FR 2 771 008-A1 , de Hoechst Marión Roussel SA). Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para prevenir la aterosclerosis inducida por C. pneumoniae, cuyo método comprende tratar a un individuo que tiene necesidad de ello con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I). Un compuesto de fórmula (I) también se puede utilizar en combinación con un agente anti-aterosclerótico, para reducir la incidencia de ataque cardíaco y otros episodios cardíacos. Los ejemplos representativos de agentes anti-ateroscleróticos incluyen la clase de compuestos para rebajar el colesterol referidos genéricamente como "estatinas", por ejemplo atorvastatina (Lipitor, Wamer Lambert), pravastatina (Pravachol), simvastatína (Lipovas, Merck) y cerivastatina (Baycol, Bayer). También se ha sugerido que Chlamydia pneumoniae puede contribuir a la enfermedad de Alzheimer. Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, método que comprende tratar a un individuo que tiene necesidad de ello, con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I). La invención proporciona además el uso de un compuesto de la invención o una sal o derivado o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones microbianas. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar infecciones de la piel y los tejidos blandos y acné, por aplicación tópica. Por consiguiente, en un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención o una sal o derivado o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable en la preparación de un medicamento adaptado para administración tópica para utilizar en el tratamiento de infecciones de la piel y los tejidos blandos y también en el tratamiento de acné en seres humanos. Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar para la eliminación o reducción del transporte nasal de bacterias patógenas tales como S. aureus, H. influenzae, S. pneumoniae y M. catarrhalis, en particular la colonización de la nasofaringe por dichos organismos, mediante administración de un compuesto de la presente invención al mismo. Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención o una sal o derivado o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento adaptado para administración a la cavidad nasal, para reducir o eliminar el transporte nasal de organismos patógenos. Preferiblemente, el medicamento está adaptado para descarga nasal en la nasofaringe, en particular la nasofaringe anterior. Se cree que tal reducción o eliminación de transporte nasal es útil en la profilaxis de la sinusitis bacteriana aguda recurrente (RABS) o la otitis media recurrente en seres humanos, en particular para reducir el número de episodios experimentado por un paciente a lo largo de un período dado de tiempo o incrementar los intervalos de tiempo entre episodios. Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención o una sal ó derivado o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento adaptado para administración a la cavidad nasal, para la profilaxis de sinusitis bacteriana aguda recurrente u otitis media recurrente. Adecuadamente los compuestos según la invención se pueden administrar al paciente a una dosis diaria de 1.0 a 50 mg/kg de peso corporal. Para un ser humano adulto (aproximadamente 70 kg de peso corporal), se pueden administrar diariamente de 50 a 3000 mg, por ejemplo aproximadamente 1500 mg, de un compuesto según la invención. Adecuadamente, la dosis para seres humanos adultos es de 5 a 20 mg/kg al día. Sin embargo, se pueden utilizar dosis más altas o más bajas de acuerdo con la práctica clínica normal. Para evitar el riesgo de alentar el desarrollo de organismos resistentes durante la profilaxis de la otitis media recurrente o la sinusitis bacteriana aguda recurrente, se prefiere administrar el fármaco de forma intermitente mejor que continua. En un régimen de tratamiento intermitente adecuado para la profilaxis de otitis media recurrente o sinusitis recurrente, el fármaco se administra de forma diaria, durante un corto número de días, por ejemplo de 2 a 10, adecuadamente 3 a 8, más adecuadamente en torno a 5 días, repitiéndose después su administración al cabo de un intervalo de tiempo, por ejemplo, de forma mensual a lo largo de un período de meses, por ejemplo hasta 6 meses. Menos preferiblemente, el fármaco se puede administrar de forma diaria continua, durante un período prolongado, por ejemplo varios meses. Adecuadamente, para la profilaxis de la otitis media recurrente o la sinusitis recurrente, el fármaco se administra una o dos veces al día. Adecuadamente, el fármaco se administra durante los meses de invierno cuando las infecciones bacterianas tales como la otitis media recurrente y la sinusitis recurrente tienden a ser más prevalecientes. El fármaco se puede administrar a una dosis de 0.05 a 1.00 mg, típicamente alrededor de OJ a 0.2 mg, en cada fosa nasal, una o dos veces al día. Más generalmente, los compuestos y composiciones de acuerdo con la invención se pueden formular para administración en cualquier forma conveniente para uso en medicina humana o veterinaria, por analogía con otros antibióticos. Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención o una sal o derivado o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos y composiciones de acuerdo con la invención se pueden formular para administración por cualquier ruta, por ejemplo oral, tópica o parenteral. Las composiciones se pueden preparar, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, granulos, pastillas para chupar, cremas, jarabes, pulverizaciones o preparaciones líquidas, por ejemplo soluciones o suspensiones, que se pueden formular para uso oral o en forma estéril para administración parenteral por inyección o infusión.
Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden estar en forma de dosificación unitaria, y pueden contener excipientes convencionales, entre ellos por ejemplo agentes aglutinantes, por ejempio jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivínilpirrolidona; cargas, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para la preparación de los comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio, talco, poletilenglicol o sílice; disgregantes, por ejemplo almidón de patata; y agentes humectantes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo laurilsulfato de sodio. Los comprimidos se pueden revestir de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones líquidas orales pueden estar, por ejemplo, en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, acuosos u oleosos, o se pueden presentar como un producto seco para reconstituirlo con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, entre ellos, por ejemplo, agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendras, esteres oleosos (por ejemplo giicerina), propilenglicol o alcohol etílico; agentes conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico; y, si se desea, agentes aromatizantes y colorantes convencionales. Las composiciones de acuerdo con la invención destinadas a administración tópica pueden estar, por ejemplo, en forma de pomadas, cremas, lociones, pomadas oftálmicas, gotas oftálmicas, gotas óticas, gotas nasales, pulverizaciones nasales, apositos impregnados y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales apropiados, entre ellos, por ejemplo, agentes conservantes, disolventes para facilitar la penetración del fármaco, y emolientes en pomadas y cremas. Tales formulaciones tópicas también pueden contener vehículos convencionales compatibles, por ejemplo bases de cremas o pomadas, etanol o alcohol oleílico para lociones y bases acuosas para pulverizaciones. Tales vehículos pueden constituir aproximadamente 1% a aproximadamente 98% en peso de la formulación; más habitualmente constituirán hasta aproximadamente 80% en peso de la formulación. Las composiciones de acuerdo con la invención destinadas a administración tópica, además de lo anterior, también pueden contener un agente anti-inflamatorio esteroidico; por ejemplo betametasona. Las composiciones de acuerdo con la invención se pueden formular como supositorios, que pueden contener bases convencionales para supositorios, por ejemplo manteca de cacao u otros glicéridos. Las composiciones de acuerdo con la invención destinadas a administración parenteral pueden estar convenientemente en formas de dosificación unitaria fluidas, que se pueden preparar utilizando el compuesto y un vehículo estéril, prefiriéndose el agua. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración en que se utiliza, o bien puede suspenderse o disolverse en el vehículo. Para preparar soluciones, el compuesto puede disolverse en agua para inyección y esterilizarse por filtración antes de introducirlo en un vial o ampolla adecuado, que después se cierra herméticamente. Ventajosamente, en el vehículo se pueden disolver aditivos convencionales, entre ellos, por ejemplo, anestésicos locales, conservantes y agentes tampón. Con el fin de intensificar la estabilidad de la solución, la composición puede congelarse después de introducirla en el vial, y el agua puede separarse a vacío; luego, el polvo liofilizado seco resultante puede encerrarse herméticamente en el vial y puede suministrarse un vial acompañante de agua para inyección para reconstituir el líquido antes de su uso. Las suspensiones parenterales se pueden preparar sustancialmente de la misma manera, excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverse y la esterilización no puede efectuarse por filtración. El compuesto puede esterilizarse no obstante por exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en el vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en tales suspensiones con el fin de facilitar la distribución uniforme del compuesto. Un compuesto o composición de acuerdo con la invención se administra adecuadamente al paciente en una cantidad antimicrobianamente eficaz.
Una composición de acuerdo con la invención puede contener adecuadamente 0.001% en peso, preferiblemente (para composiciones distintas de la pulverización) 10 a 60% en peso, de un compuesto de acuerdo con la invención (basado en el peso total de la composición), dependiendo del método de administración. Cuando las composiciones de acuerdo con la invención se presentan en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo como un comprimido, cada dosis unitaria puede comprender adecuadamente 25 a 1 ,000 mg, preferiblemente 50 a 500 mg, de un compuesto de acuerdo con la invención. Las composiciones representativas de la presente invención incluyen las adaptadas para administración intranasal, en particular, las que penetran hasta la nasofaringe. Tales composiciones están adaptadas preferiblemente para liberación localizada en la nasofaringe y permanencia dentro de ella. La expresión "descarga localizada" se utiliza aquí para indicar que la composición se descarga en la nasofaringe, en vez de permanecer dentro de los orificios nasales. El término "permanencia" dentro de la nasofaringe se utiliza aquí para indicar que la composición, una vez descargada la nasofaringe, permanece dentro de la nasofaringe durante el transcurso de varias horas, en vez de ser arrastrada de forma más o menos inmediata. Las composiciones preferidas incluyen las composiciones pulverizables y las cremas. Las composiciones pulverizables representativas incluyen las composiciones acuosas, así como composiciones oleosas que contienen agentes anbíf?los tales que la composición aumenta de viscosidad cuando entra en contacto con la humedad. También se pueden utilizar cremas, especialmente cremas que tienen una reología que permite que la crema se extienda fácilmente en la nasofaringe. Las composiciones pulverizables acuosas preferidas ¡ncluyen, además del agua, otros excipientes, entre ellos un modificador de la tonicidad tal como una sal, por ejemplo cloruro de sodio; un conservante, tal como una sal de benzalconio; un tensioactivo tal como un tensioactivo no iónico, por ejemplo un polisorbato; y un tampón, tal como dihidrogenofosfato de sodio; presentes a bajos niveles, típicamente menos de 1 %. El pH de la composición también puede ajustarse, para lograr una estabilidad óptima del fármaco durante su almacenamiento. Para compuestos de la presente invención, es óptimo un pH en el ¡ntervalo de 5 a 6, preferiblemente alrededor de 5.3 a 5.8, típicamente alrededor de 5.5. Las composiciones pulverizables y en crema oleosas representativas están descritas en los documentos WO 99/07341 y WO 99/12520 (de SmithKIine Beecham). Las pulverizaciones acuosas representativas han sido descritas previamente en el documento WO 99/21855 (de SmithKIine Beecham). Adecuadamente, el fármaco está presente en composiciones para descarga nasal en porcentajes entre 0.001 y 5%, preferiblemente 0.005 y 3%, en peso de la composición. Cantidades adecuadas ¡ncluyen 0.5% y 1% en peso de la composición (para composiciones y cremas oleosas) y 0,01 a 0.2% para composiciones acuosas). Las composiciones pulverizables de acuerdo con la presente invención se pueden descargar en la cavidad nasal mediante dispositivos de pulverización bien conocidos en la técnica para pulverizadores nasales, por ejemplo una bomba de levantamiento de aire. Los dispositivos preferidos ¡ncluyen los que están calibrados para proporcionar un volumen unitario de la composición, preferiblemente alrededor de 100 µl, y opcionalmente adaptados para administración nasal por adición de una boquilla modificada. La invención se ilustra por los siguientes Ejemplos. Nota con relación al nombre de los análogos de pleuromutilina El compuesto de fórmula (a) tiene, según el sistema de numeración IUPAC, el nombre sistemático (1S, 2R, 3S, 4S, 6R, 7R, 8R, 14R)-3,6-dihidroxi-2,4,7-14-tetrametil-4-v¡nil-triciclo[5.4.3.01 8]tetradecan-9-ona. También se nombra utilizando la denominación trivial mutilina y con el sistema de numeración descrito por H. Berner, G. Schulz y H. Schneider en Tetrahedron. 1981 , 37; 915-919. (a) numeración según la IUPAC (a) numeración de la mutilina PREPARACIÓN 1 (2S)-2-Dicloroacetoxi-11 -O-tnfluoroacet.lmutilma (a) Derivados formilados de mutilina La reacción se llevó a cabo de manera similar a la descrita por A.J. Birch, C.W. Holzapfel y R.W. Rickards (Tet (Suppl) 1996 8 parte lll 359). Se trató mutilina (6 g) en tolueno (330 ml) y formiato de metilo (100 ml) con metóxido de sodio (3 g) y se agitó en argón durante 8 horas. Se añadió agua con hielo (100 ml), seguida por HCl 2 N (220 ml). La mezcla se sacudió y se separó y la fase acuosa se extrajo con éter. El extracto orgánico combinado se secó y se evaporó y el residuo se cromatografió, eluyendo con mezclas de acetato de etilo/hexano. El material que eluyó en primer lugar file 11,14-diformiato de 2-hidroximetilenmutilina (2.33 g): 1H RMN (CDCI3) entre otroe 5.02 (1H, d), 5.77 (1H, d), 6.94 (1H, s), 7.89 (1H, s), 8.10 (1H, s). En segundo lugar eluyó 11-formiato de 2-hidroximetilenmutilina (3.0 g): 1H RMN (CDCI3) entre otros 4.40 (1 H, d), 5.11 (1 H, d), 7.06 (1 H, s), 8.25 (1 H, d, J=0.8 Hz). El tercero en eluir fue una mezcla (2:1) de 14-formiato de 2-hídroximetilenmutilina y 2-hidroximetilenmutilina (1.8 g). (b) 2-Hidroximetilenmutilina Una mezcla de 11 ,14-diformiato de 2-hidroximetilenmutilina (2.33 g) y [14-formiato de 2-hidroximetilenmutilina + 2-hidroximetilenmutilina] (1.8 g) se disolvió en etanol (30 ml) y se trató con KOH 0.5 M en etanol (60 ml). Después de 1 hora, la solución se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con HCl 2 M (120 ml) y agua (100 ml), se secó y se evaporó para proporcionar 2-hidroximetilenmutilina como una espuma (3,6 g): ? RMN (CDCI3) entre otros 3.45 (1H, d), 4.37 (1H, d), 6.97 (1H, s). (c) 2-Diazomutilina Una solución de 2-hidroximetilenmutilina (3.6 g) en diclorometano se enfrió a -10°C en argón, se trató con trietilamina (4.6 ml) y tosil-azida (3.55 g) y se calentó a temperatura ambiente. Después de 6 horas, la solución se lavó con HCl 0.5 M (150 ml) y agua (100 ml), se secó y se evaporó. Se obtuvo la 2-diazomutilina como cristales amarillos (1.7 g) en acetato de etilo/hexano; IR (CHCI3) 3634, 2082 y 1670 cm"1. (d) (2S.-2-Dicloroacetoximutilina Una solución de 2-diazomutilina (1.7 g) en diclorometano (40 ml) se enfrió en hielo y se trató gota a gota con ácido dicloroacético (0.5 ml). Se separó el baño y al cabo de 30 minutos la solución era incolora. Esta se lavó con NaHC?3 acuoso (50 ml), se secó y se evaporó. La cromatografía, eluyendo con acetato de etilo/hexano 1 :3, dio el compuesto del título como el menos polar de 2 productos principales (espuma blanca, 1.6 g): 1H RMN (CDCI3) entre otros 3.33 (1 H, t, J=5.8 Hz), 4.33 (1 H, d, J=7 Hz), 5.04 (1H, t, 3 9 Hz), 5,2-5,4 (2H, m), 5.96 (1 H, s), 6,14 (1 H, dd, J=17,5 y 10,5 Hz). (e) (2S)-2-Dicloroacetoxi-11 -O-trifluoroacetilmutilina Se trató (2S)-2-dicloroacetoximutilina (5.8 g, 0.012 moles) en tetrahidrofurano seco (120 ml) con trifluoroacetilimidazol (1.54 ml, 0.0135 moles) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió acetato de etilo (200 ml) a la mezcla que luego se lavó con solución diluida de cloruro de sodio (2 x 200 ml). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y evaporó hasta sequedad. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con aceto de etilo/hexano (9:1) dio el compuesto del título (4.98 g, 71 %): 1H RMN (CDCI3) entre otros 0.85 (311 , d, J=7 Hz), 0.95 (3H, d, J=7Hz), 1.05 (3H, s), 1.39 (3H, s), 4.29 (1 H, t, J 7 Hz), 4.86 (1H, d, J=7 Hz), 5.08 (1 H, t, J=9 Hz), 5.99 (111 , s).
PREPARACIÓN 2 Acido 6-terc-butiloxicarbonilaminonicotínico Se trató 6-aminonicotinato de metilo (10 g) en t-butanol (500 ml) con dicarbonato de di-terc-butilo (15.8 g) y se calentó a 100°C durante 36 horas. La mezcla se concentró a vacío. La trituración con éter dietílico dio 6-terc-butiloxicarbonilamino-nicotinato de metilo (12.8 g). El tratamiento de este compuesto con hidróxído de litio monohidratado en una mezcla de tetrahidrofurano (150 ml) y agua (150 ml) durante 18 horas y evaporando hasta dejar un pequeño volumen fue seguido por acidulación con ácido cítrico. La filtración dio el compuesto del título como un sólido blanco (8.99 g, 57%). M.S. (ionización química de iones -ve) m/z 237 ([M-H]", 80%), 193 (100%).
PREPARACIÓN 3 Acido 6-terc-butiloxicarbonilaminoisonicotinico El compuesto del título se preparó de manera análoga a la Preparación 2 a partir de 6-aminoisonicotinato de metilo (D.J. Stanonis, J. Org. Chem. 22 (1957) 475) para dar 1.54 g. M.S. (ionización química de iones -ve) m/z 237 ([M-H]", 55%), 193 (100%).
PREPARACIÓN 4 5-bis-t-butoxicarbonilaminopiridin-3-ilcarboxilato de sodio (a) 5-Aminonicotinato de etilo Acido 5-aminonicotínico (2.2 g) (Bachman y Micucci, J. Amer. Chem. Soc. 70 (1948) 2381) en etanol (20 ml) se enfrió en hielo, se saturó con gas HCl y se mantuvo a reflujo durante 4 horas. La mezcla se concentró hasta dejar un pequeño volumen y se repartió entre EtOAc (100 ml) y solución saturada de NaHC03 (100 ml). La fase orgánica se lavó NaHCOs acuoso adicional, se secó y evaporó para dejar el compuesto del título como un sólido blanco (1.34 g). M.S. (ionización química de ¡ones +ve) m/z 167 (MH+, 100%). ib) 5-bis-t-Butoxicarbonilaminopiridin-3-ilcarboxilato de etilo Una solución de 5-aminonicotinato de etilo (1.3 g) en 1 ,2-dicloroetano (20 ml) se trató con trietilamina (2.4 ml), dicarbonato de di-t-butilo (5J2 g) y 4-dimetilaminopiridina (14 mg) y se mantuvo a reflujo durante 1 hora. Se evaporó el disolvente y el residuo se recogió en EtOAc (50 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml), se secó y se evaporó. La cromatografía dio el compuesto del título como un sólido blanco (947 mg). M.S. (ionización química de iones +ve) m/z 367 (MH+, 40%), 167 (100%). (c) 5-bis-t-Butox¡carbonilaminop¡ridin-3-ilcarboxilato de sodio Una solución de 5-bis-t-butoxicarbonilaminopiridin-3-ilcarboxilato de etilo (0.9 g) en díoxano (15 ml)/agua (1 ml) se trató con solución acuosa de NaOH 2 N (1.62 ml) y se agitó durante una noche. La solución se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido, que se secó a vacío (0.912 g). M.S. (ionización química de ¡ones +ve) m/z 339 (MH+ ácido libre, 3%), 167 (100%).
PREPARACIÓN 5 6-bis-t-Butoxicarbonilaminopiridin-2-ilcarboxilato de sodio El compuesto del título se preparó de manera análoga a la Preparación 4, Etapas 2 y 3, a partir de 6-am¡nopiridin-2-ilcarboxilato de etilo (Ferrari y Marcon, Fármaco Ed. Sci. 14 (1959) 594-596) con rendimiento global cuantitativo. RMN d (CD3OD) 1.39 (18H, s), 7.33 (1H, dd), 7,76 (1H, t), 7.95 (1H, dd).
PREPARACIÓN 6 5-bis-t-Butoxicarbonilaminopindin-2-ilcarboxilato de sodio El compuesto del título se preparó de manera análoga a la Preparación 4, Etapas 2 y 3, a partir de 5-aminopiridin-2-ilcarboxilato de metilo (O.P. Shkurko y V.P. Mamaev, Chem. Heterocycl. Comp. 26 (1990) 47-52) con un rendimiento global de 52%. RMN d (D20) 1 ,35 (1811 , s), 7,77 (111 , dd), 7.92 (1 H, d), 8.38 (1 H, d).
PREPARACIÓN 7 4-bis-t-Butoxicarbonilaminopiridin-2-ilcarboxilato de sodio (a) 4-Aminop¡rdin-2-ilcarboxilato de metilo Una solución de 4-nitropirid¡n-2-ilcarbox¡lato de metilo (0.7 g) (Deady y col., Aus. J. Chem. 24 (1971) 385-390) en metanol (30 ml) se trató con Pd al 10%/C (0.3 g) y se agitó en hidrógeno a presión atmosférica durante una noche. La solución se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (0.55 g). RMN d (CDCI3) 3.97 (3H, s), 4.34 (2H, ancho), 6.65 (1H, dd), 7.39 (1 H, d), 8.32 (1 H, d). (b) y (c) se llevaron a cabo de manera análoga a las Etapas (b) y (c) de la Preparación 4 para proporcionar la sal de sodio del título con rendimiento global de 67%. MS (ionización química de iones -ve) m/z 337 ([M-H] ácido libre, 70%), 178 (100%).
PREPARACIÓN 8 6-Metoxinicotinato de sodio La hidrólisis de 6-metoxinicotinato de metilo realizada de manera análoga a la Etapa (c) de la Preparación 4 proporcionó el compuesto del título.
PREPARACIÓN 9 Acido 2-t-butoxicarbonilaminotiazol-5-carboxílico (a) 2-bis-t-Butox¡carbon¡laminotiazol-5-carboxilato de metilo Una solución de 2-aminotiazol-5-carboxilato de metilo (2.3 g) (R. Noto, M. Ciofalo, F. Buccheri, G. Werber y D. Spinielli, JCS Perkin Trans. 2, (1991) 349-352) en diclorometano (60 ml) se trató con trietilamina (2 ml), una cantidad catalítica de 4- dimetilaminopiridina y dicarbonato de di-t-butilo (8 g) y se agitó durante una noche. La solución se evaporó hasta dejar un pequeño volumen, se aplicó a una columna de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título (3.56 g). (b) Acido 2-t-butoxicarbanilaminotiazol-5-carboxilico Una solución de 2-bis-t-butoxicarbonilaminotiazol-5-carboxilato de metilo (3.56 g) en dioxano (50 ml) se trató con una solución de NaOH 2 N (9 ml), se agitó durante 1 hora, se trató con 17 ml adicionales de NaOH 2 N y se agitó durante otra hora. La mezcla se recogió a pH 8 con HCl 2 N y se evaporó. El sólido se recogió en agua (10 ml), se trató con una solución de ácido cítrico (6.6 g) en agua (20 ml) y' se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La fase de acetato de etilo se separó, se lavó con agua (3 x 20 ml), se secó y evaporó para proporcionar el compuesto del título como un sólido (0.96 g). RMN d (DMSO) 1.50 (9H, s), 7.95 (1 H, s), 11.90 (1 H, ancho).
PREPARACIÓN 10 Acido 2-t-butoxicarbonilaminotiazol-carboxiiico (a) 2-Aminotiazol-4-carboxilato de etilo Se trató hidrobromuro de ácido 2-aminotiazol-4-carboxílico (10 g) (E.C. Roberts e Y.F. Shealy, J. Med. Chem. 15 (1972) 1310-1312) en etanol (35 ml) con ácido sulfúrico concentrado y se mantuvo a reflujo durante 48 horas. La solución se evaporó hasta dejar 25% del volumen original y se añadió agua (20 ml). Se alcalinizó por adición de NaHC03, el sólido se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío para dar el compuesto del título (5.64 g). RMN d (CDCI3) 137 (3H, t), 4.36 (2H, t), 5.39 (2H, ancho), 7.43 (1 H, s). (b) y (c) se llevaron a cabo de manera análoga a las Etapas (b) y (c) de la Preparación 9 para proporcionar el ácido del título. RMN (CD3OD) 1.45 (9H, s), 7.77 (111 , s).
PREPARACIÓN 11 2,6-bis(bis-t-Butoxicarbonilamino)pirimidina-4-carboxilato de sodio (a) 2.6-Diaminop¡r¡dimidina4-carboxilato de metilo Se esterificó ácido 2,6-diaminopirimidina-4-carboxílico (G.D. Davies, F. Balocchi, R.K. Robins y C.C. Cheng, J. Org. Chem. 26 (1961) 2755-2759) con HCI/MeOH utilizando el procedimiento de la Preparación 4, Etapa (a) con 100% de rendimiento. 1H RMN d (DMSO) 3.90 (3H, s), 6.72 (1 H, s), 8.57 (ancho), 8.93 (ancho). (b) se llevó a cabo de manera análoga a la Etapa (a) de la Preparación 9 y (c) se llevó a cabo de manera análoga a la Etapa (c) de la Preparación 4 para dar el compuesto del título (30% entre las 2 etapas). '11 RMN d (DMSO) 1.38 (18H, s), 4.45 (18H, s), 7.71 (1 H, s).
PREPARACIÓN 12 Acido 2-, 1 -t-butoxicarbonilpiperid¡n-4-il,tiazol-4-carboxilico Una solución de 2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (de Tripos UK Ltd) (340 mg) en dioxano (5 ml) y agua (1 ml) se trató con NaOH 2N (0.6 ml) y se dejó estar durante una noche. La solución se diluyó con EtOAc (20 ml) y con una solución de ácido cítrico 1 M (10 ml), se sacudió y se separó. La fase orgánica se lavó con agua (3 x 10 ml), se secó y se evaporó para dar el compuesto del titulo como un sólido (295 mg). MS (electropulverización de iones +ve) m/z 335 (MNa+, 30%) 239 (100%); (electropulverización de iones -ve) m/z 267 ([M-COOH]", 100%).
PREPARACIÓN 13 Acido 2-metoxipirímidina-5-carboxilico Una solución de 2-metoxipirimidina-5-carboxilato de metilo (944 mg) (Z. Budesinsky y J. Vavrina, Collect. Czech. Chem. Commun. 37 (1972)1721-1723) en dioxano (33 ml)/agua (33 ml) se trató con NaOH 2 N (3.37 ml), se dejó estar durante una noche y se evaporó hasta dejar un pequeño volumen. El residuo se recogió en agua (30 ml), el pH se ajustó a 2 por adición de HCI2 N y la mezcla se extrajo con EtOAc (4x 30 ml). El EtOAc se secó y se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (605 mg). 1H RMN d (DMSO) 4.00 (3H, s), 9.03 (2H, s).
PREPARACIÓN 14 i 2S ,-2-Dicloroacetox¡-19,20- ihidro-11 -O-trifluoroacetilmutilina Se trató 2-diazo-19,20-dihidromutilina (H. Berner, G. Schulz y G. Fischer, Monatsch. fur Chemie, 112 (1981) 1441-1450) como en la Preparación 1 , Etapas (d) y (e), para proporcionar el compuesto del titulo. MS (electropulverización de iones -ve) m/z 603 (MOAc , 65%), 543 ([M-H]", 100%).
PREPARACIÓN 15 2-b8s-t-Butoxicarbonilaminopirazina-5-carboxilato de sodio Se trató 2-aminopirazina-5-carboxilato de etilo (E. Felder, D. Pitre y E.B. Grabitz, Helv. Chim. Acta 47 (1964) 873-876) de manera análoga a la Etapa (b) de la Preparación 9 y luego de manera análoga a la Etapa (c) de la Preparación 4 para dar el compuesto del título como un sólido blanco. RMN d (DMSO) 1.38 (18H, s), 8.51 (1 H, s), 8.88 (1H, s).
PREPARACIÓN 16 2-N-t-Butoxicarbon¡I-N-metilaminopirimidina-5-carboxilato de sodio ? -COO a (BOC; Se esterificó ácido 2-N-metilaminopirimidina-5-carboxilico (D.J. Brown y M.N. Paddon-Row, 3. Chem. Soc. C, (1966)164-166) utilizando el procedimiento de la Preparación 4 (Etapa (a)). El éster se trató de acuerdo con la Etapa (a) de la Preparación 9 y luego de acuerdo con la Etapa (c) de la Preparación 4 para dar el compuesto del título. RMN d (DMSO) 1.42 (9H, s), 3.28 (3H, s) y 8.91 (2H, s).
PREPARACIÓN 17 5-bis-t-Butoxicarbonilamino-metoxinicotinato de sodio Se trató 5-amino-6-metoxinicotinato de metilo (Morisawa y col., Agrie. Biol. Chem 40 (1976)101) de acuerdo con la Etapa (a) de la Preparación 9 y luego de acuerdo con la Etapa (c) de la Preparación 4 para dar el compuesto del título. MS (ionización química de ¡ones -ve) m/z 367 ([M- H] ", 100%).
PREPARACIÓN 18 5-bis-t-Butoxicarbonilamino-5-metoxinicotinato de sodio (a) 6-Amin-5-metoxinicotinato de metilo Una mezcla de 2-amino-5-bromo-3-metoxipiridina (7 g) (den Hertog y col., Red. Trav. Chim. Países Bajos, 24 (1955)1171), dibromuro de bis(trifenilfosfina) paladio (3.5 g) y tri-n-butilamina (9 ml) en metanol (35 ml) se sometió a una presión de 0.55 atmósferas de monóxido de carbono y se calentó a 112°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó y el residuo se cromatografió, eluyendo con EtOAc/hexano 1 :1 para dar el compuesto del título (2.32 g). MS (ionización química de iones +ve) m/z 183 (MH+, 100%). (b) y (c) se llevaron a cabo de manera análoga a la Preparación 9, Etapa (a), y Preparación 4, Etapa (c), para dar 6-bis-5-butoxicarbonilamino-5-metoxinicotinato de sodio (rendimiento global, 77%). MS (ionización química de iones -ve) m/z 367 ([M-H]", 100%).
PREPARACIÓN 19 6-bis-t-Butoxicarbonilamin-5-nitronicotinato de sodio MßO . COONa Se esterificó ácido 6-amino-5-nitronicotínico (Marckwald, Chem.
Ber 27 (1894). 1336) por el procedimiento de la Preparación 4, Etapa (a), se N-protegió como se describe en la Preparación 9, Etapa (a) y el éster se hidrolizó por el procedimiento de la Preparación 4, Etapa (c) para dar el compuesto del título. RMN d (DMSO) 1.32 (18H, s), 8.72 (1 H, s), 9.07 (1 H, s).
PREPARACIÓN 20 2-bis-t-Butoxicarbonilamino-6-metoxipirimidina-4-carboxilato de sodio (a) 2-Cloro-6-metoxipirimidina-4-carboxilato de metilo Se trató 2,6-dicloropirimidina-4-carboxilato de metilo (10 g) (M.
Winn y col., J. Med. Chem. 36 (18), (1993), 2676-2688) en metanol (100 ml) con etóxido de sodio (3 g) y se dejó estar durante 16 horas. Se evaporó el metanol y el residuo se repartió entre díclorometano y NaHC?3 acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó para dar el compuesto del título (24%). RMN d (CDCI3) 4.00 (3H, s), 4.07 (3H, s), 7.37 (1H, s). (b) 2-Cloro-6-metox¡pirimidina4-carbox¡lato de sodio Se hidrolizó éster metílico (a) de acuerdo con la Preparación 4, Etapa (c), para dar el compuesto del título (100%). RMN d (DMSO) 3.93 (311 , s), 7.04 (1 H, s). (c) 2-Am¡no-metoxipirimidína-4-carboxilato de metilo Una solución de 2-cloro-6-metoxipirimidina-4-carboxilato de sodio (2 g) en amoníaco acuoso concentrado (30 ml) se mantuvo a reflujo durante 4 horas y se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en metanol (200 ml), se trató con ácido sulfúrico concentrado (1 ml) y se mantuvo a reflujo durante 16 horas. Después de evaporar hasta dejar un pequeño volumen, la mezcla se repartió entre EtOAc y solución acuosa de NaHCO3. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó y se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (700 mg). RMN d (CD3OD) 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.81 (1H, s). (d) 2-bis-t-Butox¡carbon¡lamino-6-metoxipirimidina-4-carbox¡lato de sodio Se protegió aminopiridina (c) de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4, Etapa (b), y se hidrolizó el éster de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4, Etapa (c), para dar el compuesto del título.
PREPARACIÓN 21 2-bis-t-Butoxicarbonilaminopirimidina4-ilcarboxilato de sodio COONa El compuesto del título se preparó de manera análoga a la Preparación 4 a Partir de ácido 2 (T. Matsukawa, K. Shirakawa, J. Pharm. Soc. Japón (1952), 72, 909-912). RMN d (DMSO) 1.39 (18H, s), 7.59 (1H, d, J= 5Hz), 8.72 (1H, d, J= 5 Hz).
PREPARACIÓN 22 Acido 6-N- t-butoxicarbonil-N-metilaminonicotínico (a) Clorhidrato de ácido 6-metilaminonicotínico Se disolvió ácido 6-cloronicotínico (4.5 g) en metanol (50 ml), se trató con solución al 33% de metilamina en etanol (25 ml) y se calentó en una bomba cerrada herméticamente a 140°C durante 18 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó hasta sequedad. La trituración con metanol/éter dietílico 1 :1 dio el compuesto del título (3.7 g, 69%). MS (+ve es una electropulverización) m/z 153 (MH+, 100%). (b) 6-Metilaminonicotinato de metilo Se trató clorhidrato de ácido 6-metilaminonicotínico (3.65 g) en metanol (100 ml) se trató con ácido sulfúrico concentrado (2 ml) y se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se repartió entre acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó y evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título (1.07 g) M.S. (electropulverización de iones +ve) m/z 167 (MH+, 100%). (c) 6-N-t-Butoxicarbonil-N-metilaminonicotinato de metilo El compuesto del título se preparó de manera análoga a la Preparación 4, Etapa (b), para dar (1.41 g, 58%). (d) Acido 6-N-t-butoxicarbonil-N-metilaminonicotínico La hidrólisis del éster se llevó a cabo de manera análoga a la hidrólisis del éster de la Preparación 2 para dar el compuesto del título (76%). MS (ionización química de iones -ve) m/z 251 ([M-H]", 100%).
PREPARACIÓN 23 3-(N-t-Butoxicarbonil-N-metilamino)piridazina-6 -carboxilato de sodio (a) Acido 3-metilaminopindazina-6-carboxilico Se trató ácido 3-cloropiridazina-6-carboxílico (2.5 g) (R.F. Llomer, H.Gregory, W.G. Overend y L.F. Wiggins, J. Chem. Soc. (1948) 2195-9) con metilamina 8 M en etanol (2.16 ml) y se calentó a 100°C en una bomba cerrada herméticamente durante 18 horas. La solución se aciduló a pH 4 con HCl 5 N y el precipitado se separó por filtración para proporcionar el compuesto del título (0.58 g). MS (ionización química de iones -ve) m/z 152 ([M-H]., 100%). (b) 3-Metilaminop¡ridazina-6-carboxilato de etilo Una solución de ácido 3-metilaminopiridazina-6-carboxílico (0.58 g) en etanol (50 ml) se saturó con gas HCl, se mantuvo a reflujo durante 48 horas y se evaporó. El residuo se repartió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso, se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc. La capa orgánica se secó y evaporó para dar el compuesto del titulo (0.61 g). MS (ionización química de iones +ve) m/z 182 (MH+, 100%). (c) 3-(N-t-Butoxicarbonil-N-metilamino)p¡ridaz¡na-6-carboxilato de e io Preparación análoga a la Preparación 9, Etapa (a) (72%). MS (ionización química de ¡ones +ve) m/z 282 (MH+, 100%). (d) 3-(N-t-Butoxicarbon¡l-N-metilamino)pir¡dazina-6-carboxilato de sodio Preparación análoga a la Preparación 4, Etapa (c) (93%). MS (ionización química de iones -ve) m/z 252 ([M-H]', 100%).
PREPARACIÓN 24 6-(bis-t-butoxicarbonilamino)-5-cianonicotinato de sodio (a) Acido 6-hidroxi-5-vodonicotínico Se calentó ácido 6-hidroxinicotíníco (20 g) en agua (200 ml) y H2SO4 (80 ml) a 90°C durante 1 hora. Se añadieron poco a poco a lo largo de 2 horas yodato de potasio (0.42 equivalentes) y yoduro de potasio (0.96 equivalentes). Después de otra hora a 90°C, la mezcla se calentó a 60°C y se añadió sobre 1 kg de hielo. El sólido de color pardo se separó por filtración, se secó y se recogió en DMF (30 ml)/EtOH (1 litro). Se añadió metabisulfito de sodio hasta que desapareció el color pardo y la mezcla se vertió sobre hielo (2 kg), se añadió 1.5 litros más de agua y el sólido blanco se filtró para dar el compuesto del título (16.5 g). RMN d (DMSO) 12.95 (1H, ancho), 12.35 (1H, ancho), 8.36 (1H, d), 8.03 (1H, d). (b) 6-Cloro-5-vodonicotinato de metilo Se mantuvo a reflujo durante 4 horas ácido 6-hidrox¡-5-yodonicotinico (15.25 g) en cloruro de tionilo (40 ml)/DMF (5 ml), se enfrió y evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en cloroformo (50 ml) y se añadió a metanol (100 ml). La evaporación dio el compuesto del título (17 g).
RMN d (CDCI3) 8.92 (1 H, d), 8.71 (1H, d), 3.96 (3H, s). (e) 6-Cloro-5-vodonicotinato de sodio Preparación análoga a la Preparación 4, Etapa (c) (100%) RMN d (DMSO) 8.72 (1H, d), 8.59 (1 H, d). (d) 6-Amino-5-vodonicotinato de metilo Se calentó 6-cloro-5-yodonicot¡nato de sodio (5 g) en solución de amoníaco 0.88 (125 ml) a 150°C durante 18 horas en una bomba cerrada herméticamente, se enfrió y evaporó hasta sequedad. El residuo se esterificó de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 22, Etapa (b) (2,44 g). MS (ionización química de iones -ve) m/z 277 [(M-H]', 100%). (e) 6-Amino-5-cianonicotinato de metilo Una mezcla de 6-amino-5-yodonicotinato de metilo (2.44 g), tris(d¡bencilidenacetona)dipaladio (0) (4% en peso), 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (16% en peso) y cianuro cuproso (4 equivalentes) en dioxano (50 ml) se mantuvo a reflujo durante 4 horas, se enfrió y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se cromatografió, eluyendo con MeOH al 4% en CH2CI2 para dar el compuesto del título (1.45 g). RMN d (DMSO) 8.95 (1H, d), 8.69 (1H, d), 7.79 (2H, ancho), 3,80 (3H, s). (f) 6-(bis-t-butoxicarbonilamino.-5-cianonicotinato de metilo Preparación análoga a la Preparación 9, Etapa (a) (73%). RMN d (CDCI3) 9.25 (1 H, d), 8.60 (1 H, d), 4.01 (3H, s), 1.46 (18H, s). (g) 6-(b¡s-t-Butox¡carbonilam¡no)-5-cianonicotinato de sodio Preparación análoga a la Preparación 4, Etapa (c) (100%) RMN d (D2O) 9.03 (1H, d), 8.06 (1H, d), 1.32 (18H, s). El ácido pirimidina-5-carboxílico se preparó de acuerdo con I.T. Forbes, R.T. Martin y G.E. Jones, Preparation of indoyiurea derivatives as antagonists, Solicitud de Patente Internacional PCT (1993) WO93/8028 A1 19930916. El ácido 2-dimetilaminopirlinidina-5-carboxíl¡co se preparó de acuerdo con P. Dorigo, D. Fraccarollo, G. Santostasi, I. Maragno y M. Floreani, J. Med. Chem. 39 1996) 3671-3683. El ácido pirazolo[l1 ,5-a]pirimidina-3-carboxílico se obtuvo de Chembridge. El ácido 6-dimetilaminonicotínico se preparó de acuerdo con Tschitschibabin y col., Chem. Ber. (1929), 62, 3052. El ácido 3-cloropiridazina-6-carboxílico se preparó de acuerdo con R.F. Homer, H. Gregory, W.G. Overend y LF. Wiggins, J. Chem. Soc. (1948), 2195-2199.
EJEMPLO 1 14-Ester del ácido (6-amino-3-piridinilcarbonil)carbámico y 2-(S)- hidroximutilina (a) 14-Ester-11 -trifluoro acetato de ácido (6-terc-butoxicarbonilamino-3-pindinilcarbonil. carbámico 2-(S2)-dicloroacetoximutilina Se trató ácido 6-terc-butiloxicarbonilaminonicotínico (1.0 g) en diclorometano (100 ml) con cloruro de oxalilo (0.44 ml) y dimetilformamida (1 gota) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La evaporación a sequedad dio el cloruro de ácido que se disolvió en diclorometano (150 ml) y se trató con cianato de plata (1.0 g, 6.7 mmoles), 11 -trifluoroacetato de 2-(S)-2-dicloroacetoximutilina (2.3 g) y trietilamina (0.65 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La filtración y la evaporación del filtrado a sequedad seguidas por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 25% en hexano dio el compuesto del título como una espuma blanca (0.53 g, 15%). (b) 14-Ester del ácido (6-terc-butiloxicarbonilamino-3-piridinilcarboniDcarbámico y 2-,S.-h¡droximutilina Se trató 14-éster-11 -trifluoroacetato de ácido (6-terc-butiloxicarbonilamlno-3-piridinilcarbonil)carbámico y 2-(S)-2-dicloroacetoximutilina (0.52 g) en etanol absoluto (20 ml) con hidróxido de potasio 0.5 N en solución etanólica (2.5 ml, 1.2 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se separaron, se secaron (Na2S04), se filtraron y evaporaron a sequedad para dar el compuesto del título (0.37 g, 100%). (c) 14-Ester del ácido (6-amino-3-piridinilcarbon¡l .-carbámico y 2-(S)-hidroximutilina Se trató 14-éster del ácido (6-terc-butiloxicarbonilamino-3-piridínilcarbonil)-carbámico y 2-(S)-hidroxímutilina (0.37 g) en diclorometano (50 ml) con ácido trifluoroacético (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se repartió entre una solución de carbonato de potasio al 10% y metanol al 10% en diclorometano (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos se separaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y evaporaron a sequedad. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 8% en diclorometano dio el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.117 g, 37%). M.S. (electropulverización de iones -ve) m/z 498 ([M-H]", 30%), 161(100%).
EJEMPLOS 2-27 (a) Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga a la Etapa (a) del Ejemplo 1.
El clorhidrato del cloruro de 2-aminopirimidin-5-ilcarbonilo, por ejemplo 10, se preparó manteniendo a reflujo ácido 2-am¡nopirimidin-5-il carboxílico (0.4 g) (P. Schenone y col., J. Heterocyclic Chem. 27 (1990) 295) en cloruro de tionilo (20 ml) durante 4 horas seguido por evaporación a sequedad.
EJEMPLO 3 (b) 14-Ester del ácido (5-b¡s-t-butoxicarbon¡lamino-nicotinil)carbárnico y 2-.S.-hidroximut¡lina Una solución de 14-éster-11 -trifluoroacetato de ácido (5-bis-t-butoxicarbonil- aminonicotinoil)carbámico y 2-(S)-dicloroacetoximutil¡na (0.25 g) en etanol (25 ml) se trató con una solución acuosa saturada de NaHC03 (25 ml) y se agitó vigorosamente durante 2 horas y media La mezcla se diluyó con EtOAc (150 ml) y agua (150 ml), se sacudió y se separó. Los extractos orgánicos se secaron y evaporaron para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.198 g). MS (electropulverización de iones -ve) m/z 698 ([M-H]" , 100%).
EJEMPLOS 2, 4-17. 19-21 Y 24-26 (b) Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga a la Etapa (1 ,) del Ejemplo 1 o del Ejemplo 3.
EJEMPLO 3 (c) 14-Ester del ácido (5-aminonicotinoil)carbámico y 2-(S)- hidroximutilina Una solución de 14-éster del ácido (5-bis-t-butoxicarbonilam¡nonicotinoil)-carbámico y 2-(S)-hidroximutilina (0.108 g) en ácido trifluoroacético (2 ml) se mantuvo durante 1 hora y se evaporó. El residuo se trató con EtOAc (10 ml) y solución acuosa saturada de NaHC?3 (10 ml), se sacudió y se separó. Los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron. La cromatografía (EtOAc/MeOH) dio el compuesto del título (0.084 g). MS (electropulverización de ¡ones -ve) m/z 498 ([M-H]", 100%).
EJEMPLOS 2. 4-6. 8-9. 11-12, 15. 20-21,24 Y 26 (c) Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga a la Etapa (c) de cualquiera de los Ejemplos 1 ó 3.
EJEMPLO 18 14-Ester dei ácido (2-N-metiiam¡nopir¡midin-5-ilcarbonH. carbámico y 2- (S)-hidroximutilina (b) 14-Ester del ácido (2-N-metilaminopirimidin-5-ilcarboniDcarbámico v 2-(S)- dicloroacetoxi-11 -O-trifluoroacetilmutilina El material protegido con BOC de la Etapa (a) (véase el Cuadro) se desprotegió con TEA utilizando el procedimiento del Ejemplo 3, Etapa (c) (100%). MS (electropulverización de iones -ve) m/z 719 ([M-H]"; 100%). íc}_ 14-Ester del ácido (2-N-metilaminopirimidin-5-ilcarboniDcarbámico y 2-(S)-hidroximutilina El material de la Etapa (b) se trató de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3, Etapa (b) para dar el compuesto del título (64%). MS (electropulverización de iones +ve) m/z 515 (MH+, 100%).
EJEMPLO 22(B) 14-Ester dei ácido (6-amino-5-nitronicotinoil)carbámico v (25)- hidroximutilina Se trató éster de ácido (6-bis-t-butoxicarbonilamino-5-nitronicotinoii)-carbámico y (25)-dicloroacetoxi-11 -O-trifiuoroacetilmutilina (véase el Cuadro) con TFA de acuerdo con el Ejemplo 3, Etapa (c), seguido por una base de acuerdo con el Ejemplo 3, Etapa (13), para dar el compuesto del título (95%). MS (ionización química de iones -ve) m/z 543 ([M-H]", 100%).
EJEMPLO 23(B) 14-Ester de ácido (2-amino-6-metoxipirimidin-4-ilcarbonil)- carbámico v 2-(S)-hidroximutilina Se trató éster de ácido (2-bis-t-butoxicarbonilamino-6-metoxipirimid¡n-4-ilcarbonil)carbámico y 2-(S)-dicloroacetoxi-11-O-4-trifluoroacetilmutilina (véase el Cuadro) con TFA de acuerdo con el Ejemplo 3, Etapa (c), seguido por una base de acuerdo con el Ejemplo 3, Etapa (b), para dar el compuesto del título. MS (electropulverización de iones -ve) m/z 529 ([M-H]", 60%), 193 (100%).
EJEMPLO 27 Clorhidrato de 14-éster de ácido (3-amino-6-piridazir.il- carboniPcarbámieo v 2-.S)-hidroximutilina (b) 14-Ester de ácido (tetrazoloH .5-b]piridazin-6-ilcarbonilcarbámico v (2S)- dicloroacetoxi-11-O-trif¡uoroacetilmutilina El compuesto del título se preparó a partir de 14-éster del ácido 1-(3-cloro-6-piridazinilcarbonil)carbámico y (25)-2-dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacetilmutilina (véase el Cuadro) (1.5 g) por tratamiento con azida sódica (0.162 g) en DMF (20 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas. Luego la mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se extrajo con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (3 x 50 ml), se secó y evaporó para dar (1.02 g, 70%). MS. (electropulverización de ¡ones -ve) m/z 731 ([M-H]", 15%), 164 (100%). (c) 14-Ester del ácido (3-trifen¡lfosforanilidenamino-6-piridazinilcarbonil .-carbámico (2S)-2-dicloroacetox¡-11-O-trifluoroacetilmutilina Se calentó 14-éster del ácido (tetrazolo[1 ,5-b]piridazin-6-ilcarbonil)carbámico y (2S)-2-dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacet¡lmutilina (0.45 g) en clorobenceno (10 ml) con trifenilfosfina (0J65 g) a 110°C durante 18 horas. La evaporación seguida por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano dio el compuesto del título (0.255 g, 43%). M.S. (electropulverización de iones +ve) m/z 967 (MH+, 80%), 839 (100%). (d) 14-Ester del ácido (3-amino-6-pir¡dazin¡lcarbonil)carbámico v (2S)-2- dicloroacetox¡-11 -O-trifluoroacetilmutilina Se trató 14-éster del ácido (3-trifenilfosforaníl¡denamino-6-piridazinilcarbonil)carbámico y (2S)-2-dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacetilmutilina (0.25 g) con ácido acético glacial (5 ml) y agua (0.5 ml) y se calentó a 100°C durante 1 hora. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se extrajo con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó y evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del titulo como una mezcla 1:1 con óxido de trifenilsfosfina (0.23 g, 88%). M.S. (electropulverización de iones -ve) m/z 705 ([M-H]", 18%), 375 (100%). (e) Clorhidrato de 14-éster del ácido (3-amino-6-piridazinilcarboniDcarbámico y (2S.-2-hidroximutilina Se trató 14 éster del ácido (3-amino-6-piridazin¡lcarbonil)carbámico y (2S)-2-dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacetilmutilina (0.23 g) con bicarbonato de sodio acuoso como en el Ejemplo 3, Etapa (b), luego se trató con cloruro de hidrógeno etéreo para dar el compuesto del titulo (0.05 g, 41%). M.S. (electropulverización de iones -ve) m/z 499 ([M-H]", 100%).
EJEMPLO 28 14-Ester del ácido (3-N-met8lpiridaz»n-6-ilcarbonil)carbámico v 2-(S)- hidroximutilina (b) 14-Ester del ácido (3-N-met¡lp¡ridaz¡n-6-ilcarbonil)carbámico v 2-(S)- dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacetilmutilina Se desprotegió material protegido con BOC obtenido en la Etapa (a) (véase el cuadro) con TFA utilizando el procedimiento del Ejemplo 3, Etapa (c) (73%). MS (electropulverización de iones -ve) m/z 720 ([M-H]"; 100%). (c) 14-Ester del ácido (3-N-met¡lpiridazin-6-ilcarbonil-carbámico v 2-(S )- hidroximutilina Se trató material obtenido en la Etapa (b) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3, Etapa (b) para dar el compuesto del titulo (44%). MS (electropulverización de ¡ones -ve) m/z 513 ([M-H]", 100%).
EJEMPLO 29 14-Ester del ácido (6-amino-5-cianonicotinoil)-carbámico v 2-(S)- hidroximutilina (b) 14-Éster del ácido (6-amino-5-cianonicotinoil)carbám¡co v 2-(S)-dicloroacetoxi-l 1 -O-trifluoroacetilmutilína Se desprotegió material protegido con BOC obtenido en la Etapa (a) (véase el Cuadro) con TFA utilizando el procedimiento del Ejemplo 3, Etapa (c) (76%). MS (electropulverización de iones -ve) m/z 729 ([M-H]", 100%). (c) 14-Ester del ácido (6-amino-5-cianonicotino¡l)carbámico v 2-(S)-hidroximutilina Se trató material de la Etapa (b) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3, Etapa (b), para dar el compuesto del titulo (60%). MS (electropulverización de iones - ve) m/z 523 ([M-H]', 100%).
EJEMPLO 30 14-Ester del ácido r2-(1-carboxamidometil-piperidin-4-il.tiazol-4- carbonillcarbámico y 2-(S)-hidroximutilina Una solución de 14-éster de ácido [2-píperidin-4-il)tiazol-4-carbonilj-carbámico y 2-(S)-hidroximutilina (Ejemplo 12, 120 mg) en acetonitrilo (3.5 ml)/DMF (0.5 ml) se trató con carbonato de potasio (73 mg) y 2-bromoacetamida (29 mg) y se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó cori agua (3 x 10 ml), se secó y se evaporó. La cromatografía, eluyendo con cloroformo/metanol/0.88 NH3 (acuoso) 94:6:0.6 dio el compuesto del título (90 mg). MS (electropulverización de iones +ve) m/z 631 (MH+, 30%), 269(100%).
EJEMPLO 31 14-Ester del ácido r2-(1-cianometilpiperidin-4-il)tiazol-4- carbonillcarbámico y 2-(S)-hidroximutilina Utilizando bromoacetonitrilo como agente alquilante, una reacción análoga a la del Ejemplo 30, dio el compuesto del título (74%) MS (electropulverización de iones -ve) m/z 611 ([M-H]"; 100%).
EJEMPLO 32 14-Ester del ácido (6-aminopiridin-2-iicarbonil)carbámico y 19.20-dihidro- 2-.S.-hidroximutil¡na Una solución de 14-éster de ácido (6-aminopiridin-2-ilcarbonil)carbámico y 2-(5)-hidroximutilina (Ejemplo 4) (150 mg) en etanol (20 ml) se trató con Pd al 10%/C (50 mg) y se agitó en hidrógeno a presión atmosférica durante una noche. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó para dar el compuesto del título (130 mg). MS (electropulverización de ¡ones +ve) m/z 502 (MH+, 40%), 524 (MNa+, 65%), 565 (100%).
EJEMPLO 33 14-Ester del ácido (6-amino-5-cianonicotinoii)carbámico y 19,20- dihidro- 2-(S)-hidroximutiiina Se hidrogenó 14-éster de ácido (6-amino-5-cianonicotinoil)-carbámico y 2-(S)-hidroximutilina de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 32 (pero utilizando dioxano como disolvente en lugar de EtOH) para dar el compuesto del título (62%). MS (electropulverización de ¡ones -ve) m/z 525 ([M-H]', 100%).
EJEMPLO 34 14-Ester del ácido (3-oxo-3.4-dihidropindor2.3-b1pirazir.-7- ilcarboniDcarbámico y 19.20-dihidro-2-(S)-hidroximutiiina fa) 14-Ester del ácido (5.6-diaminonicotino¡l)-carbámico v 19.20-dihidro-2-(S.- hidroximutilina Se hidrogenó 14-éster de ácido (6-amino-5-n¡tronicotino¡l)-carbámico y 2-(S)-hidrox¡mutil¡na (Ejemplo 22) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 32 para dar el compuesto del título (86%). MS (ionización química de iones +ve) m/z 517 (MH+, 100%). fb) 14-Ester de ácido (3-oxo-3.4-dih¡dropirido[2.3-b]-pirazin-7-¡IcarboniD- carbámico y 19,20-dihidro-2-(S .-hidroximutilina Una solución de 14-éster de ácido (5,6-diaminonicotinoil)carbámico y 19,20-dihidro-2-(S)-hidroximutilina (118 mg) en etanol (10 ml) se trató con una solución de glioxilato de etilo (150 ml de solución 4.9 M en tolueno) y se calentó a 50°C durante 3 horas. Se separó el disolvente y el residuo se cromatografió, eluyendo con diclorometano/metanol 97:3 para dar el compuesto del título (13 mg). MS (ionización química de iones +ve) m/z 555 (MH+, 100%).
EJEMPLO 35 14-Ester de ácido (2-aminotiazol-5-Hcarbonil)carbámico v 19.20- dihidro- 2-(S)-hidroximut8lina fa) 14-Ester de ácido (2-t-butoxicarbonilaminotiazol-5-ilcarboniPcarbáinico y 19.20-dihidro-2-S-hidroximutilina Se hidrogenó 14-éster de ácido (2-t-butoxicarbonilaminotiazol-5-ilcarbonil)-carbámico y 2-(S)-hidroximutilina (Ejemplo 8, Etapa (b)) como se describe en el Ejemplo 32 para dar el compuesto del título (46%). MS (electropulverización de iones - ve) m/z 606 ([M-H]", 50%), 268 (100%). fb) 14-Ester de ácido f2-aminotiazol-5-ilcarbonil)carbámico v 1 9,20-dihidro-2-(S.-hidroximutilina Se desprotegió el compuesto protegido con BOC obtenido en la Etapa (a), como se describe en el Ejemplo 3, Etapa (c), para dar el compuesto del título (46%). MS (electropulverización de iones -ve) m/z 506 ([M-H]", 100%).
EJEMPLO 36 14-Ester de ácido (5-amino-6-metoxinicotinoil.carbámico y 19.20-dihidro- 2-(S)-hidroximutiiina Se hidrogenó 14-éster de ácido (5-amino-6-metoxínicotinoil)- carbámico y 2- (5)-hidroximutilina como se describe en el Ejemplo 32 para dar el compuesto del título. MS (electropulverización de iones -ve) m/z 530 ([M-H", 50%), 192 (100%).
EJEMPLOS 37-39 (a) Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga a la Etapa (a) del Ejemplo 1 , utilizando 2-(S)-2-dicloroacetoxi-19,20- dihidro-11-O-trifluoroacetilmutilina (Preparación 14).
EJEMPLO 37(b) 14-Ester dei ácido (2-metilaminopirimidin-5-iicarboniP- carbámico v 19.20-dihidro-2-(S)-hidroximutilina Se trató 14-éster del ácido (2-N-t-butoxicarbonil-N-metilaminop¡rimidin-5-ilcarbonil)carbámico y 2-(S)-dicloroacetoxi-19,20-dihídro-11-O-trifluoroacetilmutilina (véase el Cuadro) con TFA de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3, Etapa (c) (100%). [MS (electropulverización de iones -ve) m/z 721 ([M-H]", 100%)] y luego con una base de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3, Etapa (b) (44%). MS (electropulverización de iones -ve) m/z 515 ([M-H]", 100%).
EJEMPLO 38 (B) 14-Ester del ácido (2-metoxipirimidin-5-iicarboniPcarbámico v 19.20- dihidro-2-(S)-hidroximutilina Se desprotegió 14-éster del ácido (2-metox¡pirim¡d¡n-5-ilcarbonil)carbámico y 2-(S)-dicloroacetoxi-19,20-dihidro-11-O-trifluoroacetilmutilina de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3, Etapa (b), para proporcionar el compuesto del título (43%). MS (electropulverización de iones +ve) 518 (MH+, 100%).
EJEMPLO 39 (B) 14-Ester del ácido (6-aminonicotinoiPcarbámico y 19,20-dihidro- 2-(S)- hidroximutilina Se desprotegió 14-éster del ácido (6-t-butoxicarbonilaminonicotinoil)-carbámico y 2-(S)-dícloroacetoxi-19,20-difluoro-11-O-trifluoroacetilmutilina (véase el Cuadro) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3, Etapa (13) (65%). [MS (ionización química de iones -ve) m/z 600 ([M-H]-, 100%)] y luego de acuerdo con el Ejemplo 33 Etapa (c) (39%). MS (electropulverización de iones -ve) m/z 500 ([M-H]', 100%).
DATOS BIOLÓGICOS Los compuestos de la presente invención se evaluaron en cuanto a su actividad antibacteriana en un ensayo convencional encaminado a encontrar la concentración inhibidora mínima (MIC), frente a un espectro de organismos patógenos. Se observó que los Ejemplos 1 a 39 tenían MIC < 4 µg/ml frente a Staphylococcus aureus Oxford, Streptococcus pneumoniae 1629, Moraxella catarrhalis Ravasio y Haemophillus influenzae Q1. La estabilidad mejorada de los 25-hidroxi-compuestos se demostró utilizando preparaciones de microsomas de hígado humano. Así, para los compuestos en los que R1 = 2-amino-4-piridilo y R2 = vínilo, los aclaramientos intrínsecos (CLi, una medida del índice metabólico) en presencia de microsomas de hígado humano se encontró que eran: 2a-H, CLi > 50 ml/min/g de hígado y 2a-OH, CLi = 6,5 ml/min/g hígado.

Claims (11)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I): (0 en la que: R1 es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido; y R2 es vinilo o etilo.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 comprende un anillo individual de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno y que comprende opcionalmente otro heteroátomo seleccionado a partir de oxígeno o azufre; o un anillo de 5 ó 6 miembros que comprende 3 átomos de nitrógeno, o un anillo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno condensado con un anillo de benceno o con un segundo anillo heteroarílico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque R1 comprende piridína, piridazina, pirimidina, pirazina, isoxazol, tiazol, imidazol, pirazol, 1 ,2,3-triazol, 1 ,2,4-triazol, bencimidazol, 3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazina o pirazolo[1 ,5-a]pirimidina.
4. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R1 comprende piridina, pirimidina y tiazol.
5. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque un sustituyente para R1 se selecciona entre amino, mono- o di-alquil (C?-6)-amino, alquilo (C-i-ß), alcoxi (Ci-ß), nitro y heterociclilo que contiene N.
6. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo constituido por: 14-éster del ácido (6-amino-3-piridinilcarbonil)carbámico y 2-(S)-hidroximutilina; 14-éster del ácido (5-aminonicotinoilcarbámico y 2-(S)-hidroximutilina; 14-éster del ácido (2-N-metilaminopirimidin-5-ilcarbonil)carbámico y 2-(S)- hidroximutilina; 14-éster del ácido (3-amino-6-piridazinilcarbonil)carbámico y 2-(S)-hidroximutilina; 14-éster del ácido (3-N-metilpiridazin-6-ilcarbonil)carbámico y 2-(S)-hidroximutilina; 14-éster del ácido (6-amino-5-cianonicotinoil)carbámico y 2-(S)-hidroximutilina; 14-éster del ácido [2-(1-carboxamidometilpiperidin-4-il)tiazol-4-carbonil]carbámico y 2-(S)-hidroximutilína; 14-éster del ácido [2-(1-cianometilpiperidin-4-il)tiazol-4-carboniljcarbámico y 2-(S)- hidroximutilina; 14-éster del ácido (6-aminopiridin- 2-ílcarbonil)carbámico y 19-20-dihidro-2-(S)-hidroximutilína; 14-éster del ácido (6-amino-5-cianonicotinoil)carbámico y 19,20-dihidro-2-(S)- hidroximutilina; 14- éster del ácido (3-oxo-3,4-dih¡dropirido[2,3-b]p¡razin-7-¡lcarbonil)carbámico y 19,20-dihidro-2-(S)-hidroximutílina; 14-éster del ácido (2-aminotiazol-5- ilcarbonil)carbámico y 19,20-díhidro-2-(S)-hidroximutilina; 14-éster del ácido (5-amino-6-metoxinicotinoil)carbámico y 19,20-dihidro-2-(S)- hidroximutilina; 14-éster del ácido (6-amino-5-nitronicotinoil)carbámico y 2-(S)-hidroximutilina; 14-éster del ácido (2-amino-6-metoxipirímid¡n-4-ilcarbonil)carbám¡co y 2-(S)- hidroximutilina; y un compuesto de fórmula (I) en la que R2 etilo y R1 se selecciona entre:
7. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo constituido por: 14-éster del ácido (5-amino-6-metoxi-3- piridinilcarbonil)carbámico y 2-(S)- hidroximutilina; 14-éster del ácido (5- amino-6-metox¡-3-p¡ridin¡lcarbonil)carbám¡co y 19,20-dihidro-2-(5)- hidroximutilina; 14-éster del ácido (6-amino-3-piridinilcarbonil)-carbamico y 19,20-dihidro-2-(S)-hidroximutilina; 14-éster del ácido (6-dimetilamino-3- piridinilcarbonil)carbámico y 2-(S)-hidroximutilina; y 14-éster del ácido (3-amíno-6-piridazinilcarbonil)carbámico y 2-(S)-hidroximutilina.
8. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (I) de la reivindicación 1 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
9. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , para su uso en terapia.
10. El uso de un compuesto de la fórmula (I) como se reclama en la reivindicación 1 , en la preparación de un medicamento para usarse en el tratamiento de infecciones microbianas.
11. El procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II): en la que X y P son hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, tal como un grupo acilo, y R2 es como se ha definido en la reivindicación 1 , con un isocianato de acilo de fórmula R1ACONCO en la que R1A es R1 como se ha definido aquí anteriormente o un grupo convertible en R1, por ejemplo un grupo que comprende un sustituyente protegido en sí mismo y después de esto, si es necesario: (i) desproteger un grupo P y/o X para generar un grupo hidroxilo en posición 2 ó 11 , respectivamente, íj) convertir un grupo R1A en R1, por ejemplo separando un grupo protector, (k) convertir un grupo R1 en otro grupo R1, y (I) hidrogenar el grupo vinilo en la posición 12 para formar un grupo etilo.
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