BR9814747B1 - derivados de pleuromutilina atuando como antimicrobianos. - Google Patents

derivados de pleuromutilina atuando como antimicrobianos. Download PDF

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Description

"DERIVADOS DE PLEUROMUTILINA ATUANDO COMO ANTIMICROBIANOS"
A presente invenção refere-se a novos compostos, aosprocessos para sua preparação, as composições farmacêuticascontendo os mesmos e seu uso na terapia médica,especificamente terapia antibacteriana.
Pleuromutilina, o composto da fórmula (A) , é umantibiótico que ocorre naturalmente que possui atividadeantimicroplasma e atividade antibacteriana modesta. Foimostrado que a atividade antimicrobiana pode seraperfeiçoada por substituição da porção de éster glicólicona posição 14, por um grupo R-X-CH2CO2, onde R é uma porçãoalifática ou aromática e X é O, S ou NR1 (H Egger e H.Reinshage, J. Antibiotics, 1976, 29, 923) . Tiamulina, ocomposto da fórmula (B) , que é usado como um antibióticoveterinário, é um derivado deste tipo (G Hogenauer inAntibiotics, volume V, parte 1, ed. F E Han, Springer-Verlag, 1979, p.344).
<formula>formula see original document page 2</formula>
Neste pedido, o sistema de numeração nãoconvencional que é geralmente usado na literatura (GHogenauer, Ioc. Cit.) é usado.WO 97/25309 (SmithKline Beecham) descrevemodificação adicional do grupo acilóxi, revelando derivados14-0-carbamoila de mutilina ou 19,2 0-dihidromutilina, onde oátomo de N do grupo de carbamoila é não substituído, mono oudissubstituído.
WO 98/05659 (SmithKline Beecham) revela derivados14-0-carbamoila de mutilina ou 19,2 0-dihidromutilina, onde oátomo de N do grupo carbamoila é acilado por um grupo queinclui uma porção azabicíclico.
WO 98/14189 (SmithKline Beecham. PublicaçãoInternacional, data 9 de abril de 1998) revela o uso demupirocina de agente antibacteriano tópico para tratamentode infecções bactericidas associadas a colonização denasofaringe por organismos patogênicos, especificamente, otratamento profilático de sinusite reincidente e otitereincidente média, especialmente com novas formulações emcreme ou spray adaptadas para administração a nasofaringe.
Além disto, Nsouli (Annals of Allergy, Astham e Immunology,janeiro de 1996, 76(1), 117) descreveu um estudo clínicoenvolvendo o uso de uma solução aquosa a 0,2% de mupirocinana redução dos ataques de sinusite.
Nós verificamos que novos derivados depleuromutilina adicionais forneceram propriedadesantimicrobianas.
Consequentemente, a presente invenção provê umcomposto da fórmula geral (IA) ou (IB):<formula>formula see original document page 4</formula>
onde :
cada um de η e m é independentemente 0, 1 ou 2;X é selecionado de -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -CO.O-,-NH-, -CONH-, -NHCONH- e uma ligação;
R1 é vinila ou etila;
R2 é um grupo monocíclico ou bicíclico não aromáticocontendo um ou dois átomos de nitrogênio básico e anexadosatravés de um átomo de carbono no anel;
R3 é H ou 0H, ou
a porção R2(CH2)mX(CH2)nCH2COO na posição 14 de (IA)ou (IB) é substituída por RaRbC=CHCOO, onde um de Ra e Rb éhidrogênio e o outro é R2 ou Ra e Rb juntos formam R2; ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Quando R2 é monocíclico, ele contém tipicamente 4 a8 átomos de anel, quando bicíclico, ele contém tipicamentede 5 a 10 átomos de anel em cada anel e é opcionalmentesubstituído no carbono por até 3 substitutos. Substitutosapropriados incluem alquila, alquilóxi, alquenila ealquenilóxi, cada um dos quais pode ser transportado tantopor um átomo de carbono em ponte ou não. Além disto, o oucada átomo de nitrogênio pode ser substituído por oxigênio,para formar um N-óxido, ou por mono ou dialquila, caso emque será apreciado que um cátion quaternário pode serformado. O contra-ânion pode ser um íon haleto, tal comocloreto ou brometo, preferivelmente cloreto, 0 sistema deanel aza adicionalmente pode conter uma ou mais ligaçõesduplas.
Grupos bicíclicos ou monocíclicos representativospara R2 incluem piperidinila, pirrolidila, quinuclidinila,azabiciclo[2,2,1]heptila, azabiciclo[4,3,0]nonila,azabiciclo[3,2,1]octila, azabiciclo[3,3,0]octila,azabiciclo[2,2,2] octila, azabiciclo[3,2,1]octenila,azabiciclo[3,3,1] nonila e azabiciclo[4,4,0]decila, todosos quais podem ser substituídos ou não. Exemplos preferidospara R2 incluem quinuclidinila.
Os compostos da fórmula (IA) nos quais R3 é hidróxipossuem a configuração (2S) no carbono portanto este grupohidróxi.
Preferivelmente, η é 0. Preferivelmente, m é 0 ou 1.
Compostos preferidos são aqueles da fórmula (IA).Grupos alquila e alquenila referidos aqui incluemgrupos lineares e ramificados contendo até seis átomos decarbono e são opcionalmente substituídos por um ou maisgrupos selecionados do grupo consistindo de arila,heterociclila, alcóxi (C^6) , alquíltio (Ci-6) , arilalcóxi (C1.6) , arilalquíltio (Ci_6) , amino, mono ou dialquilamino (C1^) ,cicloalquila, cicloalquenila, carbóxi ou ésteres dos mesmos,amidas de carbóxi, ureído, carbamimidoil (amidino) ,guanidino, alquilssulfonila, amino-sulfonilacilóxi (Ci-6) ,acilamino (Ci-6) , azido, hidróxi e halogênio.
Grupos cicloalquila e cicloalquenila referidos aquiincluem os grupos que possuem três a oito átomos de carbonoe são opcionalmente substituídos conforme descrito aquiacima para grupos alquila e alquenila.
Quando usado aqui, o termo "arila" significa anéissimples e fundidos apropriadamente contendo de 4 a 7,preferivelmente 5 ou 6 átomos em cada anel, os quais anéispodem, cada um, ser substituídos ou não, por exemplo, atétrês substitutos. Um sistema de anel fundido pode incluiranéis alifáticos e a necessidade inclui apenas um anelaromático. Grupos arila representativos incluem fenila enaftila, tais como, 1-naftila ou 2-naftila.
Apropriadamente, qualquer grupo arila incluindofenila e naftila, pode ser opcionalmente substituído por atécinco, preferivelmente até 3 substitutos. Substitutosapropriados incluem halogênio, alquila (Ci-6) , arila,arila (Ci-6) alquila, alcóxi (Ci.6) , alcóxi (C^6) alquila (Ci-6) ,haloalquila (Ci-6) , aril (Ci-6) alcóxi, hidróxi, nitro, ciano,azido, amino, mono e di-N- (Ci-6) alquilamino,acilamino,arilcarbonilamino, acilóxi, carbóxi, sais carbóxi,ésteres caróxi, carbamoila, mono e di-N-alquilcarbamoila (C1.6) , alcoxicarbonil (Cx-g) , ariloxicarbonil, ureído, guanidino,sulfonilamino, aminossulfonila, alquíltio (Ci_6) , alquilsulfinil (Ci-6) , alquilsulfon.il (C1.6) , heterociclila eheterociclila (Ci-6) alquila. Além disto, dois átomos decarbono de anel adjacentes podem ser ligados por umacorrente alquileno (C3-5) , para formar um anel carbocíclico.
Quando usados aqui, os termos "heterociclila" e"heterocíclico" incluem apropriadamente, a menos que deoutra forma definido, anéis aromáticos e não aromáticos,simples e fundidos, contendo apropriadamente até quatroheteroátomos em cada anel, cada um dos quais é selecionadode oxigênio, nitrogênio e enxofre, os anéis podem sersubstituídos ou não, por exemplo, até três substitutos. Cadaanel heterocíclico apropriadamente contém de 4 a 7,preferivelmente 5 ou 6 átomos de anel. Um sistema de anelheterocíclico fundido pode incluir anéis carbocíclicos e anecessidade inclui apenas um anel heterocíclico.
Substitutos preferivelmente para um grupoheterociclila são selecionados de halogênio, alquila(C1.6) ,aril (Ci-6) alquila, alcóxi (Οχ-β) , alcôxi (Ci-6) alquila, halo (Ci-6) alquila, halo (Ci-6) alquila, hidróxi, amino, mono e di-N-( (Ci-6) alquil-amino, acilamino, carbóxi, sais carbóxi,ésteres carbóxi, carbamoila, mono e di-N-(Ci-s)alquilcarbonila, ariloxicarbonila, alcoxicarbonila(Ci-6) alquila (Ci-6) , arila, grupos oxi, uréido, guanidino,sulfonilamino, aminossulfonila, alquiltio (Ci-6) ,alquilssulf inila (Ci-6) , alquilssulfonila (C!-6) , heterociclilae heterociclil alquila (Cx-6) -Dependendo da posição de anexação dos substitutos,dois ou mais diastereoisômeros podem ser possíveis. Naquelasituação a presente invenção inclui os diastereoisômerosindividuais e misturas dos mesmos.
Exemplos preferidos dos compostos da invençãoincluem:
Acetato de mutilina 14-(quinuclidin-4-il-sulfanil);
Acetato de mutilina 14-(quinuclid-4-ilmetilssulfanil) ;
Acetato de mutilina 14 -(1-metilpiperid-4-ilssulfanil) ; e
Acetato de mutilina 14-(exo-8-metil-8-azabiciclo [3,2,1]oct-3-ilssulfanil) .
Os compostos desta invenção podem estar na formacristalina ou não cristalina e, caso cristalina, podeopcionalmente ser solvatado, especialmente hidratado. Estainvenção inclui dentro de seu escopo, hidratosestequioméricos bem como compostos contendo quantidadesvariáveis de água.
Os compostos de acordo com a invenção sãoapropriadamente providos na forma substancialmente pura, porexemplo, pelo menos 50% puro, apropriado apartir de 60%puro, vantajosamente pelo menos 75% puro, preferivelmentepelo menos 85% puro, mais preferivelmente pelo menos 95%puro, especialmente pelo menos 98% puro, todas asporcentagens sendo calculadas como peso/peso.
Os compostos da invenção podem estar na forma debases livres ou sais de adição de ácido. Os compostos queportam um substituto carbóxi podem estar na forma de sais demetal alcalino, dipolares (do grupo carbóxi). Saisfarmaceuticamente aceitáveis são preferidos.
Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveisincluem aqueles descritos por Berge, Bighley e Monkhouse, J.Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Sais apropriados incluem oclorídrico, maleato e metanossulfonato; especificamente oclorídrico.
Os compostos da presente invenção podem serprontamente preparados a partir de materiais de partidadisponíveis, por adaptação dos processos sintéticos bem comona técnica.
Consequentemente, em um primeiro aspecto, a presenteinvenção provê um processo para preparação de um composto dafórmula (I) que compreende reação de um composto da fórmula(IIA) ou (IIB):
<formula>formula see original document page 9</formula>onde Y é hidrogênio ou um grupo de proteção hidróxiremovível, e Ria e R3a são R1 e R3 são conforme definidos paraas fórmulas (A) e (IB) ou grupos conversíveis em R1 e R3,
Com um derivado ativo de um ácido carboxílico da fórmula(III) :
R2a. (CH2)m-X- (CH2)n-CH2CO2H (III)
onde R2a é R2 conforme definidos nas fórmulas IA e IBou um grupo conversível em R2, sob condições de formação deéster e, onde necessário ou desejado,
convertendo Y em hidrogênio,
convertendo um grupo Ria, R2a ou R3a em um grupo R1, R2ou R3, e/ou
convertendo um grupo R1, R2 ou R3 em outro grupo R1,R2 ou R3.
Processos convencionais para formação de ésterconforme descritos na literatura, por exemplo emComprehensive Organic Functional Group Transformations,volume 5, ed. C.J. Moody, págia 123-130, ElsevierScientific, Oxford, 1995. 0 derivado ativo usado como umagente de acilação, pode ser por exemplo um cloreto ácido,bromeot ácido, um anidrido misto ou um N-acil-imidazol. 0agente preferido é um cloreto ácido. Os processos geraispara formação de tais agentes acilantes são descritos naliteratura química (vide I 0 Sutherland, ComprehensiveOrganic Chemistry, volume 2, ed. I 0 Sutherland, páginas875-883 (Pergamon Press, Oxford, 1979) e referências aqui.
A reação de formação de éster pode ser realizada empresença de uma base orgânica, uma base inorgânica, ou umácido. Bases orgânicas incluem piridina, 2,6-lutidina,trietilamina e Ν,Ν-dimetilanilina. As bases inorgânicasincluem hidreto de sódio, hidreto de lítio, carbonato depotássio, hexametildisilazida lítio e hexametildisilazida desódio. Ácidos incluem ácido p-toluenossulfônico, ácidobenzeno sulfônico e ácido sulfúrico. Opcionalmente, quando areação é realizada em presença de uma base, um catalisadorde acilação (G Hofle e W Steglich, Synthesis, 1972, 619),tal como, 4-dimetilamino-piridina ou 4-pirrolidino-piridinapode tamém ser adicionada à mistura de reação. Solventespara a reação de formação de éster incluem tetrahidrofurano,1,4-dioxano, acetonitrila, N,N-dimetilformamida, éterdietila, diclorometano e clorofórmio. Um solvente preferidoé tetrahidrofurano.
Processos úteis para acilação de 14-hidroxila napresente invenção incluem o uso dos seguintes: cloreto ácidoem N,N-dimetilformamida em temperatura elevada (por exemplo,IOO0C a 120°C) ; cloreto ácido em presença de uma baseorgânica (por exemplo, piridina, 2,6-lutidina, 2,4,6-colidina, di-isso-propiletilarnina) ou uma base inorgânica(por exemplo, hexametildisilazida de sódio ou lítio); ácidocarboxílico em presença de diciclohexilcarbodiimida e umcatalisador de acilação (por exemplo, 4-dimetilamino-piridina, 4-pirrolidino-piridina); um derivado de mutilina14-cloroformato mais ácido carboxílico, base terciária (porexemplo, trietilamina, di-iso-propil-etilamina) e umcatalisador de acilação (por exemplo, 4-dimetilamino-piridina, 4-pirrolidino-piridina).Conversões de um grupo Ria, R2a ou R3a em um grupo R1,R2 ou R3 tipicamente surgem quando um grupo de proteção énecessário, durante a reação de acoplamento acima ou durantea preparação dos reagentes pelos procedimentos descritosabaixo. A não conversão de um grupo R1, R2 ou R3 em outrotipicamente surge quando um composto da fórmula IA/B é usadocomo precursor imediato de outro composto da fórmula IA/B ouquando é mais fácil introduzir um substituto mais complexoou reativo ao final de uma seqüência sintética.
Preferivelmente Y é um grupo de proteção hidroxila,tal como um grupo acila, por exemplo, de modo que -OY étrifluoracetila ou dicloroacetila. Quando o R3 pretendido étambém hidroxila, então R3a é também preferivelmenteacilóxi, por exemplo, acetila ou dicloroacetila. Gruposhidroxila nas posições 11 e 2 (como grupos OY e R3A) podemser protegidos usando, por exemplo, anidrido dicloroacéticoe piridina em tetrahidrofurano ou N-trifluoracetil-imidazolem tetrahidrofurano a 0°C. Após a reação com o derivado deácido III estar completa, os grupos de proteção acila podemser removidos para restaurar os grupos hidroxila porhidrólise, por exemplo, usando NaOH em MeOH.
Pode ser necessário proteger grupos substitutos nocomponente ácido (III) antes da reação com o composto dasfórmulas (IIA) ou (IIB), por exemplo átomos N de proteçãocom alcoxicarbonila, por exemplo t-butoxicarbonila.
Grupos de proteção hidróxi, carbóxi e aminoapropriados são aqueles bem conhecidos na técnica e os quaispodem ser removidos sob condições convencionais e seminterrupção do restante da molécula. Uma discussãocompreensiva dos modos nos quais os grupos hidróxi, carbóxie amino podem ser protegidos e os processos para clivagemdos derivados protegidos resultantes é dada no exemplo"Protective Groups in Organic Chemistry" (T.W. Greene,Wiley-Interscience, New York, 2a edição, 1991). Grupos deproteção hidróxi especificamente apropriados incluem, porexemplo, grupos triorganossilila, tais como, porexemplo,trialquilssilila e também grupos organocarbonila eorganooxicarbonila, tais como, por exemplo, acetila,aliloxicarbonila, 4-metoxibenziloxicarbonila e 4-nitrobenziloxicarbonila. Grupos de proteção carbóxiespecificamente aprorpiados incluem grupos alquila e arila,por exemplo, metila, etila e fenila. Grupos de proteçãoamino especificamente apropriados incluem alcoxicarbonila,4-metoxibenziloxicarbonil e 4-nitrobenziloxicarbonila.
Ria é tipicamente o grupo R1 vinila e este pode serconvertido no grupo R1 etila por hidrogenação do grupovinila para formar um grupo etila, tipicamente porhidrogenação sobre um catalisador de paládio (por exemplo,paládio sobre carbono a 10%) em um solvente, tal como,acetato de etila, etanol, dioxano ou tetrahidrofurano.
R3a é tipicamente hidrogênio ou hidroxila protegida,tal como, acilóxi. Após a reação de acoplamento, os gruposde proteção acila podem ser removidos para restaurar osgrupos hidroxila por hidrólise, por exemplo usando NaOH emMeOH.Alternativamente, um composto da fórmula (IA) ondeR3 é hidrogênio pode ser preparado por tratamento de umcomposto da fórmula (IIC):
<formula>formula see original document page 14</formula>
onde Ria é conforme definido para as fórmulas (IIA) e (IIB),
com um derivado ativo do ácido da fórmula (III) sobcondições de formação de éster, e então tratando o produtocom um ácido, e onde necessário ou desejado,
convertendo um grupo Ria ou R2a em um grupo Rl ou R2,e/ou
convertendo um grupo R1 ou R2 em outro grupo R1 ouR2.
Tratamento de ácido indicado acima converte aconfiguração epi-mutilina da fórmula (IIC) no núcleo demutilina comum da fórmula (IIA). Tipicamente, esta conversãoé realizada por tratamento com HCl concentrado ou reagenteLukas (HCl concentrado saturado com ZnCl2) em dioxano.
Como nas fórmulas (IIA) e (IIB), R2a é tipicamente ogurpo R2 vinila, e este pode ser convertido no grupo R2alternativo por hidrogenação do grupo vinila para formar umgrupo etila. Também novamente pode ser necessário protegeros grupos substitutos no derivado do componente ácido (III)antes da reação, por exemplo, protegendo átomos N com, porexemplo, t-butoxicarbonila.
Nos casos onde o intermediário da fórmula (IIA) e(IIB) (tal como Y = acetila) é usado, um grupo de proteçãolábil em base pode convenientemente ser removido ao mesmotempo que o gurpo Y é desprotegido. Nos casos onde ointermediário da fórmula (IIC) é usado, um grupo de proteçãolábil de ácido pode convenientemente ser removido ao mesmotempo que o tratamento com ácido que converte a configuraçãode epi-mutilina na configuração desejada dos compostos dainvenção.
Os compostos das fórmulas (IIA), (IIB) e (IIC) podemser preparados dos compostos das fórmulas (IV) e (V).
<formula>formula see original document page 15</formula>
Compostos apropriados como a fórmula (IV) incluemderivados de 11-0-acila mutilina, por exemplo, acetato demutilina 11 (A J. Birch, C.W. Holzapfel, R.W. Richards,Tetrahedron (Suppl), 1966, 8, Parte II, 359) oudicloroacetato de mutilina 11 ou trifluoracetato de mutilina11. A fórmula (V) é (3R)-3-deoxo-ll-deóxi-3-metóxi-ll-oxo-4-epi-mutilina (H. Berner, G. Schulz e H. Schneider,Tetrahedron, 1980, 36, 1807) .
Os compostos (IV) e (V) são efetivamente oscompostos da fórmula (IIA) e (IIC) respectivamente, onde Riaé vinila e R3a é hidrogênio (Composto IIA) . Eles podem serconvertidos nos compostos correspondentes nos quais Ria éetila por hidrogenação, tipicamente por hidrogenação sobreum catalisador de paládio (por exemplo, paládio sobrecarbono a 10%) em um solvente, tal como, acetato de etila,etanol, dioxano ou tetrahidrofurano.
Os compostos da fórmula (IIA) onde R3A é hidroxilapodem ser obtidos primeiro por preparação de 2-hidroximetileno mutilina a partir de um composto da fórmula(IV) . Usando procedimentos com base naqueles descritos porA. J. Birch, C.W. Holzapfel e R.W. Rickards (Tet (Suppl)1996, 8 parte III 359) , um composto da fórmula (IV) emtolueno e formato de metila é tratado com metóxido de sódioe agitado sob argônio. O produto é uma mistura do composto2-hidroximetileno desejado e compostos correspondentessubstituídos por formato na posição 11 (se OY for OH) e/ouposição 14. Os grupos formato podem ser removidos, quandodesejado, por tratamento com hidróxido de potássio emmetanol.
A mistura de produto podem, contudo, ser usadadiretamente para preparar derivados de 2-diazo-mutilinausando o processo descrito por H. Berner G. Schulz e G.Fisher, Monatsh. Chem., 1981, 112, 1441, por exemplo, reaçãode uma solução de 2-hidroximetileno-mutilina e os derivadosde formato em diclorometano em -10°C sob argônio comtosilazida e trietilamina. A remoção dos grupos formato,conforme descrita acima, deixa 2-diazno-mutilina, que podeser reagido com um ácido carboxílico para fornecer 2-acilóxi-mutilina, efetivamente um composto da fórmula (IIA)onde R3a é hidroxila protegida. Apropriadamente, a reaçãocom ácido dicloroacético fornece 2-dicloroacetóxi-mutilina,que pode ser desprotegida conforme descrito acima paraprover 2-OH, preferivelmente após acoplamento com o derivadode ácido (III). Esta reação produz derivados de (2S)-2-hidróxi.
Os compostos da fórmula (IIB) são tanto 1,2-didehidro-mutilina ou que podem ser obtidos da mesma pormanipulação de OY e Ria conforme descrito acima. 1,2-didehidro-mutilinas podem ser preparadas usando o processodescrito por G. Schulz e H. Berner em Tetrahedronl 1984, 40, 905.
As modificações descritas acima no núcleo demutilina podem também ser realizadas após acoplamento doscompostos da fórmula (IIA) e (IIC) onde R3a é hidrogênio(isto é, com base em mutilina e epi-mutilina) com o derivadoativo de ácido (III).
Em outro aspecto, a presente invenção provê umprocesso para preparação dos compostos da invenção, onde X éO, S, NH, CO. 0 ou CONH que compreende a reação de umcomposto da fórmula VIA ou VIB<formula>formula see original document page 18</formula>
onde Y é hidrogênio ou um grupo de proteção hidróxie Ria e R3a são R1 e R3 conforme definido pelas fórmulas IA eIB ou grupos conversíveis em R1 e R3, η é conforme definidopara as fórmulas IA e IB e Rl é um grupo de partida ou OH ouNH2, com um composto da fórmula (VII):
R2a-(CH2)m-XH (VII)
onde R2a é R2 conforme definido para as fórmulas (IA)e (IB) ou um grupo conversível em R2, e X e m são conformedefinidos para as fórmulas IA e IB, ou
quando X é CO.O com um derivado ativo do ácido dafórmula (VII),
por um dos procedimentos estabelecidos abaixo,e onde necessário ou desejado,convertendo Y em hidrogênio,
convertendo um grupo Ria, R2a ou R3a em um grupo R1, R2ou R3, e/ou
convertendo um grupo R1, R2 ou R3 em outro grupo R1,R2 ou R3.
Como no processo discutido acima, partindo doscompostos (IIA/B/C), preferivelmente, Y é um grupo deproteção hidroxila, tal como um grupoa cila, por exemplo, demodo que -OY é trifluoracetila ou dicloroacetila. Quando oR3 pretendido é também hidroxila, então R3a é tambémpreferivelmente acilóxi, por exemplo, acetila oudicloroacetila.
Também pode ser necessário proteger os grupossubstitutos no composto da fórmula (VII) antes da reação como composto (VIA) ou (VIB) , por exemplo, protegendo os átomosN com alcoxicarbonila, por exemplo, t-butoxicarbonila.
Grupos de proteção hidróxi, carbóxi e aminoapropriados são aqueles bem conhecidos na técnica e conformediscutido acima.
Ria é tipicamente o grupo R1 vinila e este pode serconvertido no grupo R1 etila alternativo por hidrogenação dogrupo vinila para formar um grupo etila, tipicamente, porhidrogenação sobre um catalisador de paládio, (por exemplo,paládio sobre carbono a 10%) em um solvente, tal como,acetato de etila, etanol, dioxano ou tetrahidrofurano.
R3a é tipicamente hidrogênio ou hidroxila protegida,tal como, acilóxi. Após a reação de acoplamento, os gruposde proteção acila podem ser removidas para restaurar osgrupos hidroxila por hidrólise, por exemplo, usando NaOH emMeOH.
Procedimentos para acoplamento do grupo Rl(CH2)nCH2CO-O- com o composto R2A. (CH2) m-XH incluem o que sesegue:(a) quando Rl é um grupo de partida, tal como, 4-MeC6H4SO2O, MeSO2O, F3CSO2O, Br ou Cl e X é O, Sou NH:
(i) onde X = O, o álcool R2-(CH2)m-OH pode serconvertido no alcóxido por reação com umabase inorgânica, tal como, hidreto de sódio,hidreto de lítio, hexametildisilazido desódio, ou hexametildisilazido de lítio, emum solvente não hidroxílico, tal como, Ν,Ν-dimetilformamida ou tetrhidrofurano, antesda reação com o composto da fórmula VIA/B;
(ii) onde X = S, o tiol R2-(CH2)m-SH pode serreagido com o composto da fórmula VIA/B empresença de uma base inorgânica, tal como,metóxido de sódio, etóxido de sódio, hidretode sódio, hexametildisilazido de sódio ouhexametildisilazido de lítio em um solvente,tal como, 2-propanol, etanol, metanol, N,N-dimetilformamida, ou tetrahidrofurano.
(iii) onde X = NH, a amida R2-(CH2)m-NH2 pode serreagida com o composto da fórmula VIA/B emum solvente, tal como, N,N-dimetilformamidaou tetrahidrofurano, opcionalmente empresença de uma base, tal como, carbonato depotássio, piridina, Ν,Ν-di-(iso-propil)-etilamina ou trietilamina.
(b) quando X é CONH, um composto da fórmula VIA/Bna qual Rl é amino pode ser reagido com umcomposto da fórmula R2-(CH2)m-CO2H, ou um agentede acilação derivado do mesmo, usando um dosprocessos gerais para formação de amida que sãodescritos na literatura química. Os processosgerais para formação de amida são descritos porB C Challis e J A Challis em ComprehensiveOrganic Chemistry, volume 2, ed. I 0Sutherland, páginas 959-964 (Pergamon Press,Oxford, 1979).
(c) quando X é C0.0, um composto da fórmula VIA/Bonde Rl é hidróxi pode ser reagido com umagente de acilação derivado de um composto dafórmula R2-(CH2)m-CO2H, usando um dos processosgerais que são descritos na literatura química,
por exemplo, tratando o ácido com cloreto deoxalila e reagindo com Rl = hidróxi em umsolvente apropriado, tal como DMF.
Alternativamente, as reações acima podem serrealizadas usando um composto da fórmula (VIC):
<formula>formula see original document page 21</formula>onde Y e Ria são conforme definidos para as fórmulasIIA e IIB e Rl é conforme definido para as fórmulas (VIA) e (VIB),
com o composto (VII) pelos procedimentos (a), (b) ou(c) estabelecidos acima,
e então,
tratando o produto com um ácido
e onde necessário ou desejado
convertendo um grupo Ria ou R2a em um grupo R1 ou R2,e/ou
convertendo um grupo R1 ou R2 em outro grupo R1 ouR2.
Conforme mencionado anteriormente, o tratamento comácido indicado acima converte a configuração de epi-mutilinada fórmula (VIC) no núcleo de mutilina da fórmula (VIA).Tipicamente, esta conversão é realizada por tratamento comHLC concentrado ou reagente Lukas (HCl concentrado saturadocom ZnCl2) em dioxano.
Como nas fórmulas (VIA) e (VIB), RlA é tipicamente ogrupo R1 vinila e este pode ser convertido no grupo R1alternativo por hidrogenação do grupo vinila para formar umgrupo etila. Também, novamente pode ser necessário protegeros grupos substitutos no composto (VII) antes da reação, porexemplo, protegendo os átomos N com alcoxicarbonila, porexemplo t-butoxicarbonila.
Os compostos das fórmulas (VIA) , (VIB) e (VIC) podemser preparados por reação dos compostos correspondentes dasfórmulas (IIA), (IIB) e (IIC) por metodologia convencionalpara introduzir grupos acila substituídos por hidroxila ouamina ou um grupo de partida.
A referência é dirigida à preparação de cloreto etosilato de K Riedl em J. Antibiotics, 1976, 29, 132; e otosilato e mesilato descritos por H Egger e H Reinshagen emJ. Antibiotics, 1976, 29, 915; partindo da pleuromutilina ou19,2 0-dihidro-pleuromutilina (n=0). Também os compostos ondeRL é dicloro ou bromo podem ser preparados por reação deBr(CH2)n(CH2)COOCl ou Cl(CH2)n(CH2)COOCl com compostos IV ou Vacima. Será apreciado que, quando η = 0, os compostos ondeRl é hidróxi são pleuromutilina e 19,20-dihidro-pleuromutilina . Os compostos onde Rl é NH2 podem serpreparados do composto onde Rl é um grupo de partida, porexemplo, tratando um tosilato com azida de sódio, seguidopor tratamento com trifenil fosfina e uma base.
Os compostos da fórmula (IA) onde X é S(O) ou SO2pode ser obtido por preparação do composto correspondente noqual X=Se tratando o mesmo com um agente de oxidação; porexemplo, ácido 3-cloroperoxibenzóico em clorofórmio, outetróxido de ósmio catalítico mais N-metilmorfolina N-oxidoem tetrahidrofurano e butano terciário.
Será apreciado que, é também possível realizar areação dos compostos VIA/B/C com o composto VII com ossubstitutos reversos, isto é, com -CH2(CH2)nXH comosubstituto de 14-mutilina e Rl no resíduo R2A-(CH2)m. Porexemplo, 22-deóxi-22-sulfanil-pleuromutilina (Patente US4130709) pode ser reagido com um composto da fórmula R2a-(CH2) m-RL, onde Rl é um grupo de partida, tal como, 4-MeC6H4SO2O, MeSO2O, CF3SO2O ou Cl, em presença de uma baseinorgânica, tal como, metóxido de sódio, etóxido de sódio ouhidreto de sódio, em um solvente, tal coom, 2-propanol,etanol, metanol ou tetrahidrofurano.
Os compostos (III) e (VII) são comercialmentedisponíveis ou podem ser formados por metodologiaconvencional a partir dos compostos que são compostoscomercialmente disponíveis, ou descritos na literatura.
Quando os intermediários revelados para os processosacima são novos compostos, eles também formam parte destainvenção.
Os compostos da presente invenção podem conter umcentro quiral e, portanto, os produtos dos processos acimapodem compreender uma mistura de diastereoisômeros ou umdiastereoisômero simples. Um diastereoisômero simples podeser preparado por separação de tal mistura dediastereoisômeros que foi sintetizada usando um material departida racêmico, ou por síntese usando um material departida opticamente puro.
Os produtos dos processos desta invenção podem estarna forma cristalina ou não cristalina e, caso cristalina,podem opcionalmente ser hidratados ou solvatados. Quandoalguns destes compostos desta invenção são deixadoscristalizar ou são recristalizados dos solventes orgânicos,o solvente de cristalização pode estar presente no produtocristalino. Esta invenção inclui, dentro de seu escopo, taissolvatos. De forma semelhante, alguns dos compostos destainvenção podem ser cristalizados ou recristalizados a partirde solventes contendo água. Em tais casos, água dehidratação pode estar presente no produto cristalino. Estainvenção inclui dentro de seu escopo, hidratosestequiométricos bem como compostos contendo quantidadesvariáveis de água que podem ser produzidas tais comoliofilização.
Os compostos obtidos de acordo com os processos dainvenção são apropriadamente trabalhados até uma formasubstancialmente pura, por exemplo, pelo menos 50% pura,apropriada em pelo menos 60% de pureza, vantajosamente pelomenos 75% de pureza, pref erivelmente pelo menos 85% depureza,mais preferivelmente pelo menos 95% de pureza,especialmente pelo menos 98% de pureza, todas asporcentagens sendo calculadas como peso/peso. Uma formamenos pura ou impura de um composto de acordo com a invençãopode, por exemplo, ser usada na preparação de uma forma maispura do mesmo composto ou de um composto correlato (porexemplo, um derivado correspondente) apropriado para usofarmacêutico.
A presente invenção também inclui saisfarmaceuticamente aceitáveis e derivados dos compostos dainvenção. A formação de sal pode ser possível quando um dossubstitutos transporta um grupo acídico ou básico. Saispodem estar presentes por troca de sal de maneiraconvencional.
Sais de adição de ácido podem ser farmaceuticamenteaceitáveis ou não aceitáveis farmaceuticamente. No últimocaso, tais sais podem ser úteis para isolamento epurificação do composto da invenção ou intermediários domesmo, e subseqüentemente será convertido em um salfarmaceuticamente aceitável ou base livre. Sais de adição deácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles descritospor Berge, Bighley e Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Sais apropriados incluem o hidroclórido, maleato emetanossulfonato; especificamente o hidroclórido.
Será entendido que, onde o composto da invençãocontém uma porção carbóxi livre, ele pode fornar um íondipolar.
Os compotos da presente invenção e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis ou derivados possuempropriedades antimicrobianas e são, portanto, de uso naterapia, especificamente para tratamento de infecçõesmicrobianas em animais, especialmente mamíferos, incluindohumanos, em particular humanos e animais domesticados(incluindo animais de fazenda). Os compostos podem serusados para tratamento das infecções causadas por, porexemplo, bactérias gram-positivas e gram-negativas emicoplasmas incluindo, por exemplo, Staphylococcus aureus,Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faeealis,Streptoeoeeus pyogenes, Streptoeoeeus agalaetiae,
Streptoeoecus pneumoniae, Haemophillus sp., Neisseria sp.,Legionella sp. Chlamydia sp., Moraxella eatarrhalis,Mycoplasma pneumoniae e Myeoplasma galliseptieum.
A presente invenção também provê um processo paratratamento de infecções antimicrobianas em animais,especialmente em seres humanos e em mamíferos domesticados,que compreende administração de um composto da invenção ouum sal farmaceuticamente aceitáveil ou derivado ou solvatodo mesmo, ou uma composição de acordo com a invneção, a umpaciente que necessite da mesma.
A invenção compreende, adicionalmente, o uso de umcomposto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitávelou derivado ou solvato do mesmo, na preparação de ummedicamento para uso no tratamento de infecções microbianas.
Os compostos da presente invenção podem ser usadospara tratar a pele e infecções do tecido conjuntivo e acne,por aplicação tópica. Consequentmente, em um aspectoadicional, a presente invenção provê o uso de um composto dainvenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivadoou solvato do mesmo, na preparação de um medicamentoadaptado para administração tópica para uso no tratamento deinfecções da pele e tecido conjuntivo e também, notratamento de acne em seres humanos.
Os compostos da presente invenção podem ser usadospara eliminar ou reduzir o transporte nasal de bactériaspatogênicas, tais como, S. aureus, H. influenzae, 3.pneumonia e M. catarrhalis, especificamente colonização danafofaringe por tais organismos, por administração de umcomposto da presente invenção. Consequentemente, em umaspecto adicional, a presente invenção provê o uso de umcomposto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo ou derivado ou solvato, na fabricação de ummedicamento adaptado para administração à cavidade nasal,para reduzir ou eliminar o transporte nasal de organismospatogênicos. Preferivelmente, o medicamento é adaptado parafocalizar a liberação, à nasofaringe, especificamente anasofaringe anterior.
Tal redução ou eliminação de transporte nasal,acredita-se, é útil na profilaxia de sinusite bacterianaaguda reincidente ou otite média reincidente em humanos,especificamente na erdução do número de casos experimentadospor um paciente em um dado período de tempo ou redução dosintervalos de tempo entre os casos. Consequentemente, em umaspecto adicional, a presente invenção provê o uso de umcomposto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitávelou deivado ou solvato do mesmo, na fabricação de ummedicamento adaptado para administração à cavidade nasal,para profilaxia de sinusite bacteriana aguda reincidente ouotite media reincidente.
Os compostos da presente invenção são também úteisno tratamento de sinusite crônica. Consequentemente, em umaspecto adicional, a presente invenção provê o uso de umcomposto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitávelou derivado ou solvato do mesmo, na fabricação de ummedicamento, para tratamento de sinusite crônica.
Os compostos, de acordo com a invneção, podem seradministrados apropriadamente ao paciente em uma dosagemdiária de cerca de 1,0 a 50 mg/kg de peso corpóreo. Para umhumano adulto (de aproximadamente 70 kg de peso corpóreo),cerca de 50 a 300 mg, por exemplo, cerca de 1500 mg, de umcomposto de acordo com a invenção, pode ser administradodiariamente. De modo apropriado, a dosagem para sereshumanos adultos é de 5 a 20 mg/kg por dia. Dosagens maioresou menores podem, contudo, ser usadas de acordo com aprática clínica normal.
Para diminuir o risco de encorajamento dedesenvolvimento de organismos resistenets durante aprofilaxia de otite média reincidente ou sinusite bacterianaaguda reincidente, é preferido administrar o medicamento emum base intermitente, ao invéz de contínua. Em um regime detratamento intermitente apropriado para profilaxia de otitemédia reincidente ou- sinute reincidente, a substância domedicamento é administrada em bases diárias, por um pequenonúmero de dias, por exemplo, de 2 a 10, apropriadamente de 3a 8, mais apropriadamente cerca de 5 dias, a administraçãoentão sendo repetida após um intervalo, por exemplo, umabase mensal por um período de meses, por exemplo até seismeses. Menos preferivelmente, a substância do medicamentopode ser administrada em uma base contínua, diária, por umperíodo prolongado, por exemplo, vários meses.
Apropriadamente, para profilaxia de otite média reincidenteou sinusite reincidente, a substância do medicamento éadministrada uma ou duas vezes ao dia. Apropriadamente, asubstância do medicamento é administrada durante os meses doinverno, quando as infecções bacterianas tais como otitemédia reincidente e sinusite reincidente tendem a aparecermais. A substância do medicamento pode se administrada emuma dosagem de 0,05 a 1,00 mg, tipicamente de cerca de 0,1 a0,2 mg, em cada narina, uma ou duas vezes ao dia.De modo mais geral, os compostos e composições dainvenção podem ser formulados para administração em qualquermodo conveniente para uso em seres humanos ou medicinaveterináia, por analogia a outros antibióticos.
Consequentemente, em um aspecto adicional, apresente invenção provê uma composição farmacêuticacompreendendo um composto da invenção ou um salfarmaceuticamente aceitável ou derivado ou solvato do mesmo,com um veículo farmaceuticamente aceitável ou excipiente.
Os compostos e composições, de acordo com ainvenção, podem ser formulados para administração porqualquer via, por exemplo, oral, tópica ou parenteral. Ascomposições podem, por exemplo, ser feitas na forma decomprimidos, cápsulas, pós, grânulos, pastilhas, cremes,xaropes, sprays ou preparações líquidas, por exemplo,soluções ou suspensões, que podem ser formuladas para usooral ou em forma estéril para administração parenteral porinjeção ou infusão.
Comprimidos e cápsulas para administração oral podemestar na forma de dosagem unitária e podem conterexcipientes convencionais incluindo, por exemplo, agentes deligação, por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol,tragacanto ou polivinilpirrolidona; cargas, por exemplo,lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitolou glicina; lubrificantes para comprimidos, por exemplo,estearato de magnésio, talco, polietileno glicol ou sílica;desintegrantes, por exemplo, amido de batata e agentesumectantes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, laurilsulfato de sódio. Os comprimidos podem ser revestidos deacordo com processos bem conhecidos na prática farmacêuticanormal.
Preparaões líquidas orais podem estar na forma de,por exemplo, suspensões aquosas ou oleosas, soluções,emulsões, xaropes ou elixires, ou podem estar presentes comoum produto seco para reconstituição com água ou outroveículo apropriado,antes do uso. Tais preparações líquidaspodem conter aditivos convencionais incluindo, por exemplo,agentes de suspensão, por exemplo, sorbitol, celulose demetila, xarope de glicose, gelatina, hidroxietil celulose,carboximetil celulose, estearato gel de alumínio ou óleoscomestíveis hidrogenados; agentes emulsificantes, porexemplo, lecitina, monooleato de sorbitan ou acácia;veículos não aquosos (que pode incluir óleos comestíveis),por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos (por exemplo,glicerina), propileno glicol ou álcool etila; preservantes,por exemplo, p-hidroxibenzoato de metila ou propila ou ácidosórbico; e, caso desejado, agentes aromatizantes e corantesconvencionais.
Composições de acordo com a invenção, destinadas aadministração tópica podem, por exemplo, estar na forma deungüentos, cremes, loções, ungüentos para os olhos, gotaspara os óleos, gotas para os ouvidos, gotas para o nariz,sprays nasais, ataduras impregnadas e aerosóis, e podemconter aditivo convencional apropriado, incluindo, porexemplo, preservantes, solventes para ajudarem na penetraçãodo medicamento e emolientes em ungüentos e cremes. Taisformulações tópicas podem conter também veículosconvencionais, por exemplo, bases de creme ou ungüentos,etanol ou álcool oleíla para loções e bases aquosas parasprays. Tais veículos pode constituir-se de cerca de 1% acerca de 98% em peso da formulação: geralmente elesconstituirão cerca de 80% em peso da formulação.
As composições, de acordo com a invenção, destinadasa aplicação tópica, além do acima, podem também conter umagente anti-inflamatório esteróide, por exemplo,betametasona.
As composições, de acordo com a invenção, podem serformuladas como supositórios, que podem conter bases desupositório convencionais, por exemplo, manteiga de cacau ououtros glicerídeos.
As composições de acordo com a invenção, destinadasa administração oral podem convenientemente estar na formade dosagem unitária de fluido, que pode ser preparadautilizando o composto e um veículo estéril, água sendo opreferido. O composto, dependendo do veículo e daconcentração usada, pode tanto ser suspenso ou dissolvido noveículo. Na preparação das soluções, os compostos podem serdissolvidos em água para injeção e esterilizados em filtroantes de serem enchidos dentro de uma ampola apropriada queé então selada. Vantajosamente, os aditivos convencionaisincluindo, por exemplo, anestésicos locais, preservantes eagentes de tamponamento podem ser dissolvidos no veículo. Afim de melhorar a estabilidade da solução, a composição podeser congelada após ser enchida em uma ampola, e a águaremovida sob vácuo; o pó liofilizado seco resultante podeser então vedado na ampola e uma ampola anexa de água parainjeção pode se fornecida para reconstituir o líquido antesdo uso. Suspensões parenterais podem ser preparadassubstancialmente da mesma maneira, exceto que o composto ésuspenso no veículo ao invés de ser dissolvido e aesterilização não pode ser realizada por filtração. 0composto pode ser, ao invés disto, esterilizado porexposição ao óxido de etileno antes de ser suspenso noveículo estéril. Vantajosamente, um tensoativo ou agenteumectante é incluído em tais suspensões, a fim de facilitara distribuição uniforme do composto.
Um composto ou composição de acordo com a invenção éadministrado, apropriadamente, ao paciente em uma quantidadeantimicrobianamente eficaz.
Uma composição de acordo com a invenção pode conter,apropriadamente, de 0,001% em peso, preferivelmente (paraoutras que não composições em spray) de 10 a 60% em peso, deum composto de acordo com a invenção (com base no peso totalda composição, dependendo do processo de administração.
Quando as composições de acordo com a presenteinvenção são apresentadas em forma de dosagem unitária, porexemplo como um comprimido, cada dose unitária podecompreender, apropriadamente, de 25 a 1000 mg,pref erivelmente de 50 a 500 mg de um composto de acordo coma invenção.
Composições preferidas da presente invenção incluemaquelas adaptadas para administração intranasal,especificamente aquelas que alcançaram dentro danasofaringe. Tais composições são preferivelmente adaptadaspara liberação focalizada a e residência dentro danasofaringe. 0 termo "liberação focalizada" é usado parasignificar que a composição é liberada à nasofaringe, aoinvés de permanecer dentro das narinas. 0 termo "residência"dentro da nasofaringe é usado para significa que acomposição, uma vez liberada para a nasofaringe, permanecedentro da mesma por um curso de várias horas, ao invés deser lavada mais ou menos imediatamente. Composiçõespreferidas incluem composições em spray e cremes.
Composições em spray representativas incluem aquelascomposições aquosas, bem como composições oleosas, quecontém agentes anfifílicos, tal que, a composição aumenta emviscosidade quando em contato com a umidade. Cremes podemtambém ser usados, especialmente cremes possuindo umareologia que permite ao creme espalhar-se prontamente nanasofaringe.
Composições em spray aquosas preferidas incluem,além da água, excipientes adicionais incluindo ummodificador de tonicidade, tal como um sal, por exemplo,cloreto de sódio; preservante, tal como, sal de benzalcônio;um tensoativo, tal como, tensoativo não iônico, por exemploum polissorbato; e tampão, tal como, fosfato de dihidrogêniosódio; persentes em níveis inferiores, tipicamente menos que1%. 0 pH da composição pode tamém ser adjustado, paraestabilidade ótima da substância de medicamento durantearmazenamento. Para os compostos da presente invenção, um pHna faixa de 5 a 6, pref erivelmente cerca de 5,3 a 5,8,tipicamente cerca de 5,5 é ótimo.
Composições em creme e em spray oleosasrepresentativas são descritas no WO 98/14189 (SmithKlineBeecham).
Apropriadamente, a substância medicamentosa estápresente nas composições para liberação nasal entre 0,001 e5%, preferivelmente 0,005 e 3% em peso da composição.Quantidades apropraidas incluem 0,5% e 1% em peso dacomposição (para composições oleosas e cremes) e de 0,01 a0,2% (composições aquosas).
Preferivelmente, uma composição em spray aquosa éusada. Tais composições mostram retenção semelhante na áreaalvo (cavidade nasal e nasofaríngea) em estudos decintigrafia gama e possuem razões de liberação superiores emestudos de difusão de membrana sintética, quando comparada auma composição oleosa, conforme descrito no WO 98/14189.Além disto, verificou-se que uma base aquosa é preferida auma base oleosa nos estudos de análise sensorial.
As composições em spray de acordo com a presenteinvenção podem ser liberadas para a cavidade nasal pordispositivos em spray bem conhecidos na técnica paraaspersões nasais, por exemplo, uma bomba de elevação de ar.Dispositivos preferidos incluem aqueles que são medidos paraprover um volume unitário da composição, preferivelmentecerca de 100 μl e opcionalmente adaptado para administraçãonasal por adição de um bocal modificado.Os exemplos que se seguem ilustram a presenteinvenção e especificamente os procedimentos preparatiosressaltados acima, com referência a preparação de compostosespecíficos dentro do escopo da presente invenção.
Observação com Relação aos Análogos dePleuromutilina
Nos exemplos, um composto (a) que no sistema IUPACpossui o nome sistemático (1S, 2R, 3S, 4S, 6R, 7R, 8R, 14R)-3,6-dihidróxi-2,4,7,14-tetrametil-4-vinil-triciclo[5,4,3, O1'8] tetradecan-9-ona, é referido como usando o nomecomum de mutilina e com o sistema de numeração descrito porH. Berne, G. Schulz e H. Schneider em Tetrahedron, 1981,37,915-919.
(a) numeração IUPAC (a) numeração de mutilina
Da mesma forma, o composto (b) , que possui o nomesistemático (IR, 2R, 4S, 6R, 7R, 8S, 9R,14R)6-hidróxi-9-metóxi-2,4,7,14-tetrametil-4-vinil-triciclo [5, 4 , 3 , O1'8] tetradecan-3 -ona, é denominado(3R)-3-deoxo-ll -deóxi-3-metóxi-11-oxo-4-epi-mutilina .<formula>formula see original document page 37</formula>
Exemplo 1 - Acetato de Mutilina 14-(quinu-cl idin-4-il-sul f anil).
Brometo de quinuclidin-4-tiol (1,9 g, 0,009 mol) (W.Eckhardt e E.A. Grob, Helvetica Chimica Acta (1974), 57 (8)m2339-2345) foi adicionado à uma solução agitada de etóxidode sódio (1,72 0,02 53 mol) em etanol (50 ml) sob argônio àtemperatura ambiente. A mistura foi agitada por 10 minutosantes da adição de uma solução de acetato de mutilina 14-toluenossulfonilóxi (K. Ridel, J. Antibiotics (1976), 29,m132-139) (6,23 g, 0,0117 mol) em metil etil cetona (20 ml).
A mistura foi agitada por toda a noite à temperaturaambiente sob argônio, então concentrada in vácuo. 0 resíduofoi dividido entre diclorometano e água. A camada orgânicafoi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio, econcentrada in vácuo. 0 produto bruto purificado porcromatografia sobre sílica gel eluindo com solução declorofórmio/metanol amônia a 35% (19: 1: 0,1) para fornecero composto título como um sólido 1,8(40%): 1H NMR (CDCl3)entre outros 0,75 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,88 (3H, d, J 7 Hz),1,25 (3H, s) , 1,46 (3H, s) , 1,68 (6H, t, J 7,6 Hz), 2,93(6H, t, J 7,6 Hz), 3,18 (2H, ABq), 3,35 (1H, m) , 5,19 (1H,dd, J 17,5 e), 5,33 (1H, dd), 6,45 (1H, dd, J 17,4 e 11 Hz).MS (EI) m/z 504 (M+)
Exemplo 2 - Cloreto de acetato de Mutilina14-(quinuclidin-4-il-sulfanil)
Acetato de mutilina 14-(quinuclidin-4-il-sulfanil)(1,0 g) foi dissolvido em um volume mínimo de acetona e umaIM solução de HCl em éter foi adicionada. A misturaheterogênea foi concentrada in vácuo. O resíduo foitriturado com éter (20 ml) e IM HCl/éter (5 ml) parafornecer o composto título como um sólido bege (0,94 g) ; 1HNMR (D2O) entre outros 0,63 (3H, d, J 6 Hz), 0,86 (3H, d, J6,8 Hz), 1,09 (3H, s), 1,36 (3H, s), 2,05 (6H, m), 3,40 (6H,m) , 3,49 (1H, m) , 5,10 (2H, m) , 5,64 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,29(1H, dd, J 17,4 e IlHz). MS (EI) m/z 504 (M+)
Exemplo 3 - Acetato de 19,2O-Dihidromutilina14-(quinuclidin-4-il-sulfanil)
Uma solução de acetato de mutilina14-(quinuclidin-4-il-sulfanil) (0,314 g, 0,00063 mol) emetanol (3 0 ml) foi hidrogenada sobre pasta de 10% Pd-C (teorde umidade a 50%) à temperatura ambiente por 1 hora. 0catalisador foi filtrado e o filtrado concentrado in vácuo.O resíduo foi dissolvido em clorofórmio e lavado comcarbonato de sódio aquoso saturado e seco sobre sulfato demagnésio. A solução resultante foi evaporada à secura invácuo para fornecer o composto título (0, 18 g) (57%); 1HNMR (CDCl3) entre outros 0,71 (3H, ld, J 6,6 Hz), 0,78 (3H,t, J 7,5 Hz), 0,94 (3H, d, J 7 Hz), 0,96 (3H, s) , 1,43 (3H,s) , 1,7 (6H, t, J 7 Hz), 2,40 (1H, m) , 2,94 (6H, t, J 7,5Hz), 3,19 (2H, s), 3,41 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,60 (1H, d). MS(EI) m/z 506 (M+)
Exemplo 4 - Cloreto de acetato Mutilina14-(quinuclidin-3-ilóxi)
3-Quinuclidinol (0,635 g) em DMF seco (4 ml) foiagitado sob argônio e tratado com hidreto de sódio (0,21 gde uma dispersão em óleo a 60%) . Após 1 hora um mistura foiresfriada - 15 0C e uma solução de mutilina14-metanossulfoniloxiacetato (2,28 g, vide H. Egger e H.Reinshagen, J. Antibiotics 29 (9) , 915) em DMF seco (4 ml)foi adicionada gota a gota. A mistura foi deixada aquecergradualmente para temperatura ambiente, deixada 1 hora ediluída com água (30 ml) e clorofórmio (30 ml) . As camadasforam agitada e separadas, a fase orgânica foi lavada duasvezes mais com água, seca sobre MGSO4 e evaporada. 0 resíduofoi cromatografado sobre sílica eluindo com solução dediclorometano/metanol/amônia a 35% (19: 1:0,1) para isolarum composto a Rf aproximada de 0,45 sobre sílica tlc,eluindo com a mesma mistura de solvente. Uma solução destecomposto em clorofórmio (5 ml) foi tratada com IN HCl eméter (2 ml) e evaporada para prover o composto título comouma espuma macia (0,339 g) ; vmax (CHCl3) 3562, 3435 (amplo),2447 (amplo), 1735 cm"l; 1H NMR (CDCl3) entre outros 0,71 (3Hd. J 6,7 Hz), 0,90 (3H, d. J 6,7 Hz), 3,1-3,6 (7H, m) ,3,8-4,1 3Η, m) , 5,22 (1Η, d, 17,5 Hz), 5,38 (1Η, d, J 10,8Hz), 5,81 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,48 (1H, dd, J 14,7 e 11,0Hz), 12,3 (1H, s amplo, desaparece em troca de D2O); MS (+veeletrospray de íon) M/z 488 (MH+, 90%),186 (100%).
Exemplo 5 - Acetato de mutilina 14-(quinu-clidin-3-issulfanil)
A preparação de quinuclidin-3-tiol teve como base aliteratura de patente (J. Barriere. C. Cotret e J. Paris,E. P. 248703 [1987]). Uma solução de trif enilf osf ina (12 g)em THF (85 ml) foi resfriada em gelo sob argônio e tratadagota a gota com diisopropil azodicarboxilato (9 ml) . Após 3 0minutos uma solução de 3-quinuclidinol (2,9 g) e ácidotioacético (3,24 ml) em THF (170 ml) foi adicionada gota agota por 1 hora. A mistura foi agitada por toda a noite àtemperatura ambiente, evaporada e o resíduo absorvido eméter (250 ml) . Esta solução foi extraída com IM ácidoclorídrico (2 χ 40 ml), os extratos aquosos combinadoslavados com éter (10 0 ml) e evaporados à secura. O resíduofoi dissecado sob vácuo sobre P2O5 por 4 dias para prover umsólido amarelo claro. Uma porção deste sólido (0,443 g) foidissolvida em etanol (10 ml) e tratada com metóxido de sódio(0,216 g.) . Após 1 hora, acetato de mutilina 14-metanossulfoniloxi (0, 912 g) foi adicionado, a misturaagitada por mais uma hora, diluída com clorofórmio (30 ml) eágua (30 ml), agitada e separada. A camada orgânica foilavada com água (30 ml), seca sobre MgSO4 e evaporada.Cromatografia do resíduo sobre sílica eluindo com solução declorofórmio/metanol amônia a 35% (19:1:0,1) forneceu ocomposto título como um espuma amarelo claro, 0,62 g (62%);raax (CHCl3,) 3563, 1730 cm"1; IH NMR (CDCl3) entre outros0,74 (3H, d, J 6 Hz), 0,88 (3H, d, J 7 Hz), 5,1-5,4 (2H, m),5,76 e 5,77 (1H, 2d, J 8,3 Hz), 6,49 (1H, dd, J 17 e 11 Hz);MS (+ve electrospray de íon) m/z 504 (MH+, 100%) , 202 (55%) .
Exemplo 6 - Acetato de Mutilina 14 -(quinuclidin-4-il-sulfanil)
Etapa 1 - Cloreto de quinuclidin-4-tiol
Iodrido de quinuclidin-4-tiol (Eckharat e outros,Helv. Chem. Acta, 57 (4), (1974) 2339-2345 (15,1 g, 0,057mol) foi dissolvido em água (200 ml) . Carbonato de sódio(21,0-0,2 mol) foi adicionado. A mistura foi extraída comclorofórmio (200 ml χ 7) . 0 extrato orgânico combinado foiseco sobre MgSO4 e concentrado in vácuo. Ao concentrado foiadicionado IM cloreto de hidrogênio em éter (100 ml) . Amistura foi evaporada à secura in vácuo para render ocomposto título como um sólido branco 7,135 - (71 %) ; 1H NMR(D2O) 2,18 (6H, t, J 8 Hz), 3,40 (6H, t, J 8 Hz), MS (EI)m/z 144 ([(M-HCl)H] \ 100%).
Etapa 2 - Acetato de mutilina 14-(quinu-clidin-4-il-sulfanil)
Cloreto de quinucildin-4-tiol (5 g) foi agitado cometanol (110 ml) sob argônio e sólido metóxido de sódio (3,15g) adicionado. Após 30 minutos, acetato de mutilina 14-metanossulfoniloxi (12,7 a) foi adicionado, seguido poretanol (3 0 ml) . Após um adicional de 3 0 minutos a misturafoi diluída com clorofórmio (250 ml) e água (250 ml) agitadae separada. A camada orgânica foi lavada com água (200 ml),seca sobre MgSO4 e evaporada. Cromatografia do resíduo sobresílica, eluindo com solução de clorofórmio/metanol amônia a35% (19: 1:0,1) forneceu o composto título como um espumade colorido pálido (12,24 g) , idêntico por NMR com o produtodo Exemplo 1.
Exemplo 7 - Aminoacetato de mutilina 14 - [N- (2,2,-di-metilazabiciclo [4,3,0] ηοη-4-ilmetil) ]
Etapa 1 (±) Equatorial 4-ciano-2,2-dimetilazabi-ciclo [4,3,0]nonano
À uma mistura de (±) 2,2-dimetilazabiciclo[4,3.0]non-4-ona (4,7 g, 0,028 mol), (F.D. King, J. Chem. Soe.Perkins. Trans 1, 447, 1986) e tosilmetilisocianeto (6,47 g,0,033 mol) em dimetoxietano seco (100 ml) a -10°C foiadicionado etanol (3,4 ml) seguido por
potássio-tert-butóxido (7,21 g, 0,064 mol). A mistura foiagitada a -10°C por 1 hora então aquecida a 50 0C por 2horas. A mistura foi deixada resfriar e éter dietila (500ml) adicionado. Filtração e concentração do filtrado invácuo forneceu um óleo. Cromatografia de coluna sobre sílicagel eluindo com acetato de etila forneceu o composto títulocomo um óleo 3,0 g (60%); 1H NMR (CDCl3) 0,95 (3H, s), 1,21(3H, s) , 1,35-1,51 (2H, m) , 1,61-1,91 (4H, m) , 2,15-2,19(1H, m) , 2,28-2,39 (2H, m) , 2,57-2,71 (1H, m) , 2,89-2,98(1H, m) .
Etapa 2 (±) Equatorial aminometil-2,2-dimetilaza-biciclo [4,3,0]nonano
(+) Equatorial 4-ciano-2,2-dimetilazabiciclo [4,3,0] nonano (1,0 g, 0,0056 mol) em tetrahidrofurano (50ml) foi tratada com hidreto de lítio alumínio (1,07 g, 0,028mol) e agitada em temperatura ambiente por 18 horas. Éterdietila (50 ml) foi então adicionado seguido por a misturade água (4 ml) and solução de hidróxido de sodio aquoso a10% (1,5 ml) . Filtração e concentração do filtrado in vácuoforneceu o composto título 0,97 g (95%) como um óleo; 1H NMR(CDCl3) 0,95 (3H, s) , 1,20 (3H, s) , 1,25-1,95 (9Hm),2,25-2,40 (2H, m) , 2,55 (2H, d, J 6 Hz), 2,89-2,97 (1H, m) .
Etapa 3 - Aminoacetato de mutilina 14-[N-(2,2-di-metilazabiciclo[4,3,0]ηοη-4-ilmetil)]
(±) Equatorial aminometil-2,2-dimetilazabiciclo(4,3,0]nonano (0,1 g, 0,0006 mol) foi tratado com mutilina14-toluenossulfoniloxiacetato (0,25 g 0,0005 mol), (K Riedl,J Antibiotics 29 (2), 133, 1976) e N,N-diisopropiletilamina(0, 1 ml, 0,0006 mol) em etanol (2 0 ml) e aquecido sobrefluxo por 6 horas. A mistura foi então concentrada invácuo e o resíduo dividido entre solução de carbonato dehidrogênio sódio saturada and diclorometano. Os orgânicosforam separados e secos (Na2SO4) . Cromatografia sobre sílicagel eluindo com solução de clorofórmio/metanol amônia a 35%(90:9:1) forneceu o composto título 0,08 g, (31 %) ; 1H NMR(CDCl3) 0,71 (3H, d. J 6,5 Hz) 0,90 (3H. d, J 6,5 Hz), 0,95(3H, s) , 1,25-2,55 (38 H, m) , 2,85-2,97 (1H, m) , 3,19-3,39(2H. m) , 5,15 (1H, d, J 16,5 Hz) , 5,31 (1H, d, J 11, 1Hz) ,5,78 (1H, d, J 8,6 Hz), 6,50 (1H, dd, J 15,0 e 11,1Hz) MS(+ve eletrospray de íon) m/ζ 543 (MH+, 100%).
Exemplo 8 - Acetato de mutilina 14-(quinu-clidin-4-ilcarbonilamino)Etapa 1 - Azidoacetato de mutilina 14
À uma solução agitada de mutilina14-toluenossulfoniloxiacetato (5,33 g, 0,01 mol) em acetona(50 ml) foi adicionada à solução de azido de sódio (0,7 g,0,011 mol) em água (6,5 ml). A sólido precipitou-sebrevemente e então redissolveu. A mistura homogênea foiagitada por 2 horas em temperatura ambiente então aquecidaao refluxo por 3 horas. A mistura foi concentrada in vácuopara um volume baixo então diluída com clorofórmio. Asolução resultante foi lavada três vezes com água então secasobre sulfato de magnésio. Concentração in vácuo forneceuuma espuma amarelo claro que purificou por cromatografiasobre sílica gel. Eluição com misturas de acetato deetila/hexano forneceu o composto título como uma espumabranca 3,3 g (82%); 1H NMR (CDCl3) entre outros 0,73 (314,d, J 6,8 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,1 Hz), 1,23 (311, s) , 1,47(3H, s) , 3,37 (1H, dd, J 10,7 and 6,6 Hz), 3,77 (214, s) ,5,22 (1H, dd, J 17,4 e 1,3 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11 e 1,3Hz), 5,86 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,49 (1H, dd, J 17,4 e 11 Hz).
Etapa 2 - Acetato de mutilina 14 -(trifenil-fosfinimino)
Trifenilfosfina (0,275 g, 0,00 105 mol) foiadicionada à uma solução agitada de acetato de mutilina 14azido (0,4 04 g, 0,001 mol) em diclorometano mantido sobatmosfera de argônio. A solução rapidamente tornou-sehomogênea e um gás foi expandido. Agitação continuou por 17horas; a mistura foi então concentrada in vácuo parafornecer o composto título como um sólido branco, obtido porfiltração após trituração em éter de petróleo 0,638 g (100%); MS (+ve eletrospray de íon) m/z 638 (MH+, 100%)
Etapa 3 - Aminoacetato de mutilina 14
Acetato de mutilina 14 -(trifenilfosfinimino) (1 g,0,00157 mol) foi suspenso em etanol (25 ml) e hidróxido depotássio (0, 175 0,00314 mol) foi adicionado. A mistura foiagitada por 17 horas durante o qual tempo a mesma tornou-sehomogênea. 2M ácido clorídrico (1,7 ml) foi entãoadicionado, a agitação continuou por dez minutos e a misturaconcentrada in vácuo. 0 resíduo foi absorvido em 2M ácidoclorídrico e a solução lavada três vezes com diclorometano.A fase aquosa foi então colocada em camadas comdiclorometano e o pH ajustado para 11 por adição decarbonato de potássio sólido com agitação vigorosa. A faseorgânica foi então separada, a fase aquosa extraída comdiclorometano, o extrato orgânico combinado lavado comsalmoura, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado invácuo. 0 composto título foi obtido como uma espuma branca0,505 g (85 %) ; 1H NMR (CDCl3) entre outros 0,71 (3H, d, J6,5 Hz), 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), 1, 17 (3H, s), 1,45 (31-1,s), 3,33 (3H, m), 5,21 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,36 (1H, d, J 11Hz). 5,78 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,52 (1H, dd, J 17,4 e 11 Hz).
Etapa 4 - Quinuclidin-4-ilcarbonil cloretohidroclórido
Hidroclórido de quinuclidina-4-ácido carboxílico(0, 192 g, 0,00 1 mol) foi suspensa em diclorometano (5 ml)e dimetilformamida (1 gota) e cloreto de oxalila (0,436 ml,0,635 g, 0,005 mol) foram adicionados. A suspensãoresultante foi aquecida ao refluxo sob atmosfera de argôniopor seis horas. Seguindo-se a concentração da suspensão invácuo o resíduo foi suspenso em diclorometano, concentradoin vácuo e finalmente seco in vácuo para fornecer o compostotítulo como um sólido marrom pálido.
Etapa 5 - Acetato de mutilina 14-(quinuclidin-4-ilcarboni1amino)
Cloreto Hidroclórido de quinucildin-4-ilcarbonil(0,001 mole teórico, Etapa 4) foi suspenso em diclorometano(6 ml) e aminoacetato de mutilina 14 (0, 126 g, 0,00033 mol)foi adicionado. À suspensão agitada, sob atmosfera deargônio, foi adicionada trietilamina (0,278 ml, 0,202 g,0,002 mol) e a agitação continuou por 18 horas. Clorofórmioe água foram adicionados e o pH of a fase aquosa ajustadospara 11 por adição de carbonato de potássio sólido. Apósagitação, as fases foram separadass, a fase orgânica foilavada uma vez com carbonato de hidrogênio sódio aquososaturado e uma vez com salmoura, seca sobre sulfato demagnésio e concentrada in vácuo para fornecer o produtobruto como uma espuma esbranquiçada. Purificação porcromatografia sobre sílica gel eluindo com solução declorofórmio/metanol/amônia a 35% forneceu um vidro amarelopálido. O produto foi dissolvido em 2M ácido clorídrico, asolução lavada duas vezes com diclorometano, então colocadaem camadas com diclorometano. O pH de uma fase aquosa foiajustado para 11 por adição de carbonato de potássio sólido.Após agitação, a fase orgânica foi separada, seca sobresulfato de magnésio e concentrada in vácuo. O resíduo foirepetidamente dissolvido em clorofórmio e concentrado invácuo. Finalmente o resíduo foi triturado com éter dietilapara fornecer o composto título como um sólido macio 0,0019(11 %) ; 1H NMR (CDCl3) entre outros 0,71 (3H, d, J 6,9 Hz),0,88 (3H, d, J 7 Hz), 1, 18 (3H, s) , 1,45 (3H, s) , 2,96(611, m), 3,37 (1H, m), 3,93 (2H, d, J 4,9 Hz), 5,23 (1H, d,J 17,4 Hz), 5,36 (1H, d, J Il Hz), 5,79 OH, d, J 8,5 Hz),6,02 (1H, m(br) ) , 6,47 (1H, dd, J 17,4 e 11 Hz); MS (+veeletrospray de íon) m/z 515 (MH+, 100%).
Exemplo 9 - Acetato de mutilina 14- [(3R,4R)-Azabi-ciclo [2,2, 1]hept-3ilcarbonilamino]
Etapa 1 - Hidroclórido de (3R,4R)-Azabici-cio[2,2,1]hept-3-ilcarbonil cloreto
Hidrobrometo de 3R,4R-Azabiciclo [2,2, 1 ]heptano-3-ácido carboxílico (0, 127 g, 0,0005 mol) foisuspensa em diclorometano (2 ml) e dimetilformamida (1 gota)e cloreto de oxalila (0, 131 ml, 0, 191 g, 0,00 15 mol)foram adicionados. A mistura foi agitada por 4 horas sobatmosfera de argônio. A solução homogênea resultante foiconcentrada in vácuo, o resíduo foi dissolvido emdiclorometano, concentrado in vácuo e finalmente seco invácuo para fornecer o composto título como um sólidoesbranquiçado.
Etapa 2 - Acetato de mutilina 14-[ (3R,4R)-Azabi-ciclo[2,2,1]hept-3-ilcarbonilamino)
Hidroclórido de (3R,4R)-Azabiciclo [2,2,1] hept-3-ilcarbonil cloreto (0,0005 mole teórico, Etapa 1) foidissolvido em diclorometano (4 ml) e aminoacetato demutilina 14 (Ο, 126 g, 0,00033 mol) foi adicionado. Àsolução agitada sob atmosfera de argônio foi adicionadatrietilamina (0, 134 ml, 0, 101 g, 0,00 1 mol). A soluçãoresultante foi agitada por 17 horas. Clorofórmio e águaforam adicionados e o pH de uma fase aquosa ajustado para 11por adição de carbonato de potássio sólido. Após agitação,as fases foram separadass. A fase orgânica foi lavada umavez com carbonato de hidrogênio sódio aquoso saturado e umavez com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio econcentrada in vácuo para fornecer o produto bruto como umaespuma esbranquiçada. Purificação por cromatografia sobresílica gel eluindo com solução de clorofórmio/metanol/amôniaa 35% forneceu o produto como uma espuma branca 0, 142 g (86%); 1H NMR (CDCl3) entre outros 0,72 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,89(31-1, d, J 7 Hz), 1, 18 (3 H, s) , 1,46 (3H, s) , 3,37 (1H,m (br) ) , 3,96 (2H, d, J 5,1 Hz), 5,22 (1H, d, J 17,4 Hz),5,36 0 H, d,. J 11 Hz), 5,78 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,96 (1H,m(br)), 6,47 (1H, dd, J 17,4 e 11 Hz),; MS (+ve eletrosprayde íon) m/z 501 (MH+, 40%) .
Exemplo 10 - Acetato de mutilina 14-(1-metilpipe-rid-4-ilcarbonilamino)
Etapa 1 - Hidroclórido de I-Metilpipe-rid-4-ilcarbonil cloreto
Hidroclórido de l-Metilpiperidina-4-ácidocarboxílico (0,09 g, 0,0005 mol) foi suspenso emdiclorometano (5 ml) e dimetilformamida (1 gota) e cloretode oxalila (0, 131 ml, 0, 19 g, 0,00 15 mol) foramadicionados. A mistura foi agitada por 4 horas sob atmosferade argônio. A solução homogênea resultante foi concentradain vácuo, o resíduo foi dissolvido em diclorometano,concentrado in vácuo e finalmente seco in vácuo parafornecer o composto título como um sólido esbranquiçado.
Etapa 2 - Acetato de mutilina 14-(1-metilpiperid-4-ilcarbonilamino)
Hidroclórido de l-Metilpiperid-4-ilcarbonil cloreto(0,0005 mole teórico, Etapa 1) foi dissolvido emdiclorometano (4 mi) e aminoacetato de mutilina 14 (0, 126g, 0,00033 mol) foi adicionado. Trietilamina (0, 139 ml,0,101 0,001 mol) foi adicionada à solução agitada sobatmosfera de argônio. Após 2 horas clorofórmio e água foramadicionados e o pH de uma fase aquosa ajustados para 11 poradição de carbonato de potássio sólido. Após agitação, asfases foram separadas, a fase orgânica foi lavada uma vezcom carbonato de hidrogênio sódio aquoso saturado e uma vezcom salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentradain vácuo para fornecer o produto bruto como uma espumaesbranquiçada. Purificação por cromatografia sobre sílicagel eluindo com solução de clorofórmio/metanol amônia a 35%forneceu o produto como uma espuma branca 0,150 g (90 %); 1HNMR (CDCl3) entre outros 0,71 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,89 (3H,d, J 7 Hz), 1,18 (3H, s) , 1,45 (3H, s) , 3,36 (1H, m) , 3,94(2H, d, J 5 Hz), 5,22 (1H, d, J 18,6 Hz), 5,35 (1H, d, J12,2 Hz), 5,78 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,99 (1H, m(br)), 6,47(1H, dd, J 17,4 e 11 Hz); MS (+ve Eletrospray de íon) M/z503 (MH+, 25%) .Exemplo 11 - Propionato de mutilina 14-[3-(1-metilpiperid-4-il)]
Etapa 1 - Cloreto de 3-(1-Metilpiperid-4-il)propionil
Uma suspensão de hidroclórido de3-(1-metilpiperid-4-il)ácido propiônico (WO 9620173 Al,Exemplo 1) (0,33 g, 0,00159 mol) em diclorometano seco (10ml) foi tratada com dimetilformamida (1 gota) e cloreto deoxalila (0,416 ml, 0,605 g, 0,00477 mol) sob atmosfera deargônio. Após agitação por 31/2 horas a mistura foiconcentrada in vácuo. 0 resíduo foi dissolvido emdiclorometano seco e concentrada in vácuo para fornecer ocomposto título como um sólido branco.
Etapa 2 -
Uma solução de 3-(l-metilpiperid-4-il)cloreto depropionila (0,00159 mole teórico, Etapa 1) e(3R)-3-deoxo-ll-deóxi-3-metóxi-ll-oxo-4-epi-mutilina (HBerner. G. Schulz e H. Schneider, Tetrahedron, 1980, 36,1807) em dimetilformamida seca foi aquecida a IlO0C sobargônio por 17 horas. A mistura foi então concentrada invácuo e o resíduo cromatografado sobre sílica gel eluindocom misturas de solução de diclorometano/metanol/amônia a35%. 0 composto título foi obtido como um óleo amarelopálido 0,284 g (49%); 1H NMR (CDCl3) entre outros 0,79 (3H,d, J 6,9 Hz), 0,99 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,18 (3H, s) , 1,24(3H, s), 2,37 (3H, s), 2,97 (3H, m), 3,23 (3H, s), 3,48 (1H,m) , 5,01 (1H, d, J 17,6 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,74(IH, d, J 10 Hz), 6,67 (1Η, dd, J 17,5 e 10,6 Hz); MS (+veeletrospray de íon) m/z 488 (MH+, 100%) .
Etapa 3 - Propionato de mutilina 14-[3-(1-metilpi-perid-4-il) ]
Uma solução de (3R)-3-deoxo-ll-deóxi-3-metóxi-ll-οχο-4-epi-mutilina (0,355 g, 0,000728 mol) em dioxano (3ml) foi tratada com ácido clorídrico concentrado (3 ml).Após 4 horas a mistura foi diluída com água, colocada emcamadas com diclorometano e a mistura agitada vigorosamenteajustados para pH 11 por adição de carbonato de potássiosólido. As fases foram então separadas e a fase aquosaextraída com diclorometano. O extrato orgânico combinado foilavado com carbonato de hidrogênio sódio aquoso saturado esalmoura,
seco sobre sulfato de magnésio e concentrado in vácuo. 0resíduo foi cromatografado sobre sílica gel eluindo comsolução de diclorometano/metanol/amônia a 35% (90:9: 1) parafornecer o composto título como uma espuma branca 0,284g (82%) ; 1H NMR CDCl3) entre outros 0,70 (3H, d, J 6,6 Hz),0,88 (3H, d, J 7 Hz), 1,17 (3H, s), 1,45 (3H, s), 2,44 (3H,s), 3,05 (2H, m), 3,36 (1H, dd, J 11,4 e 7,4 Hz), 5,20 (1H,d, J 17,5 Hz), 5,36 (1H, d, J 11Hz), 5,74 (1H, d, J 8,4 Hz),6,51 (1H, dd, J 17,5 and 11Hz); MS (+ve eletrospray de íon)m/z 474 (MH+, 100%).
Exemplo 12 - Acetato de mutilina 14-(quinu-clid-4-ilmetilssulfanil)
Uma solução resfriada em gelo de trifenilfosfina(1,19 g, 0,0042 mol) em tetrahidrofurano seco foi tratadagota a gota com diisopropil azodicarboxilato (0,85 g, 0,0042mol). Após 3 0 minutos uma solução de quinucild-4-ilmetanol(0,565 g, 0,004 mol) e ácido tiolacético (0-315 ml, 0,0042mol) em tetrahidrofurano seco (20 ml) adicionado gota a gotapor um período de 10 minutos. A mistura foi deixada a 50Cpor 72 horas então concentrada in vácuo e o resíduodissolvido em éter (200 ml). A solução resultante foiextraída com IM ácido clorídrico (3 χ 50 ml). O extratocombinado foi concentrado in vácuo e seco in vácuo parafornecer um resíduo gomoso 0,65. O resíduo foi dissolvido emetanol (3 0 ml) e tratado sob argônio com potássio tertbutóxido (0,785 g, 0,007 mol) por 30 minutos. Acetato demutilina 14-metanossulfoniloxi (1,38 g, 0,003 mol) foi entãoadicionado à solução etanólica e a mistura agitada por todaa noite sob argônio. Os subprodutos insolúveis foramfiltrados e o filtrado evaporado à secura. O resíduo foidividido entre clorofórmio e água. A camada orgânica foilavada com com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio eevaporada à secura. Cromatografia do resíduo sobre sílicagel eluindo com solução de clorofórmio/metanol/amônia a 35%(19:1:0,1) forneceu o composto título como uma espumabranca, 0,48 g (31 %) ; 1H NMR (CDCl3) entre outros 0,74(311, d, J 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J 7 Hz), 1,76 (3H, s), 1,44(6H, t, J 7,7 Hz), 2,47 (2H, s) , 2,87 (6H, t, J 7,5 Hz),3,09 (2H, s) , 3,36 (114, m) , 5,1-5,4 (2H, m) , 5,75 (114, d,J 8,3 Hz), 6,48 (114, m); MS (+ve ion clectrospray) m/z 518(MH+, 100%).Exemplo 13 - Acetato de 19,20-dihidromutilina14-(quinuclidin-4-ilssulfonil)
Acetato de 19,2 0-dihidromutilina 14-(quinuclidin-4-iltio) (0,05 g, 0,0001 mol) em tetrahidrofurano seco (2 ml)e tert-butanol (0,2 ml) foi tratado com óxido deN-metilmorfolina (0,036 g, 0,003 mol) e uma quantidadecatalítica de tetróxido de ósmio por um período de 4,5horas. A mistura foi extraída com acetato de etila. Asolução orgânica foi filtrada para remover resíduosinorgânicos. 0 filtrado foi concentrado in vácuo.
Cromatografia do resíduo sobre sílica gel eluindo comsolução de clorofórmio/metanol/amônia a 35% forneceu ocomposto título como uma espuma, 0,043 (80%); 1H NMR (CDCl3)entre outros 0,70 (3H, d, J 7 Hz), 0,82 (3H, t, J 7 Hz),0,93 (3H, d, J 7 Hz), 0,96 (3H, s) , 1,92 (6H, t, J 7,5 Hz),3,01 (6H, t, J 7,5 Hz), 3,41 (1H, m) , 3,73 (1H, d, J 13,3Hz), 3,87 (1H, d, J 13, 3 Hz), 5,68 (1H, d, J 8 Hz); MS (+veeletrospray de íon) m/z 538 (MH+, 60%).
Exemplo 14 - Acetato de 19,20-dihidromutilina14-(quinclidin-4-ilssulfóxi)
Uma solução resfriada de acetato de19,2 0-dihidromutilina 14 -(quinuclidin-4-iltio) (0,152 g,0,0003 mol) e ácido acético glacial (0,06 g, 0,001 mol) emclorofórmio (5 ml) foi tratada com 80% de ácido3-cloroperoxibenzóico (0,069 g, 0,0032 mol) a 0°C, e deixadaaquecer para temperatura ambiente e agitada por 72 horas. Ossolventes foram removidos in vácuo. Cromatografia do resíduosobre sílica gel eluindo com solução declorofórmio/metanol/amônia a 35% (20:1:0,1) forneceu ocomposto título como um sólido branco, 0,064 g (41 %) ; 1HNMR (CDCl3) entre outros 0,72-0,95 (12H, m) , 1,45 (6H, t, J8,5 Hz), 1,74 (6H, t, J 8 Hz), 2,13-2,25 (3H, m), 2,39 (1H,m), 3,02 (6H, t, J 7,6 Hz), 3,35-3,42 (3H, m), 5,71 (1H, d,J 8,4 Hz); MS (+ve eletrospray de íon) m/z 522 (MH+, 100%).
Exemplo_15 - Acetato de mutilina-14-(1-metilpiperid-4-ilssulfanil)
Uma solução de trifenilfosfina (5-51 g, 0,021 mol)em tetrahidrofurano seco (100 ml) foi resfriada em gelo sobargônio e tratada com diisopropil azodicarboxilato (4,25 g,0,021 mol). Após 30 minutos uma solução de 4-hidróxi-l-metilpiperidina (2,3 g, 0,02 mol) e ácido tioacético (1,54g, 0,02 mol) em tetrahidrofurano seco (50 ml) foi adicionadapor um período de 30 minutos. A mistura foi agitada por todaa noite à temperatura ambiente, evaporada in vácuo e oresíduo absorvido em éter (200 ml) . A solução etérea foiextraída com IM ácido clorídrico (50 ml χ 4). O extratoaquoso combinado foi lavado com éter, evaporado à secura eseco in vácuo para fornecer uma goma amarela (2,4 g). Umaporção desta goma (0,517 g) foi dissolvida em etanol etratada com potássio tert-butóxido (0,785 g) sob argônio por30 minutos. Acetato de mutilina-14-metanossulfonilóxi (0,92g, 0,002 mol) foi adicionado e a mistura agitada por toda anoite, então concentrada in vácuo. O resíduo foi divididoentre clorofórmio e água. A camada orgânica foi lavada comsalmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada invácuo. Cromatografia sobre sílica gel eluindo com solução declorofórmio/metanol/amônia a 35% forneceu o composto títulocomo uma espuma, 0,557 g (57%); 1H NMR (CDCl3) entre outros0,73 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J 7 Hz), 1,30 (3H, s) ,1,67 (3H, s) , 2,25 (3H, s) , 3,16 (2H, s) , 3,36 (1H, m) , 5,28(2H, m) , 5,77 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,47 (1H, m) ; MS (+veeletrospray de íon) m/z 492 (MH+, 100%).
Exemplo_16 - Acetato de mutilina14-{ (3RS,4SR)-1-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il-sulfanil}
0 composto título foi preparado em um rendimentototal a 32% a partir de endo-3-hidróxl-azabiciclo[2,2,1]heptano (S.M. Jenkins e outros, J. Med. Chem.; 1992, 35,2392-2406) utilizando o procedimento descrito no Exemplo 5.0 composto título foi isolado como um sólido incolor, noespectro 1H NMR os 8 múltiplos em linha em d 3,05-3,40 e6,43-6,56 indicam uma mistura 1:1 de diastereoisômeros. 1HNMR (CDCl3) entre outros 0,74 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,88 (31-1,d. J 7,0 Hz), 3,05-3,40 (2H, m) , 5,21 (1H, d, J 17,5 Hz),5,35 (1H, d, J 11,0 Hz), 5,75-5,80 (1H, m) , 6,43-6,56 (1H,m) ; MS (+ve electrospray) m/z 490 (MH+) .
Exemplo 17 - Hidroclórido de acetato de mutilina 14-{(3RS, 4SR)-1-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il-sulfanil}
O composto título foi preparado de acetato demutilina 14-{(3RS,4SR)-1-azabiciclo[2,2,1]hept-3il-sulfanil) utilizando o procedimento descrito no Exemplo2.0 composto título foi isolado como uma mistura de sólidoincolor, 1:1 de diastereoisômeros; 1H NMR (DMS0-d6) entreoutros 0,65 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,84 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,09(3H, s) , 1,39 (111, s) , 4,61 (1H, d, J 5,2Hz, trocado comD2O), 5,05-5,12 (214, m) , 5,60 (1Η, d, J 7,9 Hz), 6,14 (1Η,dd, J 18 e 10,7 Hz), 10,4-10,6 (1H, br, trocado com D2O); MS(+ve electrospray) m/ζ 490 (MH+ de base livre) .
Exemplo 18 - Hidroclórido de acetato de mutilina14-(quinuclidin-3-ilideno) (ambos isômeros geométricos)
Etapa 1 - Hidroclórido de acetato de metilquinuclidin-3-ilideno
Uma suspensão de hidroclórido de quinuclidin-3-ona(3,23 g) em DMF (20 ml) foi tratada com metóxido de sódio(1,08 g) e agitada vigorosamente por 30 minutos. Uma soluçãode trimetil fosfonoacetato (4,05 ml) e metóxido de sódio(1,35 g) em DMF (20 ml) foi adicionada gota a gota, por 15minutos e agitada um adicional de 21/2 horas. 0 DMF foievaporado e o resíduo tratado com éter seco (100 ml) ,triturado e filtrado. 0 filtrado foi tratado com IN HCl eméter (30 ml), o sólido triturado resultante e o éterdecantados. Éter (200 ml) foi adicionado, a suspensãoagitada vigorosamente por 30 minutos, o sólido filtrado eaquecido a 60 0C sob vácuo por 2 dias. 0 hidroclórido deacetato de metilquinuclidin-3-ilideno reslutante (3,93 g)era uma mistura de cerca de 1:1 de isômeros geométricos: 1HNMR (D2O) entre outros 5,84 (s amplo) e 5,94 (t, J 2,5 Hz)(prótons de vinila de dois isômeros geométricos).
Etapa 2 - Hidroclórido de quinuclidin-3-ilidenoácido acético
Hidroclórido de acetato de metil quinuclidin-3-ilideno (Ig) foi aquecido em ácido clorídrico concentrado(10 ml) a 60°C por 18 horas e a solução evaporada à secura.O resíduo foi mantido sob vácuo sobre P2O5 por 3 dias parafornecer hidroclórido de quinuclidin-3-ilideno ácidoacético, 0,91 g (97%) como um sólido branco; 1H NMR (D2O)entre outros 5,77 (s amplo) e 5,86 (s amplo) (cerca de 1:1,prótons de vinila dos dois isômeros geométricos).
Etapa 3 - Acetato de (3R)-3-deoxo-ll-deóxi-3-metó-xi-ll-oxo-4-epimutilina 14-(quinuclidin-3-ilideno)
Hidroclórido de quinuclidin-3-ilideno ácido acético(0,204 g) foi suspenso em clorofórmio (5 ml), agitado sobargônio e tratado com 1 gota de DMF e cloreto de oxalila(0,87 ml). Após 2 horas o solvente foi evaporado, tolueno(10 ml) adicionado ao resíduo e evaporado. 0 resíduo foiabsorvido em DMF (2 ml), tratado com (3R)-3-deoxo-11-deóxi-3-metóxi-ll-oxo-4-epimutilina (0,334 g, preparada deacordo com H. Berner, G. Schulz e H. Schneider, Tetrahedron(1980) 36 1807) e aquecido a IOO0C sob argônio por 3 horas.
Após permanecer à temperatura ambiente por toda a noite, amistura foi diluída com clorofórmio (20 ml) , lavada comNaHCO3 aquoso e água, seca e evaporada à secura.
Cromatografia sobre sílica, eluindo com solução declorofórmio/metanol/amônia a 35% 19:1:0,1) separou os doisisômeros geométricos do composto título. Isômero menospolar, 0,1 g (20%); 1H NMR (CDCl3) entre outros 3,23 (3H,s), 3,4-3,6 (1H, m), 3,96 (211, ABq, J 20 Hz), 5,02 (1H, d,J 17,5Hz), 5,34 (1H, d, J 10,5 Hz), 5,64 (1H, t, J 2,5 Hz),5,81 (1H, d, J 10 Hz), 6,74 (1H, dd, J 17,5 e 10,5 Hz); MS(+ve eletrospray de íon) m/z 484 (MH+, 100%) . Isômero maispolar, 0,234 g (48%); 1H NMR (CDCl3) entre outros 3,12 PH,S) , 3,23 (3Η, s) , 3,4-3,5 (1Η, m) , 5,01 (1Η, d, J 17,5 Hz),5,30 (1Η, d, J 10,5 Hz), 5,78 (1Η, d, J 10 Hz), 6,37 (1H, d,J 0,95 Hz), 6,65 (1H, dd, J 17,5 e 10,5 Hz); MS (+veeletrospray de íon) m/z 484 (MH+, 100%) .
Etapa 4 - Hidroclórido de acetato de mutilina14-(quinuclidin-3-ilideno)
0 isômero gemétrico menos polar de acetato de(3R)-3-deoxo-ll -deóxi-3-metóxi-ll-oxo-4-epimutilina 14-(quinuclidin-3-ilideno) (0,1 g) foi dissolvido em dioxan (3ml) , brevemente resfriado em água com gelo e tratado com HClconcentrado (2 ml) . Após 5 horas à temperatura ambienteCHCl3 (10 ml) e água (2 0 ml) foram adicionados, seguido porNaHCO3 sólido até tornar-se básico. As camadas foramseparadas, a aquosa re-extra£da com CHCl3 e a orgânicacombinada seca e evaporada. 0 resíduo foi cromatografado,eluindo com solução de clorofórmio/metanol/amônia a 35%97:3:0,3 e o produto em solução de clorofórmio tratado comIM HCl em éter (1 ml) . Evaporação forneceu o isômerogeométrico menos polar do composto título como uma espumabranca, 0,105 g; 1H NMR (CD3SOCD3) entre outros 2,85 (1H, s) ,4,38 (2H, ABq, J 19 Hz), 4,59 (1H, d, J 6 Hz, desaparece emtroca de D2O), 5,0-52 (2H, m) , 5,64 (1H, d, J 8 Hz), 5,92(1H, s) , 6,27 (1H, dd, J 17,5 e 11Hz) , 10,7 (114, s amplo,desaparece em troca de D2O); MS (+ve eletrospray de íon) m/ζ470 (MH+ - HCl, 100%) .
Da mesma maneira, o isômero geométrico mais polar deacetato de (3R)-3-deoxo-ll-deóxi-3-metóxi-ll-oxo-4-epimutilina 14-(quinuclidin-3-ilideno) (0,116 a) foi convertido no isômero geométrico mais polar docomposto título (0,096 g) como uma espuma esbranquiçada; 1HNMR (CD3SOCD3) entre outros 4,62 (1H, d, J 6 Hz, desapareceem troca de D2O), 5,0 5,2 (2H, m) , 5,65 (1H, d, J 8 Hz),6,18 (1H, dd, J 17,5 e 11 Hz), 6,64 0 H, s) , 11,42 (1H, samplo, desaparece em troca de D2O) ; MS (+ve eletrospray deíon) m/z 470 (MH+- HCl, 100%).
Exemplo 19 - Hidroclórido de acetato de mutilina14-[(+)-quinuclidin-3-il]
Etapa 1 - (±) Hidroclórido de quinuclidina-3-ácidoacético
Uma mistura de hidroclórido de metil quinuclidin-3-ilidenoacetato (Exemplo 18, Etapa 1) (2g), etanol (50 ml),2M ácido clorídrico (5 ml) e Pd/C a 10% (1 g) foi agitadapor 24 horas sob H2 em pressão atmosférica, filtrada atravésde celite e evaporada à secura. 0 resíduo foi dissolvido emácido clorídrico concentrado (10 ml) , aquecido a 60°C por 18horas, tratado com um adicional de 10 ml de ácido clorídricoconcentrado, aquecido a 800C por 6 horas e evaporado àsecura. 0 resíduo foi mantido sob vácuo sobre P2O5 por 3dias para fornecer o composto título como um sólido branco(1,8 g) ; MS (+ve eletrospray de íon) M/z 170 (MH+, 100%).
Etapa 2 - Acetato de (3R)-3-deoxo-ll-deóxi-3-metó-xi-ll-oxo-4-epimutilina 14-(±)-quinuclidin-3 il]
Hidroclórido de (±)-quinuclidina-3-ácido acético foiconvertido em cloreto ácido e reagido com(3R)-3-deoxo-ll-deóxi-3-metóxi-ll-oxo-4-epimutilina namaneira do Exemplo 18, Etapa 3. A cromatografia do produtoforneceu o composto título como uma espuma branca (68%); 1HNMR (CDCl3) entre outros 3,23 (3H, s) , 3,3-3,5 (1H, m) , 5,01(1H, d, J 17,5 Hz), 5,3 2 (1H. d. J 10, 5 Hz), 5,7 5 (1H, d,J 9,8 Hz), 6,6 8 e 6,69 (1H, 2 dd, J 17,5 e 10, 5 Hz); MS(+ve eletrospray de íon) m/z 486 (MH+, 100%) .
Etapa 3 - Hidroclórido de acetato de mutilina14-(±)-quinuclidin-3-il]
A redisposição de acetato de(3R)-3-deoxo-ll-deóxi-3-metóxi-ll -oxo-4-epimutilina14-[(±)-quinuclidin-3-il] no modo do Exemplo 18, Etapa 4forneceu o composto título como uma espuma branca (95%); 1HNMR (CDCl3) entre outros 5,1-5,4 (2H m) , 5,74 OH, d, J 8,3Hz), 6,43 e 6,47 (1H, 2 dd, J 17,5 e 10,5 Hz); MS (+veeletrospray de íon) m/z 472 (MH+, 100%).
Exemplo 2 0 - Hidroclórido de acetato de mutilina 14(±)-quinuclidin-3-ilacetóxi)
Hidroclórido de (±)-Quinuclidina-3-ácido acético(0,2 06 g) foi suspenso em clorofórmio (5 ml) sob argônio,tratado com DMF (1 gota) e cloreto de oxalila (0,87 ml) eagitado 1 hora. A solução foi evaporada, tolueno foiadicionado e evaporado e o resíduo absorvido em DMF (2 ml) .Pleuromutilina (0,378 g) foi adicionada e a mistura agitadasob argônio por 18 horas, então aquecida a IlO0C por 30minutos. Ela foi diluída com clorofórmio (10 ml), lavada comaqueous NaHCO3 (duas vezes) e água, seca e evaporada. 0resíduo foi cromatografado, eluindo com solução declorofórmio/metanol/amônia a 35% (9:1:0,1). Uma solução declorofórmio do material obtido foi tratada com IM HCl eméter (2 ml) e evaporada. Trituração sob éter e filtraçãoforneceram o composto título como um sólido esbranquiçado,0,22 g, (42%), 1H NMR (CD3SOCD3) entre outros 4,5-4,7 (3H, m,reduz para 2H, m em troca de D2O); 5,0-5,2 (2H, m) , 5,59(1H, d, J 8 Hz), 6, 10 (1H, dd, J 17,5 e 10,5 Hz), 10,06(1H, s amplo, desaparece em troca de D2O) ; MS (+veeletrospray de íon) m/z 530 (MH+, 100%) .
Exemplo_21 - Acetato de mutilina14 -(quinuclidin-3-ilmetissulfanil)
Etapa 1 - Mistura de hidroclórido de(±)-quinuclidin-3-ilmetissulfanilacetato e hidroclórido de(±) quinuclidin-3-ilmetanotiol (±)-quinuclidina-3-metanol(L.I. Mastafonova, L.N Yakhontov, MN. Rubtsov, Khim.Geterotsikl. Soedin., Akad. Nauk Latv. SSR. 1965(6),858-963) foi convertido na mistura título utilizando oprocedimento do Exemplo 5, MS (+ve eletrospray de íon) m/z200 (MH+ para tioacetato, 100%), 158 (MH+ para tiol, 40%).
Etapa 2 - Acetato de mutilina 14- (±-quinuclidin-3-ilmetilssulfanil)
A mistura da etapa 1 foi reagida com acetato demutilina 14-metanossulfonilóxi da maneira descrita noExemplo 5 para prover o composto título como uma espumaesbranquiçada (28%); 1H NMR (CDCl3) entre outros 0,75 (3H,d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 3,12 (2H, s) , 3,37(1H, amplo, torna-se d, J 6,3 Hz em troca de D2O), 5,21 (1H,d, J 17,5 Hz), 5,36 (1H, d, J IlHz), 5,75 (1H, d, J 8,4 Hz),6,51 (1H, dd, J 17,5 e 11 Hz). MS (eletrospray de íonpositiva) m/z 518 (MH+, 100%).Exemplo 22 - Acetato de 1,2-didehidromutilina14-(quinuclidin-4-issulfanil)
Etapa 1 - Acetato de 1,2-didehidromutilina-14-meta-nos sul fonilóxi
1,2-Didehidropleuromutilina (0,2 g, 0,00053 mol) (G.Schulz e H. Berner. Tetrahedron, (1984) 40, 905-17)convertido no acetato de 1,2-didehidromutilina-14-metanossulfonilóxi pelo processo descrito anteriormentepara pleuromutilina (H. Egger e H. Reinshagen. J.Antibiotics (1976), 29, 915-22) provendo o produto como umaespuma amarela, (100%); 1H NMR (CDCl3) entre outros 0,80(3H, d, J 6,7 Hz), 1, 10 (3H, d, J 7,0 Hz), 1, 16 (3H, s) ,1,54 (3H, s) , 3,21 (3H, s) , 4,67 (2H, s) , 5,22 (1H, dd, J17,4 e l,3 Hz), 5,38 (1H, dd, J 1l e 1,2 Hz), 5,81 (1H, d, J8,9 Hz), 6,05 (1H, d, J 6,1Hz), 6,44 (1H, dd, 17,3 e 11 Hz),7, 74 (1H, d, J 6,1Hz) .
Etapa 2 - Acetato de 1,2-didehidromutilina14-(quinuclidin-4-ilssulfanil)
Uma solução de acetato de 1,2-didehidromutilina14-metanossulfonilóxi (0,00053 moles) em etanol foi tratadacom hidroclórido de quinuclidin-4-tiol (0, 105 g, 0,000583mol). Após 15 minutos metóxido de sódio (0,057 g, 0,00106mol) foi adicionado à solução agitada. Após 1 hora a misturafoi concentrada in vácuo para uma pasta. Clorofórmio e águaforam então adicionados. O pH da fase aquosa foi ajustadopara 11-12 por adição de carbonato de potássio sólido. Asfases foram separadas e a aquosa re-extraída comclorofórmio. O extrato orgânico combinado foi seco sobresulfato de magnésio e concentrado in vácuo. Purificação bycromatografia sobre sílica gel eluindo com solução declorofórmio/metanol/amônia a 3 5% forneceu o product como umaespuma esbranquiçada 0,19 (72%); 1H NMR (CDCl3) entre outros0,80 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,08 (3H, d, J 7 Hz), 1,15 (3H, s) ,1,55 (3H, s) , 3,20 (2H, ABq), 5,20 (1H, dd, J 17,4 e 1,4Hz), 5,35 (1H, dd, J 11 e 1,4 Hz), 5,74 (1H, d, J 8,7 Hz),6,04 (1H, d, J 6, 1Hz) , 6,47 (1H, dd, J 17,3 e 11 Hz), 7,74(1H, d, J 6, IHz) ; MS (-ve eletrospray de íon) m/z 500( [M-H] 50%) .
Exemplo 23 - acetato de 2 alfa-HidroximutiIina14-(quinuclidin-4-issulfanil)
Etapa 1 - Acetato de 2-Diazomutilina14-metanossulfonilóxi
2-Diazopleuromutilina (0,809 g, 0,002 mol) (G.Schulz e H. Berner, Tetrahedron (9184), 40, 905-17)convertido em acetato de 2-diazomutilina-14-metanossulfonilóxi pelo processo descrito parapleuromutilina (H. Egger e H. Reinshagen, J. Antibiotics(1976) , 29, 915-22) provê o produto como uma goma amarelabrilhante (100%); 1H NMR (CDCl3) entre outros 0,75 (3H, d, J6,9 Hz), 0,93 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,18 (311, s) , 1,50 (3H,s) , 3,20 (3H, S) , 4,65 (2H, s) , 5,24 (1H, d, J 17,5 Hz),5,37 (1H, d, J IlHz), 5,84 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,43 (1H, dd,25 J 17,4 e 11 Hz).
Etapa 2 - Acetato de 2 alfa-dicloroacetoximuti-Iina-14-metanossulfonilóxiAcetato de 2-diazomutilina-14-metanossulfonilóxi(0,002 moles teórico) da etapa 1 em diclorometano (20 ml)foi resfriado em um banho de gelo sob atmosfera de argônio.
À solução agitada foi adicionado ácido dicloroacético (0,309g, 0,0024 mol) , gota a gota por 2 minutos. Agitaçãocontinuou por 22,5 horas. A mistura foi diluída comdiclorometano e lavada duas vezes com carbonato dehidrogênio sódio aquoso saturado e uma vez com salmoura.
Após secagem sobre sulfato de magnésio concentração in vácuoforneceu o produto como uma espuma amarela clara (100%), 1HNMR (CDCl3) entre outros 0,76 (3H, d, J 6 Hz), 0,93 (3H, d,J 7 Hz), 1,12 (3H, s), 1,49 (3H, s), 3,20 (3H, s), 4,66 (2H,s) , 5,05 (1H, t, J 9 Hz), 5,25 (1H, d, J 17,3 Hz), 5,38 (1H,d, J 11Hz), 5,83 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,97 (1H, s), 6,43 (1H,dd, J 17,4 e 11 Hz).
Etapa 3 - Acetato de 2 alf a-Hidroximutilina14-(quinuclidin-4-issulfanil)
Acetato
2-dicloroacetoximutilina-14-metanossulfonilóxi (0,001 moleteórico) da etapa 2 em etanol (2 ml) foi adicionado ã umasolução pré misturada de hidroclórido de quinuclidina-4-tiol(0,27 g, 0,0015 mol) e metóxido de sódio (0,162 g, 0,003mol) em etanol (8 ml). Após agitação por 1 hora a misturafoi diluída com clorofórmio, lavada duas vezes com carbonatode hidrogênio sódio saturado e uma vez com salmoura, entãoseca sobre sulfato de magnésio. Concentração in vácuo foiseguida por cromatografia sobre sílica gel, eluindo com umasolução de clorofórmio/metanol/amônia a 35%. O produto foiobtido como uma espuma branca, 0,2 g (38% total, 3 etapas);1H NMR (CDCl3) entre outros 0,75 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,92(3H, d, J 7 Hz), 1,17 (3H, s) , 1,48 (3H, s) , 3,19 (2H, ABq),3,99 (1H, t, J 8,7 Hz), 5,20 (1H, d, J 17,3 Hz), 5,3 3 (1H,d, J I 1Hz), 5,75 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,45 (1H, dd, J 17,3 e11 Hz); MS (+ve eletrospray de íon) m/z 520 (MH+, 100%).
Exemplo 24 - Acetato de mutilina 14-(quinuclidin-4-il)
Etapa 1 - Quinuclidin-4-ilmetanol
Hidroclórido de quinuclidina-4-ácido carboxílico(6,0 g, 0,031 mmoles) em tetrahidrof urano (300 ml) foitratado com hidreto de alumínio lítio (5,0 g, 0,137 mmoles)em temperatura ambiente por 18 horas. Água (20 ml) ehidróxido de sódio aquoso a 10% (7,5 ml) foram adicionadoscuidadosamente e a mistura filtrada, lavada com éterdietila. Os filtrados combinados foram evaporados à securapara fornecer o composto título como um sólido branco 4,04(91 %) : MS (+ve eletrospray de íon) m/z 142 (MH+, 100%)
Etapa 2 - Quinuclidin-4-ilacetonitrila
Quinuclidin-4-ilmetanol (2,19 2, 0,015 moles)convertido no mesilato correspondente por tratamento comcloreto de trietilamina/metanossulfonila em clorofórmio.Lavagem dos orgânicos com carbonato de potássio saturado,secagem sobre sulfato de sódio e evaporação à securaforneceu o mesilato 3,24 g (95%). 0 mesilato foi dissolvidoem dimetilformamida seca (50 ml) e tratado com cianeto desódio (2,26 g, 0,046 moles) e aquecido a 130°C por 18 horas.A mistura foi evaporada à secura e o resíduo dividido entrecarbonato de potássio saturado e clorofórmio. Os orgânicosforam secos (Na2SO4) e cromatografados sobre sílica geleluindo com 0-10% metanol/clorofórmio. Isto forneceu ocomposto título 1,1 (50%); 1H NMR (CDCl3) 1,45 (6H, t, J 9Hz), 2,12 (2H, s), 2,85 (6H, t, J 9 Hz); MS (+ve Eletrosprayde íon) m/z 151 (MH+, 100%) .
Etapa 3 - Etil quinuclidin-4-ilacetato
Gás cloreto de hidrogênio foi borbulhado atravé deuma solução de quinuclidin-4-ilacetonitrila (1,1 g, 0,007moles) em etanol (40 ml) em refluxo por 48 horas. A misturafoi concentrada in vácuo e tratada com carbonato de potássiosaturado. Extração com clorofórmio (4x50 ml), secagem ecromatografia sobre sílica gel eluindo com 0-10%metanol/clorofórmio forneceu o composto título 1,0 (69%); 1H
NMR (CDCl3) 1,25 (3H, t, J 8 Hz), 1,45 (6H, t, J 9 Hz), 2,08(2H, s), 2,85 (6H, t, J 9 Hz), 4,05 (2H, q, J 8 Hz).
Etapa 4 - Hidroclórido de quinuclidin-4-il ácidoacético
Etil quinuclidin-4-ilacetato (1,0 g, 0,005 moles)foi aquecido sob refluxo em 5M ácido clorídrico (60 ml) por18 horas. Evaporação à secura e trituração com acetonaforneceram o composto título 0,93 g (89%) 1H NMR (CD3SOCD3)1,71 (6H, t, J 9 Hz), 2,15 (211, s) , 3,05 (6H, t, J 9 Hz),10,35-10,55 (1H, br s), 12,19-12,29 (1H, br s).
Etapa 5 - Hidroclórido de cloreto de quinuclidin-4-ilacetil
Hidroclórido de quinuclidina-4-ácido acético (0,5 g,0,0024 moles) convertido no o composto título utilizando oprocesso do Exemplo 8, Etapa 4, MS (+ve eletrospray de íonem metanol) m/z 183 (MH+ para éster de metila, 100%mostrando conversão completa)
Etapa 6 - Acetato de(3R)-3-Deoxo-ll-deóxi-3-metóxi-ll-oxo-4-epimutilina14-(quinuclidin-4-il)
Hidroclórido de quinuclidin-4-ilacetila (0,54 g,0,0024 moles) e (3R)-3-deoxo-ll-deóxi-3-metóxi-ll-οχο-4-epimutilina (0,84 g, 0,0025 moles) foram aquecidosem conjunto em dimetilformamida seca (15 ml) a IOO0C por 6horas. A mistura foi evaporada à secura e o resíduo divididoentre carbonato de hidrogênio sódio saturado e clorofórmio.
A camada orgânica foi seca e cromatografada sobre sílica geleluindo com 0-6% metanol/clorofórmio para fornecer ocomposto título 0,4 g(3 9%) como uma espuma; 1H NMR (CDCl3)0,87 (3H, d, J 7 Hz), 0,98 (3H, d, J 7 Hz), 1,05-1,70 (19 H,m) , 1,95-2,03 (2H, m),2,15 (2H, d, J 5 Hz), 2,17-2,21 (114,m) , 235-2,45 (1H, m) , 2,85-2,97 (1H, m) , 3,15 (3H, s) ,3,35-3,45 (1H, m), 4,95 (1H, d, J 17 Hz), 5,30 (1H, d, J 12Hz), 5,70 (1H, d, J 12 Hz), 6,67 (1H, dd, J 17 Hz e J 10Hz) ; MS (+ve eletrospray de íon) M/ζ 486 (MH+, 10 0%).
Etapa 7 - Acetato de mutilina 14-(quinuclidin-4-il)
Acetato de (3R)-3-Deoxo-ll-deóxi-3-Metóxi-1-οχο-4-epimutilina- 14-(quinuclidin-4-il) (0,37 g, 0,008moles) em 1,4-dioxan (5 ml) foi tratado ácido clorídricoconcentrado (5 ml) e agitado em temperatura ambiente por 4horas. Água (20 ml) foi adicionada e a mistura tornadabásica com carbonato de hidrogênio sódio. O produto foiextraído em clorofórmio (2 χ 25 ml) , seco (Na2SO4) filtradoe evaporado à secura para fornecer o composto título comouma espuma branca 0,33 g (92%) . 1H NMR (CDCl3) entre outros0,7 (1H, d, J 7 Hz), 0,85 (1H, d, J 7 Hz), 1, 1 (3H,s), 1,4(3 H, s) , 2,85 (6H, t, J 9 Hz), 3,30-3,45 (1H, br s) , 5,18(1H, d, J 17 Hz), 5,31 (1H, d, J 10 Hz), 5,75 (1H, J, 10Hz), 6,50 (1H, dd, J 17 e 10 Hz). MS (+ve eletrospray deíon) m/z 472 (MH+ 100%).
Exemplo_25 - Aminoacetato de mutilina14-(quinuclidin-4-ilmetil)
Etapa 1 - 4-Cianoquinuclidina
Hidroclórido de quinuclidin-4-ilcarbonil cloreto(Exemplo 8, Etapa 4) (3,4 0,016 moles) foi dissolvido emacetonitrila (150 ml) e tratado com solução de amônia a 35%(50 ml). A mistura foi agitada por 18 horas em temperaturaambiente então concentrada à secura in vácuo. 1 g do resíduofoi então tratada com oxicloreto de fósforo (8 ml) aorefluxo for 5 horas. A mistura foi então concentrada invácuo e o resíduo dividido entre carbonato de potássiosaturado e dietiléter (4 χ 50 ml). Os extratos orgânicoscombinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados.Cromatografia de coluna sobre sílica gel eluindo com 0-5%metanol/clorofórmio forneceu o composto título 0,34 g (75%);1H NMR (CDCl3) 1,85 (6H, t, J 10 Hz) , 2,91 (6H, t, J 10 Hz).
Etapa 2 - 4- Aminometilquinuclidina
4- Cianoquinuclidina (0,31 0,0028 moles) foireduzids com hidreto de lítio alumínio (0,45 g, 0,012 moles)em tetrahidrofurano (20 ml) em temperatura ambiente por 18horas. Éter dietila (20 mis) foi adicionado, seguido porágua (1,8 ml) e hidróxido de sódio aquoso a 10% p/v (0,68n-J) e a mistura agitada por 30 minutos. A mistura foi entãofiltrada e o filtrado concentrado in vácuo para fornecer ocomposto título 0,3 - (94%).
Etapa 3 - Aminoacetato de mutilina14-(quinuclidin-4-ilmetil)
4-Aminometilquinuclidina (0,2 g, 0,0014 moles) emclorofórmio (20 ml) foi tratada com diisopropiletilamina(0,54 g, 0,0042 moles) e acetato de mutilina 14-metanosulfonilóxi (0,65 g, 0,0014 moles). A mistura foi aquecidasob refluxo por 4 horas então deixada resfriar. A soluçãofoi lavada com solução de carbonato de hidrogênio sódiosaturada (2 χ 20 ml) . A fase orgânica foi separada e seca(Na2SO4) e concentrada. Cromatografia sobre cartucho desílica gel Sep-Pak (10 g) eluindo com 0-10% (solução de 9:1metanol/amônia a 35%) em clorofórmio forneceu o compostotítulo 0,0065 g (1%); 1H NMR (CDCl3) entre outros 0,71 (3H,d, J 7 Hz), 0,89 OH, d, J 7 Hz), 1, 1 (3H, s), 1,41 (3H, s),2,80 (6H, t, J 10 Hz), 3,28 (2H, q, J 2-lHz), 5,20 (1H, d, J17 Hz), 5,35 (1H, d, J IlHz) , 5,75 (1H, d, J 8 Hz), 6,52(1H, dd, J 17 e 11 Hz). MS (+ve Eletrospray de íon) m/z 501(MH+, 30%).
Exemplo 2 6 - Acrilato de mutilina 14 -[3 -(quinu-clidin-4-il)]
Etapa 1 - N1,0-dimetilquinuclidin-4-il amidaHidroclórido de quinuclidin-4-ilcarbonil cloreto(Exemplo 8, Etapa 4) (16,5 g, 0,079 moles) em acetonitrila(600 ml) a 0°C foi tratado com hidroclórido deN,O-dimetilhidroxiamina (8,8 g, 0,09 moles) e piridina (20ml, 0,24 moles) e agitado em temperatura ambiente por 18horas. A mistura foi concentrada in vácuo e o resíduodividido entre carbonato de potássio saturado e éterdietila. Os orgânicos foram secos (Na2SO4) filtrados eevaporados à secura para fornecer o composto título 8,8 g(57%); 1H NMR (CDCl3) 1,88 (6H, t, J 10 Hz), 2,91 (6H, t, J10 Hz), 3,13 (3H, s), 3,65 (3H, s).
Etapa 2 - Quinuclidina-4-carboxaldeído
N,O-Dimetilquinuclidin-4 -il amida (8,77 g, 0,044moles) em tolueno seco a -10°C foi tratado com 1,5 molar dehidreto de diisobutilaluminio (45 ml, 0,067 moles) e deixadoaquecer a temperatura ambiente por 2 horas. A reação foisaturada com excesso 5M ácido clorídrico, tornada básica comcarbonato de potássio e extraída em éter dietila. Osorgânicos foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados.Cromatografia sobre sílica gel eluindo com 0-10% (9:1metanol/880 amônia) em clorofórmio forneceu o compostotítulo 1,3 a (21 %) ; 1H NMR (CDCl3) 1,59 (6H, t, J 10 Hz),2,90 (6H, t, J 10 Hz), 9,40 (1H, s).
Etapa 3 - Etil [3-(quinuclidin-4-il)-acrilate]
Trietilfosfonoacetato (1,6 ml, 0,0077 moles) emdimetoxietano (50 ml) foi tratado com dispersão de hidretode sódio 60% em óleo (0,35 g, 0,0088 moles) em temperaturaambiente por 1 hora. Quinuclidina-4-carboxaldeído (1,0 g,0,0072 moles) foi então adicionado e a mistura aquecida sobrefluxo por 2 horas, deixada resfriar e concentrada invácuo.
Cromatografia do resíduo sobre sílica-gel, eluindo como naEtapa 2, forneceu o composto título 0,71 g (47%); 1H NMR(CDCl3) 1,29 (3H, t, J 10 Hz), 1,55 (6H, t, J 10 Hz), 2,99(6H, t, J 10 Hz), 4,18 (2H, q, J 10 Hz), 5,65 (1H, d, J 19Hz) , 6,79 (1H, d, J 19 Hz) .
Etapa 4 - Hidroclórido de 3-(Quinucli-din-4-il)-ácido acrílico
Etil 3-(quinuclidin-4-il)-acrilato (0,7 g, 0,0033moles) foi aquecido sob refluxo em ácido clorídrico a 5molar (30 ml) por 18 horas, resfriado, então concentrado invácuo para um óleo. Trituração com acetona forneceu ocomposto título como um sólido esbranquiçado 0,43 g (60%).MS (+ve eletrospray de íon) m/z 182 (MH+, 100%) .
Etapa 5 - Hidroclórido de 3-(Quinucli-din-4-il)-cloreto de acriloila
O composto título foi preparado de 3-(quinuclidin-4-il)-ácido acrílico como no processo do Exemplo 8, Etapa 4(0,24g, 100%). MS (+ve ion electrospray) m/z 196 (MH+, 100%-éster metila da reação com metanol)
Etapa 6 - Acrilato de (3R)-3-Deoxo-ll-deóxi-3-metóxi-ll-oxo-4-epimutilina-14-[3'-(quinuclidin-4-il)]
3-(Quinuclidin-4-il)cloreto de acriloila (0,24 0,001moles) e (3R)-3-deoxo-ll-deóxi-3-metóxi-ll-oxo-4-epimutilina(0,34 g, 0,001 moles) foram aquecidos juntos emdimetilformamida (15 ml) a IlO0C por 18 horas. A mistura foideixada resfriar e concentrada in vácuo. 0 resíduo foidividido entre clorofórmio e solução de carbonato dehidrogênio sódio saturada. A camada orgânica foi seca(Na2SO4), filtrada e evaporada à secura. Cromatografia sobrecartucho de sílica gel Sep-Pak 10 g eluindo com 0-10%(solução de 9:1 metanol /amônia a 3 5%) em clorofórmioforneceu o composto título 0,035 g (6,5%); MS (+veeletrospray de íon) m/z 498 (MH+, 100%) .
Etapa 7 - Acrilato de mutilina 14-[3-(quinuclidin-4-il) ]
0 composto título foi preparado de acrilato de(3R)-3-deoxo-ll -deóxi-3-metóxi-ll-oxo-4-epimutilina-14-[31 -(quinuclidin-4-il)] (0,035 g, 0,00007moles) como no processo do Exemplo 24, Etapa 7 0,026 g,(76%). 1H NMR (CDCl3) entre outros 0,61 (3H, d, J 7 Hz), 0,8(3H, d, J 7 Hz), 1,1 (3H, s) , 2,80 (6H, t, J 10 Hz), 5,12(1H, d, J 17 Hz), 5,28 (1H, d, J 11 Hz), 5,49 (1H, d, J 15Hz), 5,70 (1H, d, J 8 Hz), 6,49 (1H, dd, J 17 e 11 Hz), 6,64(1H, d, J 15 Hz) ; MS (+ve eletrospray de íon) m/z 484 (MH+,85%) .
Exemplo 27 - Propionato de mutilina 14 -[3 -(Quinu-clidin-4-il)]
Etapa 1 - Hidroclórido de 3-(quinuclidin-4-il)-ácidopropiônico
Ácido 3 -(quinuclidin-4-il)-ácido acrílico (Exemplo26, Etapa 4) (0,2 0,0009 moles) foi hidrogenado em pressãoatmosférica e temperatura ambiente sobre paládio sobrecarbono a 10% (0,05 g) por 18 horas. 0 catalisador foifiltrado e o filtrado evaporado à secura para fornecer ocomposto título 0, 18 g (89%); MS (+ve eletrospray de íon)m/z 184 (MH+, 100%).
Etapa 2 - Hidroclórido de 3-(quinuclidin-4-il)-cloreto de propionila
0 composto título foi preparado de hidroclórido de3-(quinuclidin-4-il)-ácido
(0,18 g, 0,0008 moles) como no processo do Exemplo 8, Etapa4 0,19 g (100%). MS (+ve eletrospray de íon) m/z 198 (MH+,100%)éster metílico da reação com metanol).
Etapa_3 - Propionato de(3R)-3-Deoxo-ll-deóxi-3-metóxi-ll-oxo-4-epimutilina14-[3'-(quinuclidin-4-il)
0 composto título foi preparado de hidroclórido de3-(quinuclidin-4-il)-cloreto de propionila (0, 19 g, 0,0008moles) e (3R)-3-deoxo-ll-deóxi-3-metóxi-ll-oxo-4 epimutilina(0,27 g, 0,0008 moles) como no processo do Exemplo 24, Etapa6 0,19 g, (48%). MS (+ve eletrospray de íon) m/z 500 (MH+, 100%).
Etapa 4 - Propionato de mutilina 14-[31 -(quinucli-din-4-il)
0 composto título foi preparado de (3R)-3-deoxo-ll--deóxi-3-metóxi-11-oxo-4 epimutilina 14-[31-(quinuclidin-4-il)-propionato] (0,18 g, 0,0004 moles) como no processo doExemplo 24, Etapa 7 0,15 g (83%), 1H NMR (CDCl3) entreoutros 0,69 (3H, d, J 7 Hz), 0,87 (3H, d, J 7 Hz), 1,15 (3H,s) , 1,45 (3H, s) , 2,85 (6H, t, J 10 Hz), 5,17 (1H, d, J 17Hz), 5,33 (1H, d, J I 1Hz) , 5,69 (1H, d, J 8 Hz), 6,51 (1H,dd, J 17 and 11Hz) , MS (+ve eletrospray de íon) m/z 486(MH+, 100%).
Exemplo 2 8 - Acetato de mutilina 14 -(quinucli-din-4-ilmetilóxi)
Etapa 1 - Quinuclidin-4-ilmetanolHidroclórido de quinuclidina-4-ácido carboxílico(3,0 g, 0,016 moles) foi tratado com hidreto de lítioalumínio (2,5 g, 0,066 moles) em tetrahidrofurano (150 ml)em temperatura ambiente por 18 horas. A reação foitrabalhada como no processo do Exemplo 2 5 Etapa 1, parafornecer o composto título 2,24 g (100%). MS (+veelectrospray) m/z 142 (MH+. 100%).
Etapa 2 - Acetato de mutilina 14-(quinucli-din-4-ilmetilóxi)
Quinuclidin-4-ilmetanol (0,3 0,002 moles) emdimetilf ormamida seca (5 ml) foi tratado com hidreto desódio dispersão em óleo a 60% (0,095 g, 0,0022 moles) emtemperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi entãoresfriada para - 10° Ce acetato de mutilina 14-metano-sulfonilóxi (1,0 g, 0,002 moles) foi adicionado. A misturafoi agitada por 4 horas em temperatura ambiente entãoconcentrada in vácuo. 0 resíduo foi dividido entre carbonatode hidrogênio sódio saturado e clorofórmio. A camadaorgânica foi seca (Na2SO4) filtrada e evaporada à secura.
Cromatografia sobre cartucho de Sep-Pak sílica gel (10 g)eluindo com 0-10% (9:1 metanol/880 amônia) em clorofórmioforneceu o composto título 0,12 g (12%); 1H NMR (CDCl3)entre outros 0,71 (3H, d, J 7Hz), 0,88 (3H, d, J 7 Hz), 1,15 (3Η, s) , 1,40 (3Η, s) , 2,85 (6Η, t, J 10 Hz), 3,14 (214,dd, J 10 and J 2,6 Hz), 3,93 (2Η, q, J 17 Hz), 5,19 (1Η, d,J 17 Hz), 5,35 (1H, d, J 11Hz) , 5,82 (1H, d, J 8 Hz), 6,52(1H, dd, J 17 and J 11Hz) , 5,82 (1H, d, J 8 Hz), 6,52 (1H,dd, J 17 r J 11Hz) . MS (+ve eletrospray de íon) m/ζ 502(MH+, 100%).
Exemplo 2 9 - Acetato de mutilina 14-[(3R)-quinucli-din-3-ilamino]
O composto título foi preparado de Dihidroclórido de(R) -( + )-3-aminoquinuclidina e acetato de mutilina14-metanossulfonilóxi como no processo do Exemplo 28 Etapa 20,05 g (9%); 1H NMR (CDCl3) entre outros 0,72 (3H, d, J 7Hz), 0,88 (3H, d, J 7 Hz), 1, 18 (3H, s) , 1,45 (3H, s) , 5,20(114, d, J 17 Hz), 5,35 (1H, d, J IlHz) , 5,78 (1H, d, J 8Hz), 6,52 (1H, dd, J 17 e J I 1Hz) . MS (+ve eletrospray deíon) m/z 487 (MH+, 100%).
Exemplo 3 0 - Acetato de mutilina 14 -(quinuclidin-4-il-amino)
Etapa 1 - Hidroclórido de 4-aminoquinuclidina
Cloreto de quinuclidin-4-ilcarbonil (Exemplo 8,Etapa 4) (1,0 g, 0,0048 moles) foi tratado com azido desódio (0,34 g, 0,005 moles) em dimetilformamida (10 ml) a50cC por 18 horas. A mistura foi concentrada in vácuo e oresíduo dividido entre carbonato de potássio saturado etolueno. Uma solução de tolueno foi separada, seca (Na2SO4) ,filtrada e o filtrado foi aquecido sob refluxo por 1 horapara fornecer oisocianato. A mistura foi deixada resfriar e então extraídacom 5 M ácido clorídrico 3 χ 2 0 ml) . Os extratos ácidoscombinados foram então aquecidos sob refluxo por 1 hora,resfriados então evaporados à secura. Trituração com acetonaforneceu o composto título como um sólido branco 0,56 g(60%). M.S. (+ve Eletrospray de íon) m/z 127 (MH+, 100%).
Etapa 2 - Acetato de mutilina 14 -(quinuclidin-4-ilamino)
O composto título foi preparado de hidroclórido de4-aminoquinuclidina e acetato de mutilina
14-metanossulfonilóxi como no processo do Exemplo 2 8 Etapa 20,023 (3%); 1H NMR (CDCl3) entre outros 0,7 (3H, d, J 7 Hz),0,88 (3H, d, J 7 Hz), 1, 17 (3H, s) , 1,48 (3H, s) , 2,95 (6H,t, J 10 Hz), 5,20 (1H, d, J 17 Hz) , 5,35 (1H, d, J IlHz) ,5,75 (1H, d, J 8 Hz), 6,49 OH, dd, J 17 e J IlHz). M.S. (+veion electrsospray) m/z 487 (MH+ 100%).
Exemplo 31 - Butirato de mutilina14-(4-(quinuclidin-4-il)]
Etapa 1 - Quinuclidina-4-acetonitrila
Quinucildin-4-ilmetanol (1,94 g, 0,014 moles)convertido no mesilato correspondente por tratamento comcloreto de sulfonil metano e trietilamina em clorofórmio.O mesilato foi dissolvido em dimetilformamida (50 ml) etratado com cianeto de sódio (1,4 g, 0,028 moles) a 120°Cpor 18 horas. A mistura foi resfriada e concentrada invácuo. O resíduo foi dividido entre carbonato de potássiosaturado e clorofórmio. A camada orgânica foi separada eseca (Na2SO4), filtrada e evaporada à secura. Cromatografiasobre sílica gel eluindo com 0-10% metanol/clorofórmioforneceu o composto título 1,5 g (72%). M.S. (+veelectrospray) m/z151 (MH+, 100%).
Etapa 2 - Quinuclidina-4-acetaldeído
Quinuclidin-4-ilacetonitrila (3,0 0,02 moles) emtolueno seco (100 ml) foi tratado com 1,5 molar hidreto dediisobutil alumínio (19,7 ml, 0,03 moles) em temperaturaambiente por 5 horas. A mistura foi saturada por adição de 2M ácido clorídrico (50 ml) e agitação por 30 minutos. Amistura foi então tornada básica com carbonato de potássio eextraída com clorofórmio. Os orgânicos foram separados,secos (Na2SO4) , filtrados e evaporados à secura parafornecer o composto título como um óleo 2,2 g (72%). M.S.(+ve eletrospray de íon) m/z 154 (MH+, 100%).
Etapa 3 - Butirato de mutilina 14-[4-(quinuclidin-4-il) ]
O composto título foi preparado em 6 etapas dequinuctidin-4-ilacetaldeído analogamente ao Exemplo 26Etapas 3-4 e Exemplo 27 Etapas 1-4 0,08 g (3% total, 6etapas); 1H NMR (CDCl3) entre outros 0,65 (3H, d, J 7 Hz),0,81 (3H, d, J 7 Hz), 1, 10 (3H, s) , 1,39 (3H, s) , 2,95 (6H,t, J 10 Hz), 5,12 (1H, d, J 17 Hz), 5,27 (1H, d, J IlHz) ,5,65 (1H, d, J 8 Hz), 6,43 (1H, dd, J 17 e J IlHz) . M.S.(+ve electrospray) m/z 500 (MH+, 100%) .
Exemplo 32
(±) Acetato de mutilina 14-(1-azabiciclo [3,3,0]oct-4-ilmetilssulfanil)O composto título foi preparado como no processo doExemplo 15 a partir de (±) -1-azabiciclo[3,3,0]octan-4-ilmetanol (1,85 g, 0,007 moles) (Pizzorno, M.T., AlbornicoS. M. , J. Org. Chem. (1974) 39, 731). Isto forneceu 1,3(71%); 1H NMR (CDCl3) entre outros 0,75 (3H, d, J 7 Hz),0,88 (3H, d, J 7 Hz), 1,17 (3H, s) , 1,45 (3H, S) , 5,20 (1H,d, J 17 Hz), 5,35 (1H, d, J I 1Hz) , 5,75 (1H, d, J 8 Hz),6,50 (1H, dd, J 17 e 11 Hz). M.S. (+ve eletrospray de íon)m/z 518 (MH+, 100%).
Exemplo 33 - (±) Acetato de mutilina14-(1-azabiciclo(3,3,0]oct-3-issulfanil)
0 composto título foi preparado como no processo doExemplo 15 a partir de (±)-1-azabiciclo[3,3,0]octan-3-ol(0,6 g, 0,0047 moles) (Schnekenburger, J. Pharm. Inst.,Univ.
Kiel, Kielf D-2300, Fed. Rep. Ger. Arch. Pharm. (1988), 321(12), 925-9). Isto forneceu 0,21 g, (9%), 1H NMR (CDCl3)entre outros 0,72 (3H, d, J 7 Hz), 0,88 (3H, d, J 7 Hz), 1,18 (3H, s) , 1,45 (3H, s) . 5,20 (1H, d, J 17 Hz), 5,34 (1H,d, J I 1Hz) , 5,74 (1H, d, J 8 Hz) , 6,46 (1H, dd, J 17 e JIlHz). M.S. (+ve eletrospray de íon) m/z 504 (MH+, 35%).
Exemplo 34 - Acetato de mutilina 14-(endo8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-issulfanil)
O composto título foi preparado como no processo doExemplo 15 a partir de exo 8-metil-8azabiciclo[3,2,1]octan-3-ol (1,8 g, 0,0127 moles) (Nickon,A., Fieser, L.F., J. American. Chem. Soe. (1952) 74, 5566).Isto forneceu 0, 1 g (1,5%); 1H NMR (CDCl3) entre outros0,73 (3Η, d. J 7 Hz), 0,88 (3Η, d, J 7 Hz), 1, 17 (3H, s) ,1,47 (3H, s) , 5,18 (1H, d, J 17 Hz), 5,32 (1H, d, J IlHz) ,5,75 (1H, d, J 8 Hz), 6,47 (1H, dd, J 17 e 11Hz). M.S. (+veeletrospray de íon) m/z 518 (MH+, 100%) .
Exemplo_3J5 - (±) Acetato de mutilina14-(1-azabiciclo[4,3,0]non-4-issulfanil)
Etapa 1 - ( + ) 1-azabiciclo[4, 3,0]nonan-4-olI-Azabiciclo[4,3,0]nonan-4-ona (1,0 g, 0,0072 moles)(King, F.D., I Chem. Soe. Perkin. Trans. 1, (1986) 447) emtetrahidrofurano (50 ml) foi tratado com hidreto de lítioalumínio (0,7 g, 0,0185 moles) em temperatura ambiente por18 horas. O trabalho no modo de costume forneceu o compostotítulo 1,0 g, (100%). M.S. (+ve electrospray de íon) m/z 142(MH+, 95%) .
Etapa 2 - (±) Acetato de mutilina 14-(1-azabiciclo[4,3,0]non-4-ilssulfanil)
O composto título foi preparado como no processo doExemplo 15 a partir de (±)1-azabiciclo[4,3,0]nonan-4-ol (1,0g, 0,0072 moles). Isto forneceu 1, 12 g (28%); 1H NMR(CDCl3) entre outros 0,72 (3H, d, J 7 Hz) , 0,88 (3H, d, J 7Hz), 1,20 (3H, s) , 1,47 (3H, s) , 5, 21 ( 1H, d, J 17 Hz),5,34 (1H, d, J I 1Hz), 5,77 (1H, d, J 8 Hz), 6,48 (1H, dd, J17 e 11
Hz). M.S. (+ve eletrospray de íon) m/z 518 (MH+, 100%).
Exemplo 3 6 - (±) Acetato de 19,2 0-dihidromutilina14-(1-azabiciclo[4,3,0]non-4-ilssulfanil)
O composto título foi preparado como no processo doExemplo 15 a partir de (±) 1-azabiciclo[4,3,0)nonan-4-ol(0,66 0,0047 moles) e acetato de 19,2 0-dihidromutilina 14metanossulfonilóxi (2,43 g, 0,0047 mmoles) para fornecer0,44 g (18%); 1H NMR (CDCl3) entre outros 0,71 (3H, d, J 7Hz), 0,8 (314, t, J 9 Hz), 1,45 (3H, s), 3,15 (2H, s), 5,65(1H, d, J 8 Hz), M.S. (+ve eletrospray de íon) m/z 520 (MH+,100%).
Exemplo 3 7 - Acetato de mutilina 14-(1-carboximetil-piperidin-4-issulfanil)
Etapa 1 - Acetato de tert-butil (piperidin-4-ona-1-il)
Hidroclórido de 4-piperidona monohidrato (5 g, 0,033moles) foi tratado com tertbutilbromoacetato (6,98 g, 0,037moles) e carbonato de potássio (13,65 g, 0,099 moles) emdimetilformamida (100 ml) a 100°C por 24 horas. A misturafoi resfriada e concentrada in vácuo. O resíduo foi divididoentre solução de carbonato de potássio saturada e éterdietila (2x50 ml) . As camadas orgânicas combinadas foramsecas, (Na2SO4) , filtradas e evaporadas à secura parafornecer o composto título 7,36 g (94%): 1H NMR (CDCl3) 1,45(9H, s) , 2,45 (4H, t, J 7 Hz), 2,3-2,4 (4H, m) , 3-29 (2H, s).
Etapa 2 - Acetato de tert-butil (piperidin-4-ol-il)
Acetato de tert-butil (piperidin-4-ona-l-il) (3 g,0,014 moles) foi tratado com borohidreto de sódio (1,13 g,0,028 moles) em metanol (150 ml) em temperatura ambiente por1 hora. Ácido acético glacial (1,68 g, 0,028 moles) foiadicionado e a mistura agitada por 15 minutos. A mistura foiconcentrada in vácuo e o resíduo dividido entre carbonato desódio saturado e acetato de etila. Os orgânicos foramseparados, secos (Na2SO4), filtrados e evaporados à securapara fornecer o composto título (2,9 g, 96%) . M.S. (+veeletrospray de íon) m/z 216 (MH+, 100%) .
Etapa 3 - Acetato de mutilina (1-carboximetilpi-peridin-4-issulfanil)
0 composto título foi preparado como no processo doExemplo 15 a partir de acetato de butil(piperidin-4-ol-l-il)(1,5 g, 0,007 moles). 0 grupo de éster tertbutila éhidrolisado no trabalho. Isto forneceu 0,3 g (8%); 1H NMR(CDCl3) entre outros 0,7 (3H, d, J 7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7Hz), 1,17 (3H, s) , 1,47 (3H, s) , 5,22 (1H, d, J 17 Hz) , 5,35(1H, d, J IlHz), 5,75 (1H, d, J 8 Hz), 6,45 (1H, dd, J 17 e11 Hz). M.S. (+ve eletrospray de íon) m/z 536 (MH+ 100%).
Exemplo 38 - Acetato de mutilina 14-(piperi-din-4-issulfanil)
Etapa 1 - 1(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-ol1(tert-Butoxicarbonil)-4-piperidona (5 g, 0,025moles) foi tratado com borohidreto de sódio (1,89 g, 0,05moles) como no processo do Exemplo 37, Etapa 2 para fornecero composto título 5,07 a (100%); 1H NMR (CDCl3) entre outros1,45 (9H, s) , 1,29-1,41 (2H, m) , 2,42-3,05 (2H, m) ,3,75-3,99 (3H, m).
Etapa 2 - Acetato de mutilina 14-(1-tertbutoxicar-bonilpiperid-4-iltio)
O composto título foi preparado como no processo doExemplo 15 a partir de 1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-ol(2,5 g, 0,012 moles). M.S. (-ve eletrospray de íon) m/z 576(M-H, 100%).
Etapa_3 - Acetato de mutilina14-(piperidin-4-issulfanil)
O produto da etapa 2 foi tratado com ácidotrifluoracético (10 ml) em diclorometano (100 ml) a 0°C por2 horas. A mistura foi concentrada in vácuo e o resíduodividido entre carbonato de hidrogênio sódio saturado eclorofórmio. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4)filtrada e evaporada à secura. Cromatografia sobre sílicagel eluindo com 0-10% (9:1 metanol/88 0 amônia) emclorofórmio forneceu o composto título 1,01 (26%); 1H NMR(CDCl3) entre outros 0,75 (3H, d, J 7 Hz), 0,9 (3H, d, J 7Hz), 1, 18 (3H, s) , 1,45 (314, s) , 5,20 (1H, d, J 17 Hz),5,35 (1H, d, J IlHz), 5,80 (1H, d, J 8 Hz), 6,52 (1H, dd, J17 e 11 Hz) . M.S. (+ve eletrospray de íon) m/z 478 (MH+,65%).
Exemplo 39 - Hidroclórido de acetato de mutilina14- (1-metilpiperidin-4-ilmetilssulfanil)
Etapa 1 - l-Metil-4-(hidroximetil)piperidina
Hidroclórido de l-Metilpiperidina-4-ácidocarboxílico (J. Med. Chem. 1988, 31, 812) (1 g, 0,007 mol)foi adicionado em porções à uma suspensão de hidreto dealumínio lítio (1,3 g, 0,035 mol) em tetrahidrofurano seco(100 ml) sob argônio a 0°C. A mistura foi aquecida sobrefluxo por toda a noite após o que ela foi resfriada 0°C etratada gota a gota com água (1,3 ml), 10% solução dehidróxido de sódio (1,95 ml) e água (3,25 ml) e agitada por1 hora à temperatura ambiente. A lama resultante foifiltrada através de celite e o filtrado evaporado in vácuopara fornecer o composto título 0,90 g (99,7%) como um óleolaranja pálido; 1H NMR (CDCl3) 1,18-1,53 (3H, m), 1,67-1,81(2H, m) , 1,83-2,12 (3H, m), 2,28 (3H, s) , 2,79-2,94 (2H, m) ,3,50 (2H, d, J 7 Hz); MS (+ve eletrospray de íon) m/z 130(MH+).
Etapa_2 - Acetato de (1-metilpiperi-din-4-ilmetissulfanil)
Trifenilfosfina (3,67 g, 0,0 14 mol) foi dissolvidaem tetrahidrofurano seco (25 ml) e resfriada a 0°C sobargônio. Diisopropil azodicarboxilato (2,75 ml, 0,014 mol)foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada a 0°C por0,5 hora. 0 produto da Etapa 1 (0,90 0, 007 mol) e ácidotioacético (1,0 ml, 0,014 mol) em tetrahidrofurano seco (50ml) foram adicionados gota a gota e a mistura agitada àtemperatura ambiente por toda a noite. 0 solvente foiremovido in vácuo e o resíduo foi dividido entre IM ácidoclorídrico and éter dietila. A camada aquosa foi lavada cométer dietila até todo óxido de trif enilf osf ina ter sidoremovido, tornada básica com carbonato de potássio sólido,extraída em diclorometano, seca (sulfato de magnésio) eevaporada in vácuo para fornecer o composto título 0,60(46%) como um óleo amarelo pálido; 1H NMR (CDCl3) 1,22-1,59(3H, m) , 1,72 1,85 (2H, m) , 1,95 (2H, dt, J 13 e 3 Hz), 2,28(3H, s) , 2,35 (3H, s) , 2,80-2,98 (4H, m) ; MS (+veeletrospray de íon) m/ζ 188 (MH+).Etapa 3 - Hidroclórido de acetato de mutilina 14-(1-metilpiperidin-4-il metilssulfanil)
0 produto da Etapa 2 (0,19 g, 0,001 mol) foidissolvido em etano seco 0 0 ml) sob argônio e criado commetóxido de sódio (0,054 0,001 mol) . A mistura foi agitadapor 1 hora e acetato de mutilina 14-metanossulfonilóxi(0,456 g, 0,001 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada àtemperatura ambiente por toda a noite. O solvente foiremovido in vácuo e o resíduo dividido entre água ediclorometano. A camada orgânica foi seca (sulfato demagnésio) e evaporada in vácuo. O resíduo purificado porcromatografia de coluna, eluindo com diclorometano para 15%metanol/ diclorometano. A goma resultante foi convertida nosal de hidroclórido para fornecer o composto título 0, 17(34%) como uma espuma branca: 1H NMR (CDCl3) entre outros0,73 (3H, d, J 7 Hz), 0,90 (314, d, J 7 Hz), 5,23 (1H, dd, J17 e 3 Hz), 5,35 (1H, dd, J 13 e 3 Hz) , 5,73 (1H, d, J 7Hz), 6,48 (1H, q, J 17 e 10 Hz), 12,26-12,69 (1H, br s); MS(+ve eletrospray de íon) m/ζ 506 (MH+ base livre).
Exemplo 4 0 - Acetato de mutilina 14- {(3S,4 R)-1-azabiciclo [2,2,1]hept-3-ilmetissulfanil}
Etapa 1 - (3S,4R)-I-Azabiciclo[2,2,1]hept-3-ilme-tanol
0 composto título 0,60 - (84%) foi preparado dehidroclórido de (3S,4R)-1-azabiciclo[2,2,1]heptano-3-ácidocarboxílico (WO 98/05659, SmithKline Beecham) utilizando oprocesso do Exemplo 1 Etapa 1; 1H NMR (CDCl3) 1,38-1,65 (1H,m) , 1,83-2,00 (1Η, m) , 2,12-2,66 (7Η, m) , 2,78-3,05 (2Η, m) ,3,49-3,81 (2Η, m); MS (+ve eletrospray de ίοη) Μ/ζ 128 (MH+).
Etapa 2 - Acetato de [ (3S,4R)-I-Azabiciclo [2,2, l]hept-3-ilmetilssulfanil]
0 composto título, 0,58g, (66%) foi preparado apartir do produto da Etapa 1 utilizando o processo doExemplo 1 Etapa 2; 1H NMR (CDCl3) 1,36-1,63 (2H, m) ,1,90-2,01 (1H, m) , 2,10-2,29 (1H, m) , 2,34 (3H, s) ,2,40-2,58 (4H, m) , 2,78-2,96 (2H, m) , 3,00-3,13 (2H, m) ; MS(+ve eletrospray de íon) m/z 186 (MH+).
Etapa 3 - Acetato de mutilina 14-1(3S,4R)-1--azabiciclo [2,2,1]hept-3-ilmetissulfanil)
0 composto título, 0,21 g (42%) foi preparado apartir do produto da Etapa 2 utilizando o processo doExemplo 1 Etapa 3. Purificação do composto foi encontradapor cromatografia de coluna de cintilação sobre sílica geleluindo com 10% metanol/diclorometano; 1H NMR (CDCl3) entreoutros 0,76 (3H, d, J 7 Hz), 0,90 (3H, d, J 7 Hz), 3,13 (2H,s), 5,20 (1H, dd, J 18 e 2 Hz), 55,34 (1H, dd, J 12 e 2 Hz),5,78 (1H, d, J 7 Hz), 6,51 (1H, q, J 18 e 13 Hz); MS (+veeletrospray de íon) m/ζ 504 (MH+) .
Exemplo_- Acetato de mutilina14-(quinuclidin-2-ilmetissulfanil)
Etapa_1 - Acetato de (quinuclidin-2-ilmetilssulfanil)
O composto título, 0,78 g (55%) foi preparado dequinuclidin-2-ilmetanol (J. Am. Chem. Soc., 1988, 116, 1278)utilizando, o processo do Exemplo 1 Etapa 2; 1H NMR (CDCl3)1,08-1,22 OH, m) , 1,40-1,58 (4H, m) , 1,73-1,90 (2H, m) , 2,35(3H, s), 2,66-3,28 (7H, m); MS (+ve electrospray de íon) m/z158 (MH+ tiol) .
Etapa 2 - Acetato de mutilina 14 -(quinucli-din-2-ilmetilssulfanil)
O composto título, 0,20 g (39%) foi preparado apartir do produto da Etapa 1 utilizando o processo doExemplo 1 Etapa 3; 1H NMR (CDCl3) entre outros 1,75 (3H, d,J 7 Hz), 0,90 (3H, d, J 7 Hz), 3,18 (2H, d, J 7 Hz), 5,21(1H, dd, J 18 e 2 Hz), 5,37 (1H, dd, J 12 e 2 Hz), 5,75 (1H,d, J 7 Hz), 6,50 (1H, q, J 18 e 12 Hz); MS (+ve eletrosprayde íon) m/z 518 (MH+) .
Exemplo 42 - Acetato de mutilina 14- (1-azabi-ciclo[2,2,1]hept-4-ilmetissulfanil)
Etapa 1 - Acetato de (1-Azabiciclo[2,2,1]hept-4-il-metilssulfanil)
O composto título, 0,55 g (42%) foi preparado de 1-azabiciclo[2,2,1]hept-4-il metanol (WO 93/15080) utilizandoo processo do Exemplo 1 Etapa 2: 1H NlMR (CDCl3) 1,21-1,35(2H, m) , 1,50-1,68 (2H, m) . 2,29 (2H, s) , 2,38 (3H, s) ,2,53-2,70 (2H, m) , 2,99-3,05 (2H. m) , 3,28 (2H, s) ; MS (+veeletrospray de íon) m/ζ 186 (MH+) .
Etapa 2 - Acetato de mutilina 14-(1-azabici-cio[2,2,1]hept-4-ilmetissulfanil)
O composto título, 0,14 g (28%) foi preparado apartir do produto da Etapa 1 usando o processo do Exemplo 1Etapa 3; 1H NMR (CDCl3) entre outros 0,78 (3H, d, J 7 Hz),0,90 (3Η, d, J 7 Hz) , 3,16 (2H, s) , 5,22 (1H, dd, J 18 e 2Hz), 5,37 (1H, dd, J 12 e 2 Hz) , 5,78 (111, d, J 8 Hz), 6,50(1H, q, J 18 e 12 Hz); MS (+ve Eletrospray de íon) m/z 504(MH+).
Exemplo 43 - Acetato de mutilina 14-{(3R,4S)-1-azabiciclo[2,2,1]hept-3-ilmetilssulfanil}
Etapa 1 - (3R, 4S)-I-Azabiciclo[2,2,1]hept-3-ilmetanol
O composto título 0,68 h (95%) foi preparado de(3R,4S)-1-azabiciclo[2 , 2 ,1] heptano ácido carboxílicoutilizando o processo do Exemplo 1 Etapa 1; 1H NMR (CDCl3)1,37-1,71 (2H, m) , 1,82-2,00 (1H, m) , 2,10-2,72 (611, m) ,2,77-3,05 (2H, m) , 3,47-3,76 (2H, m) ; MS (+ve eletrospray deíon) m/z 128 (MH+) .
Etapa 2 - Acetato de [(3R,4S)-I-Azabiciclo [2,2,1]hept-3-ilmetissulfanil]
O composto título, 0,22 g, (25%) foi preparado apartir do produto da Etapa 1 utilizando; o processo doExemplo 1 Etapa 2; 1H NMR (CDCl3) 1,40-1,70 (2H, m) ,1,93-2,09 (1H, m) , 2,12-2,31 (1H, m) , 22,35 (3H, s) ,2,51-2,70 (4H, m) , 2,78-2,98 (2H, m) , 3,0-3,15 (2H, m) ;MS (+ve eletrospray de íon) n-l/z 186 (MH+) .
Etapa 3 - Acetato de mutilina 14-{(3R,4S)-1-azabici-clo [2,2,1]hept-3-ilmetissulfanil}
O composto título 0,12 g (20%) foi preparado apartir do produto da Etapa 2 utilizando o processo doExemplo 1 Etapa 3; 1H NMR (CDCl3) entre outros 0,72 (3H, d,J 7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7 Hz), 3,13 (2H, s) , 5,21 (1H, dd, J18 e 2 Hz), 5,35 (IH, dd, J 12 e 2 Hz) , 5,76 (1Η, d, J 7Hz), 6,50 (1Η, q, J 18 e 12 Hz); MS (+ve eletrospray de íon)m/z 504 (MH+).
Exemplo 44 - Acetato de mutilina 14-(1-azabici-5 cio[3,2,1]oct-5-ilmetissulfanil)
Etapa 1 - I-Azabiciclo[3 , 2 ,1] oct-5-ilmetanol
0 composto título, 2,05 g (93 %) foi preparado dehidroclórido de 1 -azabiciclo[3,2,1]octano-5 ácidocarboxílico (J. Med. Chem., 1991, 34, 2726-2735) utilizando,o processo do Exemplo 1 Etapa 1; 1H NMR (CDCl3) 1,39-1,90(5H, m) , 2,61 (2H, s) , 2,70 (411, m) , 3,35 - 3,75 (4H, m) ;MS (+ve eletrospray de íon) m/ζ 142 (MH+).
Etapa_2 - Acetato de [1-Azabici-clo [3,2,1]oct-5-ilmetissulfanil]
0 composto título, 1,0 g, (35%) foi preparado apartir do produto da Etapa 1 utilizando o processo doExemplo 1 Etapa 2; 1H NMR (CDCl3) 1,45-1,89 (6H, m) , 2,47(3H, s) , 2,60 (2H, s) , 2,70-2,94 (3H, m) , 3,00-3,17 (3H. m) ;
MS (+ve eletrospray de íon) m/ζ 200 (MH+)
Etapa 3 - Acetato de mutilina 14-(1-azabici-cIo[3,2,1]oct-5-ilmetilssulfanil)
0 composto título, 0,19 g (7%) foi preparado apartir do produto da Etapa 2 utilizando o processo doExemplo 1 Etapa 3; 1H NMR (CDCl3) entre outros 0,73 (3H, d,J 7 Hz), 0,90 (3H, d, J 7 Hz), 5,20 (1H, dd, J 18 e 2 Hz) ,5,37 (1H, dd, J 12 e 2 Hz) , 5,76 (1H, d, J 7 Hz), 6,48 (1H,q, J 18 e 12 Hz); MS (.+ve eletrospray de íon) m/z 518(MH+).Exemplo 45 - Acetato de mutilina 14-[(R)-I--metilpiperid-2-ilmetilssulfanil
Etapa 1 - (R)-l-Etilcarbamoilpiperidina-2-ácidocarboxíIico
Ácido L-Pipecolinico (0,50g, 0,004 mol) emdiclorometano seco (10 ml) foi resfriado 0°C sob argônio etratado com trietilamina (0,65 ml, 0,0046 mol) seguido gotaa gota por cloroformato de etila (0,37 ml, 0,004 mol) emdiclorometano seco (2 ml) . A mistura foi agitada por toda anoite à temperatura ambiente após o que ela foi diluída comdiclorometano, lavada com 5M ácido clorídrico e a camadaorgânica seca (sulfato de magnésio) e evaporada in vácuopara fornecer o composto título 0,60 g (77%) como um óleolaranja; 1H NMR (CDCl3) 1,12-1,84 (8H, m) , 2,15-2,40 (1H,m), 2,88-3,20 (1H, m) , 3,90-4,28 (3H, m) , 4,77-5,07 (1H, m) ,5,68-6,82 (1H, br s).
Etapa 2 - (R)-l-Metilpiperidin-2-ilmetanol
0 produto da Etapa 1 (0,60 g, 0,003 mol) emtetrahidrofurano seco (10 ml) foi adicionadogota a gota à uma suspensão de hidreto de lítio alumínio(0,57 g, 0,015 mol) em tetrahidrofurano seco (20 ml). Amistura foi aquecida sob refluxo por 2 horas e agitada àtemperatura ambiente por toda a noite. A mistura de reaçãofoi resfriada 0°C e água (0,5 ml) foi adicionada gota agota, seguido por 10% solução de hidróxido de sódio (0,9 ml)e água (1,4 ml) . A mistura foi agitada por 1 hora, filtradaatravés de Celite e o filtrado evaporado in vácuo parafornecer o composto título 0,31 (80%) como um óleo amarelopálido; 1H NMR (CDCl3) 1, 17-2,00 (8H, m) , 2,14 (1H, dt, J13 e 2 Hz), 2,30 (3H, s) , 2,76-2,96 (1H, m) , 3,40 (1H, dd, J13 e 1Hz) , 3,88 (1H, dd, J 12 e 5 Hz); MS (+ve eletrosprayde íon) M/z 130 (MH+) .
Etapa 3 - Acetato de [ (R)-l-Metilpiperid-2-ilmetis-sulfanil]
O composto título, 0,30 a (71 %) foi preparado apartir do produto da Etapa 2 utilizando o processo doExemplo 1 Etapa 2: 1H NMR (CDCl3) 1, 16-1,76 (6H, m) ,2,00-2,18 (2H, m) , 2,29 (3H, s) , 2,35 (3H, s) , 2,80-2,92(1H, m), 3,00-3,23 (2H, m).
Etapa 4 - Acetato de mutilina 14-{(R)-I-Metilpiperid-2-ilmetilsulfanil)
O composto título, 0,19 g (22%) foi preparado apartir do produto da Etapa 3 utilizando o processo doExemplo 1 Etapa 3; 1H NMR (CDCl3) entre outros 0,75 (3H, d,J 7 Hz), 0, 89 (3H, d, J 7 Hz), 3,11 (2H, s), 3,36 (1H, q, J12 e 7 Hz), 5,19 (1H, dd, J 18 e 2 Hz) , 5,35 (1H, dd, J 12 e2 Hz), 5,75 (1H, d, J 7 Hz), 6,50 (1H, q, J 18 e 12 Hz); MS(+ve eletrospray de íon) m/z 506 (MH+) .
Exemplo 46 - Acetato de mutilina 14-{(S)-I-Metilpir-rolid-2-ilmetissulfanil}
Etapa 1 - Acetato de {(S)l-Metilpirrolid-2-ilmetis-sulfanil]
O composto título 0,64g (85%) foi preparado de(S)(-)-l-metil-2-pirrolid-2-ilmetanol utilizando o processodo Exemplo 1 Etapa 2, 1H NMR (CDCl3) 1,44-1,61 (1H, m) ,1,65-1,85 (2H, m) , 1,87-2,04 (1H, m) , 2,15-2,42 (2H, m) ,2,35 (3Η, S) , 2,38 (314, s) , 2,82 2,94 (1Η, m) , 3,05-3,14(114, m) , 3,28 GH, dd, J 13 e 3 Hz); MS (-ve eletrospray deίοη) m/z 130 (M-H para tiol).
Etapa 2 - Acetato de mutilina 14-1(S)-1-metilpir-rolid-2-ilmetilssulfanil]
O composto título, 0, 17 g (23 %) foi preparado apartir do produto da Etapa 1 utilizando o processo doExemplo 1 Etapa 3; 1H NMR (CDCl3) entre outros 0,76 (3H, d,J 7 Hz), 0,90 (3H, d, J 7 Hz), 3,18 (2H, s), 3,35 (1H, q, J10 e 7 Hz), 5,20 (1H, dd, J 18 e 2 Hz), 5,35 (1H, dd, J 12 e2 Hz), 5,75 (1H, d, J 7 Hz), 6,50 (1H, q, J 18 e 12 Hz); MS(+ve eletrospray de íon) m/z 492 (MH+) .
Exemplo 47 - Acetato de mutilina 14-{(R)-l-metilpiperid-3-ilmetissulfanil}
Etapa 1 - (R)-Etil l-etilcarbamoilpiperidina-3-car-boxilato
(R)-Etilnipecotato (J.Org. Chem., 56, 1991,1166-1170) (3,0 g, 0,019 mol) em diclorometano seco (50 ml)foi resfriada 0°C sob argônio. Trietilamina (3,19 mL 0,023mol) foi adicionada, seguido gota a gota por cloroformato deetila (1,83 inl, 0,019 mol) em diclorometano seco (6 ml) e amistura foi agitada por toda a noite à temperatura ambiente.A mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavadacom água, seca (sulfato de magnésio) e evaporada in vácuopara fornecer o composto título 3,45 a (79%) como um óleoincolor; 1H NMR (CDCl3) 1,28 (611, t, J 7 Hz), 1,38-1,82(3H, m) , 2,00-2,15 (1H, m) , 2,38-2,55 (1H, m) , 2,77-3,13(2H, m) , 3,91-4,04 (1H, m) , 4,07-4,35 (5H, m) .Etapa 2 - (R)l-Metilpiperid-3-ilmetanol
O composto título, 1,8 (92%) foi preparado a partirdo produto da Etapa 1 utilizando o processo do Exemplo 7Etapa 2; 1H NMR (CDCl3) 0,90-1,12 (1H, m) , 1,50-1,90 (5H,m) , 1,94-1,99 (1H, m) , 2,25 (3H, s) , 2,57-2,74 (114, m) ,2,79-2,92 (1H, m) , 3,14-3,71 (3H, m) ; MS (+ve eletrospray deíon) m/z 130 (MH+).
Etapa 3 - Acetato de [ (R)-l-metilpiperid-3-ilmetils-sulfanil]
O composto título, 0,59 a (81 %) foi preparado apartir do produto da Etapa 2 utilizando o processo doExemplo 1 Etapa 2; 1H NMR (CDCl3) 0,87-1,06 (1H, m) ,1,44-1,94 (614, in) , 2,27 (3H, s) , 2,34 (3H, s) , 2,62-2,92(4H, m) ; MS (+ve eletrospray de íon) M/z 188 (MH+).
Etapa 4 - Acetato de mutilina 14 -((R)-1-metilpipe-rid-3-ilmetissulfanil}
O composto título, 0,26 (34%) foi preparado a partirdo produto da Etapa 3 utilizando o processo do Exemplo 1Etapa 3; 1H NMR (CDCl3) entre outros 0,74 (3H, d, J 7 Hz),0,90 (3H, d, J 7 Hz), 3,12 (2H, d, J 2 Hz), 3,30-3,44 (1H,m) , 5,22 (1H, dd, J 18 e 2 Hz), 5,38 (1H, dd, J 12 e 2 Hz),5,76 (1H, d, J 7 Hz), 6,50 (1H, q, J 18 e 12 Hz); MS (+veion eiectrospray) m/z 506 (MH+).
Exemplo 48 - Acetato de mutilina 14-(quinucli-din-4-ilmetissulfanil)
Uma solução de trifenilfosfina (1,1 g, 0,0042 mol)em tetrahidrofurano seco (50 ml) foi resfriada em gelo sobargônio e tratada com diisopropil azodicarboxilato (0,85 g,0,0042 mol). Após 30 minutos uma solução de ácido tioacético(0,315 ml, 0,0042 mol) e quinuclidin-4-ilmetanol (0,565 g,0,0042 mol) em tetrahidrofurano seco foi adicionada gota agota. A mistura foi então deixada descansar a 50C por 72horas. Seguindo a concentração in vácuo o resíduo foidividido entre éter dietila and IM ácido clorídrico. A faseaquosa foi lavada com éter dietila então concentrada invácuo para fornecer a sólido (0,65 a). O sólido foidissolvido em etanol e tratado com potássio tert-butóxido(0,785 g, 0,007 mol). Após agitação por 30 minutos, acetatode mutilina 14-metanossulfoniloxi (1,38 g, 0,003 mol) foiadicionada. A mistura foi agitada sob argônio por 18 horasentão concentrada in vácuo. 0 resíduo foi dividido entreclorofórmio e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura,seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vácuo.Cromatografia sobre sílica gel eluindo com solução declorofórmio/metanol/amônia a 35% (10/1/0,1) forneceu ocomposto título 0,478 g (31 %); 1H NMR (CDCl3) entre outros0,74 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,88 (3H, d, J 6,7 Hz), 1, 17 (3H,s) , 1,40 (6H, t, J 8 Hz), 1,49 (3H, s) , 2,47 (2H, s) , 2,87(6H, t, J 8 Hz), 3,0 (2H, s) , 3,36 (1H, m) , 5,1 a 5,4 (2H,m) , 5,75 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,48 (1H, m) ; MS (+veeletrospray de íon) m/z 518 (MH+,100%).
Exemplo_49 - Acetato de mutilina14- (8-metil-8-azabiciclo [3,2,1]oct-3-ilmetissulfanil)
Etapa 1 - (8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)metanolO composto título foi preparado de sal clorídrico de8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octano-3-ácido carboxílico (WO98/05659 Exemplo 25, Etapa 3) utilizando o processo descritono Exemplo 24 Etapa 10,78 g (100%); 1H NMR (CDCl3) entreoutros 1,3-2,0 (9H, m) , 2,25 (3H, s) , 3,16 (2H, m) , 3,44(2H, d. J 6,3 Hz); MS (+ve eletrospray de íon) m/z 156 (MH+,100%).
Etapa 2 - Acetato de mutilina 14-(8-metil-8-azabici-clo [3,2,1]oct-3-ilmetissulfanil)
0 composto título foi preparado de(8-metil-8-azabiciclo[3,2,1)oct-3-il)metanol e acetato demutilina 14-metanossulfonilóxi utilizando o processodescrito no Exemplo 15 0,101g (19%); 1H NMR (CDCl3) entreoutros 0,74 (311, d, J 6,5 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,25(3H, s) , 1,49 (3H, s) , 2,34 (3H, s) , 2,48 (2H, d,), 3,1 (2H,s) , 3,15 (2H, m) , 3,36 (1H, m) , 5,1-5,4 (2H, m) , 5,74 (1H,d, J 8,5 Hz), 6,49 (1H, m); MS (+ve eletrospray de íon) M/z533 (MH+, 85%).
Exemplo 50 - Acetato de mutilina 14- (exo-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1)oct-3-ilssulfanil)
0 composto título foi preparado deendo-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1)octan-3-ol e acetato demutilina 14-metanossulfonilóxi utilizando o processodescrito no Exemplo 15 0, 09 g (17%); 1H NMR (CDCl3) entreoutros 0,74 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,99 (3H, d, J 7,5 Hz), 1,18(3H, s) , 1,63 3H, s) , 2,28 (3H, s) , 3,0 (1H, m) , 3,13 (2H,s) , 3,16 (2H, M) . 3,36 (1H, m) , 5,15 a 5,37 (2H, m) , 5,77(1Η, d, J 8,3 Hz), 6,49 (1H, m); MS (+ve eletrospray de íon)m/z 518 (MH+. 100%).
Exemplo_51 - Propionato de mutilina14-[(3-(quinuclidin-4-issulfanil)]
Etapa 1 - Mutilina 14-acrilato-11-trifluoroacetato
Mutilina 11-trifluoroacetato (WO 97/25309 Exemplo 85etapa 2) (3,0 g, 0,0072 mol) , trietilamina (3,74 g, 0,037mol) e a quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina emdiclorometano (100 mis) foi tratada com cloreto de acriloila(3,33 g, 0,037 mol) por toda a noite à temperatura ambientesob argônio. A mistura de reação foi dividida entre água ediclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato demagnésio e o solventes removidos in vácuo. Cromatografia doresíduo sobre sílica gel eluindo com etilacetato/éter depetróleo 40-60°C (1:10) forneceu o composto título 1,25 g(37%); 1H NMR (CDCl3) entre outros 0,69 (3H, d, J 6,6 Hz),0,84 (3H, d, J 7 Hz), 1,06 (3H, s), 1,52 (3H, s), 2,1 s 2,4(4H, m) , 2,65 (1H, m) , 5,0 (1H, d, 6,9 Hz), 5,20-5,37 (2H,m) , 5,72-5,86 (2H, m) , 6,0-6,1 (1H, in) , 6,3-6,5 (2H, m) .
Etapa 2 - Propionato de mutilina14- [ (3-quinuclidin-4-ilssulfanil)]
Mutilina 14-acrilato-ll-trifluoroacetato (0,376 g,0,008 mol) foi tratado com potássio quinuclidin -4-sulfanatopreparado de hidroclórido de quinuclidin-4-tiol (0,145 g,0,0008 mol) e potássio tert-butóxido (0,094 g, 0,000838 mol)em etanol (15 ml) sob argônio à temperatura ambiente portoda a noite. Os solventes foram removidos in vácuo e oresíduocromatografado sobre sílica gel utilizando mistura desolução de clorofórmio/metanol/amônia a 35% (10:1:0,1). Esteproduto cromatografado (0,2 62 g) foi dissolvido emtetrahidrofurano/água (5:1) (6 ml) e tratado com 0,5 Msolução de hidróxido de sódio (1 ml) por 3 horas àtemperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada invácuo. O resíduo foi cromatografado sobre sílica gelutilizando mistura de solução de clorofórmio/metanol/amôniaa 35% (9:1:0,1) para prover o composto título 0,152 (36% dototal); 1H NMR (CDCl3) entre outros 0,72 (3H, d, J 6,5 Hz),0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,08 (3H, s) , 1,63 (3H, s) , 1,69(6H, t, J 8 Hz), 2,00-2,47 (7H, m) , 2,74 (2H, t, J 7,8 Hz),3,36 (1H, m) , 5,17-5,38 (2H, m) , 5,74 (1H, d, J 8,5 Hz),6,52 (1H, m) ; MS (+ve eletrospray de íon) M/z 518 (MH+,100%).
Exemplo_52 - Propionato de mutilina14-[3-(quinuclidin-4-ilmetilssulfanil)]
À uma solução resfriada em gelo de trifenilfosfina(l,lg, 0,0042 mol) em tetrahidrofurano seco (50 ml) foiadicionado gota a gota diisopropil azodicarboxilato (0,85 g,0,0042 mol). Após 30 minutos uma solução de ácido tioacético(0,335 g, 0,0042 mol) e quinuclidin-4-ilmetanol (Exemplo 28,Etapa 1) (0,565 g, 0,004 mol) em tetrahidrofurano seco (20ml) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada sobargônio por 72 horas, evaporada in vácuo e absorvida eméter. A solução etérea foi extraída com IM ácido clorídrico.
O extrato aquoso foi lavado com éter e evaporado à securapara fornecer a sólido (0,65 g) . O composto título foipreparado do último sólido e mutilina 14-acrilato-ll-trifluoracetato (Exemplo 51, Etapa 1), de acordo com oprocedimento do Exemplo 51, Etapa 2, 0,41 g (80%); 1H NMR(CDCl3) entre outros 0,72 (3H, d, J 68 Hz), 0,87 (3H, d, J7Hz) , 1,09 (3H, s) , 1,45 (3H, s) , 1,48 (6H, t, 8 Hz), 2,46(2H, s), 2,52 (2H, m), 2,75 (2H, m), 2,95 (6H, t, J 7,8 Hz),3,44 (114, m) , 5,28 (2H, m) , 5,75 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,52(1H, m) ; MS (+ve eletrospray de íon) m/z 532 (MH+, 100%) .
Exemplo 53 - Propionato de mutilin14-[3-(1-metilpiperid-4-issulfanil)]
Uma solução de trifenilfosfina (5,51 g, 0,021 mol)em tetrahidrofurano seco (100 ml) tratado com diisopropilazodicarboxilato (4,25 g, 0,021 mol). Após 30 minutos umasolução de l-metilpiperldin-4-ol (2-3 g, 0,02 mol) e ácidotioacético (1,54 g, 0,02 mol) em tetrahidrofurano seco (50ml) foi adicionada por um período de 3 0 minutos. A misturafoi agitada por toda a noite, concentrada in vácuo e oresíduo absorvido em éter. A solução etérea foi extraída comIM ácido clorídrico. 0 extrato aquoso foi lavado com éter,evaporado à secura e seco in vácuo para fornecer uma gomaamarela (2,4. Uma porção da goma (0,2 52 a) foi tratada commetóxido de sódio (0, 120 g) em etanol e subseqüentementecom mutilina 14-acrilato-ll-trifluoroacetato (Exemplo 51,Etapa 1) (0,376 g) de acordo com o procedimento do Exemplo51, Etapa 2 para fornecer o composto título 0,3 g (74%); IHNMR (CDCl3) entre outros 0,73 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,87 (3H,d, J 7,0 Hz), 1, 17 (3H, s) , 1,46 (3H, s) , 2,18 (2H, m) ,2,25 (3H, s) , 2,40 (2H, m) , 2,51 (1H, m) , 2,80 (4H, m) , 3,35(1Η, m) , 5,27 (2Η, m) , 5,74 (1Η, d, 8,3 Hz), 6,52 (1Η, m) ;MS (+ve eletrospray de íon) M/z 506 (MH+, 100%) .
Exemplo 54 - Aceato de 19,20-Dihidromutilina14-(l-metilpiperid-4-ilssulfanil)
Etapa 1 - Acetato de 19,20-dihidromutilina14-metanosulfanilóxi
0 composto título foi preparado a partir de19,20-dihidropleuromutilina (A. Birch e outros,Tertrahedron (1966) Suppl. 8 parte II, 359-387) utilizando oprocesso da literatura para pleuromutilina (H. Egger e H.Reinshagen, J. Antibiotics 29 (9) , 915) ; 1H NMR (CDCl3)entre outros 0,71 (3H, d, J 7 Hz), 0,77 (314, t, 7,5 Hz),0,95 (3H, d, J 8,5 Hz), 0,97 (3H, s) , 1,42 (3H, s) , 3,21(3H, s) , 3,42 (1H, m) , 4,66 (2H, m) , 5,72 (1H, d, 8,2 Hz).
Etapa 2 - Acetato de 19,20-dihidromutilina 14-(1-metilpiperidin-4 -issulfanil)
0 composto título foi preparado de 4-hidróxi-l-metilpiperidina e 19,20 acetato de
dihidromutilina 14-metanossulfonilóxi utilizando o processodescrito no Exemplo 15 0,42 g (83%) 1H NMR (CDCl3) entreoutros 0,71 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,78 (3H, t, J 7,6 Hz),0,94 (3H, d, J 7,6 Hz), 0,97 (3H, s) , 1,43 (3H, s) , 2,225(3H, s) , 2,42 (1H, m) , 2,81 (2H, m) , 3,42 (1H, t, J 6 Hz),5,63 (1H, d, J 8 Hz); MS (+ve eletrospray de íon) m/z 494(MH+, 75%).
Exemplo 55 - Acetato de 19,20-dihidromutilina 14- (8-metil-8-azabiciclo [3,2,1]oct-3ilmetilsulfanil)O composto título foi preparado a partir de acetatode 9,20-dihidromutilina 14-
metanossulfonilóxi (Exemplo 54, etapa 1) e8-metil-8-azabiciclo[3,2,1] oct-3-ilmetanol utilizando oprocesso descrito no Exemplo 15, 0,335 g (45%); 1H NMR(CDCl3) entre outros 0,71 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,79 (3H, t, J7,3 Hz), 0,93 (3H, d, J 7,0 Hz), 0,97 (311, s) , 1,0 to 2,2(27H, m) , 2,28 (3H, s) , 2,41 (1H, m) , 3,11 (21-1, s) , 3,17(2H, m) , 3,42 (1H, m) , 5,62 (1H, d, J 8,3 Hz); MS (+veeletrospray de íon) m/z 520 (MH+, 60%) .
Exemplo 56 - Butirado de mutilina 14-[4-(quinu-clidin-4-issulfanil)]
Etapa 1 - Mutilina 14-(4-bromobutirato)-11-tri-fluoroacetato
Mutilina 11-trifluoroacetato (WO 97/25309, Exemplo85, Etapa 2) (1,25 g, 0,003 mol) e piridina (0,237 g, 0,003mol) em diclorometano seco (20 ml) foram tratados com 4cloreto de bromobutiroila (0,56 g, 0,003 mol) por 72 horas.A mistura foi concentrada in vácuo e o resíduo resultantecromatografado sobre sílica gel utilizando diclorometano,provendo o composto título, 1,5 g (93%); 1H NMR (CDCl3)entre outros 0,72 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,83 (3H, d, J 7 Hz),1,05 (3H, s), 1,43 (3H, s), 2,62 (1H, t, J 7 Hz), 3,46 (2H,t, J 6 Hz), 5,0 (1H, d, J 6,7 Hz), 5,3 (21-1, m) , 5,69 (1H,d, J 8 Hz), 6,37 (1H, m); MS (+ve eletrospray de íon.) m/z532 (MH+, 40%) .
Etapa 2 - Butirato de mutilina 14-[4-(quinuclidin-4-issulfanil)]Hidroclórido de quinuclidin-4-tiol (0,359 g, 0,002mol) em etanol (10 ml) foi tratado com metóxido de sódio(0,216 g, 0,004 mol). Após 30 minutos mutilina 14-(4-bromobutirato) (0,565 g, 0,001 mol) foi adicionada e amistura deixada descansar por toda a noite sob argônio. Amistura de reação foi concentrada in vácuo e o resíduodividido entre água e clorofórmio. A camada orgânica foiseca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vácuo. 0resíduo foi cromatografado sobre sílica gel utilizandosolução de clorofórmio/metanol/amônia a 35% (10:1:0,1) parafornecer composto título. 0,190 g (35%); 1H NMR (CDCl3)entre outros 0,71 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J 6,8 Hz),1, 16, (3H, s) , 1,59 (3H, s) , 1,81 (14H, m) 2,06 (2H, t, J8,5 Hz), 2,49 (2H, t, J 7,3 Hz), 2,94 (6H, t, J 7,3 Hz),3,35 (1H, m), 5,29 (21-1, m), 5,75 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,52(1H, m); MS (+ve eletrospray de íon) m/z 532 (MH+, 100%) .
Exemplo 57
Acetato de 1,2-Didehidromutilina14 -(l-metilpiperidin-4-ilmetilssulfanil)
Etapa 1 - 1,2-didehidromutilina 11-dicloroacetato
Uma solução de 1,2-didehidromutilina (1,41 g, 0,0044mol) (preparada por analogia ao procedimento descrito por1,2-didehidropleuromutilina, G. Schulz e H. Berner.Tetrahedron, 1984, 40, 905-17), piridina (0,56 ml, 0,0066 mol) e N,N-dimetilaminopiridina (0,02em tetrahidrofurano (3 0 ml) foi tratado com anidridodicloroacético (1,16 g, 0,0048 mol) em tetrahidrofurano(5ml). Após 18 horas a mistura foi concentrada in vácuo e oresíduo dividido entre acetato de etila e ácido clorídricodiluído. A fase orgânica foi separada, lavada com água esalmoura, seca sobre sulfato de magnésio e o solventeremovido in vácuo. Cromatografia do resíduo sobre sílica geleluindo com acetato de etila a 20% em hexanos forneceu ocomposto título (1,3 g, 69%) como um sólido incolor; 1H NMR(CDCl3) entre outros 4,33 (1H, d, J 7,7Hz), 4,57 (1H, d, J7,0 Hz), 5,34 (1H, d, J 11,2 Hz), 5,48 (1H, d, J 17,8Hz),5,99 (1H, s) , 6, 10 (1H, d, 6, 1Hz) , 6,11 (1H, dd, J 17,8 e11,2 Hz), 7,67 (1H, d, J 6,1Hz).
Etapa 2 - 1, 2-Didehidromutilina 11dicloroacetato-14-cloroacetato
Uma solução de 1,2-didehidromutilina 11dicloroacetato (1,2 g, 0,0028 mol), piridina (0,7 ml) eN,N-dimetilaminopiridina (0,0 1 g) em diclorometano (10 ml)a 0°C foi tratado com cloreto de cloroacetila (0,33 ml,0,0042 mol). Após agitação a temperatura ambiente por 18horas a mistura foi concentrada in vácuo e o resíduodividido entre acetato de etila e ácido clorídrico diluído.A fase orgânica foi separada, lavada com água e salmoura,seca sobre sulfato de magnésio e o solvente removido invácuo. Cromatografia do resíduo sobre sílica gel eluindo com20% acetato de etila em hexanos forneceu o composto título(0,7 g, 50%) como um sólido incolor; 1H NMR (CDCl3) entreoutros 0,79 (3H, d, J 6,8Hz), 1,04 (3H, d, J 7,1 Hz), 1, 10(3H, s), 1,58 (3H, S), 4,00 (2H, s), 4,60 (1H, d, J 7,0Hz),5,30 (1H, d, J 17,7Hz) 5,36 (1H, d, J 11,7 Hz), 5,70 (1H, d,J 8,6 Hz), 5,97 (1Η, s) , 6, 10 (1Η, d, J 6,2Hz), 6,34 (1Η,dd, J 17,7 e 11,7Hz), 7,66 (1H, d, J 6,2Hz).
Etapa 3 - Acetato de 1,2-didehidromutilinall-dicloroacetato-14-(1-metilpiperidin-4-ilmetilssulfanil)
O composto título (0,36 g, 49%) foi preparado apartir de 1,2-didehidromutilina 11
dicloroacetato-14-cloroacetato (0,7 g, 0,0012 mol) e acetatode (1- metilpiperidin-4-ilmetilssulfanil) (0,224 g, 0,0012mol) utilizando o processo descrito no Exemplo 39 Etapa 3.1H NMR (CDCl3) entre outros 0,80 (3H, d, J 6, 3Hz) , 1,03(3H, d, J 7,0 Hz), 1,09 (3H, s) , 1,56 (3H, s) , 2,26 (3H, s) ,3,13 (2H, s), 4,60 (1H, d, J 6,8Hz), 5,30 (1H, d, J17,5 Hz), 5,34 (1H, d, J 10,7Hz), 5,66 (1H, d, J 8,4Hz),5,97 (1H, s) , 6,09 (1H, d, J 6, 1Hz) , 6,34 (1H, dd, J 17,5 e10,7Hz), 7,65 (1H, d, J 6, 1Hz) ; MS (+ve eletrospray de íon)616 e 614 (MH+) .
Etapa 4 - Acetato de 1,2-didehidromutilina 14-(1-metilpiperidin-4-ilmetilssulfanil)
Uma solução de acetato de 1,2-didehidromutilina 11-dicloroacetato- 14-(l-metilpiperidin-4-ilmetilssulfanil)
(0,18 g, 0,0003 mol) em dioxano (3 ml) foi tratado com ahidróxido de potássio aguoso (1M, 0,36 ml) . Após agitação àtemperatura ambiente por 1 hora a mistura foi neutralizadacom ácido clorídrico diluído e o solvente evaporado invácuo. 0 resíduo foi dividido entre acetato de etila esolução de carbonato de hidrogênio sódio. A fase orgânicafoi separada, lavada com água e salmoura, seca sobre sulfatode magnésio e o solvente removido in vácuo. Cromatografiasobre sílica gel
eluindo com solução de diclorometano/metanol/amônia a 35%(20:1:0,1) forneceu o composto título (0,12 g, 80%) como umsólido incolor, 1H NMR (CDCl3) entre outros 0,81 (3H, d, J6,5 Hz), 1,08 (3H, d, J 7, 1Hz) , 1, 15 (3H, s) , 1,55 (3H,s) , 2,26 OH, s) , 3, 12 (2H, S) , 5,20 GH, dd, J 17,5 e 1,4Hz), 5,36 (1H, dd, J 10,9 e 1,4 Hz), 5,72 (8,6MHz), 6,04(1H, d, J 6, 1Hz), 6,47 (1H, dd, J 17,5 e 10,9Hz), 7,73 (1H,d, J 6, 1Hz) . MS (+ve eletrospray de íon) 504 (MH+) .
Exemplo_58 - Acetatp de mutilina14-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-issulfanil
22-Deóxi-22-sulfanilpleuromutilina (Patente US4130709, 1978) (0,1 g, 0,00025 mol) em etanol (4 ml) foitratado com metóxido de sódio (0,0 14 g, 0,0026 mol) e amistura resultante agitada por 30 minutos. Uma solução deendo-3-metanossulfonilóxi-8-metil-8-azabiciclo [3,2,1]octano (preparada de endo-g-metil- 8-azabiciclo[3,2,1]octano-3-ol e cloreto de metanossulfonila) (0,061 a,0,00028 mol) em etanol (1 ml) foi então adicionado. Agitaçãocontinuou por 68 horas; uma porção adicional deendo-3-metanossulfonilóxi-8 metil-8-azabiciclo [3,2,1]octano(0,061 g, 0,00028 mol) foi então adicionado e a agitaçãocontinuou por um adicional de 18 horas. A mistura foi entãodiluída com diclorometano, lavada duas vezes com carbonatode potássio aquoso, uma vez com salmoura, seca sobre sulfatode magnésio e concentrada in vácuo. Cromatografia sobresílica gel eluindo com solução de clorofórmio/metanol/amôniaa 35% (9:1:0:1) forneceu o composto título 0,035 g (27%),idêntico ao compound descrito no Exemplo 50.
Exemplo 59 - Acetato de mutilina14-(l-carboxamidometilpiperidin-4-ilssulfanil)
Acetato de mutilina (1-carboximetilpiperidin-4-ilsulfanil) (Exemplo 37) (0,08 g, 0,00015 mol) emdiclorometano (3 ml) foi tratada com cloreto de oxalila(0,032 ml, 0,00036 moles) e dimetilformamida (1 gota) eagitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foientão evaporado à secura e o resíduo suspenso emtetrahidrofurano (3 ml) e tratada com solução aquosa deamônia a 35% (25 ml) e agitada por 2 horas. A mistura foievaporada à secura e o resíduo posicionado entre bicarbonatode sódio saturado e clorofórmio. A camada orgânica foiseparada e seca (Na2SO4) , filtrada e evaporada à secura.Cromatografia foi saturada sobre sílica gel eluindo comsolução de clorofórmio/metanol/35% amônia aquosa (90:9:1).Trituração do resíduo obtida com metanol/éter dietilaforneceu o composto título 0,035 g; M.S. (+ve eletrospray deíon) m/z 535 (MH+, 88%) .
Atividade antibacteriana
A tabela que se segue ilustra as atividadesantibactericidas de ésteres mutilina 14. As atividades sãodadas como concentrações inibidoras mínimas em microgramaspor mililitro (10"s g/ml), e foram determinadas usando umprocesso de diluição de caldo padrão em microlitro.<table>table see original document page 105</column></row><table>
S.a. = Staphilococcus aureus Oxford; S.p. = Streprococcuspneumoniae 1629; E.c. = Eseheriehia eoli DCO, H.i.Haemophilus influenzae Ql: M.c. = Moraxella eatarrhalisRavasio
Composições Farmacêuticas
Exemplo 1 - Formulação Oleosa em Spray
Um veículo para formulação nasal em spray foipreparado por formação de uma mistura de 67% p/p de óleo decoco fracionado (comprimento médio de cadeia)* e 33% p/p demono-oleato de glicerila **. A esta combinação foiadicionado 0,2% p/p de aromatizante de suco de limão em pó,seguido por 0,5 ou 1,0% p/p de substância medicamentosa(tanto em solução, quando, caso insolúvel, micronizada) ***.
A formulação resultante possuía uma viscosidade queé aspergível a 20 0C ou acima. Quando aspergido no nariz dopaciente, o líquido reveste as passagens nasais e contata aumidade dentro do nariz (a partir das membranas da mucosa eo ambiente geralmente úmido) faz com que o veículo espesse.
Isto prolonga o tempo de residência da formulação aspergidanas superfícies nasais. Um volume de aspersão de cerca de100 μl contém aproximadamente 0,5 ou 1 mg da substânciamedicamentosa.
* Produto comercial Miglyol, obtido da Condea.** Produto comercial Myverol 18-99, obtido da Eastman.*** por exemplo, o ocmposto do Exemplo 1 ou Exemplo 8.
Exemplo 2 - Formulação Aquosa em Spray
<table>table see original document page 106</column></row><table>
Ácido clorídrico e hidróxido de sódio foram usadospara ajustar o pH da composição para cerca de pH 5,5. Amolécula do medicamento mostra ótima estabilidade neste pH.

Claims (10)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que éselecionado a partir de:- 14-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfanil)-acetato de mutilina;- 14-(endo-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-ilsulfanil)-acetato de mutilina; ouum sal farmacêuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que é 14-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfanil)-acetato de mutilinaou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2,CARACTERIZADO pelo fato de que está na forma de sua baselivre.
4. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fatode que compreende um composto conforme definido nareivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
5. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de que está naforma de um spray adaptado para administração à cavidadenasal.
6. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de que é adaptadapara administração tópica.
7. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que está naforma de um ungüento.
8. Composto, de acordo a reivindicação 1 ou 2, ou umfarmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelofato de que é para uso no tratamento de infecçõesmicrobianas.
9. Uso de um composto conforme definido nareivindicação 1 ou 2, ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de ser nafabricação de um medicamento adaptado para administração àcavidade nasal para profilaxia de meio de otite reincidenteou sinusite bacteriana aguda reincidente.
10. Uso de um composto conforme definido nareivindicação 1 ou 2, ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de ser nafabricação de um medicamento para tratamento de infecções depele e tecido macio e acne.
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