AT400674B - Pharmazeutische pleuromutilin-zubereitung - Google Patents

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Description

AT 400 674 B
Pleuromutilinderivate sind Antibiotika mit einer ausgezeichneten mikrobiologischen Aktivität gegen eine Reihe von pathogenen Mikroorganismen. Insbesondere ist das Pleuromutilinderivat der Formel
und seine Säureadditions- und Quartärsalze hochwirksam gegenüber vielen grampositiven und gramnegativen Bakterien. Auf Grund dieser Eigenschaften kann die Verbindung der Forme) I gegen Erkrankungen, die durch die oben erwähnten Erreger hervorgerufen werden, vorwiegend in der Veterinärmedizin, eingesetzt werden, beispielsweise an Geflügel, Schwein, Rind, Schaf und Ziege bei Respirationstrakterkrankungen und Dysenterie.
Bevorzugte Applikationsform in der therapeutischen und prophylaktischen Anwendung von Antibiotika bei Tieren ist die Verabreichung über Trinkwasser oder Futter. Während die Verbindung der Formel I in Form ihres wasserlöslichen Hydrochlorids leicht und effizient über das Trinkwasser verabreicht werden kann, ist die Futterapplikation schwierig, weil die Substanz durch Bestandteile, die in den üblichen Fertigfuttermischungen enthalten sind, sehr rasch zersetzt wird. Die Haltbarkeit von Fertigfutterarzneimittelmischungen ist aber eine wesentliche Voraussetzung für die praktische Anwendung, weil solche Mischungen auf Vorrat hergestellt und über einige Monate gelagert werden.
Es sollte daher eine Zubereitungsform gefunden werden, die ausreichende Stabilität in Fertigfuttermischungen besitzt und bei Tieren oral verabreicht werden kann. Neben der Forderung nach Stabilität im Futter, sind auch noch gute Resorption, billige Herstellungskosten, ein einfaches Verfahren und Akzeptanz durch das behandelte Tier wesentliche Voraussetzungen für die Anwendung.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen, enthaltend Verbindungen der Formel I und Cyclodextrin unter zumindest teilweiser Komplexierung, erfüllen diese Anforderungen in hohem Maße.
Cyclodextrine sind zyklische Oligosaccharide aus 6, 7 oder 8 Glukoseeinheiten, die in der Literatur ausführlich beschrieben sind, z.B. in Cyclodextrin Technology, J. Szejtli, Kluwer Academic Publishers, 1988 und in Cyclodextrins and their industrial uses, D. Duchene, Editions de Sante, 1987. Der Zusatz von Cyciodextrinen zu Antibiotika ist bekannt. So werden in den beiden JP-Abstracts No. 58-148810 A und 59-10510 A Einschlußverbindungen von Tiamuiin mit Cyclodextrin beschrieben. Aus der Tatsache, daß mit einem Pleuromutilinderivat, nämlich Tiamuiin, Cyclodextrinkomplexe existieren, kann nicht geschlossen werden, daß auch alle anderen Pleuromutilinderivate solche Komplexe bilden. In der US 4 497 803 A sind Einschlußverbindungen von Antibiotika der Lankacidin Gruppe mit Cyclodextrin enthalten. Lankacidine sind eine völlig unterschiedliche chemische Verbindungsklasse (=Makrolide). Darüberhinaus ist in der Literatur eine große Anzahl von Cyclodextrin-Einschlußverbindungen von sehr unterschiedlich chemischen Verbindungen beschrieben, die sowohl stabiler als auch weniger stabil sein können oder keinen Einfluß auf die Stabilität haben. Die Verbesserung der Stabilität durch den erfindungsgemäß zumindest teilweise enthaltenen Komplex ist daher nicht vorhersehbar und unerwartet. Komplexbildung, Bindungsstärke und Eigenschaften sind durch die jeweilige chemische Struktur jeder einzelnen Substanz determiniert.
In den erfindungsgemäßen Zubereitungen können sowohl a, ß als auch -γ-Cyclodextrin und deren Derivate verwendet werden. Vorzugsweise werden ß- und 7-Cyclodextrin und deren Derivate verwendet. Derivate des Cyclodextrins sind beispielsweise Ether mit niederen Alkoholen, wie Methylcyclodextrin oder Hydroxypropylcyclodextrin. a, ß und γ-Cyclodextrin sind untoxische Verbindungen, die als pharmazeutische Hilfsstoffe bei oralen Zubereitungsformen risikolos eingesetzt werden können. Darüber hinaus ist ß-Cyclodextrin in vielen Ländern als Nahrungszusatz auch für humanen Gebrauch zugelassen.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können sowohl mit der Verbindung der Formel I in Form der freien Base als auch mit deren wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Salzen hergestellt werden. Vorzugs- 2
AT 400 674 B weise wird das Hydrochlorid verwendet.
Es ist literaturbekannt, daß Cyclodextrine mit geeigneten Gastmolekülen Einschlußverbindungen (Ein· schlußkomplexe) bilden können. Auf Grund der Eigenschaften der erfindungsgemäßen Zubereitungen ist anzunehmen, daß dabei ebenfalls Einschlußverbindungen vorliegen. Wesentlich ist auf jeden Fall, daß 5 zwischen der Verbindung der Formel I und Cyciodextrin zumindest schwache Bindungen, z.B. Van der Waal'sche Kräfte, ausgebildet werden. Durch reine physikalische Mischungen werden die gewünschten Eigenschaften nicht erhalten.
Zur Herstellung der Zubereitung können unterschiedliche Methoden angewandt werden. So ist es möglich, eine wäßrige Lösung der Verbindung der Formel I und Cyciodextrin zu trocknen. Dazu können die 70 Verfahren der Lyophilisation, des Sprühtrocknens oder des Eindampfens herangezogen werden. Weiters kann die Zubereitung durch Befeuchten einer physikalischen Mischung mit Wasser und intensives Kneten hergesteiit werden. Die gewünschte Zubereitung kann auch durch Verreiben der beiden Komponenten, z.B. in einer Kugelmühle, hergestellt werden. Weiters ist es möglich, die Zubereitung durch Auskristallisieren aus einer Lösung oder 75 einem Lösungsmitteigemisch zu erhalten.
Zur Erzielung des gewünschten Effektes ist das Verhältnis zwischen der Verbindung der Formel I und Cyciodextrin in weiten Bereichen variierbar. Das molare Komponentenverhältnis kann im Bereich 1:0.25 bis 1:2 liegen. Vorzugsweise wird ein Verhältnis zu 1: 0.75 bis 1:1.25 verwendet, insbesondere ein Verhältnis von 1:1. 20 Die gebildeten Einschlußkomplexe können durch folgende Untersuchungen beschrieben werden: 1. Phasen-Löslichkeit
Aufgrund des Phasen-Löslichkeits-Diagramms (Methods of investigating and preparing inclusion com-25 pounds in Cyclodextrins and their industrial uses, D. Duchene, Editions de Sante, 1987) ergeben sich folgende Typen von Einschlußverbindungen mit der Verbindung der Formel I in Form der Base
- jS-Cyclodextrin: Typ AL - 7-Cyclodextrin: Typ Bs
Die Komplexbindungskonstante wurde für die Verbindung der Formel I mit /3-Cyclodextrin von 1050 M-1, mit 30 7-Cyclodextrin von 1004 M-1 bestimmt. 2. Kalorimetrie:
Bei der mikrokalorimetrischen Untersuchung der Verbindung der Formel I in Form des Hydrochlorids 35 und ^-Cyciodextrin (Briggner L.E., Ni X.R., Tempesti F„ Wadsö I. (1986) Microcalorimetric titration of ß-cyciodextrine with adamantane-1-carboxylate. Thermochimica Acta 109/139-143) wird eine Komplexbin-dungskonstante von 1004 M-1 gemessen. 3.1H-NMR-Spektrum: 40 im 1H-NMR-Spektrum einer Lösung der Verbindung der Formel I und Cyciodextrin in D2O treten gegenüber einer reinen Lösung der Verbindung der Formel l deutliche Änderungen der Signallage auf, die folgenden funktionellen Gruppen zuzuordnen sind: 45 so
Proton Nr. ppm Verbindung der Formel I (HCl) /S-Cyclodextrin und Verbindung der Formei I (Bsp. 3) 16 d 0,73 s breit 0,69 17 d 0,97 s breit 0,96 18 s 1,45 s 1,49 8e d 1,99 d 1,72 4 s 2,56 s breit 2,58 20,20 dd 5,24 dd breit 5,35 19 dd 6,37 s breit -6,5 3 55 a
AT 400 674 B 4. Differentiale Scanningkalorimetrie:
Eine Zubereitung von γ-Cyclodextrin und der Verbindung der Formel I, entsprechend Beispiel 1, zeigt bei der DSC (10/min) ein endothermes Signal bei 193* C. 5 5. Analyse-Komplex:
Die Gehaltsbestimmung einer Zubereitung, entsprechend Beispiel 1, ergab:
Verbindung der Formel I (HCl) 28.6% H20 5,9%
Dieser Gehalt entspricht einem molaren Verhältnis von 1 :1. is In den folgenden Beispielen, die die Erfindung naher erläutern sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1: 2o 5,76 g γ-Cyciodextrin werden in 18 ml Wasser unter Erwärmen gelost und 2,5 g der Verbindung der Formel I (HCl) zugesetzt. Unter Rühren wird die Lösung langsam auf 5 · abgekühlt. Der gebildete weiße kristalline Niederschlag wird abgetrennt und im Vakuumtrockenschrank getrocknet.
Beispiel 2: 25 7.8 g /S-Cyclodextrin werden in 60 ml Wasser unter Erwärmen gelöst und 3,87 g der Verbindung der Formel I (Hydrochlorid) zugesetzt. Die Lösung wird durch Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum zur Trockene gebracht. Der trockene Rückstand wird über ein 1 mm Sieb zerkleinert. 30 Beispiel 3:
Man verfährt analog wie in Beispiel 2 beschrieben, wobei die Lösung jedoch bei einer Zulufttemperatur von 180' sprühgetrocknet wird. 35 Beispiel 4:
Man verfährt analog wie in Beispiel 2 beschrieben, wobei die Lösung jedoch bei -40 * innerhalb von 3 Stunden eingefroren und lyophilisiert wird. 40 Beispiel 5: 2.9 g γ-Cyclodextrin werden in 10 ml Wasser unter Erwärmen gelöst und 2,5 g Verbindung der Formel I (Hydrochlorid) zugesetzt. Die Lösung wird bei einer Zulufttemperatur von 180* sprühgetrocknet. 4s Beispiel 6: 7,7 g der Verbindung der Formel I (Hydrochlorid) werden mit 15,5 g /S-Cyclodextrin gemischt und in einer Knetmaschine mit 15 ml Wasser versetzt. Die feuchte Masse wird 3 Stunden intensiv geknetet. Anschließend wird im Vakuumtrockenschrank getrocknet und durch ein Sieb zerkleinert. 50
Beispiel 7: 3,5 g der Verbindung der Formel I (Hydrochlorid) werden mit 14,1 g /S-Cyclodextrin gemischt und in einer Kugelmühle 6 Stunden gemahlen. ij-
4 55
AT 400 674 B
Beispiel &
Die Zubereitungen entsprechend Beispiel 1 bis 7 werden mit einer mehligen Futtermischung zu einem 2% Prämix gemischt. Der Prämix wird mit der mehligen Futtermischung durch Mischen in einem 5 Freifallmischer auf eine Konzentration von 200 ppm an Verbindung der Formel I verdünnt.
Beispiel 9:
Eine Futtermischung nach Beispiel 8 wird unter Verwendung einer geeigneten Pelletpresse und Dampf w zu Futterpellets verpreßt.
Die anwendungsrelevanten Eigenschaften der erfindungsgemäßen Zubereitungen werden in folgenden Versuchen beschrieben: 1. Futterstabilität 75
Als Modelifutter wurde ein Ferkelfertigfutter folgender Zusammensetzung verwendet:
Hafer 10,0 % Mais 29,0 % Gerste 26,7 % Weizen 8,0 % Sojaschrott 23,0 % Calciumcarbonat 1,05% Dicalciumphosphat . 1,5 % Viehsalz jodiert 0,25 % Vormischung (Mineral-Vitamin) 0,5 %
Verschiedene Formen der Zubereitung wurden in einer Konzentration von 200 ppm der Verbindung der 30 Formel I mit dem Fertigfutter gemischt und bei 30" über mehrere Wochen gelagert. Sowohl der Ausgangswert der frischen Mischungen als auch die Gehaltswerte nach 2, 4 und 8 Wochenlagerung wurden mittels HPLC analysiert. Die Tabelle zeigt die Verbesserung der Lagerstabilität bei Verwendung der erfindungsgemäßen Zubereitungen im Vergleich zum reinen Wirkstoff. 35 Tabelle 1
Futtermischungen Gehalt in % Ausgangswert 2 Wochen 4 Wochen 8 Wochen Verbindung der F. I (Hydrochlorid) 100 15 8 6 Zubereitung aus Beispiel 3 100 89 87 90 Zubereitung aus Beispiel 6 100 91 92 88 45 Zur Ermittlung des optimalen Verhältnisses von Verbindung der Formel I zum Cyclodextrin wurden Versuche mit unterschiedlichem Gehalt an Cyclodextrin durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt, wobei in der ersten Spalte das molare Verhältnis von Verbindung der Formel I (Hydrochlorid) zu /8-Cyclodextrin enthalten ist. 50 5 55

Claims (5)

  1. AT 400 674 B Tabelle 2 Ausgangswert: 1 Monat % 2 Monate % 3 Monate % 1/0 100 9 9 7 1/2 100 86 89 91 1/1 100 90 89 96 1/0.75 100 49 45 38 1/0.5 100 18 9 8 1/0.25 100 14 8 9
  2. 2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Pleuromutilinderivat der Formel I in Form der Base, eines Säureadditions- oder Quartärsalzes enthalten ist. 55
    2. Orale Resorption: An Ratten und Schweinen wurde die Resorption nach Verabreichung von 25 mg/kg Körpermasse einer Zubereitung (Beispiel 3) im Vergleich zum reinen Wirkstoff in Trinkwasser geprüft. Blutproben wurden über einen Zeitraum von 24 Stunden genommen und die Wirkstoffkonzentration im Plasma mit einer mikrobiologischen Analysenmethode bestimmt. Die Ergebnisse in der untenstehenden Tabelle zeigen die Resorption der Verbindung der Formel I bei Verabreichung in Form der erfindungsgemäßen Zubereitung. C max (ug/ml) AUC ug/ml.h Ratte Schwein Ratte Schwein Verbindung der F. I (Hydrochlorid) 8,6 1,2 139 21,4 Zubereitung aus Beispiel 3 11,7 1,6 294 24,3 3o Patentansprüche 1. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Pleuromutilinderivat der Formel
    oder ein Säureadditions- oder Quartärsalz der Verbindung der Formel I und Cyclodextrin im molaren Verhältnis von 1:0.25 bis 1:2 unter zumindest teilweiser Komplexierung enthält.
  3. 3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Pleuromutilinderivat der Formel I in Form seines Hydrochlorids enthalten ist. 6 AT 400 674 B
  4. 4. Pharmazeutische Zubereitung nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Cyclodextrinkomponente ß- oder 7-Cyclodextrin enthalten ist.
  5. 5. Pharmazeutische Zubereitung nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das molare Verhältnis von Pleuromutiiinderivat zu Cyclodextrin von 1:0.75 bis 1:1.25, insbesondere 1:1 beträgt. 7
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