DE3203274A1 - Vitamin k(pfeil abwaerts)3(pfeil abwaerts)-(gamma)-cyclodextrin-einschlusskomplex, verfahren zu dessen herstellung und diesen einschlusskomplex enthaltende praeparate - Google Patents

Vitamin k(pfeil abwaerts)3(pfeil abwaerts)-(gamma)-cyclodextrin-einschlusskomplex, verfahren zu dessen herstellung und diesen einschlusskomplex enthaltende praeparate

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DE3203274A1 DE19823203274 DE3203274A DE3203274A1 DE 3203274 A1 DE3203274 A1 DE 3203274A1 DE 19823203274 DE19823203274 DE 19823203274 DE 3203274 A DE3203274 A DE 3203274A DE 3203274 A1 DE3203274 A1 DE 3203274A1
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Description

  • Vitamin K3- g-Cyclodextrin-Einschlußkomplex, Verfahren zu dessen
  • Herstellung und diesen Einschlußkomplex. enthaltende Präparate.
  • Die Erfindung betrifft den Einschlußkomplex von Vitamin K3 (Vitamin K3 = Menadion = 2-Methyl-l ,4-naphthochi non ) mit d/-Cyc lodextri n , ein Verfahren zur Herstellung dieses Komplexes sowie'Präparate, die diesen Komplex enthalten.
  • Sowohl der menschliche Organismus wie auch der der Tiere höherer Ordnung braucht die K-Vitamine. Ihr Mangel verursacht Blutarmut infolge des Absinkens des Prothrombin-Spiegels im Blut. Bei erwachsenen Individuen produziert die Darmflora genügend Vitamin und daher tritt in einem gesunden Organismus keine Mangelkrankheit auf. Wird jedoch die Darmflora durch.Antibiotika oder eine Sulfonamidbehandlung geschädigt oder kot es zu einem Verschluß des Gallenleiters, so können Mangelerscheinungen auftreten. Am häufigsten tritt diese Mangel krankheit im Säuglingsalter auf, wenn der Verdauungskanal - infolge seiner Sterilität - noch nicht in der Lage ist, K-Vitamine zu synthetisieren.
  • Es ist bekannt, daß verschiedene Verbindungen mit gleicher Gerüststruktur eine K-Vitaminwirkung auszuüben vermögen. Die Vitamine K1 und K2 sind natürlichen Ursprungs, Vitamin K3, ist ein künstliches Derivat. Das Vitamin K3 - chemisch: 2-Methyl-l,4-naphthochinon - ist biologiscfraktiver und industriell leichter herstellbar als die natürlichen K-Vitamine.
  • Deshalb ist seine Anwendung günstiger. Für Heilzwecke verwendet man die Additionsverbindung von Vitamin K3 mit Hydrogensulfat oder verschiedene Ester des Vitamine (z.B. Diacetat, Dibutyrat, Disuccinat, Disuifat, Diphosphat), weil diese Verbindungen wasserlöslich sind.
  • Die internationale Einheit des 1<-Vitamins ist gleich der biologischen Wirkung von 1 g Vitamin K3 (Menadion). Der Bedarf des Menschen an Vitamin, K ist noch nicht bekannt, der zeitweise K-Vitaminmangel bei Säuglingen muß auf künstlichem Wege beseitigt werden.
  • In der Tierhaltung, in, großem Maßstabe, insbesondere bei der Geflagelhdltung,' ist das Vitamin K3 praktisch unentbehrlich. Die Küken sind in den ersten 15 Tagen ihres Lebens - bis sich die K-Vitamin-synthetisierende Darmflora ausgebildet hat - sehr empfindlich gegen Vitaminmangel im Futter. In dieser Periode können 30 - 45 % des Nachwuchses zu Grunde gehen.
  • Sie picken einander, durch die Verlangsamung der Blutgerinnung steigt die, Infektionsgefahr stark an, und die enteralen Infektionen und Entzündungen hemmen die Ausbildung der Vitamin-produzierenden Darmflora. Bei enteralen Infektionen ist auch die exogene Vitaminaufnahme becrenzt. Die Verabreichung der entsprechenden Dosis Vitamin k3 zum entsprechenden Ze-itpunkt ist daher unbedingt erforderlich.
  • Um den normalen Prothrombin-Spiegel aufrecht erhalten zu können, braucht ein Küken 0,15 - 0,20 mg Vitamin K3 pro 1 kg Trockenfutter. Wenn das Futter außerdem noch Vitamin B1 enthält, steigt der Bedarf an Vitamin K3 auf 0,4 mg/kg. Der Bedarf. an Vitamin K3 erhöht sich auch dann, wenn Futterzusammensetzungen mit einem Gehalt an prophylaktischen Arzneimitteln oder wenn - zum Vorbeugen gegen verschiedene Krankheiten (Coccdiose; Salmonellose, Enterohepatitis usw.) - Arzneimittelpremixe verwendet werden, weil diese Arzneimittel durch Schädigung der Darmflora die Produktion von K3-Vitamin hemmen. In diesen Fällen ist es unbedingt erforderlich, mit dem Futter mehr Vitamin K3 zuzuführen. Währendder Lagerung der Futtermischungen und Premixe geht jedoch ein bedeutender Anteil des Vitamin K3 verloren, vor allem durch Sublimation. Deshalb hat es nicht an Versuchen gefehlt, stabile, gut absorbierbare Vitamin K3-Präparate herzustellen.
  • Die natürlichen Vitamine sind auch in hoher Dosis nicht giftig, die synthetischen Vitamine können es jedoch sein, und deshalb ist eine sehr genaue Dosierung sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin sehr wichtig. Um genaue Dosen einhalten zu können, müssen die Präparate stabil sein. Der reine Wirkstoff ist in kristallinem Zustand ziemlich stabil, die Anwendung in großen Mengen Futter oder Premix ist jedoch problematisch. In diesen nimmt der Gehalt an Vitamin K3 recht schnell ab, der Grund dafür kann Sublimation, Dimerisierung, Reduktion oder Reaktion mit Aminosäuren sein.
  • Eine neue Möglichkeit zur Stabilisierung des Vitamins K3 besteht in der Bildung von Einschlußkomplexen mit Cyclodextrin. Die Wasserlöslichkeit dieser Komplexe ist wesentlich größer als die der ursprünglichen Verbindung.'Beschrieben ist z.B. die Herstellung eines Eirschlußkomplexes aus p-Cyclodextrin und 4 % Vitamin K3, dessen Wasserlöslichkeit sechsmal so groß ist wie die des Vitamin K3 (Archiv der Pharmazie 305, 290 - 299 (1972)).
  • Die Untersuchung des ß-Cyclodextrin-Vitamin K3-komplexes in wäßriger Lö-Lösung zeigle jedoch. daß das ß-Cyclodextrln mit Vitamin K3 in wäßriger Lösung zwar Komplexe im Molverhältnis 1 : 1 bildet, die Stabilität des Vitamins jedoch nicht verbessert. Nach den Ergebnissen von NMR-Messungen und Circulardichroismus-Spektren beruht dies darauf, daß in den Ringhohlraum des ß-Cyclodextrins nur der aromatische Ringteil des Vitamins K3 eingebaut wird; der reaktionsfähige Chinonteil dagegen außerhalb des Hohlraumes bleibt. Das aus wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung kristallisierende Produkt enthält neben 3 Molekülen ß-Cyclodextrin nur 1 Molekül Vitamin K3, was etwa 4 % Wirkstoffgehalt entspricht. Das Vitamin ist zwar stabil, infolge des Einschlußes in den Komplex unter-liegt es nicht der Sublimation, für die Anwendung in der Praxis liegt jedoch der Wirkstoffgehalt ungünstig niedrig, da man zur Stabilisierung von 1 kg Vitamin K3 auf diese Weise 24 kg B-Cyclodextrin braucht. (Die Stärke 32, 386 (1980)).
  • Um festzustellen, ob das Vitamin K3 in dem Komplex stabil gebunden ist, wendet man als Untersuchungsmethode zweckmäßig die Vakuumsublimation an.
  • Im Vakuum oberhalb von 100"C sublimiert das Vitamin K3 praktisch innerhalb von Minuten, auch aus physikalischen Gemischen mit anderen Stoffen.
  • Stellt man jedoch aus dem Vitamin Einschlußkomplexe mit Cyclodextrin her, so'sublimiert das Vitamin nicht einmal bei 160"C unter 2 mbar Druck. Mit dieser Untersuchungsmethode wurde in eigenen Messungen festgestellt, daß mit <£-Cyclodextrin höchstens 0,25 %, mit ß-Cyclodextrin höchstens 4,2 % stabil gebundenes Vitamin K3 enthaltende Produkte erhalten werden können, deren Vitamingehalt auch im Vakuum nicht sublimierbar ist.
  • Ziel der Erfindung war die Herstellung eines.Vitamin K3-Derivates, das einen höheren Wirkstoffgehalt als die bekannten Präparate aufweist, und in dem das Vitamin K3 in einem stabilen Komplex vorliegt, d.h. gegen Sublimation und schädliche Umgebungseinflüsse geschützt ist, ohne daß seine biologische Aktivität beeinträchtigt ist.
  • Es wurde nun überraschender Weise gefunden, daß dieses Ziel mit einem aus Vitamin K3 und K'-Cyclodextrin bestehenden Einschlußkomplex erreicht werden kann.
  • Der Vitamin K3-t Cyclodextrin-Einschlußkomplex wird gemäß Erfindung in der Weise hergestellt, daß man--Cyclodextrin mit Vitamin K3 im Molverhältins von 1 : 0,7 - 1 : 1,2, vorzugsweise in äquimolaren Mengen, in Gegenwart der 0,5 - 5-fachen, vorzugsweise der 4 - 5-fachen Menge - auf das Gewicht der festen Komponenten bezogen - Wasser und/oder organisches Lösungsmittel, vorzugsweise Äthylalkohol, bei 0 - 60"C umsetzt. Der so erhaltene Einschlußkomplex ist stabil, enthält die beiden Komponenten im Molverhältnis 1 : 1, woraus sich ein Gehalt an Vitamin K3 von 11,4 % ergibt.
  • Bei Durchführung des Verfahrens der Erfindung'geht man zweckmäßig so vor, daß man die wäßrige Lösung des -Cyclodextrins mit einer Lösung des Vitamin K3 in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Äthylalkqhol, versetzt, wobei man von den unterschiedlichen Löslichkeiten des t-Gyclodestrins und des sich bildenden Einschlußkomplexes bei den verschiedenen Temperaturen Gebrauch macht.
  • So hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die Reaktion zwischen Y-Cyclodextrin und Vitamin K3 bei 60"Cln Gegenwart-der 4 - 5-fachen Menge - auf das, Gewicht'der festen Komponenten bezogen - Wasser durchzuführen; Man kann aber auch bei 20 - 25°C in Gegenwart der 4 - 5-fachen Menge - auf das Gewicht der festen Komponenten bezogen - Wasser oder Äthylalkohol arbeiten.
  • Nach einer anderen Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung nutzt man die gute Löslichkeit des b-Cyclpdextrins und seine Aktivität gegenüber Vitamin K3 in der Weise, daß man die beiden Komponenten miteinander verreibt und dann in der. Q,5 - 5-fachen Menge Wasser, Äthylalkohol oder einem beliebigem Gemisch beider Lösungsmittel suspendiert.
  • Hierbei hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die-Reaktion bei 20 - 25"C in Gegenwart. einer dem Gewicht der festen Komponenten etwa entsprechenden Menge Wasser und/oder Äthylalkohol durchzuführen.
  • Der gemäß Erfindung erhaltene Vitamin K3- g-Cyclodextrin-Einschlußkomplex ist sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin anwendbar.
  • Sein Gehalt an Vitamin K3 beträgt 10 - 12 %, das Vitamin. K3 kann aus dem Komplex nicht heraussublimieren. Auch nach einer Lagerung von 6.Wochen bei 60"C in Gegenwart reduzierend wirkender Substanzen waren noch etwa 90 % des ursprünglichen Vitamingehalts vorhanden. Die Herstellung des Komplexes sowie seine Anwendung (z.B. in Premixen) sind einfach,und die biologische Aktivität des Komplexes ist der des freien Vitamins gleichwertig.
  • Der Vitamin K3-g-Cyclodextrin-Einschlußkomplex der Erfindung kann auch in an sich bekannter Weise mit den üblichen Träger-, Streck- und/oder Hilfsmitteln zu Präparaten für die Anwendung in der Human-'und in der Veterinärmedizin formuliert werden.
  • Die Erfindung wird durch die nachfolgend angegebenen Beispiele näher erläutert ist jedoch nicht auf die Beispiele beschränkt.
  • Beispiel 1 6,5 g (5 mMol) <-Cyclodextrin löst man in 25 ml destilliertem Wasser von 60°C, tropft der Lösung langsam die Lösung von 0,86 g (5 mMol) Vitamin K3 in 10 ml 96 Vol.-%igem Äthylalkohol zu, wobei.der hellgelbe Einschlußkqmplex sofort auszufallen beginnt. Das. Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 600C gerührt, dann unter ständigem Rühren 4 Stunden abkühlen und über Nacht bei 50C stehen gelassen. Dann wird das Produkt abfiltriert und über Phosphorpentoxyd bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
  • Man erhält 6,77 g Vitamin K3-γ-Cyclodextrin-Einschlußkomplex. Der Wirkstoffgehalt heträgt 11,3 %, was etwa einem Molverhältnis von 1 : 1 entspricht (lheorel;ischer Wert: 11,4 %), Beispiel 2 0,25 g (0,2 mMol) kristallines γ-Cyclodextrin werden bei Raumtemperatur mit 0,033 9 (0,2 mMol) zuvor pulverisiertem Vitamin K3 homogenisiert.
  • Das erhaltene Gemisch wird dann mit 1,2 ml 96 Vol.-%igem Äthylalkohol i-n einem Mörser 30 Minuten geknetet, wobei man den Alkohol jeweils in Teilmengen von 0,2 ml zusetzt. Nach Beendigung des Knetens enthält der Einschlußkomplex nur noch minimale Mengen Wasser und Alkohol. Diese Lösungsmittel spuren werden durch Vakuumtrocknung bei 400C entfernt.
  • Man erhält 0,27 g Einschlußkomplex mit einem Wirkst-offgehalt von 11,5 %.
  • Das Produkt enthält 0,3 % Vitamin K3 in sublimierbarer Form.
  • Beispiel 3 Man arbeitet in der in Beispiel 2 angegebenen Weise, verwendet jedoch zum Kneten statt des Äthylalkohols 0,3 ml Wasser.
  • Man erhält 0,25 q Einschlußkomplex mit einem Wirkstoffgehalt von 10,2 %.
  • Beispiel 4 3,5 g (2,6 mMol) g-Cyclodextrin werden in 5 ml Wasser suspendiert und O;42j(2,5 mMol) zuvor pulverisiertes Vitamin K3 zugemischt. Das erhaltene Reaktionsgemisch rührt man 8 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert dann das ausgeschiedene Produkt ab und trocknet ess Man erhält 3,1 g Vitamin-K3- g-Cyclodextrin-Einschlußkomplex mit einem Wirkstoffgehalt von 11,5 %.
  • Beispiel 5 Versuch zum Nachweis der Beständigkeit des Einschlußkomplexes gegenüber Aminosäuren.
  • Je 5 g eines Gemisches aus 4 9 (1/3 Gwt.) L-Cystein, 2 g (1/6 Gwt.) L-Tyrosin, 2 g (1/6 Gwt.) L-ß-Phenylalanin und 4 g (1/3 Gwt.) L- i-Alanin wurden mit 1,8 g Vitamin K3-8 -Cyclodextrin-Einschlußkomplex (Wirkstoffgehalt 11,3 %) bzw. mit 0,2 g Vitamin K3 und 1,6 g Saccharose vermischt und dann in einem verschlossenen Gefäß 6 Wochen bei 600C gelagert.
  • Nach Beendigung der Lagerung extrahierte man die beiden Gemische mit Henzol und bestimmte den Vitamin K3-Gehalt spektrophotometrisch, wobei folgende Ergebnisse erhalten wurden: Das Kontrollpräparat enthielt (infolge von Sublimation und Zersetzung) nur noch etwa 10 % seines Vitamin-K3-Gehalts, während in dem Einschlußkomplex noch mehr als 90 % Vitamin K3 vorhanden waren.
  • Beispiel 6 Thermoanalytischer Nachweis des Bestehens von Vitamin K3-γ-Cyclodextrin-Einschlußkomplex: Vitamin K3 beginnt bei 50°C zu sublimieren, schmilzt bei 100°e und verdampft bei etwa 135°C. Der gemäß Erfindung hergestellte Einschlußkomplex gibt erst oberhalb von 1000C langsam sublimierendes Vitamin K3 frei, und und die Hauptmenge des Vitamins K3 tritt bei 250 - 2800C nach oxydativer Zersetzung aus.
  • Beispiel 7 Verwendung des Einschlußkomplexes in Tierfutter: a) Der Einheitspremix für die FerkeLanzucht enthält 0,4 g/kg Vitamin K3.
  • Dies entspricht 3,5 g des gemäß Beispiel 2 hergestellten Einschlußkomplexes und kann durch diesen ersetzt werden.
  • b) Der Premix für Eierfärbung und Futterergänzung für Legehühner enthält 0,2 g/kg Vitamin K3. Diese Menge kann durch 1,75 g Einschlußkomplex ersetzt werden.
  • c) Der Premix zur Heilung und Vorbeugung gegen Geflügelcoccidiose und Geflügelcholera enthält 0,3 g/kg Vitamin K3. Diese Menge kann durch 2,6 g des Einschlußkomplexes der Erfindung ersetzt werden.
  • Der Der Einhitspremix für Kükenfutter enthält O,4 g/kg Vitamin K3. Die se Menge kann durch 3,5 g Einschlußkomplex der Erfindung ersetzt werden.

Claims (5)

  1. Patentansprüche 1) Vitamin K3- #-Cycl-#-Cyclodextrin-Einschlußkomplex.
  2. 2) Verfahren zur.Herstellung von Vitamin K3- t-Cyclodextrin-Einschlußkomplex,. dadurch gekennzeichnet, daß man Y-Cyclodextrin mit Vitamin K3 im Molverhältnis 1 : 0,7-bis 1 : 1,2, in Gegenwart der 0,5 - 5-fachen Menge - auf das Gesamtgewicht der festen Komponenten bezogen - Wasser und7.oder organisches Lösungsmittel bei 0 - 600C umsetzt.
  3. 3) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man γ-Cyclodextrin und Vitamin K3 im äquimolaren Verhältnis verwendet.
  4. 4) Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel Äthylalkohol verwendet.
  5. 5) Präparat für die Anwendung in der Human-oder Veterinärmedizin, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff den Vitamin K3-n-Cyclodextrin-Einschlußkomplex enthält.
DE19823203274 1981-02-25 1982-02-01 Vitamin k(pfeil abwaerts)3(pfeil abwaerts)-(gamma)-cyclodextrin-einschlusskomplex, verfahren zu dessen herstellung und diesen einschlusskomplex enthaltende praeparate Withdrawn DE3203274A1 (de)

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