DE2604044A1 - Verfahren zur herstellung von praeparaten fuer die orale verabreichung - Google Patents

Verfahren zur herstellung von praeparaten fuer die orale verabreichung

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Description

ΡΑΊΕΝ 1"ANWALTE A. GRÜNECKER
QPL-ING-
H. KINKELDEY VV. STOCKMAIR
DR-ING. AeEICALTECH)
K. SCHUMANN
DR FER NAT. · DtPL-PHYK
P. H. JAKOB
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G. BEZOLD
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MÜNCHEN
E. K. WEIL
DR. HER. OKlINa
8 MÜNCHEN 22
MAXIMILIANSTRASSEE 4a
P 1D 105 3. Feb. 1976
LINDAU
MEIJI SEIKA KAISHA, LTD.
No. 8, Kyobashi 2-Chome, Chuo-Ku, Tokyo, Japan
Verfahren zur Herstellung von Präparaten für die orale
Verabreichung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Präparaten bzw. Zubereitungen (Arzneimitteln) für die orale Verabreichung (nachfolgend abgekürzt als "orale Präparate" bezeichnet), die keinen bitteren Geschmack haben; sie betrifft insbesondere ein Verfahren zum Maskieren des bitteren Geschmackes eines Wirkstoffes, der bei oraler Verabreichung bitter schmeckt.
Im allgemeinen haben viele Pharmazeutika einen unangenehmen Geschmack, sie können insbesondere einen bitteren Geschmack haben oder bei der oralen Verabreichung eine Reizung hervorrufen. Zu solchen Pharmazeutika gehören viele wichtige Pharmazeutika, wie z.B. Antibiotika, wie Macrolid-Antibiotika, z.B. Midecamycin, Kitasamycin, Josamycin, Erythromycin
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TELEFON (Ο89) 22 28 62 TELEX OS-29 38Ο TELEQRAMME MONAPAT
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und dgl., tetracyclische Antibiotika, Chloramphenicol und dgl., synthetische Pharmazeutika, wie ChlorpromazinhydroChlorid, Bthaphenonhydrochlorid, Buforminhydrochlorid und dgl., sowie viele andere pharmazeutische Mittel.
Es wurden umfangreiche Untersuchungen durchgeführt, um die bitteren Wirkstoffe (aktiven Bestandteile) leicht oral mehmbar zu machen. Im Rahmen dieser Untersuchungen wurden Verbesserungsvorschläge gemacht, die in den japanischen Patentanmeldungen Nr. 80 179/1974 und 80 180/1974- beschrieben sind. Da diese Vorschläge immer noch nicht den heutigen Anforderungen genügen, hat die Anmelderin weitere Versuche durchgeführt, die zu der vorliegenden Erfindung geführt haben, mit deren Hilfe es möglich ist, den bitteren Geschmack von Macrolid-Antibiotika, wie Midecamycin, Kitasamycin, Josamycin und dgl., zu maskieren.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Präparaten (Arzneimitteln) für die orale Verabreichung, die keinen bitteren Geschmack haben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder eine den bitteren Geschmack maskierende Substanz in einer hohen Konzentration in dem Lösungsmittel, das zum Auflösen oder Suspendieren eines bitteren Wirkstoffes (aktiven Bestandteils) verwendet werden soll, löst und den Wirkstoff der dabei erhaltenen Lösung zugibt und anschließend durchknetet, oder eine Lösung oder Suspension, in welcher der bittere Wirkstoff gelöst oder suspendiert worden ist, mit der den bitteren Geschmack maskierenden Substanz durchknetet, der dabei erhaltenen durchgekneteten Substanz Kieselsäureanhydrid zugibt unter Bildung eines Pulvers und das Pulver unter Verwendung einer Lösung der den bitteren Geschmack maskierenden Substanz in einer Wirbelschicht-Granuliervorrichtung granuliert.
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Beide Verfahrensvarianten bestehen im wesentlichen aus den folgenden zwei Stufen: (1) mindestens ein bitterer Wirkstoff (aktiver Bestandteil) wird mit einer oder mehreren den bitteren Geschmack maskierenden Substanzen durchgeknetet, und es wird
Kieselsäureanhydrid zugegeben zur Herstellung eines Pulvers (durchgeknetete Substanz)?und (2) das Pulver wird unter Verwendung einer Lösung einer oder mehrerer, den bitteren Geschmack maskierender Substanzen in einer Wirbelschicht-Granuliervorrichtung granuliert.
Die vorliegende Erfindung unterscheidet sich von jeder der in den oben genannten japanischen Patentanmeldungen vorgeschlagenen Erfindungen insofern, als ein bitterer Wirkstoff und eine den bitteren Geschmack maskierende Substanz einmal in einem Lösungsmittel gelöst werden.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird zur Herstellung von oralen Präparaten aus den oben angegebenen Wirkstoffen eine den bitteren Geschmack maskierende Substanz in einer hohen Konzentration in einem Lösungsmittel für den Wirkstoff gelöst (das Lösungsmittel wird in einer Gewichtsmenge verwendet, die gleich oder größer ist als das Gewicht des (der) Wirkstoffes (Wirkstoffe)) und anschließend wird der Wirkstoff zugegeben und durchgeknetet.
Alternativ kann der bittere Wirkstoff zuerst in einem Lösungsmittel für die den bitteren Geschmack maskierende Substanz gelöst oder suspendiert werden (das Lösungsmittel wird in einer Gewichtsmenge verwendet, die gleich oder größer ist als das Gewicht des (der) Wirkstoffes (Wirkstoffe)), und die den bitteren Geschmack maskierende Substanz wird dann zugegeben und durchgeknetete Danach wird Kieselsäureanhydrid zu der dabei erhaltenen durchgekneteten Substanz zugegeben, um sie zu pulverisieren ,und das so hergestellte Pulver wird zerkleinert und getrocknet.
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Fach den vorstehend beschriebenen Verfahren ist es möglich, etwa 50 % ci.es bitteren Geschmacks zu maskieren. Der restliche bittere Geschmack kann dadurch maskiert werden, daß man das vorstehend beschriebene Pulver, das durch Mischen (Durchkneten) des Wirkstoffes mit dem bitteren Geschmack mit einer den bitteren Geschmack maskierenden Substanz und
Kieselsäureanhydrid hergestellt worden ist, unter Verwendung einer den bitteren Geschmack maskierenden Substanz mittels einer Wirbelschicht-Granuliervorrichtung granuliert, wobei man ein pulverförmiges Präparat erhält, das frei von dem bitteren Geschmack ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung eines oralen Präparats, das aus einer Kombination einer Behandlung, bei der eine den bitteren Geschmack maskierende Substanz und ein bitterer Wirkstoff miteinander gemischt (durchgeknetet) werden, während sie im gelösten Zustand vorliegen, mit einer Behandlung,bei der die vorstehend beschriebene durchgeknetete Substanz mit einer den bitteren Geschmack maskierenden Substanz unter Verwendung einer Wirb eis chic ht-Granuliervorrichtung granuliert wird, besteht, wodurch der bittere Geschmack vollständig maskiert wird. Um den so hergestellten Präparaten gewünschtenfalls einen angenehmen Geschmack •zu geben, kann eine Mischung aus geeigneten geschmackgebenden Mitteln, wie Saccharose, Mannit, Saccharin, Zitronensäure, Kochsalz und dgl., granuliert und dann mit dem vorstehend beschriebenen pulverförmigen Präparat gemischt werden unter Bildung eines granulierten Präparats, das einen noch besseren Geschmack hat und selbst von Kindern leicht eingenommen werden kann. Die Menge des zugegebenen geschmackgebenden Mittels ist nicht übermäßig kritisch und kann vom Fachmanne leicht bestimmt werden, d.h. ein oder mehrere geschmackgebende Mittel werden in einer solchen Menge zugegeben, die ausreicht, um der Zubereitung auf wirksame Weise den Geschmack des geschmackgebenden Mittels in dem gewünschten Grade zu verleihen.
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Die erfindungsgemäßen Präparate "bzw. Zubereitungen werden natürlich oral verabreicht und sie werden in der Regel in einer solchen Menge verabreicht, daß sie den Wirkstoff darin in einer Menge enthalten, die den üblichen Dosen für den Wirkstoff entspricht. Die Menge des verabreichten Wirkstoffes ist diesbezüglich nicht kritisch, da diese den üblichen pharmazeutisch-medizinischen Methoden entspricht ,und die Erkrankungen oder die Zustände, die damit behandelt werden können, hängen von dem verwendeten Wirkstoff (dem verwendeten bitteren Wirkstoff) ab und entsprechen ebenfalls vollkommen den konventionellen pharmazeutisch-medizinischen Methoden. Sie eignen sich insbesondere für die Behandlung von Infektionen, die durch grampositive und gramnegative Bakterien hervorgerufen werden, oder für die Behandlung von Diabetes mellitus.
Zu den bitteren Geschmack maskierenden Substanzen, die erfindungsgemäß verwendet werden können, gehören in Wasser unlösliche Substanzen mit einem hohen Molekulargewicht, wie sie üblicherweise in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, wie z.B. eine oder mehrere Substanzen aus der Gruppe Äthylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetaldiäthylaminoacetat, der Dimethylaminoäthylmethacrylat/Methylmethacrylat-Mischpolymerisate, Methylvinylpyridinmethylacrylat/Methacrylat-MischpoIymerisate und dgl. Als den bitteren Geschmack maskierende Substanzen werden vorzugsweise solche mit einem Molekulargewicht von mehr als etwa 2000 verwendet.
Das (die) erfindungsgemäß verwendete(n) Lösungsmittel ist nicht übermäßig kritisch, so lange das Lösungsmittel flüchtig ist und keine nachteilige Wirkung (keinen Abbaueffekt) auf die Bestandteile der erfindungsgemäßen Zubereitung ausüben. Der Grund dafür, daß das (die) erfindungsgemäß verwendete(n) Lösungsmittel nicht übermäßig kritisch ist, ist natürlich der,
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daß das Lösungsmittel aus dem erfindungsgemäßen Endprodukt entfernt wird. Typische geeignete Lösungsmittel sind Halogenalkane, wie Methylchlorid oder 1,1,1-Trichloräthan.
Eine oder mehrere der vorstehend angegebenen, den bitteren Geschmack maskierenden Substanzen, die mit einem oder mehreren bitteren Wirkstoffen gemischt (durchgeknetet) werden, werden zweckmäßig in einer Menge verwendet, die dem etwa 0,5- "bis etwa 3—fachen, vorzugsweise dem 0,5- bis 2-fachen des Gewichts eines oder mehrerer Wirkstoffe entsprechen^ und die für die Granulierung verwendete Menge liegt zweckmäßig innerhalb des Bereiches von etwa 1/10 bis etwa 1/5 des oben angegebenen Bereiches. Die Menge des verwendeten Kieselsäureanhydrids unterliegt keinen speziellen Beschränkungen, es muß jedoch eine ausreichende Pulverisierung bei Verwendung desselben in einer Menge erzielt werden, die gleich oder geringer.'.ist als die Menge der verwendeten, den bitteren Geschmack maskierenden Substanz.
Die Temperatur- und Druckbedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind nicht übermäßig kritisch, so lange keines der verwendeten Materialien während der Umsetzung beeinträchtigt (abgebaut) wird und natürlich so lange das (die) verwendete(n) Lösungsmittel verflüchtigt werden kann. In der Regel erfolgt die Durchführung des Verfahrens bei Atmosphärendruck, es ist aber auch möglich, Unterdrücke oder Überdrucke anzuwenden, obgleich dadurch im allgemeinen keine wesentlichen Vorteile in bezug auf die Produktqualität oder die Leichtigkeit der Durchführung erzielt werden. Gleichzeitig erfolgt die Durchführung des Verfahrens in der Regel bei Raumtemperatur, obgleich ähnlich TAäebei dem Betriebsdruck auch niedrigere oder höhere Temperaturn angewendet werden können, wobei dadurch wiederum im allgemeinen keine angemessene Erhöhung der Produktqualität erzielt wird. Wenn man alle Faktoren in bezug auf die Leichtigkeit der Durchführung des Verfahrens gegeneinander abwiegt,
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wird man selten etwas anderes anwenden als Atmosphärendruck und Baumtemperatur.
Die Erfindung wird nachfolgend unter Bezugnahme auf mehrere Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. In den Beispielen sind alle Teile, Prozentsätze, Verhältnisse und dgl., wenn nichts anderes angegeben ist, auf das Gewicht bezogen und alle Arbeitsvorgänge wurden, wenn nichts anderes angegeben ist, bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck .durchgeführt.
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Beispiel 1
1 kg Äthylcellulose wurden zu einer Lösung von 1 kg Midecamycin, gelöst in 2 1 Methylenchlorid, zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde unter Verwendung eines Misöhers etwa 30 Minuten lang durchgeknetet. Zu der durchgekneteten Substanz wurden dann 0,9 kg Kieselsäureanhydrid zugegeben, danach wurde wiederum durchgeknetet, um die Mischung zu pulverisieren, und man erhielt ein Pulver. Das dabei erhaltene Pulver wurde 3 Stunden lang bei 50°C getrocknet. Bas Pulver wurde dann unter Verwendung einer 2 %±gen 1,1,1-Trichloräthan-Lösung von 160 g Äthylcellulose (National formulary XIII) mittels einer Wirbelschicht-Granuliervorrichtung etwa eine Stunde lang granuliert unter Bildung eines granulierten Wirk-stoffes (aktiven Bestandteils), dessen bitterer Geschmack maskiert (überdeckt) war.
Daneben wurde eine Mischung aus 10 kg Mannit und 30 g Hatrium— saccharin auf übliche Weise unter Verwendung einer 2 %igen wäßrigen Hydroxypropylcelluloselösung granuliert zur Herstellung von geschmacksgebenden Körnchen. .
Der oben hergestellte granulierte Wirkstoff und die geschmacksgebenden Körnchen sowie eine Spurenmenge eines Geschmacksstoffes wurden in solchen Mengenverhältnissen miteinander gemischt, daß in 1 g der dabei erhaltenen Mischung 100 mg Midecamycin enthalten waren, wobei man feine Körnchen von Midecamycin (Korngröße < 250/u.) (Probe A) erhielt, die keinen bitteren Geschmack hatten und leicht einzunehmen waren.
Zum Vergleich wurden 1 kg Midecamycin, 30 g Hatriumsaccharin, eine Spurenmenge des Geschmacksstoffes und Mannit miteinander gemischt zur Herstellung von 10 kg Mischung. Die dabei erhaltene Mischung wurde unter Verwendung einer 2 %igen wäßrigen Hydroxypropylcelluloselösung mittels einer Wirbels chic ht-Grami-
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liervorrichtung granuliert, wobei man feine Körnchen erhielt, die pro Gramm 100 mg Midecamycin enthielten (Probe B).
Die Proben A und B wurden dann 12 Prüfern zur Geschmacksprüfung vorgelegt und es wurde ein organoleptischer Vergleichstest nach einem Zweipunkte-Geschmacksprüfungsverfahren., wie es üblicherweise angewendet wird, durchgeführt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I angegeben.
Tabelle I kein bitterer
Geschmack
bitterer Geschmack 20
O
0
20
Die Ergebnisse der vorstehenden Tabelle I zeigen eindeutig, daß die erfindungsgemäß hergestellten feinen Midecamycinkörnchen keinen bitteren Geschmack aufwiesen und leicht einzunehmen waren.
Beispiel 2
Eine Lösung von 1 kg Äthylcellulose, gelöst in 2 1 Methylenchlorid, wurde zu 1 kg Midecamycin zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde etwa 1 Stunde lang durchgeknetet. Dann wurden zu der durchgekneteten Substanz 0,9 kg Kieselsäureanhydrid zugegeben, anschließend wurde gemischt, um sie zu pulverisieren. Das dabei erhaltene Pulver wurde 3 Stunden lang bei 50°C getrocknet und dann auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei man feine Midecamycinkörnchen erhielt, die keinen bitteren Geschmack aufwiesen und leicht einzunehmen waren.
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Beispiel 3
Eine Lösung von 1 kg eines Dimethylaminoäthylmethacrylat/Methylmethacrylat-Mischpolymerisats, gelöst in 1,5 1 Methylenchlorid, wurde zu 1 kg Midecamycin zugegeben und anschließend wurde etwa, 1 Stunde lang durchgeknetet. Dann wurden zu der durchgekneteten Substanz 1 kg Kieselsäureanhydrid zugegeben und die Mischung wurde erneut durchgeknetet zur Herstellung von Pulvern, die dann 3 Stunden lang bei 40°C getrocknet wurden. Das dabei erhalt&ne Pulver wurde unter Verwendung einer 2 %igen 1,1,1-Trichloräthanlösung von 200 g Äthylcellulose mittels einer Wirbelschicht-Granuliervorrichtung granuliert. Die Eörnchen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei man feine Midecamycinkörnchen erhielt, die keinen, bitteren Geschmack hatten und leicht einzunehmen waren.
Beispiel 4-
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1,· jedoch unter Verwendung von 1 kg Josamycin, wurden feine Josamycinkörnchen hergestellt, die pro Gramm Eörnchen 100 mg Wirkstoff (aktiven Bestandteil) enthielten, die nicht bitter waren und leicht einzunehmen waren.
Beispiel 5
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 1 kg Eitasamycin, wurden feine Eörnchen hergestellt, die pro Gramm Eörnchen 100 mg Eitasamycin enthielten, die nicht bitter waren und leicht einzunehmen waren.
Beispiel 6
3 kg Äthylcellulose wurden in 28 1 1,1,1-Trichloräthan gelöst und es wurde 1 kg Buforminhydrochlorid zugegeben. Die Mischung wurde unter Verwendung eines Mischers durchgeknetet, um das
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Buforminhydrochlorid gleichmäßig darin zu dispergieren. Die dabei erhaltene Dispersion wurde langsam zu synthetisehern Aluminiumsilikat zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren durchgeknetet, wobei Pulver erhalten wurden, die dann unter vermindertem Druck 3 Stunden lang bei 5O°C getrocknet und anschließend gemahlen wurden. Das dabei erhaltene Pulver wurde unter Verwendung einer 2 %igen 1,1,1-Trichloräthanlösung von Äthylcellulose mittels einer Wirbelschicht-Granuliervorrichtung etwa' 1 Stunde lang granuliert.
Daneben wurden 6 kg Mannit, 60 g Saccharin und 60 g Kochsalz miteinander gemischt und die dabei erhaltene Mischung wurde unter Verwendung einer 2 %igen wäßrigen Hydroxypropylcelluloselösung granuliert.
Die wie vorstehend beschrieben hergestellten Körnchen des Wirkstoffes und die geschmacksgebenden Körnchen wurden miteinander gemischt, wobei Buforminhydrochlorid-Körnchen erhalten wurden, die einen guten Geschmack hatten, d.h. keinen bitteren Geschmack aufwiesen und stabil waren.
Beispiel 7
1 kg Chloramphenicol wurde in einer Lösung von 50 g Sorbitan— sesguioleat, gelöst In 10 1 Methylenchlorid, suspendiert und es wurden 2,22 kg Äthylcellulose zugegeben, anschließend wurde durchgeknetet. Zu der durchgekneteten Substanz wurden 2 kg Kieselsäureanhydrid zugegeben unter Bildung eines Pulvers, das dann 3 Stunden lang bei 600G getrocknet wurde. Das Pulver wurde unter Verwendung einer 2 %igen 1,1,1-Trichloräthanlösung von Äthylcellulose mittels einer Wirbelschicht-Granuliervorrichtung granuliert.
Daneben wurden 10 kg Mannit, 100 g Saccharin und 100 g Kochsalz miteinander gemischt und die dabei erhaltene Mischung wurde auf übliche Weise unter Verwendung einer 2 %igen Isopropylalkohol-
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lösung von Hydroxypropylcellulose granuliert, wobei geschmacksgebende Körnchen erhalten wurden.
Die wie vorstehend hergestellten Körnchen des Wirkstoffes und die geschmacksgebenden Körnchen wurden in einem Mischungsverhältnis von 6 zu 4 (bezogen auf das Gewicht) miteinander gemischt, wobei ein Chloramphenicο!präparat (Körnchen) erhalten wurde, das einen guten Geschmack hatte und stabil war.
Beispiel 8 - .
3 kg Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und 2 g Polyoxyäthylensorbitanmonooleat wurden in 5 1 Wasser suspendiert oder gelöst und es wurde eine 0,1 η latriumhydroxidlösung zugegeben, danach, wurde gerührt unter Bildung einer Lösung, während der pH-Wert bei 7»0 gehalten wurde. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurde 1 kg Midecamycin als Wirkstoff zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren durchgeknetet, um das Midecamycin darin zu dispergieren. Dann wurden 4- kg Kieselsäureanhydrid zu der Dispersion zugegeben. Die Mischung wurde gründlich durchgeknetet, * 3 Stunden lang bei 60°C unter vermindertem Druck getrocknet und dann auf die gleiche Weise wie in Beispiel 6 angegeben aufgearbeitet, wobei man Midecamycinkörnchen erhielt, die keinen bitteren Geschmack hatten und stabil waren.
Die Erfindung wurde zwar vorstehend unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausführungsformen näher erläutert, es ist jedoch für den Fachmann selbstverständlich, daß sie darauf keineswegs beschränkt ist, sondern daß diese in vielerlei Hinsicht abgeändert und modifiziert werden können, ohne daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.
Patentansprüche:
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Claims (9)

  1. Patentansprüche
    h\ Verfahren zur Herstellung von Präparaten für die orale Verabreichung, die keinen bitteren Geschmack haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine den bitteren Geschmack maskierende Substanz in dem zum Auflösen oder Suspendieren des bitteren Wirkstoffes zu verwendenden Lösungsmittel löst, der dabei erhaltenen Lösung den bitteren Wirkstoff zusetzt, danach durchknetet, zu der dabei erhaltenen durchgekneteten Substanz Kieselsäureanhydrid zugibt unter Bildung eines Pulvers und dieses Pulver unter Verwendung einer Lösung der den bitteren Geschmack maskierenden Substanz in einer Wirbelschicht-Granuliervorrichtung granuliert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zuerst den bitteren Wirkstoff in einem Lösungsmittel zum Auflösen einer den bitteren Geschmack maskierenden Substanz löst oder suspendiert und anschließend die den bitteren Geschmack maskierende Substanz zu der dabei erhaltenen "Lösung oder Suspension zugibt und durchknetet,. wobei man die darauffolgende Zugabe von Kieselsäureanhydrid und die Granulierung des dabei erhaltenen Pulvers wie in Anspruch 1 durchführt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Wirkstoff (aktiven Bestandteil) ein Macrolid-Antibiotikum aus der Gruppe Chloramphenicol und Buformin verwendet.
  4. 4. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als den bitteren Geschmack maskierende Substanz ein in Wasser unlösliches Polymerisat aus der Gruppe Äthylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetaldiäthylaminoacetat, Dimethylaminoäthylmethacrylat/Methylmethacrylat-Mischpolymerisat und Methylvinylpyridinmethylacrylat/Meth-
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    acrylat-Mischpolymerisat verwendet.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die den bitteren Geschmack maskierende Substanz, die in einem Lösungsmittel gelöst wird, in einer Menge verwendet, die dem etwa 0,5- bis etwa 3-fachen der Menge des Wirkstoffes entspricht.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die den bitteren Geschmack maskierende Substanz, die der Lösung oder Suspension zugegeben wird, in einer Menge verwendet, die-etwa dem 0,5- bis etwa 3~fachen der Menge des Wirkstoffes entspricht.
  7. 7- Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die den bitteren Geschmack maskierende Substanz in einer Menge verwendet, die dem 0,5- bis 2-fachen der Menge des Wirkstoffes entspricht.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die den bitteren Geschmack maskierende Substanz, die für die Granulierung verwendet wird, in einer Menge verwendet, die etwa Ι/ΊΟ bis etwa 1/5 der zum Auflösen verwendeten Menge der den bitteren Geschmack maskierenden Substanz entspricht.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die den bitteren Geschmack maskierende Substanz, die für die Granulierung verwendet wird, in einer Menge verwendet, die etwa I/IO bis etwa I/5 der vorher zugegebenen Menge der den bitteren Geschmack maskierenden Substanz entspricht.
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DE2604044A 1975-09-29 1976-02-03 Verfahren zur Herstellung von oral verabreichbaren, keinen bitteren Geschmack aufweisenden, Midecamycin als bitteren Wirkstoff enthaltenden Arzneimitteln Expired DE2604044C2 (de)

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