DE2515594C3 - Verfahren zur Herstellung eines stabilen, topisch aktiven Geles - Google Patents

Verfahren zur Herstellung eines stabilen, topisch aktiven Geles

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DE2515594C3 DE19752515594 DE2515594A DE2515594C3 DE 2515594 C3 DE2515594 C3 DE 2515594C3 DE 19752515594 DE19752515594 DE 19752515594 DE 2515594 A DE2515594 A DE 2515594A DE 2515594 C3 DE2515594 C3 DE 2515594C3
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Description

dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe a) 20 bis 60 Gew.-% Polyol, bestehend aus Glycerin, Propylenglykol und/oder Butylenglykol, in Mischung mit 0 bis 25 Gew.-% eines alkoholischen Lösungsmittels, bestehend aus Isopropanol und/ oder Äthanol, und die Stufe b) 0,5 bis 5,0 Gew.-% einer Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose (mit Ausnahme der Mischung 35 Gew.-% Propylenglykol und 15 Gew.-% Äthanol in Stufe a) und 1,5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose in Stufe b)) einsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe b) eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von 80 bis 120 000 Centipoise verwendet.
Die Erfindung betrifft eine Ausgestaltung des in der DE-PS 25 04 615 beschriebenen Verfahrens zur Herstellung eines stabilen topisch aktiven Gels mit einem Gehalt an na-Benzoyloxy-ga-fluor-ieß-methyl-.d1-4-pregnadien-ll|3-21-diol-3,20-dion (im folgenden als j3-Methason-17-benzoat bezeichnet) oder Fluocinolon und Neomycinsulfat.
Bei dem in der DE-PS 25 04 615 beschriebenen Verfahren werden
a) 0,025 Gew.-% 0-Methason-17-benzoat bzw. Fluocinolonacetonid in 15 Gew.-% Äthanol und 35 Gew.-% Propylenglykol gelöst,
b) die erhaltene alkoholische Lösung des Steroids mit 1,5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose versetzt,
c) in Wasser 0,35% Neomycinbase in Form von 0,5 Gew.-% Neomycinsulfat in einer Lösung mit 1 Gew.-% Polyäthylenglykol 4000 und 40 Gew.-% Wasser aufgelöst und die erhaltene Lösung zu dem steroidhaltigen Gemisch zugesetzt,
d) soviel Natriumchlorid zugesetzt, daß das Neomycinsulfat in dem Gemisch in Lösung geht, und schließlich
e) der pH-Wert des erhaltenen'Gemisches auf 4,0 bis 5,0 eingestellt
Es het sich nun gezeigt, daß man in Stufe a) des in der DE-PS 25 04 615 beschriebenen Verfahrens 20 bis 60 Gew.-% Polyol, bestehend aus Glycerin, Propylenglykol und/oder Butylenglykol, in Mischung mit 0 bis 25 Gew.-% eines alkoholischen Lösungsmittels, bestehend aus Isopropanol und/oder Äthanol, und in Stufe b) 0,5
ίο bis 5,0 Gew.-% einer Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose einsetzen kann.
Ferner kann man darüber hinaus in Stufe b) auch eine Hydroxypropylmethylzellulose mit der Viskosität 80 bis 120 000 Centipoise verwenden.
is Die Verwendung topisch aktiver Steroide zur Behandlung lokaler entzündlicher Zustände ist in der Therapie allgemein gebräuchlich. In der Regel wird das jeweilige Steroid in einer zur Applikation auf die entzündete Stelle geeigneten Grundlage suspendiert
2(> oder gelöst. In Fällen, in denen die Entzündung von bakteriellen Infektionen begleitet ist, wird zur gleichzeitigen Bekämpfung der bakteriellen Infektionen mit dem Steroid ein topisch aktives antimikrobielles Mittel kombiniert.
2"> Bei dem |3-Methason-17-benzoat handelt es sich um ein neu entwickeltes topisch aktives Steroid. Die Herstellung dieser Verbindung ist in der GB-PS 11 91 965, in dem japanischen Patent 9 83 947, in dem schwedischen Patent 3 30 538, in dem südafrikanischen
w Patent 6 81 303 und in dem französischen Arzneimittelpatent M-8027 beschrieben.
Zur Verabreichung dieser Verbindung und um eine maximale topische Wirkung des Steroids zu gewährleisten, wurde ein neues Gel entwickelt. Diese bildet den Gegenstand der GB-PS 13 16 556, der japanischen Patentanmeldung 19 022/72, der DE-OS 22 07 294 und der US-PS 37 49 773.
Kurz gesagt, enthält die Gelgrundlage Äthanol und Propylenglykol und ist durch Zusatz eines mit einem Amin neutralisierten Carboxyvinylpolymeren geliert worden. Diese Gelgrundlage bildet mit dem Steroid ein klares Gel. Es wird topisch appliziert und ermöglicht eine maximale Absorption des Steroids. Wenn jedoch in eine solche das Steroid enthaltende Grundlage ein antimikrobielles Mittel, wie Neomycinsulfat, eingearbeitet werden soll, bildet sich ein koagulierter Niederschlag, so daß die Zubereitung unbrauchbar wird. Dies wurde durch einen Test der mikrobiologischen Wirksamkeit mittels der Standardagarschalcnmethode bestätigt, wonach kein Neomycinsulfat zur Gewährleistung der gewünschten antimikrobiellen Aktivität verfügbar war.
Bevorzugt verwendet man in Stufe b) 0,5 bis 3,0 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose, insbesondere 1,5 Gew.-% einer Hydroxypropylmethylcellulose einer Viskosität von 80 bis 120 000 Centipoise.
Das Neomycin wird in Sulfatform zum Einsatz gebracht, wobei so viel Neomycinsulfat verwendet wird, daß die Neomycinkonzentration in der fertigen Zubereitung 0,35 Gew.-% beträgt.
Zur Verbesserung der Konsistenz der fertigen Zubereitung wird dem Gel ein Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 4000 (PEG 4000), zweckmäßigerweise in einer Menge von 1 bis 2 Gew.-%,
μ oder ein anderes, dem Pharmazeuten bekanntes Versteifungsmittel einverleibt werden.
Wenn eine in der geschilderten Weise hergestellte Zubereitung auf ihre Wirksamkeit hin getestet wird,
bleibt nicht nur das Neomycin aktiv, sondern es ist auch das Steroid vollständig verfügbar.
Zur Verhinderung einer Oxidation kann der Zubereitung noch eine geringe Menge, z. B. 0,1 Gew.-°/o, eines geeigneten Antioxidationsmittels, ζ. B. von Natriumbisulfit einverleibt werden. Weiterhin können in die Zubereitung gegebenenfalls Chelatbildner eingearbeitet werden.
Das erfindungsgemäß erhältliche Gel ist nahezu klar und besitzt eine im wesentlichen gleichmäßige Konsistenz. Es zeichnet sich weiterhin dadurch aus, daß es eigenkonservierende Eigenschaften besitzt Somit ist es nicht erforderlich, der Zubereitung übliche Konservierungsmittel, wie Parabene, zuzusetzen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen:
Beispiel 1
ίο Folgende Bestandteile:
Bestandteile
1000,00 g
0-Methason-17-benzoat 0,2625*)
Neomycinsulfat (US-Pharmakopoe), nach Wirkungstest 5,00 g einzustellen oder etwa
Hydroxypropylcellulose 15,00 g
Propylenglykol (US-Pharmakopoe) 157,50 g
Butylenglykol 192,50 g
Alkohol (US-Pharmakopoe) 166,67 g##)
Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 4000 10,00 g (US-Pharmakopoe)
Dinatriumedetat (US-Pharmakopoe) 1,00 g
Natriumbisulf it (US-Pharmakopoe) 1,00 g
Natriumchlorid (US-Pharmakopoe) körnig 10,00 g
Chlorwasserstoffsäure 0,1 η oder soviel wie nötig oder etwa 3,00 ml
destilliertes Wasser (US-Pharmakopoe) soviel wie nötig bis 1000,00 g
*) 5%iger Überschuß zum Ausgleich von Verarbeitungsverlusten. **) 1 l°/oiger Überschuß zum Ausgleich von Verarbeitungsverlusten.
0,025 1.
0,35 2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
wurden zu einer 0,025 Gew.-% /S-Methason-17-benzoat und Neomycinsulfat enthaltenden Zubereitung verarbeitet.
Das Gel wurde durch Auflösen des j3-Methason-17-benzoats in dem Alkohol, Propylenglykol und Butylenglykol unter Verwendung eines geeigneten Mischgeräts gelöst Zu dem erhaltenen Gel wurde die Hydroxypropylcellulose zugegeben. Dann wurde das Ganze gemischt, bis die Hydroxypropylcellulose feucht geworden war.
In einem getrennten Gefäß wurde das Neomycinsulfat mit dem Polyäthylenglykol 4000, dem Dinatriumedetat und Natriumbisulfit sowie etwa 400 g Wasser gemischt. Nachdem alles in Lösung gegangen war, wurde die erhaltene Lösung zu der j?-Methason-17-benzoat-Lösung zugesetzt. Weiterhin wurde das Natriumchlorid in etwa 40 g Wasser gelöst und dem vorher zubereiteten Gemisch einverleibt. Unter Mischen wurde ' der pH-Wert der Zubereitung mit Chlorwasserstoffsäure auf etwa 4,0 bis 5,0 eingestellt, worauf das Ganze mit Wasser auf 1000 g aufgefüllt wurde. Hierbei wurde ein klares Gel mit 0,025 Gew.-% 0-Methason-17-benzoat und 0,35 Gew.-% Neomycin erhalten.
Beispiel 2
Folgende Bestandteile:
Bestandteile
") 5%ijfer Überschuß zum Ausgleich von Verarbeitungs **) 1 l%iger Überschuß zum Ausgleich von Verarbeitung _ iverlüsten.
Verarbeitungsverlusten.
1000,00 g
0,025 1. 0-Methason-17-benzoat 0,2625*)
0,35 2. Neomycinsulfat (US-Pharmakopoe), nach Wirkungstest 5,00 g einzustellen oder etwa
3. Hydroxypropylcellulose 15,00 g
4. Propylenglykol (US-Pharmakopoe) 157,50 g
5. Glyzerin (US-Pharmakopoe) 192,50 g
6. Alkohol (US-Pharmakopoe) 166,67 g**)
7. Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 4000 10,00 g (US-Pharmakopoe)
8. Dinatriumedetat (US-Pharmakopoe) 1,00 g
9. Natriumbisulfit (US-Pharmakopoe) 1,00 g
10. Natriumchlorid (US-Pharmakopoe) körnig 10,00 g
11. Chlorwasserstoffsäure 0,1 η soviel wie nötig oder etwa 3,00 ml
12. destilliertes Wasser (US-Pharmakopoe) 1000,00 g soviel wie nötig bis
wurden zu einer 0,025 Gew.-% j3-Methason-17-benzoat enthaltenden Zubereitung verarbeitet
Das Gel wurde durch Auflösen des /?-Methason-17-benzoats in dem Alkohol, Propylenglyicol und Glyzerin unter Verwendung eines geeigneten Mischgeräts gelöst Zu dem erhaltenen Gel wurde die Hydroxypropylcellulose zugegeben. Dann wurde das Ganze gemischt bis die Hydroxypropylcellulose feucht geworden war.
In einem getrennten Gefäß wurde das Neomycinsulfat mit dem Polyäthylenglykoi 4000, dem Dinatriumedetat und Natriumbisulfit sowie etwa 400 g Wasser gemischt Nachdem alles in Lösung gegangen war, wurde die erhaltene Lösung zu der /J-Methason-17-benzoat-Lösung zugesetzt Weiterhin wurde das Natriumchlorid in erwa 40 g Wasser gelöst und dem vorher zubereiteten Gemisch einverleibt Unter Mischen wurde der pH-Wert der Zubereitung mit Chlorwasserstoffsäure auf etwa 4,0 bis 5,0 eingestellt worauf das Ganze mit Wasser auf 1000 g aufgefüllt wurde. Hierbei wurde ein klares Gel mit 0,025 Gew.-% /S-Methason-17-benzoat und 0,35 Gew.-% Neomycin erhalten.
A. Stabilitätstest
Die biologische Aktivität des gemäß Beispiel 1 hergestellten Gels wurde mit einer wäßrigen Lösung von Neomycinsulfat verglichen. Das angewandte Testverfahren bestand aus der Agarschalenmethode unter Verwendung von Streptococcus aureus (ATCC 6538P) als Testorganismus. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten.
Zubereitung Zone der Neomycin- Zone der
Inhibierung Base Inhibierung
(mm)") (mcg/ml) (mm)*)
Zubereitung 8,6 3500 8,0
von Beispiel 1
Placebo keine Zone 3000 7,8
2500 7,4
2000 7,1
1000 6,7
500 5,9
250 5,2
125 4,2
Placebo keine Zone 60 3,0
30 2,6
15 2,3
10 2,1
und B bezeichneten Zubereitungen wurden willkürlich auf die volaren Seiten der Vorderarme von 10 Patienten appliziert wobei von jeder Zubereitung bei jedem Patienten drei Applikationen vorgenommen wurden.
Die Arme wurden dann 20 Std. lang abgedeckt 1 Std. und 8 Std. nach Entfernung der Abdeckung wurden dann die betreffenden Stellen begutachtet
Ein Weißwerden der betreffenden Stellen, d. h. eine Gefäßverengung, wurde als positiv angesehen, & h. es hatte eine Absorption des Steroids stattgefunden. Die bei dem Doppelblindversuch erreichten Ergebnisse sind folgende:
·) Durchschnitt aus zwei Versuchen.
Das bei dem Test verwendete Placebo enthielt sämtliche sonstigen Bestandteile mit Ausnahme von Neomycin und /J-Methason-17-benzoat. Die Ergebnisse der Tabelle zeigen, daß nach der Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung das Neomycinsulfat seine antimikrobielle Aktivität behalten hatte. Dies ergibt sich daraus, daß die Zone der Inhibierung in etwa genau so groß war wie die Zone der Inhibierung bei Verwendung einer wäßrigen Neomycinsulfatlösung.
B. Klinische Beobachtungen
Zur Veranschaulichung der klinischen Wirksamkeit der Zubereitung wurde mit 10 normalen Erwachsenen ein Doppelblindversuch durchgeführt. Die zwei mit A
Gesamtzahl der
Applikationen
Anzahl mit positivem
Bleichwerden
IStd.
8 Std.
GeIA
GeIB
30 30
23
19
Zusammenfassung
Nach 20 Std. zeigten von den Patienten, denen die Zubereitung A appliziert worden war:
23 eine positive Reaktion
7 eine negative Reaktion
27 eine positive Reaktion
3 eine negative Reaktion.
Nach 20 Std. zeigten von den Patienten, bei denen die Zubereitung B appliziert worden war:
19 eine positive Reaktion
11 eine negative Reaktion
24 eine positive Reaktion
6 eine negative Reaktion.
Die Zubereitung A enthielt 0-Methason-17-benzoat in einer bekannten Gelgrundlage, die Zubereitung B war gemäß Beispiel 1 hergestellt worden.
Die Ergebnisse zeigen klar und deutlich, daß durch den Neomycinzusatz das Steroid weder inaktiviert noch die Absorption des Steroids gestört worden war.
Zur Glaubhaftmachung des technischen Fortschritts des Anmeldungsgegenstandes gegenüber US-PS 37 49 773 wurde folgender Vergleichsversuch durchgeführt:
C. Vergleichsversuch
Herstellung einer Salbengrundlage mit 0,3% Neomycinbase (entsprechend 0,424% Neomycinsulfat):
Neomycinsulfat wurde in die im Beispiel 1 der US-PS 37 49 773 beschriebene Salbengrundlage einverleibt, wobei eine Zubereitung folgender Zusammensetzung erhalten wurde:
500,0 g
1. Carbopol 940-1,75% 8,75 g
2. Propylenglykol—35% 175,00 g
3. Äthanol (US-Pharmakopoe)-15,4% 77,00 g·)
4. Diisopropanolamin—0,2% 1,00 g
5. destilliertes Wasser
soviel wie nötig bis 500,00 g
6. Neomycinsulfat—0,424% 2,12 g
*) Es wurde mit einem Äthanolüberschuß zum Ausgleich eines Verdampfungsverlustes während der Verarbeitung gearbeitet.
Bei der Herstellung der Zubereitung wurde zunächst das Neomycinsulfat in 230 g Wasser gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit Propylenglykol, dann Äthanol, hierauf Carbopol und schließlich Diisopropanolamin versetzt wurde. Zuletzt wurde mit Wasser auf 500 g ■-> aufgefüllt.
Bei der Herstellung der Zubereitung konnte festgestellt werden, daß das Neomycin ausfiel, wobei eine nichtgelierende opake Zubereitung erhalten wurde. Zur Gewährleistung der erforderlichen Löslichkeit und des κι erforderlichen Gelierens wurden folgende Maßnahmen getroffen:
Zubereitung einer eingestellten Salbengrundlage mit 0,35% Neomycinbase (entsprechend 0,5% Neomycinsulfat): 1 ι
Die Zubereitung der angegebenen Zusammensetzung wurde derart modifiziert, daß sie die folgenden Bestandteile in den angegebenen Mengen enthielt:
500,00 g
1. Carbopol 940-2% ' 10,00 g*)
2. Propylenglykol—35% 175,00 g
3. Äthanol (US-Pharmakopoe)-15,4% 77,00 g**)
4. Neomycinsulfat—0,5% 2,50 g
5. Diisopropanolamin—0,4% \ 2,00 g*)
6. destilliertes Wasser
2(1
soviel wie nötig bis
500,00 g
*) Die Mengen an Carbopol 940 und Diisopropanolamin 3()
wurden erhöht, um vielleicht eine Gelierung zu erreichen. **) Die Menge Neomycinsulfat wurde auf 0,5% (entsprechend 0,35% Neomycinbase) erhöht, da topisch applizierbare Zubereitungen in typischer Weise derartige Neomycinmengen enthalten sollen.
Bei der Herstellung der Zubereitung wird zunächst das Neomycinsulfat in 230 g Wasser gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit Propylenglykol und Äthanol und dann mit Carbopol 940 und dem Diisopropanolamin w versetzt wurde. Schließlich wurde mit Wasser auf 500 g aufgefüllt.
Bei der Herstellung der Zubereitung konnte wiederum festgestellt werden, daß das Neomycinsulfat ausfiel. Es wurde eine opake Zubereitung erhalten, die nicht gelierte. Die erhöhten Mengen Carbopol 940 und Diisopropanolamin reichten also nicht aus, eine Gelierung zu gewährleisten. Auch bei weiterer Zugabe von 2 g Diisopropanolamin konnte keine Gelierung erreicht werden.
Um nun möglicherweise doch noch eine Gelierung zu erreichen, wurde die Rezeptur der Zubereitung wie folgt geändert:
Herstellung einer Salbengrundlage mit 0,025% /3-Methason-17-benzoat und 0,35% Neomycin als Base: Folgende Bestandteile:
2,00 kg*)
1. jS-Methaxon-17-benzoat 0,525 g
2. Neomycinsulfat-0,5% 10,00 g
3. Carbopol 940-2,2% 44,00 g
4. Propylenglykol-35% 700,00 g
5. Äthanol (US-Pharmakopoe)-15,5% 310,00 g
6. Dinatriumedetat-0,1% 2,00 g
7. Ammoniumhydroxidlösung—0,5% 10,0 ml
8. destilliertes Wasser
soviel wie nötig bis 2000,00 g
*) Es wurde mit erhöhten Mengen Carbopol-Geliermiuel gearbeitet. Das Diisopropanolamin wurde durch Ammoniumhydroxid ersetzt. Die Natriumedetatzugabe erfolgte zur Stabilisierung des Carbopols in Anwesenheit von Metallen. Ferner wurde mit einem 5%igen /J-Methason-lZ-benzoat-Überschuß zum Ausgleich von Verarbeitungsverlusten gearbeitet.
wurden zu einer gelierten Salbe verarbeitet.
Bei der Herstellung der gelierten Salbe wurde zunächst das 0-Methason-17-benzoat in Äthanol gelöst. Ferner wurde das Neomycinsulfat in 900 g Wasser gelöst. Nach Zugabe des Propylenglykols wurde die /J-Methason-17-benzoat-Lösung mit der Neomycinsulfatlösung vereinigt Hierauf wurden Natriumedetat und Carbopol 940 zugesetzt und dann mit Ammoniumhydroxid neutralisiert. Schließlich wurde mit Wasser auf 2 kg aufgefüllt.
Es fiel zwar Neomycin aus, man erhielt jedoch eine gelierte opake Salbe. Nach 2 bis 3 Tagen reagierte jedoch in der gelierten Salbe das ausgefällte Neomycin mit dem Carbopol unter Bildung kleiner weißer Partikel.
Der Vergleichsversuch zeigt, daß man gemäß den Lehren der US-PS 37 49 773 keine stabilen, topisch aktiven Steroid- und Neomycin-Gelees zur topischen Anwendung herstellen kann. Im Gegensatz dazu zeigen die erfindungsgemäß hergestellten Gele 1 bis 3, daß sehr wohl klare und haltbare Steroid- und Neomycin-Gelees herstellbar sind.
Ein Vergleich der bakteriostatischen Aktivität der erfindungsgemäßen Geleezubereitungen mit der in der geschilderten Weise modifizierten gelierten Zubereitung gemäß US-PS 37 49 773 nach einmonatiger Lagerung bei Raumtemperatur zeigt daß erstere eine zweimal größere antimikrobielle Aktivität entfalten als letztere.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung eines stabilen ß-Methason-lZ-benzoat- und Neomycinsulfat-Gels zur topischen Anwendung, bei welchem man
a) 0,025 Gew.-% /?-Methason-17-benzoat oder Fluocinolonacetcnid in einem alkoholischen Lösungsmittel und einem Polyol löst,
b) die erhaltene Lösung des Steroids mit 1,5 Gew.-% Hydroxypropylcellulosederivat versetzt,
c) in Wasser 0,35% Neomycinbase in Form von 0,5 Gew.-% Neomycinsulfat in einer Lösung mit 1 Gew.-°/o Polyäthylenglykol 4000 und 40 Gew.-% Wasser auflöst und die erhaltene Lösung zu dem steroidhaltigen Gemisch zusetzt,
d) soviel Natriumchlorid zusetzt, daß das Neomycinsulfat in dem Gemisch in Lösung geht, und schließlich
e) den pH-Wert des erhaltenen Gemisches auf 4,0 bis 5,0 einstellt,
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