DE2216892C2

DE2216892C2 - Wässrige Suspension zur Behandlung von otologischen und ophtalmologischen Infektionen

Info

Publication number: DE2216892C2
Application number: DE19722216892
Authority: DE
Inventors: Gian Paolo Staten Island N.Y. Maestrone; Milan Nutley N.Y. Mitrovic
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1971-04-23
Filing date: 1972-04-07
Publication date: 1983-01-05
Also published as: DK131707C; DE2216892A1; FR2133894B1; NL175261C; CA974170A; SE409414B; JPS558964B1; FR2133894A1; NL7205526A; NL175261B; GB1333906A; BE782444A; DK131707B

Description

Kupferkomplexe von 6-Nieder-alkoxy-1-phenazinol-5.10-dioxiden werden im allgemeinen durch Vereint- gung einer Lösung eines 6-Nieder-alkoxy-l-phenazinol 5.10-dioxids mit einer Lösung eines Kupfersalzes bei einem Molverhältnis von etwa 2:1 hergestellt Die Ausgangsmaterialien, 6-Nieder-alkoxy-1 -phenazinol-5,10 d oxide, werden durch selektive Alkylierung von Iodinin (I.6-Phenazindiol 5,10-dioxid) hergestellt, beispielsweise durch Behandlung des Mononatriumsalzes von Iodinin mit einem Alkylierungsmittel. wie di-niederCo Alkylsulfat in einem inerten organischen Lösungsmittel. Eine Lösung des 6-Nieder-alkoxy-l-phenazinol 5.10-dioxids bildet bei der Vereinigung mit einer Lösung eines Cuprisalzes. z. B. Cupnacetat. einem Cuprikomplex enthaltend ein Mol zweiwertiges Kupfer pro 2 MoI 6-Nieder-aIkoxy-l phenazinol-5.10dioxid. Andere geeignete Cuprisalze sind diejenigen, die sich von schwachen Säuren mit pKa-Werten von etwa 4,2 oder mehr ableiten, wie beispielsweise die Salze von niederen Alkancarbonsäuren. z. B. Essigsäure. Propionsäure und Benzoesäure. Die Salze von Mineralsäuren, wie beispielsweise Cuprisulfat. können ebenfalls verwendet werden. Derartige Salze müssen jedoch in gepufferten Lösungsmitteln verwendet werden, damit man stark saure Bedingungen vermeidet.

Die Herstellung des Cuprikomplexes kann bei Zimmertemperatur durchgeführt werden; andererseits können Temperaturen oberhalb Zimmertemperatur verwendet werden, um die Auflösung der Reaktionsteilnehmer zu erleichtern und die Menge des benötigten Lösungsmittels zu vermindern. Da die Ausfällung des Cuprikomplexes aus dem Reaktionsmedium erwünscht ist. verwendet man vorzugsweise ein Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, in dem sowohl das 6-Nieder-alkoxy-1-phenazine! 5.10-dioxid als auch das Cuprisalz löslicher sind ils der durch ihre Umsetzung gebildete Komplex. Beispiele für zweckmäßige Lö- μ »ungsmittel in diesem Zusammenhang sind Acetonitril, Methanol, Äther, Chloroform, etc. Außerdem kann die Ausfällung durch Abkühlung des Reaktionsmediums erleichtert werden.

90% der gemäß dem oben beschriebenen Verfahren erhaltenen Kupferkomplexpartikeln sind kleiner als IO μ, üblicherweise kleiner als 5 μ; die verbleibenden 10% sind kleiner als 20 μ. Beim Stehen tendieren die in reiner Form vorliegenden Partikeln Agglomerate von etwa 400 bis etwa 600 μ zu bilden. Es ist jedoch notwendig, daß die Cuprikomplexe die anfängliche Partikelgröße von 5 bis 20 μ behalten, damit eine erhöhte Oberfläche und ausreichende Löslichkeit, und somit auch ausreichende pharmakologische Wirkung in den verschiedenen pharmazeutischen Zubereitungsformen gewährleistet werden. Da das Material Wärme-, stoß- und entladungsempfindlich ist, sind herkömmliche Verteilungsmethoden, z. B. Behandlung in Strahlmühlen oder Verreibung, wegen der Explosionsgefahr nicht verwendbar. Die Kupferkomplexagglomerate können jedoch mit Hilfe einer Ultraschallzerteilungs- und Dispersionstechnik, die nicht Gegenstand der Erfindung ist, zu einzelnen Partikeln der erwähnten Größe, & h. 5 bis 20 μ, zerteilt werden.

Der Cuprikomplex von 6-Methoxy-l-phenazinoI 5,10-dioxid (nachstehend »Kupfermyxin« _benannt) hat eine starke antimikrobielle Wirkung mit breitem Wirkungsspektrum sowohl bei Versuchen in vitro als bei äußerlichen Infektionen in vivo. Kupfermyxin besitzt insbesondere eine starke Wirkung gegen eine Vielzahl von Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien. Pilzen. Protozoen und Helminthen.

Es wurde nun gefunden, daß Kupfermyxin besonders wirksam als chemotherapeutisches Agens zur Bekämpfung von otologischen und ophthalmologischen Infektionskrankheiten ist. besonders gegen diejenigen Infektionen, welche von Moraxella bovis (infektiöse Keratitis des Rindes) und Staphylococcus aureus verursacht sind.

Die infektiöse Keratitis des Rindes (»pink-eye«) ist eine Krankheit, die durch Bindehautentzündung sowie Infiltration und Undurchsichtigkeit der Hornhaut gekennzeichnet ist — ein Zustand dem entweder Genesung oder andauernde Hornhautschädigung (Blindheit) folgt. Obgleich diese Krankheit vorwiegend bei Rindern vorkommt wird sie ebenfalls bei Schafen beobachtet. Die Krankheit hat weltweite Verbreitung und erzielt epizootische Proportionen bei Herdentieren. Da die zeitweilige oder andauernde Behinderung des Sehvermögens der Tiere eine niedrige Futteraufnahme mit entsprechender Verringerung von Gewichtszunahme. Verlust von Milchproduktion und. in extremen Fällen, den Hungertod zu Folge hat ist die wirtschaftliche Bedeutung dieser Krankheit augenfällig.

Das für die Infektion verantwortliche ätiologische Agens ist Moraxella bovis, eine kurze Gram-negative, gekapselte Bakterie, die entweder direkt, d.h. durch Kontakt von Tier zu Tier, oder indirekt, durch fliegende Insekten. Staub und verunreinigtes Wasser bzw. Geschirr, verbreitet wird. Die Krankheit kommt am häufigsten im Sommer und Herbst vor. d. h. gleichzeitig mit einer hohen Insektenzahl

Die Behandlung der in dieser Weise infizierten Augen besteht aus der äußerlichen Verabreichung des chemotherapeutischen Mittels in den frühen Phasen der Krankheit bevor eine unheilbare Schädigung der Hornhaut eingetreten ist.

Da der Kupferkomplex entweder ein Agglomerat mit großen Partikeln oder, falls er in mikronisierter Form vorliegt, ein feines Pulver darstellt, ist er ohne Excipientien physisch ungeeignet für die Behandlung von mikrobiellen Infektionskrankheiten des Auges und des Ohrs. Es bestand deshalb ein Bedürfnis nach einer Kupfermyxin enthaltenden Komposition, die für solche Verwendungszwecke geeignet ist. Durch die vorliegende Erfindung wird eine derartige pharmazeutisch verträgliche Komposition zur Verfügung gestellt.

Das chemotherapeutische Agens muß — um für die äußerliche Verwendung zur Bekämpfung von otologischen und ophthalmologischen Infektionskrankheiten verwendbar zu sein — in therapeutischen Dosen tolerierbar sein und von den Blutgefäßen nur schwach absorbiert werden.

Zusätzlich müssen Trägerformulierungen zur Verwendung für otologische und ophthalmologische Verabreichungen

IO

a) mit dem verwendeten Agens verträglich sein;

b) das Gewebe des Auges oder des Ohrs nicht irritieren;

c) eine optimale Viskosität besitzen, d. h. sie müssen ausreichend dünnflüssig sein, um die Labyrinthe des ^IS Ohrs zu durchdringen oder über die Krümmung des Auges zu fließen, während dem sie andererseits eine ausreichende Viskosität und Haftvermögen besitzen müssen, um eine möglich lange Haftung an der behandelten Stelle zu gewährleisten; und ^M

d) nicht-trocknend »ein, d. h. sie müssen ein Feuchthaltemittel enthalten.

Die vorliegende Erfindung betrifft demnach eine wäßrige Suspension zur Behandlung von otologischen und ophthalmoiogischen Infektionen, dadurch gekennzeichnet, daß sie Kupfermyxin, hochmo.'ikulares Polyvinylpyrrolidon und 1,2-Glykol der Formel RCHOHCH₂OH in der R niederes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, enthält ^M

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Suspensionen zur Bu.ämpfung von otologischen und ophthalmologischen mikrobiel'en Infektionskrankheiten besonders geeignet sind, inibesondere derjenigen die von den Mikroorganismen Moraxe!'- bovis (infektiöse Keratitis des Rindes) und Staphylococcus aureus hervorgerufen sind.

In der DE-OS 19 31 466 werden allgemein Präparate enthaltend Kupferkomplexe von 6-Alkoxy-1-phenazinol-5.IO-dioxiden. u. a. auch das entsprechende 6-Meth- «o oxyderivat (Kupfermyxin) beschrieben. Die DE-OS 19 31 466 offenbart jedoch nicht die erfindungsgemäße Dreierkombination Kupfermyxin/hochmolekulares Polyvinylpyrrolidon/ 1.2-Glykol der Formel RCHOHCH₂OH. in der R niederes Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen darstellt, oder legt diese Kombination in irgendwelcher Weise nahe. Die drei Komponenten beeinflussen sich in überraschenderweise gegenseitig zur Erzielung eines optimalen Resultates bei der Behandlung von otologischen und ophthalmologischen ^M Infektionen. Die Entgegenhaltung gibt z. B. keine Anhaltspunkte für den überraschenden Befund, daß das 1,2-Glykol die Entwicklung von Verletzungen im Auge hemmt und mit dem antimikrobiell wirksamen Kupfermyxim zur effektiven Heilung von infektiöser Keratitis des Rindes zusammenwirkt. Verwendet man für die Augenbehandlung lediglich Kupfermyxin und das 1,2-Glykol (d. h. unter Ausschluß des Polyvinylpyrrolidone) so ist diese günstige gegenseitige Beeinflussung zwischen dem 1,2-Glykol und dem Kupfermyxin nicht ^M ausnutzbar, weil dann das Kupfermyxin durch Ausflokkung bzw. Agglomeration aus der Suspension ausfällt. Eine derartige Komposition würde ferner aus dem Grunde für sowohl die otologische als auch für die ophthalmologische Praxis wertlos sein, weil sie wegen zu niedriger Viskosität aus dem Ohr bzw. dem Auge fließen würde. Durch Zugabe eines hochmolekularen Polyvinylpyrrolidons werden diese Nachteile überraschend behoben, ohne die günstige Zusammenwirkung der beiden anderen Komponenten zu beeinträchtigen.

Die erfindungsgemäßen Suspensionen werden in der Weise hergestellt, daß man dünnflüssige, wäßrige Lotionkompositionen von Kupfermvxin herstellt, welche zwei zusätzliche Hauptkomponenten enthalten — ein hochmolekulares Polyvinylpyrrolidon und ein 1,2-Glykol der Formel RCHOHCH₂OH, in der R niederes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom darstellt

Es wurde gefunden, daß 1 ^-Glykole die Entwicklung von Verletzungen im Auge hemmen; dieser Effekt ist wahrscheinlich mit der Herabsetzung der Undurchsichtigkeit des Auges verbunden. Das bevorzugte 1,2-GlykoI ist PropylenglykoL Die Konzentration des 1,2-Glykols im Präparat ist nicht kritisch, sie liegt jedoch zwischen etwa IO und etwa 50, vorzugsweise zwischen etwa 20 und etwa 30, Gew.-%. Glycerin, eine Trihydroxy-Verbindung, ist nicht verwendbar, denn es spaltet Kupfermyxin.

Polyvinylpyrrolidone haben den Zweck, die Viskosität der Lotion im Hinblick auf deren Verwendung, im vorliegenden FaIi für otoiogische und phlhalmoiogische Applikationen, optimal einzustellen. Ein bevorzugtes Polyvinylpyrrolidon für die Einstellung der Viskosität im vorliegenden Fall ist PVPK-90 (GAF Corp.), ein Polyvinylpyrrolidon mit einem K-Wert von 80—100 und einem durchschnittlichen Molekulargew cht von 360 000. Der K-Wert, eine Funktion des durchschnittlichen Molekulargewichts, wird nach der Fikentscher-Formel berechnet und wird aus Viskositätsmessungen abgeleitet Die Polyvinylpyrrolidone üben zusätzlich zu deren Viskositätseffekt auch die Funktion aus. daß sie die Kupfermyxinpartikel in Suspension halten.

Die Konzentration des zu verwendenden Polyvinylpyrrolidons ergibt sich aus seinen Eigenschaften und variiert somit je nachdem, welches Polymeres gewählt wird. Im Falle des Polyvinylpyrrolidon-polymeren PVPK-90 werden die gewünschten Eigenschaften durch Verwendung einer Konzentration vor etwa 1 bis etwa 15 Gew.-% erzielt. Die bevorzugte Konspiration liegt zwischen etwa 2 und etwa 3 Gew.-%.

Es wurde gefunden, daß Kupfermyxiti in mikronisierter Form in Konzentrationen zwischen etwa 0.05 und etwa 3,0 Gew.-% in otologisch/ophthalmologischen Lotionen wirksam ist ohne das Gewebe zu irritieren. Die bevorzugte Konzentration liegt bei etwa 03 Gew.-%.

Zusätzlich wird das Kupfermyxin in der otologisch/ ophthalmologischen Lotion durch ein Verfahren stabilisiert das nicht Gegenstand der Erfindung ist. sondern lediglich vollständigkeitshalber angegeben wird. Da Kupfermyxin ein beträchtliches Dissoziationspotential gegen Myxin besitzt, insbesondere in wäßrigen Medien, wird die Formulierung mit einer Cupriionenquelle (z. B. Cupriacetate) versetzt, um die Dissoziation gegen freies Myxin zu unterdrücken und somit den Kupferkomplex zu stabilisieren. Die erzielte Stabilität bleibt sogar bei erhöhten Temperaturen erhalten. Dies wird bewerkstelligt durch Zugabe einer ausreichenden Quantität einer stabilisierenden Pufferlösung nachstehender Zusammensetzung, um einen etwa 2- bis etwa 20%igen molaren Überschuß an Cupriionen, basierend auf dem Kupfergehalt des Kupfermyxins zu gewährleisten. Da außerdem Kupfermyxin bei neutralem oder nahezu neutralen pH am stabilsten ist, und da die Kupferionen des Cupriacetats in alkalischer Lösung als Hydroxid ausfallen, wird der pH-Wert der stabilisierenden Pufferlösung vorzugsweise auf 5.7 bis 6,2 eingestellt.

Eine bevorzugte, für otologiich/ophthalmologische Verwendung geeignete Kupfermyxin enthaltende Formulierung enthält somit mikronisiertes Kupfermyxin, ein 1,2-GIykoLwie PropylenglykoL ein Polyvinylpyrrolidon und eine ausreichende Qualität einer wäßrigen stabilisierenden Pufferlösung, um den erwähnten L".^^>rschuß cn Kupferionen zu gewährleisten.

Wie oben erwähnt besitzt Kupfermyxin ein breites Spektrum antimikrobieller Wirkung für äußerliche Behandlungen. Beispiele einiger ophthalmologischen Infektionskrankheiten, welche mit Kupfermyxin behänden werden kennen, sind diejenigen, die von Staphyloroccus aureus und Moraxella bovis (infektiöse Keratitis des Rindes) verursacht sind. Da Kupfermyxin ebenfalls bei der Behandlung von Hautinfektionen, die von beispielsweise Staphylococcus, Pseudumonas, Hefen und Dermatophyten verursacht werden, eine Wirkung gezeigt hat, ist dessen Verwendung für die Behandlung von äußerlichen Infektionskrankheiten des Ohrs ebenfalls angezeigt

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Dieses Beispiel veranschaulicht eine otologisch/ophihalmologische Formulierung und deren Herstellung.

Eine stabilisierende Pufferlösung von einem Kupferionengehalt entsprechend einem 2%igen molaren Überschusses an Kupfer in der fertigen Formulierung und mit der folgenden Zusammensetzung:

Lösuni? -

Bestandteile

g pro Kilogramm der Formulierung

Bestandteil

g pro Kilogramm

Cupriacetat-monohydrat
Natriumacetat-trihydrat
Essigsäure
Wasser q.s.

0,0722 4,2077 0.1040 1000.0

wird hergestellt durch Auflösung des Kypfersalzes und des Natriumsalzes in Wasser. Verdünnen der Lösung beinahe bis zum Endvolumen und anschließende Zugabe von Essigsäure bis zu einem pH-Wert von 5,7—6,2.

Lösung I (Zusammensetzung siehe nachstehend) wird hergestellt durch Vermischen der stabilisierenden Pufferlösung mit Propylenglykol. Erhitzen auf 70⁰C und Zugabe von Polyvinylpyrrolidon in kleinen Portionen «nter schnellem Rühren.

Lösung I

Bestundteile

g pro Kilogramm der Formulierung Kupfermyxin
stabilisierende Pufferlösung

200,0

hochmolekulares Polyvinylpyrrolidon 25.0 fropylenglykol 484.9

Stabilisierende Pufferlösung 285.0

Lösung 2 (Zusammensetzung siehe nachstehend) wird hergestellt durch Zerreissen und Dispergieren von Kupfermyxiiwg^lomeraten in der stabilisierenden Kupferlösung unter Verwendung einer Ultruschiillzcrteilungs- und Dispcrsic.uechnik.

ίο Lösung ! wird anschließend mit Lösung 2 versetzt und zu einem homogenen Gemisch verrührt.

Beispiel2

Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung einer bevorzugten otoiogisch/ophthalogischen Lotionformulierung enthaltend 25% Propylenglyko! und einen 1 l,5%igen molaren Oberschuß an Kupfer.

Die folgende Lotion wird hergestellt:

Bestandteil	ϊ oiion A	%
Kupfermyxin	1,0	0,1
hochmolekulares Polyvinyl
pyrrolidon	25,0	2.5
Propylenglykol	250,0	25
Kupferacetat-monohydrat	0,04	0,004
Natriumacetat-trihydrdt	2.04
Natriumchlorid	8.5
Eisessig	6,0
Wasser q.s.	1 g	70,742
Überschuß an Kupfer		11,5

Lotion A wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von dispergiertem mikronisiertem Kupfermyxin hergestellt. Um eine stabilere Lotionformulienjng τη erhalten, ■»ο wird weniger Propylenglykol verwendet.

Beispiel 3

Dieses Beispiel veranschaulicht die Wirksamkeit von Kupfermyxin enthaltenden otologisch/ophthalmologisehen Lotionkompositionen als Mittel in vivo gegen M. bovis.

Als Versuchstiere werden weiße Mäuse verwendet, da sie die einzigen bekannten Laboratoriumstiere darstellen, welche für eine infektiöse Hornhautentzündung empfänglich sind. Die Tiere werden vor der Infektion mit Triamcinolonacetonid präkondizioniert. Diese Präkondizionierung wird durchgeführt, weil sie bei Mäusen das häufigste Auftreten sowie die stärksten Svmptome der von M. bovis herrührenden Verletzungen verursacht. Diese Krankheit ist der infektiösen Hornhautentzündung bei Rindern sehr fhnlich.

M. bovis wird 24 Stunden an 5°/oigem, in Tryptiksse/ Soyabrühe aufgeschlämmtem Rinderblutagar gezüchtet, bis man eine schwere Suspension enthaltend etwa 1 χ 10" Organ'jmen/ml erhält. Ein Tropfen dieser Suspension wird an der Hornhautoberfläche beider Augen der Mäuse abgesetzt. Verletzungen entstehen innerhalb von 7 Tagen.

Um die therapeutische Wirksamkeit verschiedener, Kupfermyxin enthaltender Lotionformulieruneen abzuschät/iii, und «iiese Wirkung mit derjwnijjcn von Kupfermyxinsuspensionen in destilliertem Wasser zu vergleichen, wird jede Formulierung an beiden infek-

tierten Augen eier Mäuse verabreicht mit Anfang 4 Tage nach der Infektion und Foriset/nng 2mal täglich während 4 aufeinanderfolgenden Tagen.

Kulturen werden entnommen und Hornhautabnormitäten werden beobachtet, und zwar vor der Behandlung, nach 4 und 8 Behandlungen, und schließlich 7 Tage nach der letzten Behandlung. Die Lotionformulierungen werden verglichen in bezug auf ihre Fähigkeit

a) der Heilung, d. h. Sterilisieren des Ocularsekrets und

b) der Besserung, d. h. Verringerung der Bakterienzahl der behandelten Augen.

In der nachstehenden Tabelle I haben die Lotionen Γ) und Cdiΐ folgenden Zusammensetzungen:

Bestandteil

(icwichlspro/cni

Lotion H Lotion (

Propylenglykol 4K.5

hochmolekulares

Polyvinylpyrrolidon 2.5

Hydroxy propy !cellulose

(Klucel Ml-)

Wasser 48.5

2.(1 Χ5.Λ

Tabelle I Tabelle I

Therapeutische Wirksamkeit in vivo von Kupfermyxin enthaltenden Lotionforniulierungeii gegen M.

Heilung (% der behandelnden Augen) Besserung (% der behandelnden Augen)

Formulierungen

Kiipfer- myxin	nach 4 Behand lungen	nach 8 Behand lungen	7 Tage nach der letzten Behand lung	Durch schnitt	nach 4 Behand lungen	nach S Behand lungen	7 Tage nach der let /ten Behand lung	Hurch ■-chin ti
0.0	0	0	0	0	12.5	0	0	4
0,1	0	0	0	0	0	0	12.5	4
0,5	0	0	0	0	0	0	C	0
0.0 0.5 0,5	12,5 62.5 0	12.5 87.5 0	0 50 0	8 66 0	37.5 37.5 37.5	12.5 12,5 0	12.5 50 Γι	21 33 12.5
Beispiel	4

destilliertes

Wasser

destilliertes

Wasser

destilliertes

Wasser

Placebo

Lotion B

Lotion C

Dieses Beispiel veranschaulicht die Wirksamkeit einer Kupfermyxin enthaltenden ophthalmologischen Formulierung für die Bekämpfung einer Ocularinfektion von Staphylococcus aureus an der Maus..

Mit Triamcinoloacetonid präkonditionierte Mäuse werden infiziert durch Absetzen eines Tropfens eines 6 χ 10⁹ Zellen Staphylococcus aureus pro ml enthaltenden Inoculums an jede vorbehandelte Hornhautoberfläche. Als infizierende Inocula werden über Nacht gezüchtete Kulturen eines Staphylococcusstammes (Staphylococcus aureus AHR Nr. 104) verwendet, wobei der Stamm in Tryptose-schrägagarkulturen aufgeschlämmt und mit physiologischer Kochsalzlösung weiter verdünnt wird.

Die Behandlung wird zwischen 1 und 2 Stunden nach der Infizierung eingeleitet Die verschiedenen, 03 Gew.-% Kupfermyxin enthaltenden Formulierungen werden der Bindehaut der Mäuse 2mal täglich während 4 aneinanderfolgenden Tagen verabreicht — insgesamt 8 Applikationen. Die Wirksamkeit jeder Formulierung wird nach 4 und 8 Applikationen abgeschätzt, sowohl mit Hilfe von Observationen betreffend klinischer Abnormitäten als auch mit Hilfe von Bakterienkulturen. Klinische Abnormitäten schließen Undurchsichtigkeit und Geschwüre der Hornhaut eia

Die in der nachstehenden Tabelle 2 verwendeten Lotionen haben die folgenden Zusammensetzungen (alle Bestandteile sind in Gew.-% angegeben):

Bestandteil

Lotion
D E

hochmolekulares

Polyvinylpyrrolidon 2.5 12.5 2.5 12.5

50% Propylenelykol
in Wasser " 97,0 87.0

50% Propylenglykol
in stabilisierender

J₀ Pufferlösung 97.0 87.0

Kupfermyxin 0,5 0.5 0.5 0.5

Die für die Lotionen F und G verwendete stabilisierende Pufferlösung wird in Beispiel 1 oben beschrieben.

Die in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführten Ergebnisse zeigen, daß die Lotionen E und F, welche 03% Kupfermyxin, 123% hochmolekulares Polyvinylpyrrolidon und 87% einer 50%igen wäßrigen Lösung von Propylenglykol bzw. 03% Kupfermyxin, 23% hochmolekulares Polyvinylpyrrolidon und 97% einer 50%igem Lösung von Propylenglykol in stabilisierender Pufferlösung enthalten, die besten therapeutischen Resultate ergeben. Die Lotion F, eine dünne Lotion, ist jedoch bevorzugt, weil sie wirksamer ist, zum großen Teil wegen ihrer verhältnismäßig niedrigen Viskosität und der sich hieraus ergebenden guten Durchdringlich-

keil in den verschiedenen Kavitäten des Auges und Ohrs.

Tu bei I c :

Vergleich /wischen den (heriipeutischen Wirkungen \on kuplenmxin enthüllenden F-'ormulierungen Lotion

klinische
Besserung, %

Verbesserung der
Bakterien-Kultur, %

71.7
0

90.7

klinische Besserung.

Verbesserung der Bakterien-Kultur, %

44.0 50.0

S4.0 100.0 Andere schädliche Mikroorganismen, wie Streptococcus, Staphylococcus aureus, Escherichia coil, Pseudomonas aeruginosa. Hefen und Dermatophyten, können in ähnlicher Weise bekämpft werden, wenn sie Infektionen des Außen-, Mittel- und Innenohrs verursachen, indem man Kupfermyxin enthaltende Lotionformulierungen verabreicht.

Claims

Patentansprüche:

1. Wäßrige Suspension zur Behandlung von otologischen und ophtalmologischen Infektionen, s dadurch gekennzeichnet, daß sie Kupfermyxin, hochmolekulares Polyvinylpyrrolidon und ein U-Glykol der Forme! RCHOHCH₂OH, in der R niederes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, enthält

2. Wäßrige Suspension gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß diese 0,50 bis etwa 0,60 Gew.-% mikronisierte Kupfermyxin, 2,0 bis 3,0 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 360 000 und is einem K-Wert gemäß Fikentscher von 80—100, 20 bis 30 Gew.-% Propylenglykol und einen 2- bis 20%igen molaren Überschuß an Kupferionen über den im Kupfermyxin anwesenden Kupfer enthält.

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