DE2644156A1

DE2644156A1 - Pilocarpinsalze

Info

Publication number: DE2644156A1
Application number: DE19762644156
Authority: DE
Inventors: Ta-Jyh Lee; Robert Lawrence Smith
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1975-10-08
Filing date: 1976-09-30
Publication date: 1977-04-21
Also published as: DK415676A; GB1510939A; SE427111B; NL7610208A; US4045558A; FR2326922B1; SE7610218L; JPS5247911A; FR2326922A1; CH623819A5

Description

Patentanwälte:

Dr. !ng. Wa** ^Abitz
_Dr. DUaerF. Uox\

Dr Hans-A. Brauns

88. Pl8nzenauer.tr.■ - ^ SEPTEMBER 1975

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MERCK & CO., INC.
Rahway, New Jersey» V.St.A.

Pilocarpinsalze

Die Erfindung betrifft neue Antiglaukomwirkstoffe, welche den intraokularen Augendruck "bei Menschen und Tieren senken, diese neuen Verbindungen enthaltende Arzneimittel sowie Methoden zur Herstellung der neuen Verbindungen.

Eine der derzeitigen Glaukombehandlungsmethoden besteht in der Verabreichung von Miotika, wie.von Pilocarpin oder dessen Hydrochlorid oder Nitrat. Diese Wirkstoffe lassen sich jedoch nur schwierig zu festen Einlagen,wie auf Basis von Hydroxypropylcellulose, verarbeiten. Erfindungsgemäß wurden nunmehr bestimmte neue Pilocarpinsalze gefunden, welche sich leichter zu festen Einlagepräparaten formulieren

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lassen und den zusätzlichen Vorteil einer länger anhaltenden Wirkung aufweisen.

Gegenstand der Erfindung sind somit neue Säureadditionssalze von Pilocarpin, welche eine wirksame Behandlung von Glaukomen gestatten. Spezieller ausgedrückt betrifft die Erfindung die zur Glaukomtherapie geeigneten, neuen Verbindungen Pilocarpinium-2-naphthalinsulfonat, Pilocarpinium-2,5-dihydroxybenzoat, Pilocarpinium-dihydrogenphosphat, PiIocarpinium-2-chlor-4,6-disulfamoylphenoxid und Pilocarpinium-3»5-di-tert.-butylsalicylat, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise in Form von für lokale (topische) Zwecke geeigneten ophthalmischen Arzneipräparaten, wie Lösungen, Salben oder Augeneinlagen, verabreicht. Lösungen oder Salben können Einheitsdosen der neuen Verbindungen von 1 bis 15 $» vorzugsweise von 5 bis 8 $, enthalten. Man kann auch höhere Dosen, beispielsweise von etwa 10 %, oder niedrigere Dosen anwenden, vorausgesetzt, daß die jeweilige Dosis zu einer wirksamen Senkung des intraokularen Drucks führt. Wenn man die Verbindungen in Form fester Einlagen verabreicht, kann ihr Anteil 5 bis 15 Gew.-^ , bezogen auf die feste Einlage (insert), ausmachen.

Zur Herstellung der Arzneipräparate werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zweckmäßig mit einem nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen organischen oder anorganischen Träger vermischt. Typische Beispiele für geeignete pharmakologisch verträgliche Träger sind Wasser, Gemische von Wasser und mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie niederen Alkanolen oder Aralkanolen, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline (Petrolatum), Äthylcellulose, Äthyloleat,

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Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Isopropylmyristat und andere herkömmliche, verträgliche Träger. Die Arzneimittel können ferner nicht-toxische Hilfsmittel, wie Emulgatoren, Konservierungsmittel, Netzmittel oder Verdickungsmittel, wie Polyäthylenglykol 200, 300, 400 oder 600, Carbowax 1 000, 1 500, 4 000, 10 000 oder 15 000, antibakterielle Mittel, wie quaternäre Ammoniumverbindungen, unschädliche Phenylmercurisalze mit bekannter KaItsterilisationswirkung, Thimerosal (Natriumäthylmercurithiosalicylat), Propylparaben (p-Hydroxybenzoesäurepropylester), Puffersubstanzen, wie Natriumchlorid, Natriumborat, Natriumacetat oder Glueonatpuffer, sowie andere herkömmliche Zusätze, wie Sorbitanmonolaurat, Triäthanolamin, Oleat, Polyoxyäthylensorbitanmonopalmitylat, Dioctylnatriumsulfosuccinat, Monothioglycerin, Thiosorbit oder Äthylendiamintetraessigsäure. Außerdem können geeignete ophthalmische Medien, wie übliche Phosphatpuffer-Medien, isotonische Borsäuremedien, isotonische Natriumchloridmedien oder isotonische Natriumboratmedien, als Träger für den erfindungsgemäßen Zweck verwendet werden. Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Form einer wasserlöslichen, festen Polymereinlage verabreichen. Das zur Herstellung der Einlagen verwendete Polymere kann ein beliebiges wasserlösliches, nicht-toxisches Polymeres sein. Geeignet sind beispielsweise wasserlösliche Polymere von Cellulosederivaten, wie Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose (Hydroxynieder-alkylcellulose), Hydroxyäthylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose, Acrylate, wie Polyacrylsäuresalze, Ithylacrylate oder Polyacrylamide, Naturprodukte, wie Gelatine, Alginate, Pektine, Tragant, Karaya-Gummi, Carrageen, Agar oder Gummiarabikum, Stärkederivate, wie Stärkeacetat, Hydroxyäthylstärkeäther oder Hydrdxypropylstärke, sowie andere synthetische Derivate, wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrollidon, Polyvinylmethyläther, Polyäthylenoxid, neutralisiertes Carbopol (Car-

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boxyphenylpolymeres), Xanthangummi und Gemische dieser Polymeren.

Vorzugsweise werden die festen Einlagen aus Cellulosederivaten, wie Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose, oder aus anderen synthetischen Materialien, wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrollidon, Polyäthylenoxid oder Polyvinylmethyläther, hergestellt. Eines der für die Herstellung der Einlagen bevorzugten Polymeren, d.h. Hydroxypropylcellulose, ist in mehreren polymeren Formen erhältlich, welche sich alle für die Einlagenerzeugung eignen. Besonders gut brauchbar sind die von Hercules, Inc., Wilmington, Delaware, Y.St.A. unter der Bezeichnung "KLUCEL" (wie Klucel EP, HWi¹, KP, GF, JP, LP oder EP) in den Handel gebrachten, für den Lebensmittel- und Arzneimittelsektor vorgesehenen Produkte. Das Molekulargewicht dieser Polymeren kann 30 000 bis etwa 1 000 000 (oder darüber) betragen. Auch Äthylenoxidpolymere mit einem Molekulargewicht bis zu 5 000 000 (oder noch höher), vorzugsweise von 100 000 bis 5 000 000, sind verwendbar. Ein weiteres Beispiel für ein geeignetes Polymeres ist POLYOX von Union Carbide Co., welches ein Molekulargewicht von etwa 50 000 bis 5 000 (oder darüber), vorzugsweise von 3 000 000 bis 4 000 000, aufweist. Weitere spezielle Beispiele für erfindungsgemäß einsetzbare Polymere sind Polyvinylpyrrolidin mit einem Molekulargewicht von etwa 10 000 bis etwa 1 000 000 (oder darüber), vorzugsweise bis zu etwa 350 000, insbesondere von etwa 20 000 bis 60 000, Polyvinylalkohol mit einem Molekulargewicht von etwa 30 000 bis 1 000 000 (oder darüber), vorzugsweise bis zu etwa 400 000, insbesondere von etwa 100 000 bis etwa 200 000, Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von etwa 10 000 bis 1 000 000 (oder darüber), vorzugsweise bis zu etwa 200 000, insbesondere von etwa 80 000 bis etwa 125 000, Methylcellulose mit einem Molekulargewicht von etwa 10 000 bis etwa 1 000 (oder darüber), vorzugsweise bis zu etwa 200 000, insbeson-

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dere von etwa 50 000 bis 100 000, und CAEBOPOL (Carboxyvinylpolymeres) der Typen 934» 940 und 941 von B.P. Goodrich and Co. Das Molekulargewicht des Polymeren ist für das erfindungsgemäße Ziel nicht ausschlaggebend. Man kann wasserlösliche Polymere mit einem Durchschnittsmolekulargewicht verwenden, welches die Auflösung des Polymeren und Wirkstoffs innerhalb einer beliebigen Zeitspanne gewährleistet. Man kann die Einlagen daher so präparieren, daß für eine sich über einen beliebigen Zeitraum erstreckende Retention und dementsprechende Wirkung im Auge gesorgt ist.

Die Einlagen können eine beliebige Form aufweisen. Sie können demgemäß quadratisch, rechteckig, oval oder kreisrund sein oder die Form eines (Berliner) Pfannkuchens (doughnut), Halbkreises oder Viertelmonds besitzen. Bevorzugt wird die ovale, Stab-, Pfannkuchen- oder Viertelmondform. Die Einlagen können rasch hergestellt werden, indem man beispielsweise das Polymere und den Wirkstoff in einem geeigneten Lösungsmittel löst, die Lösung eindampft und die dabei erhaltene dünne Folie aus dem Polymeren zu Einlagen geeigneter Größe zerteilt. Wahlweise kann man die Einlagen" auch durch Erwärmen des Polymeren und des Wirkstoffs und Pressen zu einer dünnen Folie erzeugen. Vorzugsweise werden die Einlagen nach den herkömmlichen Preß- oder Extrusionsmethoden hergestellt. Die gepreßten oder extrudierten Produkte können anschließend zu Einlagen zerteilt werden, welche eine zur Einführung in das Auge geeignete Größe aufweisen. Man kann beispielsweise Gieß- oder Preßfolien mit einer Dicke von etwa 0,25 bis 15 mm zu geeigneten Einlagen zerteilen. Rechteckige Segmente der Gieß- oder Preßfolien mit einer Dicke von etwa 0,5 bis 1,5 mm können zu Formkörpern, wie rechteckigen Platten einer Größe von 4x5 bis 20 mm oder ovalen Platten vergleichbarer Größe, geschnitten werden. Ebenso kann man extrudierte Stäbe mit einem Durchmesser von etwa 0,5 bis 1,5 in geeignete Stücke zerschneiden, um den gewünschten Polymeranteil bereitzustellen. Stäbe mit einem Durchmesser von

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1 bis 1,5 mm und einer Länge von etwa 20 mm haben sich z.B. als zufriedenstellend erwiesen. Die Einlagen können auch, unmittelbar durch Spritzgießen hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen ophthalmisehen Einlagen werden vorzugsweise so zubereitet, daß sie glatt sind und keinerlei scharfe Kanten oder Ecken aufweisen, welche eine Augenschädigung verursachen könnten. Da die Begriffe "glatt" sowie "scharfe Kanten oder Ecken" der subjektiven Wertung unterliegen, bedeuten die betreffenden Ausdrücke in der vorliegenden Anmeldung, daß die Verwendung der Einlage zu keiner übermäßigen Augenreizung führt.

Die die erfindungsgemäßen Wirkstoffe enthaltenden Augeneinlagen können ferner Weichmacher, Puffersubstanzen und Konservierungsmittel enthalten. Die Erfindung betrifft daher ferner Zusammensetzungen, welche diese Substanzen gemeinsam mit dem wasserlöslichen Polymeren und dem Wirkstoff enthalten. Eür den erwähnten Zweck geeignete Weichmacher müssen natürlich in der Tränenflüssigkeit des Auges vollständig löslich sein. Spezielle Beispiele für geeignete Weichmacher sind Wasser, Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Glycerin, Trimethylolpropan, Di- und Tripropylenglykol und Hydroxypropylsucrose. Typiseherweise sind derartige Weichmacher in Anteilen von 1 bis etwa 30 Gew.-# in den ophthalmischen Einlagen enthalten. Ein besonders bevorzugter Weichmacher ist Wasser, dessen Anteil mindestens etwa 5 und bis etwa 40 $ beträgt. In der Praxis wird ein Wassergehalt von etwa 10 bis etwa 20 $ bevorzugt, da sich ein solcher Gehalt leicht einstellen läßt und der Einlage die gewünschte Weichheit und Geschmeidigkeit verleiht.

Wenn das feste Produkt mit Wasser weichgemacht werden soll, bringt man es so lange mit Luft einer relativen Feuchte von mindestens 40 $ in Berührung, bis es mindestens etwa 5 $> Wasser aufgenommen hat und weicher und geschmeidiger wird. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform beträgt die relative

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Feuchte der Luft etwa 60 "bis etwa 99 $> und der Kontakt erfolgt so lange» bis das Produkt einen Wasseranteil von etwa 10 "bis etwa 20 % aufweist.

Spezielle Beispiele für in der Einlage verwendbare wasserlösliche Konservierungsmittel sind Natriumbisulfat, Natriumthiosulfat, Ascorbat, Benzalkoniumchlorid, Chlorbutanol, Thimerosal, Phenylmercuriacetat, Phenylmercuriborat, die Parabenarten (p-Hydroxybenzoesäureester), Benzylalkohol und Phenyläthanol. Diese Substanzen können in Anteilen von 0,001 bis 5 Gew.-$ (bezogen auf die feste Einlage), vorzugsweise von 0,1 bis 2 #, vorhanden sein.

Beispiele für geeignete wasserlösliche Puffersubstanzen sind Alkali- und Erdalkalicarbonate, -phosphate, -bicarbonate, -citrate und -borate, wie Natriumphosphat, -citrat, -borat, -acetat, -bicarbonat oder -carbonat. Diese Substanzen können in zur Einstellung des Systems auf einen pH-Wert von 5,5 bis 8,0 (vorzugsweise von 7 bis 8) ausreichenden Anteilen zugegen sein; gewöhnlich betragen diese Anteile bis etwa 2 Gew.-$ des Polymeren. Die Einlagen können etwa 1 bis 100 mg (vorzugsweise 5 bis 100 mg, insbesondere 5 bis 25 mg) wasserlösliches Polymeres enthalten. Der Wirkstoff anteil der Einlagen kann etwa 5 bis 15 Gew.-^ ausmachen. Die am meisten bevorzugten Einlagen enthalten etwa 5 bis 15 mg wasserlösliches Polymeres sowie 0,5 bis 1,5 mg Wirkstoff.

Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine verzögerte miotische Wirkung bei Kaninchen sowie eine Antiglaukomwirkung beim Menschen entfalten.

Die neuen Verbindungen können leicht nach den herkömmlichen Methoden zur Herstellung von Säureadditionssalzen erzeugt werden. Beispielsweise kann die freie Pilocarpinbase in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Keton

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(z.B. Aceton oder Methylethylketon), einem Äther (z.B. Diäthyläther), einem Alkohol (z.B. Methanol oder Äthanol),
einem Mtril (z.B. Acetonitril) oder Chloroform, gelöst -werden. Die Pilocarpinlösung kann dann in eine lösung der zur Bildung des gewünschten Säureadditionssalzes "benötigten Säure eingetragen werden. Eür die Säure kann man das gleiche lösungsmittel wie für das Pilocarpin oder ein anderes lösungsmittel verwenden. Damit die Reaktion erfolgen kann, müssen lediglich sämtliche Reaktionskomponenten in lösung vorliegen. Man rührt das Reaktionsgemisch dann so lange, bis die Umsetzung abgeschlossen ist. Die Reaktion kann bei Temperaturen von O⁰C bis zum Siedepunkt des lösungsmittel stattfinden; man arbeitet jedoch vorzugsweise im Temperaturbereich von 20 bis 40⁰C. Die Reaktionskomponenten werden
zweckmäßig in etwa äquimolaren Anteilen eingesetzt.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.

Beispiel

Pilocarpinium-2-naphthalinsulfonat

Eine lösung von 2,1 g (10 mMol) freie Pilocarpinbase in 5 ml Aceton wird in eine lösung von 2,26 g (10 mMol) 2-Maphthalinsulfonsäure in 40 ml Aceton eingetragen. Man rührt das erhaltene Gemisch 30 Min. bei Raumtemperatur, dampft das lösungsmittel anschließend ab und kristallisiert den festen
Rückstand (3,9 g) aus Aceton um. Dabei erhält man 3,3 g
(79 $) reines Pilocarpinium-2-naphthalinsulfonat vom Fp.
129,5 bis 130,5⁰C; [a]£⁴ = +49,0° (C = 1,5» Methanol).

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iJI

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Beispiel

Pilocarpiniuin-3,5-di-tert. -butylsalicylat

Eine Lösung von 2,1 g (10 mMol) freie Pilocarpinbase in 5 ml Aceton wird in eine Lösung von 2,5 g (10 mMol) 3»5-Di-tert.~butylsalicylsäure in 30 ml Aceton eingetragen. Anschließend verdünnt man das Gemisch mit 30 ml Äther und 30 ml Petroläther. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zu einem weißen,festen Rückstand eingedampft.

Die "beiden Ausbeuten des rohen, festen Salzes werden in 50 ml Aceton gelöst. Man fügt 30 ml Äther hinzu, kühlt das Reaktionsgemisch im Trockeneisbad» kratzt den Korben kräftig an, bis eine Fällung einsetzt, setzt weitere 20 ml Äther zu und filtriert den ausgefallenen Feststoff rasch ab. Man erhält 4,3 g (94 %) des gewünschten Pilocarpinium-3,5-ditert. -butylsalicylate vom Fp. 176 bis 177⁰C; [oc]^⁴ = +46,3° (C = 1,4» Methanol).

Beispiel Pilocarpinium-2-chlor-4»6-disulfamoylphenoxid

Eine Lösung von 0,73 g (3»5 mMol) freie Pilocarpinbase in. 5 ml Aceton wird in eine Lösung von 0,95 g (3»31 mMol) 2-Chlor-4»6-disulfamoylphenol in 30 ml Aceton eingetragen. Man rührt die erhaltene Lösung 30 Min., dampft anschliessend das Lösungsmittel ab und löst den amorphen Rückstand neuerlich in heißem Acetonitril. Das gewünschte Salz kristallisiert nach dem Abkühlen aus und wird abfiltriert. Man erhält 1,5 g (81 #) des Salzes vom Fp. 205 bis 206⁰O; £ = +45,4° (C = 0,5, H₂O).

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Beispiel 4 Pilocarpinium-2,5-dihydroxybenzoat

Eine Lösung von 2,1 g (10 mMol) freie Pilocarpinbase in 5 ml Aceton wird in eine Lösung von 1,54 g (10 mMol) Gentisinsäure in 30 ml Aceton eingetragen. Man rührt das erhaltene Gemisch 30 Min. bei Raumtemperatur, dampft anschließend das Lösungsmittel ab und kristallisiert danach den festen Rückstand aus Acetonitril um. Man erhält 3,3 g (90 fo) reines Pilocarpinium-2,5-dihydroxybenzoat vom Fp. 124 bis 125⁰C; [a]^⁴ = +61,9° (C = 0,6, H₂O).

Beispiel 5 Pilocarpinium-dihydrogenphosphat

2,1 g (10 mMol) freie Pilocarpinbase werden unter Rühren in eine Lösung von 0,98 g (10 mMol) Phosphorsäure in 8 ml Methanol eingetragen. Die dabei erhaltene trübe Lösung wird 6 Std. bei 10⁰C gehalten. Anschließend wird der weiße, feste Niederschlag isoliert und aus 5 ml Methanol umkristallisiert. Dabei erhält man die gewünschte Verbindung in Eorm farbloser Kristalle (1,4 g; 39 #) vom Pp. 188 bis 189⁰C; [cc]|³ = +73,91° (C = 0,44, H₂O).

Beispiel

2 mg Pilocarpinbase äquivalente Menge von Pilocarpinium-2,5-dihydroxybenzoat

Hydroxypropylcellulose (KLUCEL) q.s. ad 12 mg.

Man stellt ophthalmische Einlagen aus Preßfolien her, welche an einer Carver-Presse aus dem Pulvergemisch der vorgenannten

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Verbindungen durch 1 bis 4 Min. lange Einwirkung einer Preßkraft (Überdruck) von 5443 kg (12 OOO lbs. gauge) bei 148,9⁰C (30O⁰F) erzeugt wurden. Die Folien werden unter Druck gekühlt, indem man kaltes Wasser im Preßtisch zirkulieren läßt. Anschließend werden aus den Folien mit Hilfe einer stabförmigen Stanze ophthalmische Einlagen einzeln ausgestanzt. Die Einlagen werden jeweils in Ampullen eingebracht, welche für 2 Tage in eine Feuchtigkeitskammer (88 # relative Feuchte bei 30⁰C) gegeben werden. Nach der Entnahme aus der Feuchtigkeitskammer werden die Ampullen zugestöpselt und mit einer Abschlußkappe versehen. Die die hydratisierten Einlagen enthaltenden Ampullen werden dann 30 Min. bei 25O⁰C im Autoklaven behandelt.

Entsprechende Einlagen werden in analoger Weise erhalten, wenn man anstelle von Pilocarpinium-2,5-dihydroxybenzoat jeweils die äquivalente Menge Pilocarpinium-2-naphthalinsulfonat, Pilocarpinium-2,5-dihydroxybenzoat, Pilocarpinium-dihydrogenphosphat, Pilocarpinium-2-chlor-4» 6-disulfamoylphenoxid bzw. Pilocarpinium-3»5-di-tert.-butylsalicylat verwendet.

B ei spiel

Pilocarpinium-dihydrogenphosphat (0,02 g als freie PiIocarpinbase)

Petrolatum q.a. ad 1 g.

Das Pilocarpinium-dihydrogenphosphat wird unter aseptischen Bedingungen mit dem sterilen Petrolatum vereinigt.

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Beispiel 8

Pilocarpiniuni-2-chlor-4»6-disulfamoylph.enoxid 1,0

Natriumeitrat Citronensäure

Dinatriumsalz von Äthylendiamintetraessigsäure

Tween 80 (Polyoxyäthylensorbitanmonooleat)

Benzalkoniumchlorid Sorbit (70^ige Lösung) Cellosize QP 100 ml

Wasser für Injektionszwecke q..s. ad 1,0 ml.

Man löst Cellosize QP 100 ml in einem Teil des für Injektionszwecke geeigneten Wassers. Die Lösung wird nach Filtration durch ein grobes Filter im Autoklaven sterilisiert. Einer weiteren Teilmenge des Wassers werden die Citronensäure, der Sorbit sowie das Natriumeitrat» Äthylendiamintetraessigsäure-dinatriumsalz, Tween 80, Benzalkoniumchlorid und lösliche Pilocarpinsalz einverleibt. Die erhaltene Lösung wird durch einen Sterilisations-Filterkörper (0,22 μ) geleitet. Anschließend werden die beiden sterilen Lösungen unter aseptischen Bedingungen vereinigt.

12	5	mg
12	0	mg
O,	2	mg
2,		mg
0,		mg
10	mg
3	mg

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Claims

MERCK & CO., INC. 15769 PATENTANSPRÜCHE

1. Pilocarpinium-2-naphthalinsulfonat, Pilocarpinium-2,5-dihydroxybenzoat, Piloearpinium-dihydrogenphosphat, PiIocarpinium-2-chlor-4»6-disulfamoylphenoxid und Pilocarpinium-3» 5-di-tert.-butylsalicylat.

2. Pilocarpinium-2,5-dihydroxybenzoat.

3. Pilocarpinium-dihydrogenphosphat.

4. Topisches ophthalmisch.es Mittel, enthaltend ein topisches ophthalmia ehe s Medium sowie 1 bis 15 i° eines Wirkstoffs aus der Gruppe bestehend aus Pilocarpinium-2-naphthalinsulfonat, Pilocarpinium-2,5-dihydroxybenzoat, Pilocarpinium-dihydrogenphosphat, Pilocarpinium-2-chlor-4,6-disulfamoylphenoxid und Pilocarpinium-3>5-di-tert.-butylsalicylat.

5. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,. .

daß es die Form einer festen Einlage aufweist und daß das Medium ein wasserlösliches, festes Polymeres ist.

6. Mittel nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche, feste Polymere Hydroxypropylcellulose ist.

7. Mittel nach" Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Dipilocarpinium-2,5-dihydroxybenzoat ist.

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8. Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet» daß der Wirkstoff Dipilocarpinium-dihydrogenphosphat ist.

9. Verfahren zur Herstellung von Pilocarpinium-2-naphthalinsulfonat, Pilocarpinium-2,5-dihydroxybenzoat, PiIocarpinium-dihydrogenphosphat, Pilocarpinium—2-chlor-4»6-disulfamoylphenoxid und Pilocarpinium-3»5-di-tert. "butylsalicylat, dadurch gekennzeichnet, daß man freie Pilocarpinbase mit 2-lTaphthalinsulfonsäure» 6-entisinsäure (2,5-Dihydroxybenzoesäure), Phosphorsäure, 2-Chlor-4,6-disulfamoylphenol bzw. 3»5-Di-tert.-butylsalicylsäure vermischt.

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