DE3101093A1 - 1-phenyl-4-morpholino-but-1-en-3-ol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

1-phenyl-4-morpholino-but-1-en-3-ol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE3101093A1 DE19813101093 DE3101093A DE3101093A1 DE 3101093 A1 DE3101093 A1 DE 3101093A1 DE 19813101093 DE19813101093 DE 19813101093 DE 3101093 A DE3101093 A DE 3101093A DE 3101093 A1 DE3101093 A1 DE 3101093A1
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Description

8804/23
TER MEER · MÜLLER .SfEINMEISTER'
-A-
BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft neue Derivate des 1-Phenyl-4-morpholino-but-1-en-3-ols, ein Verfahren zur ihrer ο Herstellung und ihre therapeutische Anwendung, das heißt pharmazeutische Zubereitungen bzw. Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.
Insbesondere aus der französischen Patentanmeldung Nr. 77 05213 (Veröffentlichungs-Nummer 2 381 765) der Anmelderin sind bereits oC-äthylenisch ungesättigte Alkohole mit einer ähnlichen Struktur wie jener der erfindungsgemäßen Verbindungen bekannt, die eine therapeutische Wirksamkeit besitzen. Es wurde nunmehr überraschenderweise gefunden, daß bestimmte, strukturell relativ nahe verwandte Verbindungen spezifischere pharmakologische Eigenschaften und insbesondere eine längere Wirkungsdauer besitzen. Es scheint so zu sein, daß diese Wirksamkeit eine Folge der p-Stellung des Substituenten an dem Phenylrest ist, da die Isomeren dieser Verbindungen sowie jene Verbindungen, die mehrere Substituenten an dem Phenylrest tragen, sich als inaktiv erwiesen haben. So hat sich insbesondere bei pharmakologischen Untersuchungen gezeigt, daß die Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel I'
^-CH = CH - CH - CH2- N Ö (I1) OH
in der R1 , R„ und R-. unabhängig voneinander jeweils Wasserstoffatome, Methylgruppen, Hydroxylgruppen, Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Isopropyloxygruppen,
12ÜÖ5Ü/0U9
UNIVABLOT . .'--." '; 8804/23
TER MEER ■ MÜLLER · STEINMEISTf-H
Allyloxygruppen, Propargyloxygruppen oder Halogenatome darstellen, sowie deren Additionssalze, insbesondere deren Hydrochloride in der Mehrzahl der Fälle keine oder nur eine geringe Wirkung ausüben. 5
Gegenstand der Erfindung sind nunmehr die 1-Phenyl-4-morpholino-but-1-en-3-ol-Derivate der nachstehenden allgemeinen Formel I
R-// y-CH = CH - CH - CH2- N 0 (I)
^:=L^ Oh
in der R eine Gruppe der Formeln -OH, -OCH3, -OCH9CH=CH9 oder -OCH9C = CH oder ein Halogenatom bedeutet, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Additionssalze.
Die pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze sind jene, die man mit Säuren erhält, die üblicherweise
iU in der Pharmazie angewandt werden, insbesondere um die Verbindungen löslich zu machen. Für Verbindungen der allgemeinen Formel I, die eine geringe Basizität aufweisen, verwendet man vorzugsweise starke Säuren,
wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure. 25
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Kondensation eines Benzaldehyds der allgemeinen Formel III mit einem Morpholinoaceton der allgemeinen Formel IV und durch Reduktion des in dieser Weise erhaltenen Ketons der allgemeinen Formel II gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
130060/OU9
■■'■■- UNIVABLOT
_': ■ : : : 8804/23
TER MEER ■ MÜLLER · "STEINMEISTER"
X\cHO + CH., - CO - CH0-N Ö — —> II
3 2 \^_/ Kondensation
III IV
Rf N)-CH = CH - CO - CH2-n3> R
II
Die Kondensation (Crotonisierung) kann in an sich bekannter Weise erfolgen, beispielsweise in einem wäßrigen und/oder alkoholischen Medium bei Raumtemperatur ausgehend von äquimolaren Mengen des Aldehyds der allgemeinen Formel III unddes Ketons der allgemeinen Formel IV. Die Reduktion des Ketons der allgemeinen Formel II zu dem Alkohol der allgemeinen Formel I erfolgt in übli-5
eher Weise, beispielsweise mit Hilfe von Kaliumborhydrid oder Natriumborhydrid in alkoholischem Medium.
Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen auch durch Umsetzen des magnesiumorganischen Reagens eines Phenylacetylenderivats der allgemeinen Formel V mit Morpholinoacetonitril der Formel VI gemäß dem folgenden Reaktionsschema herstellen:
V=/ ^ \—/ Hydrolyse
V VI
-> VII
A 7"ChC - CO - CH0 - N O VII
Das oC-acetylenisch ungesättigte Keton der allgemeinen Formel VII kann direkt zu dem c<-äthylenisch ungesättigten Alkohol der allgemeinen Formel I reduziert werden, beispielsweise mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid
1300B0/OU9
: : ■; " ■ · UNIVABLOT
. " - ■ - ■ : : : 8804/23
TER MEER · MÜLLER · STEINMEiSTER
(LiAlH4). Das magnesiumorganische Reagens der allgemeinen Formel V erhält man in klassischer Weise ausgehend von Äthylmagnesiumbromid (das man in situ ausgehend von Äthylbromid und Magnesium erhält) und einem Phenyl-acetylen, das den Substituenten R trägt.
Bei den obigen allgemeinen Formeln II, III, V und VII besitzt der Substituent R die bezüglich der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen.
Das folgende Beispiel verdeutlicht die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der ersten oben angesprochenen Verfahrensweise.
Beispiel
1-(p-Methoxyphenyl)-4-morpholino-but-1-en-3-ol und dessen Hydrochlorid (Code Nr. 1711)
a) Kondensation
Man löst 13,6 g (0,1 Mol) p-Methoxybenzaldehyd in 14,3 g (0,1 Mol) Morpholinoaceton und gibt zu dieser Lösung tropfenweise 100 cm3 einer mit Hilfe eines eisgekühlten Wasserbades gekühlten 1n Natriumhydroxidlösung. Man läßt dann unter Rühren während 5 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen, filtriert den erhaltenen Niederschlag ab und spült ihn mehrfach mit Wasser. Man erhält 18,8 g 1 -(p-Methoxyphenyl)-4-morpholinobut-1-en-3-on. Ausbeute = 72%. F = 78°C.
b) Reduktion
Man löst 26,1 g (0,1 Mol) 1 -(p-Methoxyphenyl)-4-morpholino-but-1-en-3-on in 300 ml Methanol und gibt tropfenweise einen Überschuß einer wäßrigen KBH.-Lösung zu. Man läßt über Nacht stehen, gießt dann
13G050/QU3
' ·-■ : : UNIVABLOT
.:. ■ ' : : : 8804/23
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER"
auf Wasser, filtriert und spült das erhaltene Produkt. Man kristallisiert das Material aus Cyclohexan um. Ausbeute = 80%. F = 880C.
c) Hydrochlorid
Man gibt 1-(p-Methoxyphenyl)-4-morpholino-but-i-en-3-ol zu einem Überschuß von chlorwasserstoffsäurehaltigem Äther (den man durch Auflösen von Chlorwasserstoff säure in Diäthyläther erhalten hat). Man kristallisiert das in dieser Weise erhaltene Hxdrochlorid aus Äthanol um. F = 2100C.
In der nachstehenden Tabelle I sind weitere Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie weitere Verbindüngen der Struktur der allgemeinen Formel I1 angegeben, die gemäß der oben beschriebenen Verfahrensweise hergestellt worden sind. In der Tabelle I sind auch die Schmelzpunkte und das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel aufgeführt.
130Ü50/QU9
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER
UNIVABLOT 8804/23
Tabelle I
= CH - CH - CH,
ι '
OH
-N
Beispiel
Nr.		 Code-Nr. R Schmelzpunkt
der Base
Lösungsmittel		 Schmelzpunkt
des Hydrochlorids
Lösungsmittel
1 1711 CH3O 880C
Cyclohexan		 2100C
Äthanol
2 1837 Cl 820C
Cyclohexan		 2080C
Äthanol
3 1844 F 740C
Cyclohexan		 158°C
Äthanol
4 1836 OH 132°C
Äthanol 50%		 215°C
Äthanol
5 1841 OCH2C Ξ CH 1100C
Äthanol		 1740C
Äthanol
6 1839 OCH2CH=CH2 62 0C
Cyclohexan		 192 0C
Äthanol
130060/0Ut
TER MEER · MÜLLER
-40-
Fortsetzung Tabelle I
UJMl VABLUT 8804/23
03
- 1,8 -
CH = CH - CH - CH2 - N OH
I1
Beispiel
Nr.		 Code-Nr. j R1,R^,R3 (Stel-
i lung am Phenyl-
I rest)		 (CH3O)2 (2,4) Schmelzpunkt
der Base
Lösungsmittel		 j Schmelzpunkt
: des Hydrcchlorids
; Lösungsmittel
7 1712 (CH7O)- (2,5) 800C
Äthanol/
Wasser-
Mischung
50/50		 ; 1800C
I Äthanol
8 1492 (OL-O)9 (3,4) 56°C
Petroläther		 ; 166°C
Äthanol
9 1843 (CH3O)3 (2,3,4) 72°C
Cyclohexan		 138°C
Äthanol
10 1713 (CH3O)3 (2,4,6) 75 0C
Petroläther		 166°C
Äthanol
11 1714 (CH3O) (2) 1200C
Äthanol		 1900C
Äthanol
12 1842 (1-C3H7O) (4) 650C
Petroläther		 1580C
Äthylacetat
13 1838 H 70°c
Cyclohexan)		 2100C
Äthanol
14 1872 (OH) (4)
(CH3O) (3)		 ölige
Flüssigkeit		 2140C
Äthanol '
15 1817 (OH) (3)
(CH7O) (4)		 96°C
Cyclohexan		 168°c
Äthanol
16 1819 (CH3) (4) 118°C
Äthanol 50%		 172°c
Äthanol
17 1873 (CH3O) (2) 88°C
Cyclohexan		 2360C
Äthanol
18 1869 74°C
Cyclohexan		 1420C }
Äthanol
1300BO/OU3
- ■ ". .: UNIVABLOT
: ■ : ; ; 8804/23
TER MEER - MÖLLER · STEINMEISTt£H
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologischen Untersuchungen unterzogen, deren Ergebnisse nachstehend angegeben sind.
A) Toxizität
Die DL,-n-Werte der Verbindungen wurden an der Maus nach intraperitonealer Verabreichung nach der "Log-Probits"-Methode von Miller und Tainter ermittelt (Proc.Soc. Exptl. Biol. Med. 57 (1944) 261 - 264).
B) Wirkung auf das Zentralnervensystem Diese Wirkung wurde durch Beobachten des Verhaltens der Tiere, durch eine Untersuchung der Veränderung der durch Hexobarbital verursachten Narkose, durch die Untersuchung der antikonvulsiven Wirkung und des Reserpin-Antagonismus untersucht.
1.) Modifizierung der durch Hexobarbital verursachten Narkose
Man verabreicht Mäusen mit einem Gewicht von etwa 20 g das zu untersuchende Produkt auf intraperitonealem Wege in einer Dosis, die einem Zehntel der DL^n entspricht. Eine halbe Stunde später injiziert man Natrium-hexobarbital auf dem gleichen Wege in einer Dosis von 70 mg/kg.
Man überführt die Tiere auf eine erhitzte Platte, die bei einer konstanten Temperatur von 270C gehalten wird. Dann geht man davon aus, daß der Schlaf in dem Augenblick eintritt, da die auf den Rücken gelegte Maus sich nicht wieder auf die Pfoten stellt.
Man bewertet die Steigerung der Narkose über den Prozentsatz der Verlängerung der durch Hexobarbital
130050/iUU
■:-·■. : : " UNIVABLOT
.:. ..." \. 8804/23
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER
- 12 -
(T) verursachten Schlafdauer.
2.) Antikonvulsive Wirkung (Boissier-Actualites Pharmacologiques, 12.Reihe, Seite 1)
a) Pentetrazol-Krise
Man verursacht die Krampfkrise durch intraperitoneale Injektion von Pentetrazol in einer Dosis von 125 mg/kg, was im Verlaufe von 5 bis
7 Minuten zu einer Mortalität von 100% führt. 10
30 Minuten vor der Verabreichung von Pentetrazol gibt man Mäusen mit einem Gewicht von etwa 20 g auf intraperitonealem Wege das zu untersuchende Produkt in einer Dosis, die einem Zehntel
^5 seines DL50-Wertes entspricht. Dann bestimmt man
den Zeitraum bis zum Auftreten des Todes im Vergleich zu dem (t) der Kontrolltiere, die nicht mit dem Produkt behandelt worden sind und ermittelt dann den Prozentsatz des Schutzes (P).
b) Elektroschock
Das Anlegen eines elektrischen Stromes von 30 V während einer Dauer von 0,5 Sekunden an die Gehirnmasse führt zu einer epilepsieartigen Krise.
Man verabreicht männlichen Ratten mit einem Gewicht von 180 bis 200 g das Lösungsmittel oder das zu untersuchende Produkt auf intraperi-
^" tonealem Wege in einer Dosis, die einem Zehntel seines DL5„-Wertes entspricht. 30 Minuten später erteilt man den Tieren den Elektroschock. Man ermittelt dann, ob die Krise vollständig oder unvollständig ist und bestimmt den Prozentsatz
130060/OU9
UNIVABLOT 8804/23
TER MEER · MÜLLER ■ STEINMEISTER
des Schutzes (P) als Folge der verabreichten Verbindung.
3.) Reserpin-Antagonismus (Blepharospasmus) G.Chen und B.Bonner, J.pharmacol.Exptl.Therap. 131 (1961) 179) .
Das an Mäuse in einer Dosis von 5 mg/kg auf intraperitonealem Wege verabreichte Reserpin verursacht in den folgenden Stunden bei der Mehrzahl der Tiere ein mehr oder weniger vollständiges Herabsinken der Lider. Durch das Verabreichen bestimmter Produkte kann der durch Reserpin verursachte Blepharospasmus inhibiert werden.
Man teilt männliche Gruppen des Stammes Swiss in Gruppen von jeweils 10 Tieren ein und verwendet für jede Untersuchung mindestens 3 Gruppen, nämlich: Eine Kontrollgruppe, die nur mit dem Lösungsmittel und mit Reserpin behandelt wird, eine Gruppe, die mit einem Vergleichsprodukt, nämlich Imipramin, behandelt wird, und
eine Gruppe, die mit dem zu untersuchenden Produkt in einer Dosis behandelt wird, die einem Zehntel des DLcQ-Wertes entspricht.
Die untersuchten Verbindungen werden auf intraperitonealem Wege 30 Minuten vor der intraperitonealen Injektion von 5 mg/kg Reserpin verabreicht, um ihre Aktivität in Abhängigkeit von der Zeit zu untersuchen.
Dann bestimmt man während 4 bis 5 Stunden alle 30 Minuten den Grad der Ptosis für ein jedes Auge eines jeden Tieres gemäß der Bewertungsmethode von
130050/0U9
UNIVABLOT 8804/23
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER
- 14 -
Rubin (Rubin et al., J.Pharm.Exp.Therap. 120 (1957) 125 bis 136). Man bestimmt die Aktivität des Produkts durch Vergleich mit den Ergebnissen, die man mit den Tieren erhalten hat, die mit der Vergleichsverbindung behandelt worden sind. Die Inhibierung des Blepharospasmus wird anhand einer Bewertungsskala von 0 bis 0 bis +++ bewertet.
Die Bedeutungen dieser Bewertungsskala sind die folgenden:
0 : Inhibierung 0 bis 15%
+ : Inhibierung 16 bis 25%
++ : Inhibierung 26 bis 45%
+++ : Inhibierung >45%.
15
C) Ergebnisse
Die bei den oben beschriebenen Untersuchungen ermittelten Ergebnisse haben gezeigt, daß im Gegensatz zu der Mehrzahl der Verbindungen, die in der oben angegebenen französischen Patentanmeldung Nr. 77 05213 beschrieben sind, keine Verbindung die durch Hexobarbital verusachte Narkose potenziert und auch nicht gegen die durch Pentetrazol oder Elektroschock verursachte Krampfkrise schützt.
Jedoch zeigen einige Verbindungen (die erfindungsgemäßen Verbindungen der Beispiele 1 bis 6) eine ausgezeichnete antagonistische Wirkung gegen Reserpin (Blepharospasmus), wie sich aus der nachstehenden Tabelle II ergibt. Die anderen Verbindungen besitzen eine wesentlich geringere (+) oder keine Wirkung.
130050/0449
SR MEER · MÜLLER · STElNMElSTtR - 15 - UNIVABLOT
8804/23
Tabelle II 3101093
Code-Nr. DL50(mg/kg)
i.p.
Beispiel
5		 1711 500 inhibierende Wirkung
gegen den Blepharmo-
spasmus
i.p.
1 1837 400 +++
2 1844 800 +++
3 1836 650 ++
IO 4 1841 400 ++
5 1839 300 ++
6 ++
Wie aus den Ergebnissen der oben beschriebenen pharmakologischen Untersuchungen hervorgeht, entfalten die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Wirkung auf das Zentralnervensystem und können damit insbesondere zur ^" Behandlung von Depressionszuständen eingesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung der oben definierten allgemeinen Formel I oder eines ihrer pharmakologisch annehmbaren Salze als Wirkstoff neben üblichen und pharmazeutisch annehmbaren Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen enthalten.
™ Hierzu können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Bindemittel, Trägermaterial und/oder Hilfsstoff zur Verabreichung auf oralem Wege, beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees oder Gelkügelchen oder zur Verabreichung auf parenteralem Wege in Form einer injizierbaren
1300SÖ/QU9
'- UNIVABLOT
• '■ ■- ■ * : 8804/23
TER MEER · MÜLLER -STEINMEfSTER
Lösung kombiniert werden.
Die tägliche Dosierung erstreckt sich von 50 bis 200 mg bei oraler Verabreichung und von 5 bis 50 mg bei Verabreichung durch Injektion (durch Perfusion) im Fall der löslichen Verbindungen (Additionssalze).
Beispiel für ein Gelatinekapselpräparat:
Verbindung von Beispiel 1 (Code Nr. 1711)
Maisstärke Mannit Alginsäure Natriumalginat Talkum
Ester aus Glycerin und Palmitostearinsäure
50 mg
125 mg
15 mg
1 mg
0,1 mg
6 mg
3 mg
130050/OU9

Claims (7)

PATENTANWÄLTE TER MEER-MÜLLER-STEINMEISTER Beim Europäischen Patentamt zugelassene Vortreter — Professional Representatives before the European Patent Office Mandalaires agrees pres !'Office european des brevets Dipl.-Chem. Dr. N. tar Meer Dipl.-Ing. H. Steinmeister Dipl.-lng, F. E. Müller o. , .. _ Trittstrasse 4, S.ekerwall 7, D-8OOO MÜNCHEN 22 D-48OO BIELEFELD Case: 8804/23 tM/th 15. Januar 1981 UNIVABLOT, 21 bis Rue Jonquoy, Paris / Frankreich 1-Phenyl-4-morpholino-but-i-en-3-ol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel. Priorität: 16. Januar 1980, Frankreich, Nr. 80.00890 PATENTANSPRÜCHE
1. 1-Phenyl-4-morpholino-but-1-en-3-ol-Derivate der allgemeinen Formel I
CH = CH - CH - CH
-N Q
(D
1300S0/QU9
:„ -""· ·· - - UNIVABLOT
TER MEER . MÜLLER *· 'STEINMEiSTETT
in der
R eine Gruppe der Formeln -OH, -OCH3, -OCH2CH=CH2
oder -OCH2-CsCH oder ein Halogenatom bedeutet,
sowie deren pharmazeutisch annehmbare Additionssalze
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R eine Methoxygruppe oder ein Chloratom bedeutet.
3. 1-(p-Methoxyphenyl)-4-morpholino-but-1-en-3-ol und
dessen Hydrochlorid.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach
Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet, daß man einen Benzaldehyd der allgemeinen Formel III
R-^ "Λ—CHO (HI)
in der R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt,
mit Morpholino-aceton kondensiert und das in dieser
Weise erhaltene Keton reduziert. 25
5. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und einem pharmazeutisch verträglichen Bindemittel, Trägermaterial und/oder Hilfsstoff besteht.
13UÖ50/OU9
-'" .* UNIVABLOT
■ : ■ 8804/23
TER MEER ■ MÜLLER · STEINMEISTER
6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus der Verbindung gemäß Anspruch 3 und einem pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial, Binde-
5 mittel und/oder Hilfsstoff besteht.
7. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis
130060/OUf
DE19813101093 1980-01-16 1981-01-15 1-phenyl-4-morpholino-but-1-en-3-ol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel Granted DE3101093A1 (de)

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